Интраназальная фармацевтическая композиция на основе инсулина

Авторы патента:

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K9/12 - аэрозоли; пены

A61K9/08 - растворы

A61K9/06 - мази; основы для них (аппаратура для их изготовления A61J 3/04)

A61K38/28 - инсулины

A61K31/205 - соли органических кислот с аминами; внутренние четвертичные аммониевые соли, например бетаины, карнитины

Владельцы патента RU 2619855:

Боровиков Виталий Эдуардович (RU)
Помыткин Игорь Анатольевич (RU)

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей инсулин и дихолина сукцинат, а также к применению указанной композиции для приготовления интраназального средства лечения болезни Альцгеймера и способу лечения болезни Альцгеймера. Фармацевтическая композиция содержит от 0,05 до 100 международных единиц (МЕ) инсулина и от 0,05 до 10% дихолина сукцината. Предпочтительно фармацевтическая композиция приготавливается в форме интраназального спрэя. Фармацевтическая композиция по изобретению улучшает когнитивную функцию у млекопитающего. 3 н. и 4 з п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области медицины, а именно к интраназальным фармацевтическим композициям инсулина.

Нарушения памяти и других когнитивных функций, которые оказывают клинически значимое влияние на поведение и повседневную активность пациентов, называются деменцией согласно определению Международной классификации болезней (10-й пересмотр). Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции, наблюдаемой в среднем у 4-6% лиц старше 60 лет. Alzheimer Disease and other Dementias. WHO report 2013. До настоящего времени не существует лечения БА, замедляющего прогресс заболевания. Одним из подходов к такому лечению является использование интраназального инсулина, эффективность которого была показана в ряде клинических испытаний. Reger et al., J Alzheimers Dis 2008, 13 (3): 323. Craft et al, Arch Neurol. 2012, 69:29. Claxton et al. J Alzheimers Dis 2013, 35:789. Однако эффективность интраназального инсулина лимитирована патологически низкой чувствительностью к инсулину у лиц, страдающих БА.

Таким образом, задачей, решаемой при создании заявленного изобретения, является улучшение интраназальной терапии БА путем повышения чувствительности мозга к инсулину.

Для решения такой задачи заявлена фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и соединение формулы (I):

В практике настоящего изобретения «инсулин» означает пептидный гормон, идентичный натуральному инсулину человека, образованный двумя аминокислотными цепями (А и Б) ковалентно связанными дисульфидными связями, где цепь А имеет аминокислотную последовательность: GIVEQCCTSICSLYQLENYCN, а цепь Б аминокислотную последовательность: FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT; а также биологически активные инсулиновые аналоги и производные.

В практике настоящего изобретения, инсулин может быть синтезирован методами пептидного синтеза, известными из уровня техники, или получен методами генной инженерии в, например, E-coli или дрожжах. Предпочтительно, инсулин настоящего изобретения - это рекомбинантный инсулин, полученный методом генной инженерии.

В практике настоящего изобретения термин «инсулиновый аналог» означает инсулин, содержащий одно или большее число замещений аминокислот, удалений аминокислот, добавлений аминокислот или перестановок аминокислот по сравнению с натуральным инсулином человека, в цепях А и Б, и сохраняющий при этом биологическую активность инсулина. Примерами аналогов инсулина являются инсулины Аспарт, Лизпро, Глулизин, Гларгин, Детемир, Деглюдек и инсулины животных, например свиной инсулин.

В практике настоящего изобретения термин «производное инсулина» означает как инсулин, так и инсулиновый аналог, содержащий химически и ферментативно модифицированные аминокислоты. Примерами таких модифицированных аминокислот являются ацилированные гидроксилированные, метилированные, амидированные, фосфорилированные, пегилированные, гликозилированные аминокислоты в составе аминокислотных цепей А и Б, которые сохраняют биологическую активность инсулина.

В настоящей заявке соединение формулы (I) является янтарнокислой солью холина или янтарнокислым бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминием) (химическая формула [(СН₃)₃N⁺CH₂CH₂OH]^-₂OOCCH₂CH₂COO^-), получение которого описано в патенте РФ №2228174.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит от 0,1 до 100 международных единиц (ME) инсулина и/или от 0,1 до 10% соединения формулы (I).

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения используется для приготовления интраназального лекарственного средства, предпочтительно, в форме интраназального спрея.

В практике настоящего изобретения термин «интраназальное лекарственное средство» означает лекарственное средство, сформулированное для введения в организм человека через нос. Предпочтительными лекарственными формами указанного средства являются капли, гель, аэрозоль и спрэй. Предпочтительно, интраназальное средство предназначено для лечения болезни Альцгеймера.

В практике настоящего изобретения термин интраназальное средство лечения болезни Альцгеймера приготавливается способами, известными из предшествующего уровня техники, например растворением инсулина и соединения формулы (I) в фармацевтической воде.

Интраназальное средство лечения болезни Альцгеймера может содержать наполнители и вспомогательные ингредиенты, например консерванты, буферы для поддержания рН раствора в интервале от 3,5 до 8,5; и гелебразователи,

Используя настоящее изобретение, становится возможным улучшить эффективность интраназального инсулина при лечении болезни Альцгеймера.

Следующие примеры демонстрируют изобретение.

Пример 1.

Пример иллюстрирует фармацевтическую композицию настоящего изобретения (Таблица 1).

Приготовление фармацевтической композиции: инсулин и соединение формулы (I) растворяют в воде для инъекций в соотношениях, указанных в таблице 1, для получения раствора и разливают во флаконы.

Пример 2.

Пример иллюстрирует интраназальную фармацевтическую композицию настоящего изобретения (Таблица 2).

Приготовление средства: инсулин и соединение формулы (I) растворяют в воде для инъекций в соотношениях, указанных в таблице 1, для получения раствора и разливают во флаконы. Флаконы снабжаются помпой для дозированного распыления раствора в виде спрэя (100 микролитров раствора на каждое нажатие помпы). Распыленный раствор вводится интраназально.

Пример 3.

Пример иллюстрирует способ лечения болезни Альцгеймера с использованием интраназальной фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения тестировали на модели болезни Альцгеймера. Harkany Т et al., Behav Brain Res. 1998 90 (2): 133-45. Harkany T et al., Prog Neuropsvchopharmacol Biol Psychiatry. 1999 23 (6): 963-1008.

В соответствии с вышеуказанной моделью бета-амилоид, фрагмент 25-35 (А-бета 25-35), однократно вводили в головной мозг крыс самцов Вистар в ядро Мейнерта в дозе 2 мкг на каждую сторону, что на 15-й день после введения вызвало достоверное нарушение когнитивных функций, релевантных наблюдаемым при болезни Альцгеймера. Изменения когнитивных функций (память и обучение) оценивали по поведению крыс в тесте пассивного избегания, позволяющем оценить воздействие изучаемых препаратов на обучение и память. Величина исходного латентного периода перехода в темный отсек в день обучения характеризует двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность животных. Время захода в темный отсек в сеансе тестирования, проводимом через 24 часа после сеанса обучения, является показателем долговременной памяти оборонительного поведения. Введение здоровым животным бета-амилоида (25-35) в базальное ядро Мейнерта вызвало значительное увеличение времени перехода в темный отсек в день обучения (Р<0.05), что указывает на нарушения ориентировочно-исследовательской активности, вызванные инъекцией бета-амилоида (25-35). Введение бета-амилоида (25-35) также вызвало значительное снижение времени перехода в темный отсек в день тестирования (Р<0.05) по сравнению с аналогичным показателем у ложнооперированных животных. Это указывает на нарушения долговременной памяти, вызванные внутримозговым введением бета-амилоида (25-35). Крыс разделили на группы (n=8). Начиная с 16 дня после введения А-бета 25-35, крысам вводили интраназально в количестве 50 мкл в каждую ноздрю один раз в день в течение 7 дней, следующие препараты: физ. р-р (контроль); 0,05 ME инсулина; композицию 0,05 ME инсулина и 1 мг соединения формулы (I); 1 мг соединения формулы (I); 1 мг холина хлорида; или 1 мг янтарнокислого натрия.

Данные представлены в Таблице 3 как среднее ± стандартное отклонение (n=8) величины времени перехода в неосвещенный отсек в день тестирования, через 24 часа после обучения. Статистически значимые отличия результатов оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.

Таблица 3 показывает, что введение фармацевтической композиции инсулина и соединения формулы (I) достоверно улучшило долговременную память у крыс с амнезией, вызванной введением амилоида, по сравнению с индивидуальным интраназальным инсулином, введенным в той же дозе. Индивидуальное введение соединения (I) и контрольных веществ (холина хлорида и янтарнокислого натрия) было неэффективным в указанных дозах (р>0.05). Эти результаты указывают на то, что фармацевтическая композиция инсулина и соединения формулы (I) является синергически более эффективной терапией по сравнению с инсулином для лечения болезни Альцгеймера.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и соединение формулы (I):

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит от 0,05 до 100 международных единиц (ME) инсулина.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержит от 0,05 до 10% соединения формулы (I).

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что приготавливается в виде интраназального спрэя.

5. Применение фармацевтической композиции по п. 1 для приготовления средства лечения болезни Альцгеймера.

6. Применение по п. 5, для приготовления интраназального средства в форме интраназального спрэя.

7. Способ лечения болезни Альцгеймера, характеризующийся тем, что эффективное количество фармацевтической композиции по п. 1 вводится интраназально млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

Изобретение относится к органической химии, а именно к кристаллическому дигидрату гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она формулы (I) и твердой фармацевтической композиции на его основе.

Твердые формы (1,1-диоксо-4-тиоморфолинил)-[6-[[3-(4-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолил]метокси]-3-пиридинил]-метанона // 2618524

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новой твердой форме соединения формулы (I). Также изобретения относится к способу получения указанной твердой формы, фармацевтической композиции на основе твердой формы, применению твердой формы соединения (I) и способу лечения или предотвращения расстройств, связанных с ГАМК А α5 рецептором.

Фармацевтическая композиция для применения при лечении нейродегенеративного заболевания // 2618412

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и относится к фармацевтической композиции, предназначенной для применения при предупреждении и/или лечении нейродегенеративного заболевания.

Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза // 2617502

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения и профилактики рецидивно-ремиссионного рассеянного склероза. Для этого перорально вводят модулятор рецептора S1P, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтические приемлемую соль, в суточной дозе 0,5 мг.

Способ лечения спиноцеребеллярной атаксии // 2613765

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа. Способ включает ежедневный одноразовый пероральный прием L-цистеина, при этом курс лечения составляет не менее 3-х месяцев, а разовая принимаемая доза составляет 500 мг в лекарственной форме.

N, n'-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение // 2613071

Настоящее изобретение относится к N,N'-замещенным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам общей формулы (1) , обладающим свойствами положительных модуляторов активности АМРА-рецепторов, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению при профилактике и лечении заболеваний нервной системы, в частности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, при утрате памяти и др.

Средства, улучшающие процесс обучения, памяти и когнитивные функции, а также для симптоматической терапии при аутистических расстройствах // 2612791

Изобретение относится к средству, обладающему ноотропной и антиаутистической активностью, представляющему собой тетразолсодержащее производное 4-амино-3-фенил-масляной кислоты формулы общей формулы (I): в которой X=O, N, R2=Н, СН3, Х=O, R1=метил, этил, Н, X=N, R1=2-(пиридин-4-ил)этил, изопропил.

Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине // 2611437

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые обладают активностью ингибитора лизинспецифической деметилазы-1 (LSD1).

Хинолинкарбоксамидные и хинолинкарбонитрильные производные в качестве mglur2-негативных аллостерических модуляторов, композиции и их применение // 2610262

Изобретение относится к области органической химии, а именно к хинолинкарбоксамидным производным указанных ниже структур. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе одного из указанных соединений, применению указанных соединений для лечения заболевания или нарушения, опосредованного mGluR2, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, расстройства настроения, болевые расстройства и расстройства сна.

Органические соединения // 2610094

Изобретение относится к соединению формулы IV, в которой R6 и R7 представляют собой независимо галоген, -SO2NH2, -СООН или Н; R2 и R5 представляют собой Н; в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Фармацевтическая композиция для применения назальным введением, содержащая кортикостероид и хинолон или фузидовую кислоту // 2614716

Изобретение относится к фармацевтической композиции в единичной дозированной форме в виде назального спрея для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Фармацевтическая композиция включает кортикостероид для местного применения и хинолон или фузидовую кислоту, при этом отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона или фузидовой кислоты составляет от 0,02 до 20, и количество хинолона или фузидовой кислоты составляет менее 1 мг.

Липосомный состав для купирования воспалительных заболеваний суставов // 2611998

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой липосомный состав для купирования воспалительных заболеваний суставов, содержащий дипальмитоилфосфатидилхолин, холестерин, гидрокортизон-ацетат, преднизолона гемисукцинат и физиологический раствор, причем компоненты состава находятся в определенном соотношении, в г.

Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе кеторолака и способ ее получения // 2611659

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в виде назального спрея, обладающую обезболивающей и противовоспалительной активностью, характеризующуюся тем, что содержит в качестве активного вещества кеторолака трометамин и вспомогательные добавки: феноксиэтанол в качестве антимикробного консерванта и антисептика, полоксамер 407 в качестве увлажнителя, динатрия эдетат в качестве хелатирующего агента, натрия гидроксид и калия дигидрофосфат в качестве буферной смеси и регулятора pH и воду для инъекций, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Липосомальная композиция для использования в перитонеальном диализе // 2609860

Изобретение относится к области медицины, а именно к липосомальной композиции для использования в перитонеальном диализе у пациентов, страдающих эндогенной или экзогенной интоксикацией, где значение рН внутри липосом отличается от значения рН в перитонеальной полости и составляет предпочтительно 1,5-4,0 или 9,0-10,0, и где значение рН внутри липосомы приводит к образованию заряженного токсина, включенного в липосому.

Пневматический генератор жидких аэрозольных частиц и средство на основе водного раствора гидрофобных соединений растительного происхождения в виде аэрозольных субмикронных частиц, полученных с использованием указанного генератора // 2609734

Группа изобретений относится к пневматическим генераторам жидких аэрозольных субмикронных частиц лекарственного средства и составу указанного средства для использования в медицине для лечения заболеваний носоглотки, бронхов и легких.

Повышение иммунного отклика у видов крупного рогатого скота // 2606855

Изобретение относится к области фармацевтики и касается композиции иммуномодулятора для лечения респираторного заболевания у крупного рогатого скота, которое вызвано Mannheimia haemolytica, которая включает катионное липосомное средство и молекулу нуклеиновой кислоты, где молекула нуклеиновой кислоты является выделенным, происходящим из бактерии E.coli некодирующим ДНК плазмидным вектором, содержащим 4242 пар оснований, без встроенного гена.

Pн-модулированные составы для доставки в легкие // 2606175

Изобретение относится к аэрозольному составу для доставки в дыхательные пути пациента путем ингаляции, состоящему из частиц, имеющих аэродинамический диаметр 2,0-12,0 микрон и объединенный общий объем 0,1-3,0 мл, причем этот состав содержит ципрофлоксацин, фармацевтически приемлемый носитель и средство, влияющее на рН, которое увеличивает растворимость лекарственного средства в носителе и присутствует в молярности, необходимой для того, чтобы отклонять рН состава от 7,4 по меньшей мере на 3,0 логарифмические единицы и не больше чем на 5,4 логарифмических единиц; где средство, влияющее на рН, представляет собой уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем указанный состав характеризуется низкой буферной емкостью, такой что, когда он контактирует с жидкостью в человеческом респираторном тракте в течение некоторого периода времени и в условиях среды человеческих легких, рН состава приближается к рН 7,4 на 3,0 логарифмические единицы относительно рН состава перед его введением, и, кроме того, указанный состав характеризуется тем, что антибиотик в легких человека приобретает меньшую растворимость по сравнению с его растворимостью в составе до его введения.

Композиция для назального средства // 2605617

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских назальных спреев, содержащих облепиховое масло и тиосульфат натрия, и может быть использовано в комплексном лечении ринитов, тонзиллитов, синуситов.

Липосомальное средство на основе убихинола и способ его получения // 2605616

Группа изобретений относится к медицине, химико-фармацевтической и косметической промышленности, а именно к способу получения липосомальной формы убихинола (восстановленный коэнзим Q10), включающему приготовление раствора, содержащего смесь фосфолипида и стерина при их массовом соотношении 1:0,1-2 соответственно, убихинол при массовом соотношении убихинола к смеси фосфолипида и стерина равном 1:1-4 соответственно и сорастворитель, в качестве которого используют неионогенное поверхностно-активное вещество, в этаноле, диспергирование полученного раствора, содержащего липидную фракцию, в водной среде, содержащей криопротектор, до получения суспензии липидных везикул с включенным в них убихинолом, гомогенизацию суспензии липидных везикул и отделение липосом размером не более 220 нм с включенным в них убихинолом, а также к липосомальной фармацевтической и косметической композициям, включающим липосомальную форму убихинола, полученную указанным способом.

Назальное противомикробное средство // 2605313

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой назальное противомикробное лекарственное средство, содержащее активное и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве активного вещества выбран антибиотик ципрофлоксацина гидрохлорид, а в качестве вспомогательных веществ - пропиленгликоль, макрогола глицерилгидроксистеарат, бензалкония гидрохлорид, вода очищенная, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.

Препараты антител // 2617532

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложен препарат антитела, содержащий IgG, IgA и, по меньшей мере, 5% антител IgM по массе от общего количества антител, обладающий специфической активностью активации комплемента, где в анализе in vitro препарат антитела по существу не образует С5а и/или по существу не образует С3а.