Способ получения амидов из карбонильных соединений

Изобретение относится к способу получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений под действием монооксида углерода. Способ получения амидов осуществляют восстановительным амидированием карбонильных соединений при повышенном давлении и нагревании в присутствии металлического катализатора в полярном растворителе, применяя в качестве восстановителя монооксид углерода. В качестве катализатора используют соли или карбонилы металла, выбранного из группы, включающей родий, рутений, иридий, кобальт, железо. Мольное соотношение амида, карбонильного соединения и катализатора составляет (0,5-1,5):1,0:(0,005-0,05), предпочтительно 1,5:1,0:0,01. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, хлористый метилен, спирты. Способ осуществляют при давлении 5-150 атм и при температуре 30-250°C. Технический результат – технологичный и экономичный способ получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений, пригодный для применения в промышленности. 5 з.п. ф-лы, 30 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений под действием монооксида углерода. Амидная группа является важной составной частью многих биологически активных соединений, и поэтому разработка способов получения амидов представляется существенным для дальнейшего развития таких областей, как фармацевтическая химия и химия полипептидов и белков [Общая органическая химия. Т. 4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора / Пер. с англ. под ред. Н.К. Кочеткова, Э.Е. Нифантьева и М.А. Членова. М.: Химия, 1983]. Изобретение наиболее эффективно может быть использовано в химической и фармацевтической отраслях промышленности для получения лекарственных препаратов или их полупродуктов.

Одним из перспективных способов синтеза амидов является реакция восстановительного амидирования карбонильных соединений, позволяющая получать широкий круг замещенных по азоту амидов из доступных веществ.

Известен способ восстановительного амидирования, применяемый для синтеза моно- и дизамещенных мочевин, основанный на реакции мочевины с арилальдегидом в присутствии дегидратирующего агента с последующим восстановлением in situ полученного имида боргидридом натрия [Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1107].

Схема 1

Указанный способ имеет ряд недостатков: использование дорогостоящего триметилхлорсилана в качестве дегидратирующего агента и гидридного восстановителя, что сопровождается образованием производных бора в качестве побочных продуктов реакции и затрудняет очистку целевых амидов, ограничение набора карбонильных субстратов ароматическими альдегидами.

Известен ряд вариантов восстановительного амидирования, основанных на использовании триэтилсилана в качестве восстановителя. Общим их недостатком является дороговизна триэтилсилана и необходимость добавления сореагентов и/или катализаторов, которые также недешевы и/или токсичны.

Схема 2

Впервые данный подход был реализован на примере восстановительного амидирования ароматических и алифатических альдегидов в 1999 году (схема 2). Для восстановления потребовалось использовать три эквивалента триэтилсилана и три эквивалента трифторуксусной кислоты в качестве дополнительного реагента [Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2295]. Позже было показано, что CF3CO2H можно заменить каталитическим количеством кислоты Льюиса (10 мол. % хлорида висмута): в этих условиях карбаматы (X=EtO, PhO) восстановительно амидируют ароматические и алифатические альдегиды, а также циклогексанон с выходами 66-96%. Правда, система Et3SiH/BiCl3 оказалась малоэффективной при использовании ацет- и бензамидов (X=Me, Ph) [Tetrahedron Letters, 2014, 55 1829].

Количество триэтилсилана можно снизить до 1,2 экв. без уменьшения выхода продуктов, используя в качестве катализатора оксид рения (3 мол. %). Система Et3SiH/Re2O7 позволяет также провести восстановительное амидирование ароматических альдегидов малореакционно-способными N-монозамещенными амидами и карбаматами с выходами 60-65% [Chemical Communications, 2012, 48, 8276]. Для проведения восстановительного амидирования кетонов с выходами 54-86%, помимо оксида рения, потребовались добавки значительных количеств гексафторфосфата натрия NaPF6 (20 мол. %) [Organic & Biomolecular Chemistry, 2013,11, 4379].

Еще один подход к восстановительному амидированию карбонильных соединений основан на использовании водорода в качестве восстановителя в присутствии разнообразных катализаторов. Общий недостаток данного подхода - использование взрывоопасного водорода, а также дорогих и/или токсичных катализаторов.

Известен способ одностадийного восстановительного амидирования, применимый для получения несимметричных дизамещенных мочевин с выходами 60-98%, заключающийся в реакции между монозамещенной мочевиной и алифатическим или ароматическим альдегидом в атмосфере водорода (5 атм) при катализе палладием на угле (2,5 мол. %) [European Journal of Organic Chemistry, 2013, 5445].

Восстановительное амидирование как альдегидов, так и кетонов алифатическими и ароматическими первичными и вторичными амидами с выходами 81-97% было реализовано в присутствии водорода на палладии при использовании больших загрузок по катализатору (до 10 мол. %), избытка карбонильного соединения (4 экв.) и введении дегидратирующего агента в реакционную смесь (Na2SO4) [Tetrahedron Letters, 1984, 35, 3313; Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1996, 115, 231]. Помимо вышеупомянутых проблем с дороговизной катализатора, в данной реакции образуется значительное количество отходов (избыток карбонильного соединения и дегидратирующий агент), требующих дополнительной утилизации.

Еще один вариант восстановительного амидирования под действием водорода описан в [Tetrahedron, 2012, 68, 2342] на примере ароматических альдегидов и кетонов и первичных амидов алифатических и ароматических кислот. В данном случае реакцию проводили под давлением 4,4 атм водорода при катализе карбонилом кобальта (3,5 мол. %) с добавкой триарилстибинового лиганда в качестве сокатализатора и получали целевые продукты с выходами 49-97%. Однако карбонил кобальта представляет собой нестабильное на воздухе токсичное соединение, а триарилстибин - редкий и дорогой лиганд, что является существенным недостатком указанного варианта.

Известен способ восстановительного амидирования карбонильных соединений, основанный на проведении реакции в атмосфере водорода в присутствии родиевого катализатора (схема 3) [Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355, 717].

Схема 3

Данный способ представляется наиболее эффективным и по некоторым существенным признакам, в частности типу катализатора, наиболее близким к заявляемому способу, поэтому он был выбран в качестве прототипа.

К недостаткам прототипа относится образование значительного количества продукта восстановления альдегида, необходимость использования взрывоопасного водорода и дорогостоящих катализаторов. Кроме того, по способу-прототипу были восстановительно амидированы только альдегиды.

Задачей настоящего изобретения является разработка технологичного и экономичного способа получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений, пригодного для применения в промышленности.

Задача решается заявляемым способом получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений под действием монооксида углерода при повышенном давлении и нагревании в присутствии металлического катализатора в полярном растворителе, причем мольное соотношение амида, карбонильного соединения и катализатора составляет (0,5-1,5):1,0:(0,005-0,05), в качестве катализатора используют соли или карбонилы такого металла, как родий, рутений, иридий, кобальт, железо, а в качестве растворителя используют тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, хлористый метилен, спирты. Способ осуществляют при давлении 5-150 атм и температуре 30-250°С (схема 4).

Схема 4

Заявляемый способ осуществляют в одну стадию: смесь карбонильного соединения, амида, катализатора, растворителя и монооксида углерода выдерживают при повышенных давлении и температуре в течение 6-24 ч. После удаления газообразных веществ и растворителей получают целевой продукт-сырец с выходом 10-95%. Его очистку проводят перекристаллизацией из различных растворителей, таких как ТГФ, ацетонитрил, спирты, вода, либо хроматографией на силикагеле с использованием элюента, представляющего собой смесь толуола, этилацетата и триэтиламина в соотношении (5-20):1:(0-0,5). Способ включает минимальное количество операций - загрузку реагентов в реактор, нагревание, извлечение целевого продукта и его очистку. Отметим, что продукт восстановления карбонильного соединения в реакционной смеси отсутствует, а газообразные продукты, легко удаляемые из нее известными приемами, можно подвергать очистке и регенерации или утилизации.

Заявляемый способ, в отличие от известных способов восстановительного амидирования, для получения продукта не требует внешнего источника водорода. В нем в качестве восстановителя используют монооксид углерода - крайне привлекательный для промышленного внедрения реагент вследствие низкой стоимости, доступности и разнообразия областей применения в промышленности [Chemical Reviews, 1996, 96, 2035]. Следует отметить, что СО значительно дешевле водорода, так как является основным компонентом конвертерного газа - газообразного побочного продукта при производстве стали.

Известно, что монооксид углерода является потенциальным восстановителем, но область его применения до сих пор ограничивалась в основном неорганической химией и связанными с ней областями промышленности, в частности металлургией. Примеров использования восстановительных свойств монооксида углерода в органической химии очень мало. Тем не менее отмечена селективность его действия: при каталитическом восстановлении нитроароматических соединений СО не затрагивает связи С=O, C≡N, С=С и С-Cl, что выгодно отличает его от водорода [Chemical Reviews, 1996, 96, 2035].

Авторами настоящего изобретения обнаружено, что монооксид углерода является эффективным восстановителем в реакции восстановительного амидирования карбонильных соединений.

Заявляемый способ позволяет получать амиды из коммерчески доступных реагентов в одну стадию с довольно высоким выходом. Удаляемый из реакционной смеси СО можно превращать в СО2 по известной технологии (на палладиевом катализаторе), а можно очищать и регенерировать.

Техническим результатом изобретения является новый, технологичный и экономичный способ получения N-замещенных амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений, применимый в промышленности.

Изобретение иллюстрируется конкретными примерами осуществления, приведенными ниже (примеры 1-30).

В примерах 16-30 показаны результаты, полученные при использовании различных растворителей и катализаторов в разных условиях. Из этих примеров следует, что восстановительное амидирование карбонильных соединений может быть реализовано при катализе различными солями и комплексами родия, рутения, иридия и кобальта в различных полярных растворителях, при разном давлении и температуре. Однако наилучшие результаты были получены при использовании ацетата родия в качестве катализатора и ТГФ в качестве растворителя при давлении 30-35 атм и температуре 135-145°С.

Заявляемый способ имеет следующие преимущества перед прототипом:

1. Монооксид углерода является более дешевым и доступным реагентом, чем водород.

2. Замена водорода монооксидом углерода позволяет снизить вероятность образования взрывоопасной газовоздушной смеси.

3. Использование меньшего количества катализатора и отсутствие сокатализаторов облегчают очистку продукта и удешевляют процесс.

4. Селективность восстановительного действия монооксида углерода по сравнению с водородом существенно выше.

Исходные вещества, растворители и реагенты, необходимые для осуществления заявляемого способа, коммерчески доступны.

Спектры 1Н, 19F и 13С ЯМР записаны на ЯМР-спектрометрах Bruker Avance-300 и Bruker Avance-400. Растворитель - CDCl3. В случае 1Н и 13С ЯМР-спектров в качестве внешнего стандарта использован триметилсилан (дополнительная калибровка проведена по соответствующему пику растворителя). В случае 19F ЯМР-спектра в качестве внутреннего стандарта использована трифторуксусная кислота.

Пример 1

Получение N-(4-фторбензил)ацетамида

В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: родия (II) ацетат димер тетрагидрат (1 мг, 2 мкмоль), ацетамид (18 мг, 300 мкмоль), тетрагидрофуран (200 мкл) и 4-фторбензальдегид (25 мг, 200 мкмоль). Из автоклава удаляют воздух трехкратным набором СО (до 10 атм) и последующим сбросом. Затем набирают 30 атм СО. Автоклав помещают в масляную баню, заранее нагретую до 140°С, и выдерживают при этой температуре 22 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (1 мл ×2). Растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Полученный с выходом 87% сырец подвергают препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента толуол/этилацетат/триэтиламин (20:1:0,1). Продукт (Rf=0,2) выделяют в виде бесцветных непрозрачных кристаллов, т.пл. 96-98°С, с выходом 82%.

1Н ЯМР-спектр (400 МГц), δ, м.д.: 7,24 (дд, J=8,1 и 5,6 Гц, 2Н); 7,01 (т, J=8,6 Гц, 2Н); 6,09 (уш. с, 1Н); 4,38 (д, J=5,7 Гц, 2Н); 2,01 (с, 3Н).

19F ЯМР-спектр (376 МГц), δ, м.д.: -37,36.

13С ЯМР-спектр (101 МГц), δ, м.д.: 170,1; 163,4; 160,9; 134,1 (д, J=3,1 Гц); 129,5 (д, J=8,1 Гц); 115,6; 115,4; 43,0; 23,2.

Примеры 2-30 осуществляют по методике, аналогичной описанной в примере 1. Результаты представлены в таблице. Характеристики полученных веществ приведены в литературе.

Полученные амиды могут быть исходными веществами в синтезе сложных природных соединений или лекарственных препаратов, некоторые из них обладают биологической активностью. В частности, амид, полученный в примере 8, проявляет биологическую активность как антагонист калиевых каналов [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 2714], а амид из примера 5 - как ингибитор ВИЧ-интегразы [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007,17, 4886].

1. Способ получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений при повышенном давлении и нагревании в присутствии металлического катализатора в полярном растворителе, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют монооксид углерода.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют соли или карбонилы металла, выбранного из группы, включающей родий, рутений, иридий, кобальт, железо, предпочтительно ацетат родия.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что мольное соотношение амида, карбонильного соединения и катализатора составляет (0,5-1,5):1,0:(0,005-0,05), предпочтительно 1,5:1,0:0,01.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, хлористый метилен, спирты, предпочтительно тетрагидрофуран.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его осуществляют при давлении 5-150 атм, предпочтительно 30-35 атм.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его осуществляют при температуре 30-250°C, предпочтительно 135-145°C.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-(1-адамантил)ацетамида, который является предшественником биологически активных аминов, обладающих противомикробной и противовирусной активностью и используемых для лечения и профилактики гриппа, герпеса, воспаления легких и т.д.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-формамидоадамантана, который применяется в синтезе ряда замещенных адамантанов, обладающих биологической активностью, и служит исходным сырьем для получения медицинских препаратов, используемых для лечения и профилактики гриппа, воспаления легких, герпеса и т.д.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана, который применяется в синтезе ряда труднодоступных производных 1,3-диметиладамантана, например 1-амино-3,5-диметиладамантана - действующего вещества лекарственного препарата «мемантина», уникального фармацевтического средства, эффективного для лечения болезни Паркинсона, дегенеративных заболеваний головного мозга, глаукомы, а также других нарушений ЦНС на ранних стадиях.

Изобретение относится к способу получения производных карбоновых кислот, в частности к новому способу переамидирования амидов карбоновых кислот. Способ осуществляют путем взаимодействия амида карбоновой кислоты с амином при нагревании в присутствии катализатора - наночастицы меди.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, а точнее к способам получения N-адамантилированных амидов, являющихся полупродуктами для органического синтеза.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных ментанкарбоксамидов. Способ осуществляют путем реакции сочетания между первичными ментанкарбоксамидами и арилгалогенидами в присутствии медного катализатора.

Изобретение относится к способу получения N-формил-1-амино-3,5-диметиладамантана - промежуточного продукта в полном способе получения 1-амино-3,5-диметиладамантан гидрохлорида (мемантина).

Изобретение относится к способу получения 1-амино-3,5-диметиладамантана, включающий взаимодействие 1,3-диметиладамантана с формамидом в концентрированных кислотах с получением 1-формамидо-3,5-диметиладамантана, при условии, что не используются ни SO3-содержащая серная кислота, ни 100%-ная азотная кислота, причем концентрированные кислоты представляют собой 30-70% азотную кислоту и 90-100% серную кислоту и дальнейшее превращение 1-формамидо-3,5-диметиладамантана в 1-амино-3,5-диметиладамантан посредством гидролиза с помощью водной соляной кислоты.

Изобретение относится к способу получения N-замещенного салициламида, включающему взаимодействие производного карсалама с хлорзамещенным соединением формулы (III) в присутствии каталитического количества источника ионов брома где n означает целое число от 1 до 8, Q означает защищенную карбоксильную группу, а R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород, -ОН, NR3R4, галоген, C1-C 4 алкил, C1-C4 алкокси, С2 -С4 алкенил, где R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, -ОН, C 1-C4 алкил, С1-С4 галогеналкил, C1-C4 алкокси, C2-C4 алкенил.

Изобретение относится к способу получения кальциевой соли оптически активной D-гомопантотеновой кислоты, используемой в качестве лекарственного средства ноотропного действия.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям класса амидов NH-ацил-5-йодантраниловой кислоты общей формулы (I), где: R1=CH2C 6H5, R=4-NO2 (I); R1=CH 2CH=CH2, R=3-NO2 (II); R1 =CH2CH=CH2, R=4-CH3 (III).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному веществу - N-замещенному амиду 2-гидрокси-4-оксо-4-(41-хлорфенил)2-бутеновой кислоты формулы (I), где R=2,6-(СН3)2С 6Н3 (Iа); 2,4,6-(СН3)3 С6Н2 (Iб), которое проявляет выраженную противомикробную активность и при этом обладает низкой токсичностью.

Изобретение относится к получению N,N-бис-ацетоацетилариламидов, которые применяются в качестве азосоставляющих в производстве высокопрочных азопигментов. .

Изобретение относится к получению кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, используемой для приготовления лекарственных форм препарата, обладающего ноотропным действием и являющегося высокоэффективным при лечении умственной отсталости у детей.

Изобретение относится к ариламидам ацетоуксусной кислоты общей формулы где R обозначает водород или один или несколько заместителей из группы, включающей алкил, алкокси и галоген, в виде застывшего расплава с влагосодержанием в пределах от 5 до 15 мас.% в технически применимой и удобной для использования форме; способу их получения путем взаимодействия дикетена с соответствующим ароматическим амином в присутствии воды или водных смесей растворителей или в присутствии водного маточного раствора, состоящего, по меньшей мере, на 80 мас.% из воды.

Изобретение относится к способам получения метахлорбензгидрилформамида, который может быть использован в качестве промежуточного продукта при получении биологически активных соединений, в частности при промышленном освоении выпуска оригинального отечественного антиконвульсанта галодифа (мета-хлорбензгидрилмочевины).
Изобретение относится к усовершенствованию способа получения амида ацетоуксусной кислоты, который находит применение в синтезе органических веществ. .

Изобретение относится к области молекулярной биологии и биоорганической химии и может быть использовано для создания ДНК-чипов. .

Изобретение относится к способу получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений под действием монооксида углерода. Способ получения амидов осуществляют восстановительным амидированием карбонильных соединений при повышенном давлении и нагревании в присутствии металлического катализатора в полярном растворителе, применяя в качестве восстановителя монооксид углерода. В качестве катализатора используют соли или карбонилы металла, выбранного из группы, включающей родий, рутений, иридий, кобальт, железо. Мольное соотношение амида, карбонильного соединения и катализатора составляет :1,0:, предпочтительно 1,5:1,0:0,01. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, хлористый метилен, спирты. Способ осуществляют при давлении 5-150 атм и при температуре 30-250°C. Технический результат – технологичный и экономичный способ получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений, пригодный для применения в промышленности. 5 з.п. ф-лы, 30 пр.

Наверх