Способ получения новых кристаллических форм-4(циклопропилметокси)-n-(3, 5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида и его кристаллические формы

Авторы патента:

БРИЖ Дидье (FR)

БИЙО Паскаль (FR)

ЭЛЬМАЛЕ Ажи (FR)

ПЕРРЭН Марк-Антуан (FR)

ДЖУЛИАНИ Александр (FR)

C07D213/89 - с гетероатомами, непосредственно связанными с атомом азота ядра

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61P25/16 - для лечения болезни Паркинсона

A61K31/444 - содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон

Владельцы патента RU 2621894:

САНОФИ (FR)

Изобретение относится к способу получения новых кристаллических форм 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I),

кристаллические формы обозначены как кристаллические формы о A, B, C, D, E, F, G, H, I, и их применение в качестве лекарственных средств. 13 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 15 ил., 12 пр.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается способа получения новых кристаллических форм 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида, здесь далее обозначенных как кристаллические формы от A до I.

Изобретение также касается указанных кристаллических форм от A до I, фармацевтических композиций, содержащих их лекарственных средств, и их терапевтического применения, более конкретно, для профилактики и/или лечения нейродегенеративных нарушений, таких как (не ограничиваясь этим) болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.

Соединение 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамид имеет следующую структуру формулы (I):

ПРОТОТИПЫ

Указанное соединение раскрыто в патентной заявке WO95/04045 вместе со способом его синтеза.

Однако ни один из документов прототипов не описывает стадию кристаллизации этого соединения. В WO95/04045 как раз описан способ, который включает стадию очистки методом жидкостной хроматографии при высоком давлении с обращенной фазой, и соединение получают в виде полугидрата.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, настоящее изобретение касается способа получения новых кристаллических форм соединения 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I).

Действительно, идентификация новых кристаллических форм активного ингредиента, пригодного для профилактики и/или лечения нейродегенеративных нарушений, может представлять особый интерес.

Кроме того, способность вещества существовать больше, чем в одной кристаллической форме определяют как кристаллический полиморфизм, и его различные кристаллические формы называют полиморфами.

Вообще, кристаллический полиморфизм обусловлен способностью соединения изменять свою молекулярную конформацию или образовывать различные меж- и/или внутримолекулярные взаимодействия, в частности водородные связи, что отражается в разных порядках расположения атомов в кристаллической решетке для разных полиморфов. Таким образом, полиморфы соединения могут заметно отличаться друг от друга по энергиям кристаллических решеток и, следовательно, обычно имеют специфические физические свойства в твердом состоянии, такие как морфология кристаллов, плотность, температура плавления, цвет, химическая и физическая стабильность, гигроскопичность, растворимость, скорость растворения, свойства зернистости.

Другими словами, полиморфные формы одного соединения могут демонстрировать различное поведение с точки зрения получения препарата, терапевтической активности и химической и физической стабильности.

Неожиданно заявители обнаружили, что соединение формулы (I) может существовать в виде кристаллических форм, которые обозначены здесь далее как кристаллические формы от A до I. Кристаллические формы A, B, D и E представляют собой безводные формы. Кристаллическая форма F является гидратированной формой, и кристаллические формы C, G и H представляют собой сольватированные формы. Кристаллическая форма I представляет собой гетеросольват, содержащий н-пропанол/воду. Некоторые из этих кристаллических форм являются особо предпочтительными для способов получения препарата, благодаря стабильности указанного соединения, и, таким образом, условиям хранения.

Один аспект изобретения касается способа получения указанных кристаллических форм от A до I соединения формулы (I), включающего кристаллизацию 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида в чистом органическом растворителе, смеси органических растворителей или смеси органического растворителя и воды.

Заявители неожиданно обнаружили, что указанный способ является особо предпочтительным по сравнению со способами, раскрытыми в прототипах, так как он не включает стадий хроматографической очистки и обеспечивает указанные кристаллические формы от A до I соединения 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида с хорошими выходами и высокой химической чистотой.

Другой аспект изобретения касается кристаллических форм от A до I 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида приведенной ниже формулы (I).

Эти указанные кристаллические формы от A до I характеризуются соответствующими картинами рентгеновской дифракции порошка (λ_Co или λ_Cu), согласно приведенной ниже таблице 1. Для формы C длина волны λ_Co Kα₁α₂=1,79030 Å, и для других форм длина волны λ_Cu Kα₁=1,5406 Å.

Еще в одном аспекте изобретения эти указанные кристаллические формы от A до I характеризуются соответствующими картинами рентгеновской дифракции порошка (λ_Co или λ_Cu), согласно приведенной ниже таблице 2. Для формы C длина волны λ_Co Kα₁α₂=1,79030 Å, и для других форм длина волны λ_Cu Kα₁=1,5406 Å.

В другом аспекте изобретение касается лекарственного средства, содержащего кристаллическую форму соединения формулы (I), выбранную из кристаллических форм от A до I.

Указанные кристаллические формы от A до I можно благоприятным образом использовать непосредственно в качестве активных фармацевтических ингредиентов (API) для приготовления препаратов.

В другом аспекте изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму соединения формулы (I), а также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Еще один аспект изобретения касается применения кристаллической формы соединения формулы (I) для профилактики и/или лечения нейродегенеративных нарушений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На фигуре 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма (λ_Cu) для кристаллической формы A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 2 представлены данные термогравиметрического анализа для кристаллической формы A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 3 показаны изотермы сорбции/десорбции воды, зарегистрированные при 25°C, для кристаллической формы A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 4 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма (λ_Cu) для кристаллической формы B 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению, зарегистрированная при 120°C.

На фигуре 5 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма (λ_Co) для кристаллической формы C 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 6 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма (λ_Cu) для кристаллической формы D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 7 представлены данные термогравиметрического анализа для кристаллической формы D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 8 показаны изотермы сорбции/десорбции воды, зарегистрированные при 25°C, для кристаллической формы D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 9 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма (λ_Cu) для кристаллической формы E 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 10 представлены данные термогравиметрического анализа для кристаллической формы E 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 11 показаны изотермы сорбции/десорбции воды, зарегистрированные при 25°C, для кристаллической формы E 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 12 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма (λ_Cu) для кристаллической формы F 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 13 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма (λ_Cu) для кристаллической формы G 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фигуре 14 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма (λ_Cu) для кристаллической формы H 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению

На фигуре 15 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма (λ_Cu) для кристаллической формы I 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

СПОСОБ

Один аспект настоящего изобретения касается способа получения указанных кристаллических форм от A до I 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Таким образом, целью настоящего изобретения является конкретный способ получения кристаллических форм от A до I 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида, включающий, по меньшей мере, нагревание 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида в чистом органическом растворителе, смеси органических растворителей или смеси органического растворителя и воды до растворения; охлаждение, индуцирующее кристаллизацию; выделение результирующих кристаллов фильтрованием и сушку кристаллов форм от A до I.

Органический растворитель, используемый при растворении 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида, может представлять собой спирт, такой как метанол, пропанол, этанол или изопропанол, сложный эфир, такой как этилацетат, ароматический растворитель, такой как толуол, полярный растворитель, такой как ацетонитрил, кетон, такой как ацетон, серосодержащий растворитель, такой как диметилсульфоксид, смесь этанола и воды, метанола и воды, тетрагидрофурана и воды или ацетонитрила и воды.

Кроме того, указанный способ является особо предпочтительным по сравнению со способом, раскрытым в прототипе, так как он не включает стадий хроматографической очистки и обеспечивает указанные кристаллические формы от A до I соединения 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида с хорошими выходами и с высокой химической чистотой.

Под "хорошим выходом" в настоящем изобретении подразумевают, что указанные кристаллические формы от A до I получают с выходом, превышающим или равным 77%.

Используемое здесь выражение "высокая химическая чистота" обозначает чистоту, которая выше или равна 99,5%.

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ОТ A ДО I ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Настоящее изобретение обеспечивает новые кристаллические формы 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

которые обозначены как кристаллические формы от A до I.

Формы кристаллов A, B, D и E 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида представляют собой безводные соединения.

Кристаллическая форма F 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида представляет собой гидратированную форму, более конкретно, кристаллическая форма F представляет собой дигидратированную форму.

Кристаллические формы C, G и H 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида представляют собой сольватированные формы. Например, кристаллическая форма G представляет собой сольват ДМСО, и кристаллическая форма H представляет собой сольват ацетона. Кристаллическая форма I представляет собой гетеросольват н-пропанола/воды.

Более конкретно, указанные кристаллические формы от A до I 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида имеют картину рентгеновской дифракции порошка (λ_Co или λ_Cu), аналогичную картине, описанной выше в таблице 1 и на фигурах 1, 4-6, 9 и 12-15.

В другом варианте указанные кристаллические формы A, D и E 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида идентифицированы и физически охарактеризованы методом термогравиметрического анализа (ТГА).

В другом варианте указанные кристаллические формы от A до H 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида идентифицированы и физически охарактеризованы изотермой сорбции/десорбции воды при 25°C.

В одном аспекте изобретение обеспечивает кристаллические формы от A до I 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида, которые определены здесь, по существу не содержащие другого полиморфа(ов).

Еще в одном аспекте кристаллические формы от A до I 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида, которые определены здесь, по существу не содержат загрязнений.

Выражение "по существу не содержат" означает, что кристаллические формы от A до I содержат менее 10%, предпочтительно менее 2% какого-либо другого полиморфа(ов) или загрязнения(ий).

Форма A

Кристаллическая форма A имеет данные термогравиметрического анализа, по существу идентичные данным, представленным на фигуре 2, где не наблюдается потерь массы от комнатной температуры до 190°C, температуры, выше которой наблюдают термическое разложение.

Кристаллическая форма A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида имеет изотерму сорбции/десорбции воды при 25°C, по существу идентичную изотерме фигуры 3, где не наблюдают существенного поглощения воды до 90% относительной влажности (RH). Таким образом, указанная кристаллическая форма A не является гигроскопичной.

Указанная кристаллическая форма A представляет собой стабильную безводную и негигроскопичную твердую кристаллическую форму. Эти характеристики особо полезны для способа получения препарата, стабильности указанного соединения и, соответственно, для условий хранения.

Кристаллическая форма A представляет особый интерес из-за своего поведения при механическом напряжении. Оценивают эффект 30-секундного измельчения в ступке. XRPD-эксперимент показывает, что данный вид механической обработки не вызывает наблюдаемого полиморфного перехода, но детектируют внешний вид аморфной фазы. Изучают также поведение аморфной фазы, присутствующей в размолотой форме A. Исследуя сорбцию/десорбцию воды при 25°C, не детектируют перекристаллизации аморфной фазы. Тем не менее, формирование размолотых образцов в чистой воде в течение 6 дней при комнатной температуре приводит к частичной перекристаллизации аморфной фазы в форму A.

Следовательно, кристаллическая форма A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида является предпочтительной.

Кристаллическая форма A также представляет особый интерес, так как продемонстрировано, что возможно измельчение на струйной мельнице без влияния на кристаллическую форму. Можно достичь размера частиц около 5 мкм. DSC-анализы показывают, что не происходит модификации кристаллической структуры ни до, ни после размельчения формы A на струйной мельнице.

Форма B

Кристаллическую форму B получают:

из кристаллической формы A при температуре выше 100°C, и она остается стабильной от 100 до 190°C, до температуры, выше которой наблюдают термическое разложение, и

из кристаллических форм D и E при температуре выше 180°C.

Если форму B охлаждают обратно до комнатной температуры, то получают форму A.

Кристаллическая форма B представляет особый интерес, так как переход твердое вещество-твердое вещество A↔B является полностью обратимым при охлаждении. Форма B позволяет получить форму A из формы D.

Форма C

Кристаллическая форма C трансформируется в кристаллическую форму D и аморфную фазу через 15 месяцев хранения в условиях окружающей среды.

Форма D

Кристаллическая форма D имеет данные термогравиметрического анализа, по существу идентичные данным, представленным на фигуре 7, где регистрируют небольшую потерю массы 0,2% при температуре от 20 до 100°C и отсутствие потери массы при температуре от 100 до 205°C, до температуры, выше которой наблюдают термическое разложение.

Кристаллическая форма D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида имеет изотерму сорбции/десорбции воды при 25°C, по существу идентичную изотерме фигуры 8, которая показывает два совпадающих при наложении цикла с существенным гистерезисом от 70 до 90% относительной влажности (RH).

Процесс сорбции воды кристаллической формой D можно разделить на две стадии. Первая стадия наблюдается от 0% до 85% RH и соответствует непрерывному поглощению воды. Вторая стадия наблюдается от 85% до 90% RH и соответствует заметному поглощению воды 6,9%. Следовательно, общий прирост воды при 90% RH составляет 8,7%, что соответствует 2 молям воды.

Процесс десорбции воды кристаллической формой D можно разделить на три отдельных стадии. Первая стадия наблюдается от 90% до 75% RH и соответствует заметному гистерезису. Вторая стадия наблюдается от 75% до 70% RH и соответствует десорбции воды 6,4%. Последняя стадия наблюдается от 70% до 0% RH и соответствует медленной непрерывной потере 1,3% воды без гистерезиса.

Кристаллическая форма D является физически неизменной до 110°C и от 0 до 85% RH. При нагревании форма D может трансформироваться в форму B посредством сопутствующего процесса перекристаллизации: 1 -непосредственно и 2 - сначала через необратимый переход твердое вещество-твердое вещество в форму E, затем при плавлении и перекристаллизации формы E в форму B. При 180°C получают чистую форму B. Если образец, полностью трансформированный в форму B, охлаждают обратно до комнатных условий, то получают форму A.

Кристаллическая форма D представляет особый интерес, так как показана возможность измельчения на струйной мельнице без влияния на кристаллическую форму. Можно достичь размера частиц около 5 мкм. Кроме того, хотя DSC-анализы могут показывать тенденцию к аморфизации, XRPD-анализ показывает отсутствие модификации кристаллической структуры после измельчения на струйной мельнице.

Следовательно, кристаллическая форма D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида является предпочтительной.

Форма E

Кристаллическая форма E имеет данные термогравиметрического анализа, по существу идентичные данным, представленным на фигуре 10, где регистрируют отсутствие потери массы при температуре от комнатной до 100°C и небольшую потерю массы 0,8% при температуре от 100 до 170°C, до температуры, соответствующей некоторому кристаллизационному растворителю.

Кристаллическую форму E получают из кристаллической формы D за две стадии, сначала через необратимый переход твердое вещество-твердое вещество при 110°C. При 140°C эта кристаллическая форма E может трансформироваться в кристаллическую форму B посредством сопутствующего процесса плавления/перекристаллизации.

Кристаллическую форму E также получают кристаллизацией в ТГФ посредством быстрого выпаривания при 60°C.

Кристаллическая форма E представляет особый интерес, так как является стабильной при комнатных условиях и может быть получена кристаллизацией.

Форма F

Кристаллическую форму F получают из кристаллической формы D при RH более 70%.

Кристаллическая форма F представляет особый интерес, так как имеет ограниченную область стабильности от 75% до 90% RH, при 25°C. Она может иметь преимущество во влажной или водной окружающей среде.

Форма G

Кристаллическую форму G получают только в ДМСО:

- через растворение в ДМСО при нагревании с последующей кристаллизацией при охлаждении, или

после медленного выпаривания растворителя ДМСО.

После небольшого нагревания кристаллическая форма G легко десольватируется при 70°C до кристаллической формы D.

Кристаллическая форма G представляет особый интерес, так как является ДМСО-сольватом.

Форма H

Кристаллическая форма H легко десольватируется до кристаллической формы D после небольшого нагревания.

Кристаллическая форма H представляет особый интерес, так как является сольватом ацетона.

Форма I

Кристаллическую форму I получают растворением в смеси н-пропанол/вода (90/10) при нагревании с последующей кристаллизацией при охлаждении.

Кристаллическая форма I представляет собой гетеросольват н-пропанола/воды. При нагревании форма I легко десольватируется в форму D.

Кристаллическая форма I представляет особый интерес, так как является гетеросольватом н-пропанола/воды, обеспечивающим получение формы D.

Как объясняется выше, специалисту в данной области понятно, что вследствие наличия различных путей перехода между этими кристаллическими формами, некоторые из этих кристаллических форм представляют особый интерес, так как могут использоваться в качестве исходного материала для получения других кристаллических форм. В частности кристаллические формы C, F, G, H и I позволяют получить форму D. И форма D позволяют получить форму A.

Оборудование и способ описаны ниже в экспериментальной части.

ПРИМЕНЕНИЕ

Настоящее изобретение также касается лекарственного средства, содержащего указанную форму A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Указанную кристаллическую форму A можно благоприятным образом применять в качестве активного фармацевтического ингредиента (API) для приготовления препаратов.

Таким образом, настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей указанную форму A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида, а также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Все компоненты настоящих композиций должны быть фармацевтически приемлемыми. Используемое здесь выражение "фармацевтически приемлемый" компонент обозначает компонент, пригодный для использования на людях и/или других животных, не вызывая чрезмерных вредных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соразмерно с разумным соотношением польза/риск.

Композиции по настоящему изобретению обычно вводят пациентам, которые включают, но не ограничены этим, млекопитающих, например, людей, общепринятыми способами, известными в данной области.

Еще один аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), а также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает указанную кристаллическую форму A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида для ее применения с целью профилактики и/или лечения нейродегенеративных нарушений, таких как (не ограничиваясь этим) болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.

ПРИМЕРЫ

Сырое соединение 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамид можно синтезировать следующим способом.

Стадия 1: получение 4-циклопропилметокси-5-метокси-2-гидроксиметил-пиридина

2-Гидроксиметил-5-метоксипиридин-4-(1H)-он нагревают с бромметилциклопропаном в диметилформамиде (ДМФА) в присутствии карбоната цезия (Cs₂CO₃). ДМФА удаляют отгонкой и заменяют дихлорметаном (CH₂Cl₂). После промывания водой CH₂Cl₂ заменяют ксилолом. 4-циклопропилметокси-5-метокси-2-гидроксиметилпиридин выделяют фильтрованием, промывают трет-бутилметиловым эфиром (ТБМЭ) и сушат.

Стадия 2: получение 4-циклопропилметокси-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты

Добавляют перманганат калия (KMnO₄) к смеси карбоната натрия (Na₂CO₃) и 4-циклопропилметокси-5-метокси-2-гидроксиметилпиридина, суспендированной в воде. Водную смесь фильтруют и фильтрат промывают дихлорметаном, обрабатывают тиосульфатом натрия (Na₂S₂O₃), подкисляют и концентрируют. 4-циклопропилметокси-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат.

Стадия 3: получение сырого 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида

Смесь 4-циклопропилметокси-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 3,5-дихлор-4-аминопиридин-1-оксида нагревают в этилацетате в присутствии н-пропилфосфонового ангидрида, триэтиламина (TEA) и 4-диметиламинопиридина (ДМАП). После гидролитической обработки выделяют сырой 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамид, проводя фильтрование и сушку.

Пример 1: получение кристаллической формы A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

15,9 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 223 мл пропанола при нагревании до 95°C. Раствор охлаждают до 20°C, осадок отфильтровывают и сушат при 40°C в вакууме в течение 18 час, получая 14,7 г кристаллической формы A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Пример 2: получение кристаллической формы A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

1 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 12 мл толуола при нагревании до кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и сушат, получая кристаллическую форму A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Пример 3: получение кристаллической формы A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

1 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 34 мл изопропанола при нагревании до кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и сушат, получая кристаллическую форму A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Пример 4: получение кристаллической формы A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

1 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 50 мл этилацетата при нагревании до кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и сушат, получая кристаллическую форму A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Пример 5: получение кристаллической формы A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

1 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 10 мл тетрагидрофурана с 2 мл воды при нагревании до кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и сушат, получая кристаллическую форму A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Пример 6: получение кристаллической формы A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

1 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 10 мл этанола с 2 мл воды при нагревании до кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и сушат, получая кристаллическую форму A 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Пример 7: получение кристаллической формы D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

1 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 50 мл метанола при нагревании до кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и сушат, получая форму D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Пример 8: получение кристаллической формы D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

1 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 36 мл этанола при нагревании до кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и сушат, получая форму D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Пример 9: получение кристаллической формы D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

1 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 20 мл ацетонитрила при нагревании до кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и сушат, получая форму D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Пример 10: получение кристаллической формы D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

1 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 10 мл ацетонитрила с 2 мл воды при нагревании до кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и сушат, получая форму D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Пример 11: получение кристаллической формы H 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

1 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 170 мл ацетона при нагревании до кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и сушат, получая форму D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

Пример 12: получение кристаллической формы G 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

1 г 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида растворяют в 1,5 мл диметилсульфоксида при нагревании до кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и сушат, получая форму D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ

Указанные кристаллические формы от A до I по изобретению характеризуют, применяя один или несколько физических методов, например, рентгеновскую дифракцию порошка, термогравиметрический анализ, определение изотермы активности воды, которые показаны ниже.

Рентгеновская дифракция порошка (XRPD)

Регистрируют диаграммы высокого разрешения в условиях окружающей среды на порошковом дифрактометре PANalytical X'Pert Pro MPD, применяя парафокусирующую геометрию Брэгг-Брентано (вертикальная θ-2θ конфигурация) в совокупности с детектором X'Celerator. Используют герметичную медную анодную рентгеновскую трубку, работающую при 45 кВ и 40 мА. Монохроматор падающего пучка (типа Иогансона: симметрично разрезанный изогнутый кристалл германия (111)) продуцирует чистое Cu Κα₁ излучение (λϋ=1,54060 Å). Тонкий слой продукта размещают на монокристаллической силиконовой пластинке, вырезанной в соответствии с Si (510) кристаллографической ориентацией, что при систематическом затухании препятствует брэгговскому отражению. Чтобы внести больше мелких кристаллов на место дифракции и, таким образом, уменьшить влияние статистики частиц на измерения, используют устройство для вращения образца. Скорость вращения устройства устанавливают 1 оборот в сек. Угловой диапазон простирается от 2 до 50° в 2θ, при шаге 0,02° в 2θ. Применяют переменное время счета от 100 до 2500 сек на шаг. Полученные таким способом XRPD-диаграммы для образцов новых кристаллических форм A, B и от D до I показаны на фигурах 1, 4, 6, 9, 12-15.

XRPD-анализы выполняют на порошковом дифрактометре Siemens-Bruker D5000 Matic, применяя парафокусирующую геометрию Брэгг-Брентано (вертикальная θ-2θ конфигурация). Тонкий слой продукта размещают на монокристаллической силиконовой пластинке, вырезанной в соответствии с Si(510) кристаллографической ориентацией, что при систематическом затухании препятствует брэгговскому отражению. Используют герметичную кобальтовую анодную рентгеновскую трубку, работающую при 40 кВ и 30 мА. Обычно испускаются две полосы: CoKα₁ (λ=1,7890 Å) и CoKα₂ (λ=1,7929 Å). Железный β-фильтр, расположенный между детектором и образцом, не полностью устраняет CoKβ (λ=1,6208 A) излучение, которое еще вносит вклад около 1% дифрагированного пучка на детекторе (данные производителя). Первичный пучок проходит через коллиматор с параллельными пластинами (0,2 мм щели Соллера), затем через дивергентную щель (0,2 мм). Схему завершает многоканальный линейный детектор Braun 50 M. Он имеет окно детектирования шириной 10° для угла 2θ.

Полученная таким образом XRPD-диаграмма для образца кристаллической формы C показана на фигуре 5.

Термогравиметрический анализ (ТГА)

Анализы выполняют на анализаторе T.A. instruments ТГАQ500. Выполняют калибровку по массе, используя сертифицированные массы 10 и 100 мг, и проводят температурную калибровку прибора по алюмелевому и никелевому стандартам (температуры Кюри 154°C и 354°C, соответственно). Образцы находятся под постоянным током азота 60 мл/мин и в температурном диапазоне от 20°C до 250°C при скорости 5°C/мин. Количество продукта составляет от 2 до 5 мг. Порошок размещают в открытую алюминиевую кювету для образца, которая сама помещена в платиновую кювету.

Полученные таким образом ТГА-диаграммы для образцов новых кристаллических форм A, D и E показаны на фигурах 2, 7 и 10.

Изотерма активности воды (DVS)

Все эксперименты проводят на автоматическом гравиметрическом анализаторе сорбции паров DVS-1 (Surface Measurement Systems Ltd., London, UK). DVS-1 измеряет поглощение и потерю пара гравиметрически, используя Cahn D200 регистрирующие ультра-микровесы с разрешением по массе ±0,1 мкг. Регулируемую относительную влажность создают, смешивая в различных пропорциях сухой и насыщенный водой потоки газа-носителя (отслеживают при помощи блоков управления массовыми потоками). Температуру поддерживают постоянной, ±0,1°C, заключая всю систему в инкубатор с регулируемой температурой. Используют размер образца от 4 до 10 мг. До воздействия водяного пара образцы сушат при 0% RH для того, чтобы удалить любое присутствие поверхностной воды и установить базовую сухую массу. Затем на образцы воздействуют, повышая относительную влажность пошагово на 5% RH от 0% до 90% RH. На каждой стадии массе образца дают достигнуть равновесия перед повышением или понижением относительной влажности (принимая во внимание, что равновесие устанавливается, когда отношение dm/dt (m = масса; t = время) не превышает величину 3,3×10^-4 мг/сек (в течение 30 мин). Если равновесное состояние не достигается, изменение относительной влажности происходит автоматически через 600 мин. Из полного профиля сорбции и десорбции влаги рассчитывают изотерму, используя DVS Advanced Analusis Suite v3,6. Все эксперименты проводят при 25°C.

Полученные таким образом DVS-диаграммы для образцов новых кристаллических форм A, D и E показаны на фигурах 3, 8 и 11.

1. Способ получения новых кристаллических форм 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I)

включающий кристаллизацию 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида в чистом органическом растворителе, смеси органических растворителей или смеси органического растворителя и воды.

2. Способ по п. 1, где способ кристаллизации включает нагревание до растворения, охлаждение, индуцирующее кристаллизацию, фильтрование и сушку.

3. Способ по любому из пп. 1 и 2, где растворитель представляет собой спирт, сложный эфир, ароматический растворитель, полярный растворитель, кетон, растворитель, содержащий серу, чистый органический растворитель или смесь воды и органического растворителя.

4. Способ по п. 1, где кристаллическую форму А, которая определена в п. 8, получают, если растворителем является пропанол, изопропанол, толуол, этилацетат или смесь воды и органического растворителя, подобного этанолу или тетрагидрофурану.

5. Способ по п. 1, где кристаллическую форму D, которая определена в п. 11, получают, если растворителем является метанол, этанол или ацетонитрил или ацетонитрил и вода.

6. Способ по п. 1, где кристаллическую форму Н, которая определена в п. 15, получают, если растворителем является ацетон.

7. Способ по п. 1, где кристаллическую форму G, которая определена в п. 14, получают, если растворителем является диметилсульфоксид.

8. Кристаллическая форма А 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I), которая имеет картину рентгеновской дифракции порошка (λ_Cu) с основными пиками примерно при 9,5, 10,9, 11,7, 13,3, 13,9, 14,9, 16,1, 17,6, 18,6, 19,2±0,2 градусах 2-тета.

9. Кристаллическая форма В 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I), которая имеет картину рентгеновской дифракции порошка (λ_Cu) с основными пиками примерно при 9,6, 10,6, 11,5, 11,9, 12,9, 14,1, 17,3, 17,5, 18,3, 18,5±0,2 градусах 2-тета.

10. Кристаллическая форма С 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I), которая имеет картину рентгеновской дифракции порошка (λ_Co) с основными пиками примерно при 6,2, 8,9, 16,4, 17,6, 18,5, 20,5, 24,8, 27,6, 30,7, 33,1±0,2 градусах 2-тета.

11. Кристаллическая форма D 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I), которая имеет картину рентгеновской дифракции порошка (λ_Cu) с основными пиками примерно при 5,8, 9,3, 11,6, 12,7, 13,7, 15,5, 16,2, 16,9, 17,7, 18,6±0,2 градусах 2-тета.

12. Кристаллическая форма Е 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I), которая имеет картину рентгеновской дифракции порошка (λ_Cu) с основными пиками примерно при 3,2, 5,8, 6,3, 11,9, 12,2, 12,3, 12,6, 13,7, 14,6, 15,8±0,2 градусах 2-тета.

13. Кристаллическая форма F 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I), которая имеет картину рентгеновской дифракции порошка (λ_Cu) с основными пиками примерно при 5,3, 7,8, 10,5, 10,8, 15,8, 16,1, 17,9, 21,4, 23,8, 24,3±0,2 градусах 2-тета.

14. Кристаллическая форма G 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I), которая имеет картину рентгеновской дифракции порошка (λ_Cu) с основными пиками примерно при 5,4, 10,7, 13,9, 16,2, 17,1, 17,9, 19,3, 20,1, 20,8, 21,6±0,2 градусах 2-тета.

15. Кристаллическая форма Н 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-

дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I), которая имеет картину рентгеновской дифракции порошка (λ_Cu) с основными пиками примерно при 5,2, 15,6, 17,1, 20,9, 23,5, 27,1, 27,7, 31,5, 32,3, 36,9±0,2 градусах 2-тета.

16. Кристаллическая форма I 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I), которая имеет картину рентгеновской дифракции порошка (λ_Cu) с основными пиками примерно при 5,3, 5,8, 9,5, 11,7, 13,3, 13,9, 14,9, 17,6, 18,6, 19,1±0,2 градусах 2-тета.

17. Кристаллические формы соединения формулы (I) по любому из пп. 8, 9, 11 и 12, где указанные кристаллические формы А, В, D и Е представляют собой безводные соединения.

18. Кристаллические формы соединения формулы (I) по п. 13, где указанная кристаллическая форма F представляет собой гидратированную форму.

19. Кристаллические формы соединения формулы (I) по любому из пп. 10, 14 и 15, где указанные кристаллические формы С, G и Н представляют собой сольватированные формы.

20. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения нейродегенеративных нарушений, отличающееся тем, что содержит соединение формулы (I) по любому из пп. 8-19.

21. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения нейродегенеративных нарушений, отличающаяся тем, что содержит соединение формулы (I) по любому из пп. 8-19, а также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

22. Соединение формулы (I) по любому из пп. 8-16 для применения в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения нейродегенеративных нарушений.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида. Указанные кристаллические формы могут быть использованы при лечении воспалительного заболевания кишечника.

Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида // 2607514

Изобретение относится к новым полиморфным тригидратным формам натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида. Заявленные полиморфные формы могут быть использованы для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида // 2607191

Изобретение относится к новым полиморфным сольватированным и несольватированным формам натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида.

Азотсодержащее гетероциклическое соединение и способ его получения // 2533708

Изобретение относится к замещенному аминопиридин-N-оксиду формулы (1), где R4 представляет собой С1-6алкоксикарбонильную группу. Также изобретение относится к способу получения аминопиридин-N-оксида формулы (1), включающему окисление производного амино-6-метилпиридина формулы (2) пероксидом в присутствии соли вольфрамофосфорной кислоты формулы Q3[PW4O24], где Q представляет собой четвертичный аммоний, и к способу получения соединения формулы (8) (где R6 представляет собой С1-6алкоксикарбонильную группу и Х представляет собой атом галогена) путем взаимодействия соединения формулы (1) с тионилхлоридом в присутствии триэтиламингалогенида.

Производные нитрокатехола в качестве ингибиторов сомт // 2441001

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 и R2 представляют собой водород или группу, которая гидролизуется при физиологических условиях, возможно замещенный низший алканоил или ароил; Х представляет собой метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода; n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и m представляет собой число 0 или 1; R3 представляет собой группу N-оксида пиридина согласно формуле А, Б или В, которая присоединяется, как показано неотмеченной связью: где R4, R5, R6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой арил, гетероцикл, водород, C1-С6-алкил, C1-С 6-алкилтио, C6-C12-арилокси или С 6-С12-арилтио группу, C1-С6 -алкилсульфонил или С6-С12-арилсульфонил, галоген, C1-С6-галоалкил, трифторметил или гетероарильную группу; или где два или более взятых вместе остатка R4, R5, R6 и R7 представляют собой ароматическое кольцо, и где Р представляет собой центральную часть, предпочтительно выбранную из региоизомеров 1,3,4-оксадиазол-2,5-диила, 1,2,4-оксадиазол-3,5-диила, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3,5-диила, 1,3,5-триазин-2,4-диила, 1,2,4-триазин-3,5-диила, 2H-тетразол-2,5-диила, 1,2,3-тиадиазол-4,5-диила, 1-алкил-3-(алкоксикарбонил)-1H-пиррол-2,5-диила, где алкил представлен метилом, тиазол-2,4-диила, 1H-пиразол-1,5-диила, пиримидин-2,4-диила, оксазол-2,4-диила, карбонила, 1H-имидазол-1,5-диила, изоксазол-3,5-диила, фуран-2,4-диила, бензол-1,3-диила и (Z)-1-цианоэтен-1,2-диила, и где региоизомеры центральной части включают оба региоизомера, реализуемых перестановкой нитрокатехолового фрагмента и -(Х) n-(Y)m-R3 фрагмента.

Способ получения 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-n-оксида // 2404970

Изобретение относится к способу получения 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-N-оксида из 4-хлор-2,3-диметилпиридан-N-оксида и 3-метоксипропанола, согласно которому реакцию проводят в среде 3-метоксипропанола в присутствии гидроксида щелочного металла при температуре 100-120°С.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 // 2356893

Изобретение относится к новым нитроксидным соединениям, формулы I: где один из А, В и D представляет собой N-O и другие представляют собой CR6; R1 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном; R2 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном; циклоалкилалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо, арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз OCF3; или гетероциклическую группу, которая является насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной, имеющей от 5 до 10 атомов в кольце, где по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой атом N, О или S; R 3 представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо; арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз OCF3; или гетероарил, имеющий от 5 до 10 атомов в кольце, в котором по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой гетероатом; R6 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль; а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, к способу ингибирования фермента PDE4, и к способом лечения с использованием данных соединений.

Производные индола, способ их получения (варианты), промежуточные соединения, используемые для их получения, фармацевтическая композиция содержащая их и их применение для лечения состояний, связанных с гликоген-синтазой-киназой-3 // 2338742

Производные 3-гидрокси-2-пиридона и фармацевтическая композиция на их основе // 2321584

Изобретение относится к производным 3-гидрокси-2-пиридона, представленным структурой формулы (I), гдеR1 - арил, необязательно замемещенный одной или более алкильной группой; R 2 состоит из водорода; R3 и R 4, каждый, независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкилгетероалкильной и аралкильной групп; или R 3 и R4 вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, необязательно замещенный одним атомом галогена, алкоксигруппой, арилом, гетероарилом и гетероциклоалкилом; R 5 и R6 являются водородом; к использованию соединения по любому из п.п.1-7, для приготовления фармацевтических композиций с антимикробными свойствами, а также к вышеуказанным фармацевтическим композициям.

Амиды антраниловой кислоты и их применение в фармацевтике // 2315756

Изобретение относится к амидам антраниловой кислоты формулы I, в котором Ar обозначает подформулу Ia , где Ra обозначает Н или (низш.)алкил и R1 обозначает Н или перфтор(низш.)алкил и R2 обозначает Н; или Ar обозначает подформулу Ib и R1 обозначает перфтор(низш.)алкил и R2 обозначает бром, фтор, хлор, С2-С7 алкил, С2-С7алкенил или (низш.)алкинил или R1 обозначает Н и R2 обозначает бром или (низш.)алкинил, или его N-оксид или таутомер, или соль амида антраниловой кислоты, или его таутомера.

Модуляторы рецептора нмда и их применение // 2621049

Изобретение относится к соединениям, обладающим улучшенной эффективностью модулирования активности рецептора НМДА, и их фармацевтически приемлемым солям. Такие соединения предназначены для применения при лечении заболеваний и расстройств, таких как заболевания и расстройства познавательной способности, когнитивной деятельности, и аналгезии, в частности для облегчения и/или уменьшения невропатической боли.

Интраназальная фармацевтическая композиция на основе инсулина // 2619855

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей инсулин и дихолина сукцинат, а также к применению указанной композиции для приготовления интраназального средства лечения болезни Альцгеймера и способу лечения болезни Альцгеймера.

Кристаллические сольваты гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2н-изохинолин-1-oha // 2619129

Изобретение относится к органической химии, а именно к кристаллическому дигидрату гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она формулы (I) и твердой фармацевтической композиции на его основе.

Твердые формы (1,1-диоксо-4-тиоморфолинил)-[6-[[3-(4-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолил]метокси]-3-пиридинил]-метанона // 2618524

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новой твердой форме соединения формулы (I). Также изобретения относится к способу получения указанной твердой формы, фармацевтической композиции на основе твердой формы, применению твердой формы соединения (I) и способу лечения или предотвращения расстройств, связанных с ГАМК А α5 рецептором.

Фармацевтическая композиция для применения при лечении нейродегенеративного заболевания // 2618412

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и относится к фармацевтической композиции, предназначенной для применения при предупреждении и/или лечении нейродегенеративного заболевания.

Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза // 2617502

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения и профилактики рецидивно-ремиссионного рассеянного склероза. Для этого перорально вводят модулятор рецептора S1P, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтические приемлемую соль, в суточной дозе 0,5 мг.

Способ лечения спиноцеребеллярной атаксии // 2613765

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа. Способ включает ежедневный одноразовый пероральный прием L-цистеина, при этом курс лечения составляет не менее 3-х месяцев, а разовая принимаемая доза составляет 500 мг в лекарственной форме.

N, n'-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение // 2613071

Настоящее изобретение относится к N,N'-замещенным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам общей формулы (1) , обладающим свойствами положительных модуляторов активности АМРА-рецепторов, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению при профилактике и лечении заболеваний нервной системы, в частности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, при утрате памяти и др.

Средства, улучшающие процесс обучения, памяти и когнитивные функции, а также для симптоматической терапии при аутистических расстройствах // 2612791

Изобретение относится к средству, обладающему ноотропной и антиаутистической активностью, представляющему собой тетразолсодержащее производное 4-амино-3-фенил-масляной кислоты формулы общей формулы (I): в которой X=O, N, R2=Н, СН3, Х=O, R1=метил, этил, Н, X=N, R1=2-(пиридин-4-ил)этил, изопропил.

Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине // 2611437

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые обладают активностью ингибитора лизинспецифической деметилазы-1 (LSD1).

Фармацевтическая композиция для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств и ее применение // 2611376

Группа изобретений относится к лечению двигательных расстройств. Предложено применение композиции, содержащей золмитриптан или его фармацевтически приемлемую соль и агонист 5-HT-рецепторов буспирон или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств и применение набора, содержащего фармацевтическую композицию золмитриптана или его соли и фармацевтическую композицию агониста 5-HT-рецепторов буспирона или его соли, по тому же назначению.