Способ очистки полиаминокарбоксилатов
Настоящее изобретение предлагает эффективный способ очистки полиаминокарбоксилатов, таких как DOTA, DTPA, DO3A-бутрол, BOPTA. Способ очистки полиаминокарбоксилатов включает следующие стадии: a) обработка водного раствора полиаминокарбоксилата неорганической кислотой, где значение рН раствора составляет менее 0,75; b) перекристаллизация осажденной соли полиаминокарбоновой кислоты из воды или водных смесей растворителей; c) обработка водного раствора соли полиаминокарбоновой кислоты смолой или основным раствором для сохранения рН на уровне от 1,5 до 3,0; d) выделение чистого полиаминокарбоксилата в качестве хелатирующего агента, где после стадии (а), указанной выше, полученный продукт осаждают в виде соли полиаминокарбоновой кислоты; и где осажденную соль полиаминокарбоновой кислоты, полученную на стадии (а), указанной выше, выделяют фильтрацией перед выполнением стадии перекристаллизации (b). 8 з.п. ф-лы, 2 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к очистке полиаминокарбоксилатных хелатирующих агентов, которые можно использовать в качестве контрастных веществ для магнитно-резонансной томографии (МРТ). В число полиаминокарбоксилатов, которые представляют собой компоненты некоторых лекарственных средств, входят гадотеровая кислота, гадобутрол, гадобеновая кислота, гадопентетат, гадоверсетамид, гадодиамид. Ключевой ингредиент всех лекарственных средств на основе гадолиния представляет собой хелатирующий агент, с которым связан гадолиний. Наличие высокочистого хелатирующего агента, в котором не содержатся какие-либо соли и металлы, представляет собой основу для получения чистых контрастных веществ на основе гадолиния для МРТ.
Некоторые из хелатирующих агентов представляют собой 1,4,7,10-тетраазоциклодекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту (DOTA) для гадотеровой кислоты, диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) для гадопентетата, (9R,S
)-2,5,8-трис(карбоксиметил)-12-фенил-11-окса-2,5,8-триазадодекан-1,9-дикарбоновую кислоту (BOPTA) для гадобеновой кислоты, 10-(1-гидроксиметил-2,3-дигидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазоциклодекан (DO3A-бутрол) для гадобутрола.
Уровень техники
Для некоторых из хелатирующих агентов, которые описаны в литературе, применяются сложные и дорогостоящие способы очистки, в которых используются смолы разнообразных видов.
Патент США № 5922862 описывает способ очистки DOTA и других замещенных производных циклена. Он описывает способ отделения неорганических солей посредством элюирования неочищенного продукта, растворенного в воде, над смолой на основе поливинилпирролидона (PVP).
Статья (Inorg. Chem., 1980 г., т. 19, с. 1319) описывает способ очистки DOTA с использованием смолы Dowex 50W-X4.
Статья (Inorg. Chem., 1997 г., т. 36, с. 6086) описывает способ очистки DO3A-бутрола с использованием смолы IR120H+ для отделения солей.
Аналогичным образом описан ряд других смол для очистки хелатирующих агентов в целях удаления неорганических солей. Используемые смолы являются дорогостоящими, причем смолы связывают некоторые из хелатирующих агентов, которые затем требуется смывать, с использованием раствора аммиака или раствора муравьиной кислоты. Удаление ионов аммония особенно затруднительно, поскольку лиганд образует соли аммония.
Получение хелатирующих агентов становится затруднительным, когда требуются большие ионообменные колонки для производства в промышленном масштабе. Поскольку большинство хелатирующих агентов имеют хорошую растворимость в воде, для отгонки воды требуется много времени, возможно образование продуктов разложения.
Сущность изобретения
Одна из задач настоящего изобретения заключалась в том, чтобы предложить способ получения хелатирующих агентов в чистом виде без присутствия примесей, таких как неорганические соли и другие ионы, например хлорид, бромид, сульфат и т.п.
Другой задачей настоящего изобретения было разработать способ с коротким временем цикла, который является экономически реализуемым и дешевым, а также не использует смолы или использует минимальное ее количество.
Подробное описание изобретения
Способ очистки хелатирующих агентов без применения ионообменных колонок представляет собой особенное преимущество, поскольку он является относительно дешевым и занимает меньше времени.
Неожиданно было обнаружено, что полиаминокарбоксилаты при выделении в сильнокислой среде, предпочтительно при pH ниже 0,75, выделяются в форме солей соответствующих кислот, и при очистке этих солей посредством перекристаллизации из воды или водной смеси растворителей получается полиаминокарбоксилат, в котором содержание любых неорганических солей или ионов, таких как ионы натрия, калия и т.п., составляет менее 200 частей на миллион. В качестве солеобразующей кислоты может присутствовать хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и т.п. Данная кислота предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту, и выделяемая соль представляет собой гидрохлоридную соль.
Используемые водные смеси растворителей содержат воду и ацетон, воду и этанол, воду и метанол и т.п., чтобы получить продукт, в котором отсутствуют нежелательные хлоридные или бромидные ионы, содержание которых регламентируется очень строгими стандартами.
Получаемую таким способом соль растворяют в воде, а затем доводят pH до желательного уровня, используя водный основной раствор или, в качестве альтернативы, смолу. Здесь следует отметить, что используемое количество смолы является минимальным и что она используется для доведения pH раствора до уровня, составляющего приблизительно от 1,5 до 3,0, и в результате этого устраняется возможность образования каких-либо дополнительных солей. Поскольку смола используется в минимальных количествах, данный способ не имеет недостатков способов предшествующего уровня техники. Уровень pH предпочтительно регулируют с помощью основной анионной смолы.
Смола, которая используется в способе согласно настоящему изобретению, представляет собой смолу в гидроксидной форме, такую как смола Amberlyst A26 в гидроксидной форме и т.п. Основания, которые можно использовать для регулирования уровня pH, представляют собой гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид аммония, триэтиламин и т.п.
Примерная схема способа представлена ниже на примере DOTA. Пример, описанный для DOTA, не является ограничительным, и аналогичный способ очистки можно использовать для любого полиаминокарбоксилата.
Следующие примеры описывают данный способ более подробно.
Пример 1: Синтез DOTA
В колбу помещают 100 мл воды и 100 г гидрохлорида циклена. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0-10°C, и pH раствора доводят до уровня от 10 до 10,5, используя раствор гидроксида натрия. В реакционную смесь добавляют хлоруксусную кислоту, непрерывно поддерживая pH на уровне от 10 до 10,5, используя раствор гидроксида натрия. Температуру реакционной смеси медленно повышают до уровня от 70 до 75°C и поддерживают на данном уровне до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают и pH реакционной смеси доводят до значения ниже 0,75, используя концентрированную HCl, после чего отфильтровывают твердый осадок, который представляет собой гидрохлорид DOTA. Твердое вещество перекристаллизовывают из воды, а затем анализируют на содержание сульфатного зольного остатка, который должен составлять менее чем 0,10%. После этого твердое вещество растворяют в 800 мл воды и pH раствора доводят до уровня, составляющего приблизительно от 2,5 до 3,0, используя смолу Amberlyst A26 в гидроксидной форме, чтобы получить хелатирующий агент, в котором не содержится гидрохлоридная соль. Реакционную смесь затем фильтруют и полученный фильтрат подвергают дистилляции для отделения 200-300 мл воды, а твердое вещество осаждают добавлением ацетона. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают, получая целевой продукт, имеющий желательную чистоту, в котором содержание сульфатного зольного остатка составляет менее чем 0,1%, а содержание ионов натрия и хлорида находится на уровне ниже 200 частей на миллион.
Пример 2: Синтез BOPTA
В колбу помещают 100 мл воды и 50 г N-[2-[(2-аминоэтил)амино]этил]-O-(фенилметил)серина. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0-10°C и pH раствора доводят до уровня от 10,5 до 11,5, используя раствор гидроксида натрия. В реакционную смесь добавляют хлоруксусную кислоту, непрерывно поддерживая значение pH от 10,5 до 11,5, используя раствор гидроксида натрия. Температуру реакционной смеси медленно повышают до уровня от 70 до 75°C и поддерживают на данном уровне до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают и pH реакционной смеси доводят до уровня ниже 0,75, используя концентрированную HCl и добавляя ацетон. Фильтрованием отделяют твердое вещество, которое представляет собой гидрохлоридную соль BOPTA. Твердое вещество перекристаллизовывают из воды и анализируют на содержание сульфатного зольного остатка, который должен составлять менее 0,10%. После этого твердое вещество растворяют в 800 мл воды и pH раствора доводят до уровня, составляющего приблизительно 2,0, используя смолу Amberlyst A26 в гидроксидной форме. Реакционную смесь затем фильтруют и полученный фильтрат подвергают дистилляции для отделения 200-300 мл воды, а твердое вещество осаждают добавлением ацетона. Полученное таким способом твердое вещество отфильтровывают и высушивают, получая продукт, имеющий желательную чистоту, в котором содержание сульфатного зольного остатка составляет менее 0,1%.
1. Способ очистки полиаминокарбоксилатов, выбранных из DOTA, DTPA, DОЗА-бутрол, и ВОРТА, который включает следующие стадии:
a) обработка водного раствора полиаминокарбоксилата неорганической кислотой, где значение рН раствора составляет менее 0,75;
b) перекристаллизация осажденной соли полиаминокарбоновой кислоты из воды или водных смесей растворителей;
c) обработка водного раствора соли полиаминокарбоновой кислоты смолой или основным раствором для сохранения рН на уровне от 1,5 до 3,0;
d) выделение чистого полиаминокарбоксилата в качестве хелатирующего агента,
где после стадии (а), указанной выше, полученный продукт осаждают в виде соли полиаминокарбоновой кислоты; и
где осажденную соль полиаминокарбоновой кислоты, полученную на стадии (а), указанной выше, выделяют фильтрацией перед выполнением стадии перекристаллизации (b).
2. Способ по п. 1, в котором в качестве используемой неорганической кислоты выбирается хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота.
3. Способ по п. 1, в котором очищенный полиаминокарбоксилат представляет собой DOTA, и используемая неорганическая кислота представляет собой хлористоводородную кислоту.
4. Способ по п. 1, в котором очищенный полиаминокарбоксилат представляет собой ВОРТА, и используемая неорганическая кислота представляет собой хлористоводородную кислоту.
5. Способ по п. 1 или 2, в котором осажденная соль полиаминокарбоновой кислоты, полученная и выделенная после стадии (а), представляет собой гидрохлоридную соль полиаминокарбоксилата.
6. Способ по п. 1 или 2, в котором осажденная соль полиаминокарбоновой кислоты, подвергнутая перекристаллизации на стадии (b), указанной выше, представляет собой осажденную гидрохлоридную соль полиаминокарбоксилата.
7. Способ по п. 1 или 2, в котором смола или основной раствор, используемые на стадии (с), указанной выше, устраняет возможность образования каких-либо дополнительных солей.
8. Способ по п. 1 или 2, в котором используемая смола представляет собой основную анионную смолу, такую как смола Amberlyst А26 в гидроксидной форме.
9. Способ по п. 1 или 2, в котором выделенный полиаминокарбоксилат содержит в качестве примесей соли натрия, калия, сульфата, хлорида, бромида, аммония на уровне ниже 200 частей на миллион.
