Способ прогнозирования степени риска нарушения репродуктивного здоровья у женщин второго поколения потомков, прародители которых находились в зоне радиационного воздействия
Владельцы патента RU 2622373:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования степени риска нарушения репродуктивного здоровья у женщин второго поколения потомков, прародители которых находились в зоне радиационного воздействия. В качестве анамнестических данных определяют: линию наследования, наличие отягощенного репродуктивного анамнеза у матери, возраст первой менструации, наличие хронического эндометрита, нарушений менструального цикла, факт самопроизвольного прерывания беременности в 1 триместре, осложненного течения беременности, преждевременных родов. В качестве показателей иммунной системы определяют уровень Т-хелперов (СД4+), Т-киллеров/супрессоров (СД8+), иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+), интерлейкин – 6. Из показателей гемостаза - полиморфизм гена PAI - 1 (патологическую гомозиготу). Исследуют гормональный фон: уровень фолликулостимулирующий гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), отношение ЛГ/ФСГ. При выявлении наличия факторов риска или его отклонения от нормы каждому фактору риска присваивают баллы в соответствии с таблицей, содержащейся в описании. Затем осуществляют расчет по предложенной формуле. При сумме баллов менее 29 прогнозируют низкий риск нарушения репродуктивного здоровья. При 29 баллов и выше – высокий риск. Способ позволяет информативно, достоверно провести прогноз нарушения репродуктивного здоровья за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей. 2 ил., 3 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, может быть использовано для определения степени риска нарушения репродуктивной функции у женщин второго поколения потомков, прародители которых находились в зоне радиационного воздействия. В настоящее время значительно ухудшилось состояние репродуктивного здоровья женщин Алтайского края, особенно его юго-западных районов, что обусловлено общим снижением здоровья поколений родителей и прародителей. Одной из причин этого является воздействие радиационного фактора на прародителей, вследствие испытания ядерного устройства на Семипалатинском полигоне 29 августа 1949 года. Изучение негативных последствий испытаний в Алтайском крае показало значительное ухудшение состояния здоровья, в том числе и репродуктивного.
Прогнозирование нарушения репродуктивного здоровья у потомков позволяет провести своевременное обследование и выбрать в зависимости от степени риска адресные реабилитационные мероприятия. Информативный способ прогноза - приоритетная задача на сегодняшний день, учитывая социально-экономическую значимость реабилитации потомков лиц, подвергшихся радиационному воздействию.
Известен способ прогнозирования нарушения репродуктивной функции путем расчета прогностических коэффициентов по формуле, рекомендованной Е.В. Гублером, основанный на анализе таких медико-биологических факторов, как сальпингоофорит, нарушение менструального цикла, эндометриоз, киста яичника, урогенетальный хламидиоз, киста яичника, опухоли матки и яичников, возраст женщины, а также социально-гигиенических факторов (регулярное употребление алкоголя, начало половой жизни, контакт с профессиональными вредностями, сочетание учебы и работы, социально-профессиональный статус), каждому из которых присвоен прогностический коэффициент, с градацией: положительный коэффициент - благоприятное влияние на репродуктивную функцию, отрицательный - негативное. Затем производят сложение коэффициентов и устанавливают риск в диапазоне от -84,6 до +15,6 (Иванов А.Г. Распространенность и прогнозирование факторов риска нарушений репродуктивной функции женщин // Казанский медицинский журнал. 2004. Т. 85. №6, С. 415-418).
Недостатком известного способа является низкая информативность, так как использованы только анамнестические данные, полученные путем обработки архивной первичной медицинской документации, что позволяет рассчитать степень риска одной нозологии (бесплодия), а также трудоемкость, так как для индивидуального расчета риска необходимо провести дополнительное ультразвуковое обследование женских половых органов.
Достаточно близким по достигаемому техническому результату является способ прогнозирования нарушения репродуктивного здоровья под воздействием неблагоприятных экологических факторов (нефтедобывающего производства), заключающийся в расчете относительных рисков, основанных на таких анамнестических данных, как возраст матери и отца, воздействие неблагоприятных экологических факторов на мать и отца, акушерский анамнез, хронические заболевания, пол ребенка, показатели атмосферного воздуха и питьевой воды. Использованы такие лабораторные критерии, как показатели гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета. Данные получены путем анкетирования, выкопировки из историй родов, историй новорожденных и заключений патологоанатомов, исследований периферической венозной крови, воздуха и питьевой воды (Ишуткина О.И. Показатели репродуктивных нарушений - критерии оценки воздействия факторов промышленной экологии (на примере населения нефтедобывающего территориально-производственного комплекса): Автореф. к.м.н. - Казань, 2006 г. - 160 с.).
Недостатками известного способа является низкая информативность, так как прогноз возможен только по расчету риска мертворождений, ранней неонатальной смертности, врожденных пороков развития плода и самопроизвольных выкидышей, отсутствие балльной оценки каждого фактора, многоэтапность методики, так как проводится анализ анамнестических данных матери и отца, исследование периферической венозной крови, заборы воздуха и воды, а также техническая сложность, так как необходимо специальное оборудование для изучения показателей воздуха и воды.
Наиболее близким является способ прогнозирования репродуктивного здоровья в поколениях, прародители которых находились в зоне радиационного воздействия. Данный способ заключается в расчете интегрального показателя индекса репродуктивного здоровья в каждом из поколений, путем получения разности рассчитанных прогностических функций в основной и сопоставляемой группах (Дударева Ю.А., Гурьева В.А. Отдаленные последствия радиационного воздействия на женское население, проживающее на территории, прилегающей к Семипалатинскому полигону. Практическая медицина №7(76) 2013, стр. 97-102).
Недостатком предлагаемого метода является общая прогностическая значимость для всего поколения в целом и отсутствие персонифицированного эффективного прогноза состояния репродуктивного здоровья для конкретной женщины.
В настоящее время не существует способа прогнозирования нарушения репродуктивного здоровья у второго поколения потомков лиц, находившихся в зоне радиационного воздействия.
Техническим результатом заявляемого способа является повышение информативности прогнозирования нарушения репродуктивного здоровья у женщин второго поколения потомков, прародители которых находились в зоне радиационного воздействия, путем выявления женщин, относящихся к группе высокого риска, нуждающихся в проведении адресной реабилитации и прегравидарной подготовки.
Авторы предлагают способ прогнозирования степени риска нарушения репродуктивного здоровья у женщин второго поколения потомков, прародители которых находились в зоне радиационного воздействия.
Технический результат достигается тем, что дополнительно изучают анамнестические данные, выясняется «линия наследования», т.е. кто из прародителей находился в зоне радиационного воздействия, репродуктивный анамнез матерей. Изучается менструальная функция, в частности такие параметры, как первая менструация (менархе), гинекологический анамнез, с целью выявления такой патологии, как хронический эндометрит, выясняется факт самопроизвольного прерывания беременности в 1 триместре, преждевременных родов, осложненного течения беременности.
Проводят обследование гормонального фона: ФСГ, ЛГ, ТТГ; клеточного звена иммунитета: Т-хелперы (СД4+), Т-киллеры/супрессоры (СД8+), иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+), а также интерлейкин - 6 и полиморфизм гена PAI -1 и при выявлении факторов риска каждому присваивают соответствующие баллы (см. таблицу), осуществляют расчет по формуле: , где П - поправочный коэффициент, равен 4,26, бi - балл i-гo фактора для пациентки, и при сумме баллов менее 29 прогнозируют низкий риск нарушения репродуктивного здоровья, а при 29 баллов и выше - высокий.
Методика расчета степени риска осуществляется следующим образом.
В амбулаторных условиях, где осуществляется прием женщин потомков лиц, находившихся в зоне радиационного воздействия (женские консультации), в учреждениях, занимающихся реабилитацией, проводится опрос женщин с целью сбора анамнестических данных. Особое внимание уделяется таким сведениям, как возраст менархе, характеристикам менструальной функции, гинекологическим заболеваниям (хронический эндометрит), данным акушерского анамнеза (осложненное течение предыдущих беременностей, самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды), выясняется линия наследования, т.е. кто из прародителей находился в зоне радиационного воздействия (прамать, праотец или оба прародителя), репродуктивный анамнез матерей.
Следующим этапом проводится лабораторное обследование путем забора периферической крови из локтевой вены, утром натощак на 3-5 день менструального цикла, включающее определение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеонизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), а также показатели клеточного иммунитета: процентное содержание Т-киллеров/супрессоров, иммунорегуляторный индекс; показатели цитокинового баланса - интерлейкин 6 и показатели системы гемостаза (полиморфизм гена PAI -1). Определение концентрации в сыворотке крови гормонов гипофиза осуществляется иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе IMMULITE 2000 DPC-SIEMENS. Далее рассчитывается абсолютное соотношение ЛГ/ФСГ. Исследование Т-клеточного звена иммунной системы, включающее определение количества Т-хелперов (СД4+), Т-киллеров/супрессоров (СД8+), иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4+/CD8+), проводится методом проточной цитофлуориметрии на проточном цитофлуориметре Beckman Coulter Epix XL с помощью моноклональных антител. Использовались моноклональные антитела BD Simultest (Becton Dickinson). При определении наследственных маркеров тромбофилии использовалась система «SNP-экспресс» (Литех, Москва).
Применение аппарата дискриминантного анализа (С.В. Дронов Методы и задачи многомерной статистики. Барнаул: Изд-во Алтайского государственного университета, 2015. - 278 с.) позволило определить значимость каждого фактора риска нарушения репродуктивного здоровья. По наиболее значимым предикторам, выявленным у обследованной женщины, была построена прогностическая функция, осуществляющая оптимальную дискриминацию основной группы женщин второго поколения потомков (ей соответствуют положительные значения построенной функции) и группы контроля (отрицательные значения). В дальнейшем произведен расчет величины предлагаемых баллов, основанных на значениях коэффициентов прогностической функции. Чем больше абсолютная величина соответствующего коэффициента, тем в большей степени предиктор влияет на величину изучаемого риска, тем больше, в свою очередь, оценка степени влияния фактора в баллах. При наличии фактора или отклонения лабораторного показателя от нормы присваиваются определенные баллы. При оценке вклада предикторов в исследуемый риск баллы принимают значения в диапазоне от 0 до 100.
Способ осуществляют следующим образом:
Способ иллюстрируется чертежом, на котором показана граница разделения баллов, полученных при расчете. За границу раздела взята медиана полученных баллов, равная 29,4 [V0,25 16,2; V0,75 62,0]. Эти результаты интерпретированы следующим образом: от 0 до 29 баллов - низкий риск нарушения репродуктивной функции, соответственно 29 баллов и выше - риск высокий.
Из таблицы видно, что к предикторам отнесена линия наследования, так как установлено, что максимальный риск нарушения репродуктивного здоровья женщин второго поколения потомков наблюдается, если прамать (4,820 б.) и оба прародителя (3,213 б.) находились в зоне радиационного воздействия, меньший риск, если праотец (1,607 б.). Среди анамнестических факторов наибольший «вес» имеет хронический эндометрит (7,380 б.), нарушения менструального цикла (6,258 б.), отягощенный репродуктивный анамнез у матерей (7,114 б.). Наиболее весомыми предикторами, в случаи отклонении от референсных значений, при определении риска оказались показатели, характеризующие состояние иммунной системы, такие как иммунорегуляторный индекс (32,062 б.), Т-киллеры/супрессоры (%) (11,257 б.), а также интерлейкин 6 (5,884 б.). Далее следуют предикторы, подтверждающие дисфункцию в гипоталамо-гипофизарной и тиреоидной системах: отношение ЛГ/ФСГ, ФСГ, ТТГ. Среди показателей нарушений в системе гемостаза у женщин второго поколения потомков наиболее «весомым» оказался такой предиктор, как гомозигота PAI (4,657 б.). Причем среди данных предикторов - два с отрицательным значением баллов, это значит, что при увеличении значений этих предикторов имеется отрицательная тенденция, такими предикторами являются осложненное течение беременности и преждевременные роды, поэтому в расчете используется обратное утверждение - отсутствие вышеописанной патологии, приводит к снижению риска и соответственно наоборот, наличие патологии - риск повышается. Таким же предиктором с отрицательным значением функции является фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Остальные лабораторные предикторы имеют положительную прогностическую тенденцию, а следовательно, и баллы.
Следовательно, для определения степени риска нарушения репродуктивного здоровья и оценки ее в баллах для конкретной пациентки необходимо произвести расчет по нижеприведенной формуле:
где бi - реальный балл i-го фактора для пациентки, значения которых приведены в таблице, П - поправочный коэффициент, равный 4,26.
С целью вычисления границы разделения баллов для пациенток, чьи прародители подвергались воздействию радиации, на низкий и высокий риск проведен тестовый расчет степени риска на группе женщин второго поколения потомков, прародители которых находились в зоне радиационного воздействия (67 человек) и контрольной группе (30 человек).
При отнесении женщины в группу высокого риска (при сумме баллов 29 и выше) проводятся адресные реабилитационные мероприятия, при планировании беременности - прегравидарная подготовка.
Сущность заявленного способа поясняется следующими клиническими примерами.
Клинический пример №1
Пациентка Т., 22 г., проживающая в с. Лаптев Лог Угловского района, у которой оба прародителя находились в зоне радиационного воздействия Семипалатинского полигона 29.08.49 года, данный фактор риска соответствует 3,213 б. Менархе с 14,5 лет (0,793 б.). Гинекологические заболевания: хронический эндометрит (7,380 б.). Акушерский анамнез осложнен самопроизвольным прерыванием беременности в 1 триместре (3,001 б.).
Результаты лабораторного обследования: ТТГ - 1,17 (норма 0,4-4,0 мМЕ/л), ФСГ - 8,74 мМЕ/л (норма), соотношение ЛГ/ФСГ - 1,6 (норма 1,5-2,0), Т киллеры/супрессоры - 18,1% (норма 19,0-37,0%), что соответствует 11,257 б., ИРИ - 2,16 (норма 1,0-2,0) - 32,062 б., интерлейкин 6 - 19 пг/мл (норма 0-11 пг/мл) - 5,884 б., гомозигота PAI не выявлена. Следовательно, суммарный риск (3,213+0,793+7,380+3,001+11,257+32,062+5,884+4,26) равен 67,85 б., что соответствует высокой степени риска нарушения репродуктивного здоровья и требует проведения реабилитационных мероприятий по восстановлению репродуктивного здоровья в условиях медицинских учреждений, занимающихся реабилитацией лиц, находившихся в зоне радиационного воздействия и их потомков.
Клинический пример №2
Пациентка Г., 25 г., проживающая в с. Лаптев Лог Угловского района, у которой прамать находилась в зоне радиационного воздействия Семипалатинского полигона 29.08.49 года, данный фактор риска соответствует 4,820 б. Менархе с 12 лет. Гинекологические заболевания: отсутствуют. Акушерский анамнез не отягощен.
Результаты лабораторного обследования: ТТГ - 1,3 (норма 0,4-4,0 мМЕ/л), ФСГ - 6,74 мМЕ/л (норма), соотношение ЛГ/ФСГ - 1,9 (норма 1,5-2,0), Т киллеры/супрессоры - 19,1% (норма 19,0-37,0%, ИРИ - 1,2 (норма 1,0-2,0), интерлейкин 6 - 10 пг/мл (норма 0-11 пг/мл), гомозигота PAI выявлена, что соответствует 4,657 б. Таким образом, суммарный риск (4,820 б. + 4,657 б. + 4,26) равен 13,737 б., что соответствует низкой степени риска (13,737 б.) нарушения репродуктивного здоровья и требует наблюдения в условиях женской консультации. При появлении новых предикторов нарушения состояния здоровья проводится повторное обследование и пересчет риска.
Клинический пример №3
Пациентка Г., 31 г., проживающая в с. Ребриха, Ребрихинского района (контрольная группа). Анамнестические данные: репродуктивный анамнез у матери не отягощен. Менархе с 13 лет. Гинекологические заболевания: нарушения менструальной функции с 16 лет, следовательно, 6,258 б.. Акушерский анамнез: не отягощен. Результаты обследования: ТТГ - 2,33 (норма 0,4-4,0 мМЕ/л), ФСГ - 1,36 мМЕ/л (норма), соотношение ЛГ/ФСГ - 2,4, Т киллеры/супрессоры - 24,2% (норма 19,0-37,0%), ИРИ - 1,8 (при норме 1,0-2,0), интерлейкин 6 - 5,0 пг/мл (норма), гомозигота PAI не выявлена. Следовательно, суммарный риск (6,258 б. + 4,26) составил 10,518 б., что соответствует низкому риску нарушения репродуктивного здоровья.
Заявленным способом прогнозирования степени риска нарушения репродуктивного здоровья у женщин второго поколения потомков обследовано всего 97 женщин, из них 67 - основной и 30 контрольной группы.
На основании расчетов установлено, что группе высокого риска нарушения репродуктивного здоровья, среди обследованных женщин второго поколения потомков, прародители которых находились в зоне радиационного воздействия, соответствовали более половины (53,7±1,5%), низкой - 46,3±1,5%. В контрольной группе женщин высокого риска не выявлено (0±0,1%; р=0,0001), все были отнесены к группе низкого риска (100%; р=0,0001).
Расчет чувствительности и специфичности шкалы степени риска нарушения репродуктивного здоровья в отношении прогноза нарушения репродуктивной функции показал, что чувствительность метода 83,9%, при этом прогностическая ценность положительного результата теста 86,7%, т.е. нарушение репродуктивной функции прогнозируется практически в 86,7% случаев, при оценке риска 29 баллов и более.
Специфичность прогностической шкалы - 90,3%. Прогностическая ценность отрицательного результата теста 90,3%, т.е. практически на 90% можно спрогнозировать отсутствие нарушения репродуктивной функции при рассчитанном риске менее 29 баллов.
Следовательно, прогностическая ценность данной шкалы риска в отношении нарушения репродуктивной функции достаточно высокая и позволяет практически в 86,7% случаев, на основании анализа приведенных предикторов, прогнозировать серьезные нарушения репродуктивного здоровья по сравнению со способом расчета относительных рисков.
Таким образом, заявленный способ прогнозирования степени риска нарушения репродуктивного здоровья у женщин второго поколения потомков, прародители которых находились в зоне радиационного воздействия, обладающий высокой информативностью за счет изучения дополнительных анамнестических, лабораторных показателей, необходимых для обоснования объема реабилитационной помощи, прегравидарной подготовки, найдет широкое применение в практическом здравоохранении в учреждениях, занимающихся обследованием и реабилитацией потомков лиц, находившихся в зоне радиационного воздействия.
Способ прогнозирования степени риска нарушения репродуктивного здоровья у женщин второго поколения потомков, прародители которых находились в зоне радиационного воздействия, включающий определение анамнестических данных, показателей иммунной системы, отличающийся тем, что устанавливают факторы риска, причем в качестве анамнестических данных определяют: линию наследования, т.е. кто из прародителей: праматерь, праотец или оба прародителя находились в зоне радиационного воздействия, наличие отягощенного репродуктивного анамнеза у матери, возраст первой менструации - менархе 14 лет и старше, наличие хронического эндометрита, нарушений менструального цикла, факт самопроизвольного прерывания беременности в 1 триместре, осложненного течения беременности, преждевременных родов; в качестве показателей иммунной системы определяют уровень Т-хелперов (СД4+), Т-киллеров/супрессоров (СД8+), иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+), интерлейкин - 6, из показателей гемостаза - полиморфизм гена PAI - 1 (патологическую гомозиготу); исследуют гормональный фон: уровень фолликулостимулирующий гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), отношение ЛГ/ФСГ; при выявлении наличия факторов риска или его отклонения от нормы каждому фактору риска присваивают баллы в соответствии с таблицей, содержащейся в описании, затем осуществляют расчет по формуле:
где П - поправочный коэффициент, равен 4,26,
бi - балл i-го фактора для пациентки,
и при сумме баллов менее 29 прогнозируют низкий риск нарушения репродуктивного здоровья, а при 29 баллов и выше - высокий.
