Противоопухолевое средство

Изобретение относится к биологии, медицине и фармакологии. Предложено: применение 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммония (Бикрезана) формулы [СН3N(СН2СН2OН)2Н]+-ООССН2ОС6Н4-СН3-2 в качестве противоопухолевого и антиметастатического средства. Технический результат: противоопухолевый эффект Бикрезана показан in vivo на примере меланомы и гепатомы; антиметастатический эффект Бикрезана превышает эффект цисплатина, при этом Бикрезан безопасен – у него отсутствуют токсические свойства. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения, превышая терапевтический эффект других противораковых препаратов. 4 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса алканоламмониевых солей ароксиуксусных кислот - 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммония (Бикрезан) формулы:

[СН3N(СН2СН2ОН)2Н]+-ООССН2ОС6Н4-СН3-2

и может быть использовано в медицине и фармакологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов.

Несмотря на существование в клинической практике более 60-ти противоопухолевых препаратов эффективность большинства их них недостаточна и спектр онкологических заболеваний, чувствительных к химиотерапии, ограничен. Среди наиболее доступных и применяемых в настоящее время цитостатиков известны такие препараты, как цисплатин и 5-фторурацил, которые используются отдельно или в комплексной терапии рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака печени (гепатомы), меланомы и др. (Противоопухолевая химиотерапия. Справочник / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1996; Safit J.T., Bonavida В. // Cancer Res., 1992, V. 52, P. 630; Михайлов И.Б. / Настольная книга врача по клинической фармакологии - руководство для врачей. СПб, 2001, С. 615).

Как и большинство препаратов, используемых для лечения злокачественных заболеваний, цисплатин и 5-фторурацил обладают высокой токсичностью - при их применении, как правило, наблюдаются тошнота, рвота, выраженные нарушения функций почек, нарушения функций нервной системы, угнетение кроветворения и т.д. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М, 2001, С. 425-428).

Разработка новых, более активных в отношении злокачественных новообразований лекарственных средств, эффективных при опухолях с первичной или приобретенной резистентностью к известным противораковым препаратам, является актуальным направлением научных исследований в области современной фармакологии и онкологии.

Целью изобретения является создание синтетического средства, обладающего высокой противоопухолевой и антиметастатической активностью.

Для достижения цели предлагается использовать новое соединение из класса алканоламмониевых солей ароксиуксусных кислот - 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммония (Бикрезан) формулы:

[CH3N(CH2CH2OH)2H]+-ООССН2ОС6Н4-СН3-2.

Наиболее близким техническим решением, которое выбрано в качестве прототипа для предлагаемого изобретения, является лекарственный препарат Трекрезан (Крезацин), 2-метилфеноксиацетат трис-(2-гидроксиэтил)аммония формулы

[N(CH2CH2OH)3H]+-ООССН2ОС6Н4-СН3-2.

Он разрешен к применению МЗ РФ в качестве адаптогена широкого спектра действия, близкий по действию к природным адаптогенам - женьшеню, аралии, золотому корню, элеутерококку (Государственный реестр лекарственных средств, Регистрационный номер ЛСР-008909/09; Регистр лекарственных средств: России, Информхим, Москва, 1995, 487 с).

Трекрезан также проявляет высокую эффективность как модулятор гемо- и иммунопоэза (Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Сухенко Т.Г., Лимонов В.Л., Козлов В.А., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. Трекрезан как модулятор гемо- и иммунопоэза // Докл. РАН, 2003, Т. 391, №3, С. 410-412).

Трекрезан используется в комплексной терапии различных заболеваний, в том числе онкологических, как иммуномодулятор для нормализации состава крови, восстановления физической активности и пищеварительных функций (Воронков М.Г., Колесникова О.П., Расулов М.М., Мирскова А.Н. Фармакологические свойства и клинические эффекты трекрезана // Хим.-фарм. журнал, 2007, Т. 4, №5, С. 13-17).

Исследованиями не установлено наличие у Трекрезана прямого ингибирующего действия на опухолевый рост.

Сущность изобретения заключается в том, что была изучена противоопухолевая активность Бикрезана in vitro на клетках опухолевых линий (меланома В16 и гепатома Г27), а также влияние соединения in vivo на линиях мышей, которым перевивали клетки опухолей меланомы В16 и гепатомы Г27, на процесс метастазирования клеток в легкие. В качестве контрольных препаратов для проверки противоопухолевой активности соединения использовались цисплатин и 5-фторурацил.

В результате проведенных исследований установлено, что Бикрезан проявляет выраженные противоопухолевые свойства (in vitro и in vivo).

В работе использовали клеточные опухолевые линии (меланомы В16, гепатомы Г27) и здоровых половозрелых животных - мыши С57В 1/6 и СВА обоего пола, 8-10-недельного возраста, массой тела 18-20 г (разброс в группах животных по исходной массе тела не превышал ±10%). Контрольные и опытные животные одного возраста были получены одновременно из одного питомника ("Рассвет", г. Томск). До и в период эксперимента контрольные и опытные животные содержались в виварии в одинаковых условиях: в стандартных пластиковых клетках с мелкой древесной стружкой (не более 10 особей в одной клетке) на стандартном рационе. Все исследования проводились в одно и то же время суток (утром).

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами:

Пример 1

Синтез 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммония (Бикрезан):

К спиртовому (метанол, этанол, изопропанол) раствору 2-метилфеноксиуксусной кислоты (2-СН36Н4ОСН2СООН) 16.62 г (0.1 моль) при перемешивании прикапывали спиртовый раствор 11.92 г (0.1 моль) метилдиэтаноламина СН3N(СН2СН2ОН)2. Нагревали до кипения 1 час. Реакционную смесь охлаждали до 5°С. Выпавший осадок отфильтровывали, многократно промывали эфиром и высушивали в вакууме. Выход 27.07 (95%). Порошок розового цвета с т.пл. 45-47°С, хорошо растворимый в воде, спиртах, ацетоне и нерастворимый в эфире, гексане, гептане.

Спектр ЯМР 1Н (метанол-D4, δ, м.д.): 7.10-6.72 (м, 4Н, С6Н4), 4.43 (с, 2Н, СН2СОО), 3.87 (т, 4Н, ОСН2), 3.27 (т, 4Н, NCH2), 2.89 (NCH3), 2.25 (с, 3Н, СН3).

Спектр ЯМР 13С (метанол-D4, δ, м.д.): 175.20 (С=О), 155.62 (С6Н4O), 129.77-112.07 (С6Н4), 67.37(СН2СОО), 57.59 (ОСН2), 55.38 (NCH2), 40.12 (NCH3), 15.14 (СН3).

Спектр ЯМР 15N (метанол-D4, δ, м.д., отн. CH3NO2): - 338.10.

ИК-спектр, v/см-1: 1609 (С=О), 2486-2870 (N+H), 3275 (ОН).

Найдено (%): С, 59.15; Н, 8.00; N, 4.90. C14H23NO5. Вычислено (%): С, 58.93; Н, 8.12; N, 4.90.

Пример 2. Оценка противоопухолевых свойств in vitro (табл. 1)

Оценка противоопухолевых свойств Бикрезана проводилась 3Н тимидиновым методом на клетках меланомы В16 и гепатомы Г27. Клетки засевали в концентрации 10×103/лунку, инкубировали с соединением в течение 24 часов, за 6 часов до конца инкубации вносили 1 мкКи Н3-тимидина. По окончании инкубации клетки собирали на стеклянно-волокнистые фильтры ("Flow Lab") с помощью аппарата Harvester ('Titertek'). Результаты выражали в имп./мин включенного тимидина на 10×103 клеток (средние данные по триплету). Степень подавления роста опухолевых клеток под влиянием тестируемых соединений вычисляли по формуле: N=(опыт/контроль)×100%. В таблице 1 представлены данные по ингибиции пролиферативной активности опухолевых клеток под действием тестируемых соединений относительно контрольных значений пролиферативной активности этих клеток.

Бикрезан испытывался в дозах 5, 25, 50 мкг/мл. В качестве контрольных противоопухолевых препаратов использовали 5-фторурацил в дозе 5, 25 и 50 мкг/мл.

В таблице 1 представлены данные по цитотоксическому (ингибирующему) эффекту Бикрезана in vitro на опухолевые клетки различного генеза.

Как видно из представленных в табл.1 данных, Бикрезан проявляет выраженные дозозависимые противоопухолевые свойства в системе in vitro, причем его противоопухолевый (ингибирующий рост раковых клеток) эффект значительно превышает аналогичный эффект известного препарата 5-фторурацила в сравнимых дозах.

Пример 3. Влияние Бикрезана на метастазирование клеток гепатомы Г27 in vivo. (табл. 2)

Мышам линии СВА внутривенно вводили клетки гепатомы Г27 в дозе 100×103/мл. Учет метастазов в легких проводили на 14 день после перевивки опухоли. Бикрезан в дозе 2, 20, 200 мг/кг вводили внутрибрюшинно ежедневно 5 дней подряд (начиная с первого дня после перевивки гепатомы). В контроле и опыте использовали по 15 мышей. В качестве контрольного противоопухолевого препарата использовали цисплатин в дозе 5 мг/кг.

Как видно из данных таблицы 2, введение Бикрезана от момента введения клеток опухоли вызывает дозозависимый антиметастатический эффект, а доза 200 мг/кг приводит к достоверному уменьшению количества метастазов в легких на 58%.

Для сравнения: торможение роста опухоли гепатомы Г27 in vivo при введении цисплатина (в дозе 5 мг/кг) составляет 23.5%.

Пример 4. Влияние Бикрезана на метастазирование клеток меланомы В16 in vivo (табл. 3)

Мышам линии СВА внутривенно вводили клетки меланомы В16 в дозе 100×103/мл. Бикрезан в дозе 200 мг/кг вводили внутрибрюшинно ежедневно от момента введения клеток опухоли с продолжением введения соединения 5 дней подряд (начиная с первого дня после перевивки меланомы). Учет метастазов в легких проводили на 14 день после перевивки опухоли. В качестве контрольного противоопухолевого препарата использовали цисплатин в дозе 5 мг/кг. В контроле и опыте использовали по 15 мышей.

В последующих опытах соединение в меньших дозах вводили за 5 дней до перевивки опухоли и продолжали вводить после перевивки клеток опухоли В16 в течение 5 дней (табл. 4).

Для сравнения: уменьшение количества метастазов меланомы В16 в легкие in vivo при введении цисплатина (в дозе 5 мг/кг) составляет 49.4%.

Как видно из данных таблиц 2 и 4, антиметастатический эффект нетоксичного Бикрезана in vivo на меланоме В16 (-81-93%) и на гепатоме Г27 (-58%) превышает эффект используемого в медицине лекарственного препарата цисплатина. Противоопухолевый эффект Бикрезана in vivo более выражен на меланоме, чем на гепатоме.

При определение острой токсичности Бикрезана на мышах установлено, что LD50=2500 мг/кг. Это позволяет отнести Бикрезан к IV классу опасности, к безопасному веществу как потенциальному лекарственному средству. Патологических изменений, связанных с токсическим действием препарата, не выявлено.

Таким образом, проведенные нами исследования позволяют констатировать наличие у Бикрезана в системах in vitro и эксперименте на животных выраженной противоопухолевой и антиметастатической активности в сочетании с отсутствием токсических свойств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1996.

2. Safit J.T., Bonavida В. // Cancer Res., 1992, V. 52, P. 630.

3. Михайлов И.Б. / Настольная книга врача по клинической фармакологии - руководство для врачей. СПб, 2001, С. 615.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2001, С. 425-428.

5. Государственный реестр лекарственных средств, Регистрационный номер ЛСР-008909/09.

6. Регистр лекарственных средств: России, Информхим, Москва, 1995, 487 с.

7. Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Сухенко Т.Г., Лимонов В.Л., Козлов В.А., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. Трекрезан как модулятор гемо- и иммунопоэза // Докл. РАН, 2003, Т. 391, №3, С. 410-412.

8. Воронков М.Г., Колесникова О.П., Расулов М.М., Мирскова А.Н. Фармакологические свойства и клинические эффекты трекрезана // Хим.-фарм. журнал, 2007, Т. 4, №5, С. 13-17.

Применение 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммония (Бикрезана) в качестве противоопухолевого и антиметастатического средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, повышающему антиметастатическую активность циклофосфана. Применение 70% спиртового экстракта надземной части лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) в качестве средства, повышающего антиметастатическую активность циклофосфана.

Изобретение относится к конъюгату двойного действия формулы I, в котором доцетаксел связан с производным мурамилдипептида, что обеспечивает достижение противоопухолевого и противометастатического эффекта.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении LSD1 (лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1).

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно онкологии, и может быть использовано для лечения рака предстательной железы. Для этого источник полипептида, содержащего ограниченный классом I МНС- и/или классом II МНС Т-клеточный эпитоп нативной блестящей оболочки (zona pellucida) 3 (ZP3) используют для изготовления лекарственного средства для лечения рака предстательной железы.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения больного с диагнозом ранее подвергавшегося лечению тройного негативного метастатического рака молочной железы.

Настоящее изобретение относится к области медицины и биотехнологии. Предложен способ ингибирования метастазирования G-CSF секретирующей первичной опухоли in vivo.
Изобретение относится к медицине, онкологии, лучевой терапии. Для лечения рака предстательной железы (ПЖ) с диссеминацией в кости проводят сегментарное облучение и локорегионарную и локальную лучевую терапию на фоне гормонотерапии.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к ингибиторам сигнального пути AXL, и может быть использовано в медицине. Получают растворимый вариант полипептида AXL без трансмембранного домена AXL, который содержит по меньшей мере одну модификацию аминокислоты в положении номер n, где n выбран из 32, 72, 87, 92 или 127 или их сочетание, где n+7 соответствует нумерации SEQ ID NO: 1 - последовательности AXL дикого типа, в котором указанная модификация повышает сродство связывания полипептида AXL со специфически задерживающим рост белком 6 (GAS6), которое, по меньшей мере, примерно в 2 раза сильнее, чем сродство полипептида AXL дикого типа.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения пациентов с метастатическим раком печени. Для этого на первом этапе проводят химиоэмболизацию одной из ветвей печеночной артерии.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может применяться для лечения опухолей позвоночника. Для этого проводят транспедикулярную чрескожную пункцию тела позвонка троакарной иглой.

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1, его (Е)-стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли:[Формула 1] . Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении Т-клеток, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций для предотвращения или лечения заболеваний, где заболевание является реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после трансплантации органов или гематопоэтических стволовых клеток, множественным склерозом, ревматоидным артритом или лимфонеоплазией.

Изобретение относится к смешанному комплексному соединению с металлами, содержащему кальций и марганец в виде комплекса с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью: В формуле I значения радикалов следующие: X представляет собой СН, каждый R1 независимо представляет собой -CH2COR5, R5 представляет собой гидрокси, каждый R2 независимо представляет собой ZYR6, где Z представляет собой C1-3алкиленовую группу, Y представляет собой связь, R6 представляет собой OR8 или ОР(O)(OR8)R7, R7 представляет собой гидрокси или незамещенную C1-6алкильную или аминоалкильную группу, R8 представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу, R3 представляет собой этиленовую группу и каждый R4 независимо представляет собой водород или C1-3алкил.

Изобретение относится к хиназолин-4-оновым соединениям формулы (I’) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибирования дезубихитинирующего фермента.

Изобретение относится к медицине, онкологии, лучевой терапии и гипертермическому лечению больных с местнораспространенным раком шейки матки (МРРШМ). Проводят курс сочетанной лучевой терапии: дистанционной гаммы-терапии в стандартном режиме фракционирования дозы РОД 2 Гр, 5 фракций в неделю, с СОД 46 Гр и внутриполостной лучевой терапии с энергией 1,25 МэВ в режиме крупного фракционирования дозы РОД 5 Гр, 2 фракции в неделю, с СОД 50 Гр.

Предложены соединения 8-фторфталазин-1(2H)-онов формулы II, где один из X1, X2 и X3 представляют собой N и остальные символы имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или их стереоизомеры, гаутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к фармацевтической композиции, содержащей конъюгат интерферона-альфа с полимером и ингибитор Raf, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, в которой X означает О или S,R1 означает O(CYY)nHet1 или O(CYY)nCyc, R2 означает Ar или Het2, Het1 означает пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиримидинил, азепанил, тетрагидрофуранил, фурил, тиенил, пиразолил, пиридил, хроманил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или монозамещен А, СООА, OY и/или =O (карбонильный кислород), Het2 означает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит от 1 до 2 N, О и/или S атомов, который может быть незамещен или монозамещен A, (CYY)p-OY, (CYY)p-Het1, -CO-Het1 и/или =O, Ar означает фенил, который является незамещенным или монозамещен Hal, A, (CYY)p-OY, (CYY)p-Het1, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, CO-Het1, O(CYY)p-NYY, CONY(CYY)pHet1 и/или CONH(CYY)pNHCOA, Y означает H или алкил, который содержит 1, 2, 3 или 4 С-атома, А означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит от 1 до 10 С атомов, Cyc означает циклоалкил, который содержит от 3 до 7 С-атомов, который является незамещенным или монозамещен А, Hal означает F, Cl, Br или I, n означает 0, 1 или 2, m означает 1, 2 или 3, p означает 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описан способ для получения суспензии агломератов магнитных покрытых алкоксисиланом металлических наночастиц.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для обращения процесса потери сухой массы тела у человека с кахексией. Для это субъекту вводят фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество Ab к IL-1α.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы.

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии и, конкретно, может быть использовано, например, для повышения устойчивости сосудистой системы к холестерину при развитии атеросклеротического процесса.

Изобретение относится к биологии, медицине и фармакологии. Предложено: применение 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-аммония формулы [СН3N2Н]+⋅-ООССН2ОС6Н4-СН3-2 в качестве противоопухолевого и антиметастатического средства. Технический результат: противоопухолевый эффект Бикрезана показан in vivo на примере меланомы и гепатомы; антиметастатический эффект Бикрезана превышает эффект цисплатина, при этом Бикрезан безопасен – у него отсутствуют токсические свойства. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения, превышая терапевтический эффект других противораковых препаратов. 4 табл., 4 пр.

Наверх