Дигидропиридины (клевидипин) кратковременного действия для применения в восстановлении после инсульта


 


Владельцы патента RU 2623039:

КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.П.А. (IT)

Настоящее изобретение касается способов восстановления после инсульта и снижения кровяного давления у нуждающегося в таком лечении субъекта с инсультом, включающих инъекционное введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей дигидропиридиновое соединение кратковременного действия, представляющего собой клевидипин или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. Фармацевтическая композиция представляет собой эмульсию, содержащую липид и эмульгатор. Также описаны способы получения фармацевтических композиций. Фармацевтическая композиция клевидипина по изобретению обеспечивает оптимальное соотношение эффективности, точности и безопасности быстрого понижения кровяного давления у пациентов, перенесших инсульт, при минимальных неврологических ухудшениях, в частности, при минимальном распространении гематомы. 6 н. и 26 з.п. ф-лы.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/470780, поданной 1 апреля 2011 года, раскрытие которой полностью и во всех отношениях включено здесь в качестве ссылок.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Инсульт представляет собой прекращение кровоснабжения мозга по причине блокирования или прорыва кровеносного сосуда. Когда ток крови остановлен, мозг не может получить кислород и питательные вещества, и клетки головного мозга могут погибнуть, вызывая необратимое поражение. Влияния инсульта зависят от того, какая часть мозга повреждена и как велика тяжесть поражения. Очень тяжелый инсульт может вызвать внезапную смерть.

После инсульта кровяное давление часто остается повышенным в течение нескольких часов. На каждый прирост в 10-мм Hg по отношению к 180 мм Hg риск неврологического истощения возрастает на 40%, и риск неблагоприятного исхода возрастает на 23%. Adams et al., Stroke 38: 1655-1711, 1670 (2007). Снижение кровяного давления может ослабить вызванное инсультом поражение, например, образование отека головного мозга, геморрагическую трансформацию инфаркта, сосудистое поражение и раннее повторное острое нарушение мозгового кровообращения. Активно снижаемое кровяное давление у пациентов с инсультом может привести к неврологическому ухудшению вследствие снижения перфузионного давления в ишемических областях мозга. Adams et al., Stroke 38: 1655-1711, 1670 (2007). Таким образом, контроль за давлением крови у пациентов с инсультом сталкивается с дилеммой, поскольку сильные повышения кровяного давления могут давать чрезмерную нагрузку на сердце и другие, жизненно важные органы, но в то же время снижение такого повышенного кровяного давления может уменьшать приток крови к участкам головного мозга, которые уже получают меньшие количества крови. Поэтому Американская ассоциация кардиологов рекомендует лечение артериальной гипертензии у пациентов с острым ишемическим инсультом с помощью антигипертензивных средств, имеющих "потенциал для быстрого аннулирования, если падение кровяное давления ведет к неврологическому ухудшению", во избежание введения избыточного количества средства пациентам с инсультом. Adams et al., Stroke 38: 1655-1711, 1670-1671 (2007).

Таким образом, остается потребность в антигипертензивном лекарственном средстве, обеспечивающем оптимальное соотношение эффективности, точности (титруемости) и безопасности для пациентов, перенесших инсульт, в особенности пациентов в остро нестабильном состоянии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается применения краткодействующего дигидропиридинового соединения для восстановления после инсульта и/или снижения кровяного давления у субъекта с инсультом и фармацевтических композиций или лекарственных средств, включающих краткодействующее дигидропиридиновое соединение.

Предложен способ восстановления после инсульта нуждающегося в таком лечении субъекта с инсультом. Также предложен способ снижения кровяного давления и восстановления после инсульта нуждающегося в таком лечении субъекта с инсультом. Указанные способы включают введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, включающей быстродействующее дигидропиридиновое соединение. Прекращение введения быстродействующего дигидропиридинового соединения может обеспечить возврат кровяного давления у пациента к предшествующему обработке уровню за 30 минут. Дигидропиридиновое соединение кратковременного действия может иметь короткое время полужизни в плазме, менее 30 минут, и предпочтительным является клевидипин либо его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

Способ может дополнительно включать титрование дозы фармацевтической композиции от начальной дозы до поддерживающей дозы путем подбора многократных доз, таким образом, у субъекта достигается требуемое кровяное давление. Временной интервал между титрованием доз может составлять 5-10 минут. Каждая корректировка дозы осуществляется менее чем в двукратном размере.

Субъектом является млекопитающее, предпочтительно человек. У субъекта может быть тяжелая гипертензия.

Инсульт может представлять собой ишемический инсульт или геморрагический инсульт. Ишемический инсульт может быть преходящей ишемической атакой. Геморрагический инсульт может возникать из-за внутричерепного кровотечения или кровоизлияния. В частности, внутричерепное кровотечение или кровоизлияние может быть внутримозговым кровоизлиянием (ICH).

Поражением при инсульте может быть неврологическое ухудшение, повреждение головного мозга или смерть. Поражение при инсульте может быть необратимым.

В способе по настоящему изобретению фармацевтическая композиция может включать 0,001-20 мг/мл, предпочтительно 0,5 мг/мл, клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Предпочтительно фармацевтическая композиция имеет pH 6,0-8,8.

Фармацевтическая композиция может представлять собой эмульсию. Эмульсия может содержать липид при 2-30 мг/мл и эмульгатор при 0,2-2 мг/мл. Фармацевтическая композиция дополнительно может содержать одно или несколько средств, выбираемых из группы, включающей антимикробное средство, модификатор тоничности, антиоксидант и соэмульгатор.

Для каждого из описанных здесь способов разработано лекарственное средство, содержащее эффективное количество дигидропиридинового соединения кратковременного действия. Лекарственное средство полезно для восстановления после инсульта и/или снижения кровяного давления у субъекта. Дигидропиридиновое соединение кратковременного действия предпочтительно имеет время полужизни в плазме менее 30 минут. Более предпочтительно, дигидропиридиновым соединением кратковременного действия является клевидипин или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир.

Лекарственное средство по настоящему изобретению может содержать около 0,001-20 мг/мл, предпочтительно 0,5 мг/мл клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира (например, бутират клевидипина). Лекарственное средство может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Лекарственное средство может представлять собой эмульсию, содержащую липид при 2-30 мг/мл и эмульгатор при 0,2-2 мг/мл. Лекарственное средство дополнительно может содержать антимикробное средство, модификатор тоничности, антиоксидант и соэмульгатор. Значение pH лекарственного средства соответствует диапазону 6,0-8,8.

Предложен способ получения лекарственного средства, полезного для восстановления после инсульта и/или снижения кровяного давления у субъекта с инсультом. Способ может включать смешение дигидропиридинового соединения кратковременного действия с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Способ может также включать смешение дигидропиридинового соединения кратковременного действия с липидом, эмульгатором и водой. Способ дополнительно может включать добавление антимикробного средства, модификатора тоничности, антиоксиданта и/или соэмульгатора. Способ может также дополнительно включать доведение pH смеси до 6,0-8,8 и/или размещение лекарственного средства в стерильном шприце предварительного наполнения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на том открытии, что клевидипин, дигидропиридиновое соединение кратковременного действия, эффективен в восстановлении после инсульта и/или снижении кровяного давления у пациента с инсультом. В частности, клевидипин обладает "потенциалом для быстрого аннулирования, если падение кровяное давления ведет к неврологическому ухудшению", как рекомендовано Американской ассоциацией по изучению инсульта для антигипертензивного средства, предназначенного для пациентов с инсультом. Клевидипин обеспечивает оптимальное соотношение эффективности, точности (титруемости) и безопасности.

Клевидипин является дигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов L-типа. Имея очень короткое время полужизни (около 1 минуты), клевидипин характеризуется быстрым началом проявления активности (2-4 минуты) и быстрым окончанием проявления активности (полное окончание проявления активности за 5-15 минут). Химическая структура клевидипина показана формулой I.

Термин "клевидипин", как использован здесь, охватывает соединение формулы I, равно как соответствующие таутомерные, энантиомерные и диастереомерные формы и рацемические смеси, другие химически активные формы и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры, стереоизомеры, кристаллические и аморфные формы указанных соединений. Одним из конкретных примеров является бутират клевидипина. Такие альтернативные формы и соли, способы получения соответствующих соединений и содержащие такие соединения фармацевтические композиции хорошо известны из уровня техники и описаны в патентах США № 5856346, 5739152 и 6350877, а также в международных патентных заявках № PCT/US09/004399 и PCT/US09/52127.

Настоящим изобретением предложены различные способы, включая способ восстановления после инсульта нуждающегося в таком лечении субъекта с инсультом и способ снижения кровяного давления и восстановления после инсульта нуждающегося в таком лечении субъекта с инсультом. Указанные способы включают введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей дигидропиридиновое соединение кратковременного действия. Например, дигидропиридиновым соединением кратковременного действия является клевидипин. Другие дигидропиридиновые соединения кратковременного действия могут включать соединения, отвечающие формуле I, приведенной в патенте США № 5739152, и формуле I, приведенной в патенте США № 5856346, и соответствующим фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, изомерам, стереоизомерам, кристаллическим и аморфным формам.

Дигидропиридиновое соединение кратковременного действия может иметь время полужизни в плазме 30, 15, 10, 5 или 2 минуты, предпочтительно приблизительно менее 10 минут, более предпочтительно приблизительно менее 5 минут, наиболее предпочтительно приблизительно менее 2 минут. Дигидропиридиновое соединение кратковременного действия характеризуется быстрым началом проявления активности, а также быстрым окончанием проявления активности. Лекарственное средство кратковременного действия быстро достигает устойчивой концентрации лекарственного средства в плазме (например, приблизительно менее чем за один час, 45 минут, 30 минут, 15 минут, 10 минут или 5 минут после начала введения лекарственного средства) и быстро выводится (например, приблизительно за пять часов, три часа, один час, 30 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут, 3 минуты, 2 минуты, минуту или 30 секунд после окончания введения лекарственного средства). Полное окончание проявления активности может быть достигнуто приблизительно за один час, 45 минут, 30 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут, 3 минут, 2 минуты или 1 минуту, предпочтительно за 5-15 минут. Дигидропиридиновым соединением кратковременного действия предпочтительно является клевидипин или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

Способ по настоящему изобретению может включать титрование дозы фармацевтической композиции от начальной дозы до поддерживающей дозы путем подбора многократных доз таким образом, чтобы у субъекта достигалось требуемое кровяное давление. Начальная доза может составлять около 0,1-20 мг/час, предпочтительно около 1-2 мг/час клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира. Поддерживающая доза может быть около 0,1-50, 1-32, 1-16 или 4-6 мг/час клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира. Временной интервал между титрованием доз может составлять приблизительно 1-30 минут, предпочтительно 2-20 минут, более предпочтительно около 5-10 минут. Каждая корректировка дозы осуществляется менее чем в двукратном размере.

Инсульт может быть ишемическим или геморрагическим. Ишемический инсульт может произойти из-за тромбоза или эмболии, которая может иметь кардиологическое происхождение. Ишемический инсульт может быть преходящей ишемической атакой. Ишемический инсульт может также представлять собой полный инфаркт в бассейне сонной артерии (TACI), частичный инфаркт в бассейне сонной артерии (PACI), лакунарный инфаркт (LACI) или инфаркт в вертебробазилярном бассейне (POCI). Геморрагический инсульт может произойти из-за нетравматического внутримозгового кровоизлияния, которое может быть в веществе головного или спинного мозга или вне вещества мозга. Кровоизлияние в веществе головного и спинного мозга может быть интрапаренхимальным или внутрижелудочковым кровоизлиянием. Кровоизлияние вне вещества мозга может быть эпидуральным, субдуральным или субарахноидальным кровоизлиянием. В частности, внутричерепное кровотечение или кровоизлияние может быть внутримозговым кровоизлиянием (ICH). Далее, инсульт может быть выбран из группы, включающей инсульт правого полушария, инсульт левого полушария, мозжечковый инсульт и инсульт ствола мозга.

В способе по настоящему изобретению нарушением при инсульте может быть неврологическое ухудшение (или неврологическое истощение), которое может протекать 3 месяца, 1 месяц, 1 неделю, 2 дня или 1 день после инсульта. Нарушением при инсульте может быть повреждение головного мозга, вызванное, например, гематомой. Гематома может быть подапоневротической гематомой, кефалогематомой, эпидуральной гематомой, субдуральной гематомой, субарахноидальной гематомой или отгематомой. Восстановлением после инсульта может быть, например, сокращение роста (или размера) гематомы головного мозга. Поражением при инсульте может также быть отек головного мозга, церебральный инфаркт, геморрагическая трансформация церебрального инфаркта, сосудистое поражение или повторный инсульт. Повторный инсульт может возникнуть в течение приблизительно 6 месяцев, 3 месяцев, 1 месяца, 2 недель или 1 недели после инсульта. Кроме того, поражением при инсульте может быть гипоксия, повышенная температура тела, гипогликемия, гипергликемия или смерть, которая может наступить через 3 месяца, 1 месяц, 1 неделю, 2 дня или 1 день после инсульта. В некоторых вариантах осуществления поражение при инсульте является необратимым.

Прекращение введения быстродействующего дигидропиридинового соединения обеспечивает возврат кровяного давления у пациента к предшествующему обработке уровню, например, примерно за 30, 20, 15, 10, 5 или 3 минуты, предпочтительно примерно за 15 минут, более предпочтительно примерно за 10 минут, наиболее предпочтительно примерно за 5 минут. Равное одной минуте время полужизни клевидипина приводит к быстрому прекращению действия с возвратом кровяного давления к предшествующим обработке уровням примерно за 5-15 минут после прекращения приема клевидипина.

Субъектом является млекопитающее, например, мышь, крыса, собака, свинья или человек, предпочтительно человек. Субъект может быть мужского или женского рода. Субъект может быть в возрасте не менее 50, 55, 60 или 65 лет, предпочтительно не менее 55. У субъекта может быть гипертоническая болезнь в тяжелой форме и/или артериальная гипертензия. У субъекта систолическое кровяное давление может быть по меньшей мере около 160, 180, 185, 220 или 230 мм Hg и/или диастолическое кровяное давление может быть по меньшей мере около 105, 110, 120 или 140 мм Hg.

Субъект может страдать гипертонической энцефалопатией, расслоением аорты, острой почечной недостаточностью, острым отеком легких или острым инфарктом миокарда. У субъекта также может быть мерцательная аритмия, диабет, инсульт в семейном анамнезе, предшествующий инсульт, предшествующая преходящая ишемическая атака, заболевание сердца, высокое содержание холестерина или серповидноклеточная анемия.

Субъект может страдать тромбозом. Тромбоз может быть болезнью крупных сосудов или болезнью малых сосудов. Болезнью крупных сосудов может быть атеросклероз, вазоконстрикция, расслоение аорты, сонной или позвоночной артерии, воспалительное заболевание стенок кровеносных сосудов, невоспалительная васкулопатия, болезнь мойя-мойя или фиброзномышечная дисплазия. Воспалительное заболевание стенок кровеносных сосудов может быть выбрано из группы, включающей артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит и васкулит. Болезнью малых сосудов может быть липогиалиноз, фибриноидная дегенерация или микроатерома.

Субъекта можно лечить антигипертензивным лекарственным средством или антикоагуляционным лекарственным средством. Антигипертензивным лекарственным средством могут являться, например, тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE), блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы или антагонисты рецепторов ангиотензина II. Антикоагуляционным лекарственным средством может быть варфарин, аспирин или антиагрегантные лекарственные средства.

Клевидипин является идеальным парентеральным антигипертензивным средством, поскольку обеспечивает оптимальное соотношение эффективности (способности быстро понижать кровяное давление до заданной величины), безопасности (способности предотвращать перерегулирование гипотензии при отсутствии токсичности и побочных эффектов) и точности (возможности попадать и поддерживать заданные уровни кровяного давления, избегая неудачи, и скорость, с которой может быть выполнено титрование). Кроме того, для пациентов с хронической или сопутствующей печеночной или почечной дисфункцией не пригодны лекарственные средства, метаболизируемые в почках или печени.

Из-за быстрого начала и окончания проявления активности, клевидипин можно титровать способом, позволяющим быструю повышающую и понижающую корректировку дозы по мере клинической необходимости и значительно снижающим риск перерегулирования гипотензии, что в особенности важно для гемодинамически нестабильных пациентов. Клевидипин быстро метаболизируется эстеразой крови и тканей и не накапливается в тканях. Следовательно, клевидипин можно безопасно вводить пациентам с печеночными и почечными нарушениями.

Термин "эффективное количество" означает количество фармацевтической композиции, содержащей дигидропиридиновое соединение кратковременного действия (например, клевидипин), требуемое для достижения поставленной цели (например, для восстановления после инсульта и/или снижения кровяного давления). Эффективное количество фармацевтических композиций, содержащих дигидропиридиновое соединение кратковременного действия (например, клевидипин), может изменяться в зависимости от поставленных целей, физических характеристик субъекта, характера и тяжести поражения при инсульте и/или гипертензии, наличия связанных или несвязанных заболеваний, характера дигидропиридинового соединения кратковременного действия, композиции, содержащей дигидропиридиновое соединение кратковременного действия (например, клевидипин), средств для введения лекарственного средства пациенту и способа введения. Индивидуальная доза для введения субъекту обычно назначается врачом. Фармацевтическая композиция может быть введена субъекту в однократной или многократных дозах.

Фармацевтическая композиция может содержать приблизительно 0,001-20, 0,005-1, 0,01-1 или 0,05-0,5 мг/мл, предпочтительно 0,5 мг/мл, клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Носители, разбавители и вспомогательные вещества, пригодные для фармацевтической композиции, хорошо известны из уровня техники. Подходящие фармацевтические композиции включают составы (например, растворы и эмульсии), описанные в патентах США № 5856346, 5739152 и 6350877, а также в международных патентных заявках № PCT/US09/004399 и PCT/US09/52127.

Фармацевтическая композиция может иметь pH около 5,6-10,0, предпочтительно 6,0-8,8, более предпочтительно 6,5-8,0. Например, pH может быть около 6,2, 6,5, 6,75, 7,0 или 7,5.

Фармацевтическая композиция может представлять собой эмульсию, лиофилизированный из эмульсии материал или концентрат для разбавления (самоэмульгирующаяся система). Предпочтительно, фармацевтическая композиция представляет собой эмульсию. Эмульсия может содержать дигидропиридиновое соединение кратковременного действия, липид, эмульгатор и воду или буфер. Липид может присутствовать приблизительно при 2-30 мг/мл и может быть выбран из группы, включающей соевое масло, сафлоровое масло, оливковое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, арахисовое масло, кукурузное масло, триглицериды средних цепей, триацетин, сложные диэфиры пропиленгликоля и моноглицериды, и смесь из двух или нескольких указанных соединений. Эмульгатор может присутствовать приблизительно при 0,2-2 мг/мл и может быть выбран из группы, включающей фосфолипиды яичного желтка, соевые фосфолипиды, синтетические фосфатидилхолины, очищенные фосфатидилхолины и гидрогенизированный фосфатидилхолин, и соответствующие смеси из двух или нескольких соединений.

Фармацевтическая композиция может также содержать антимикробное средство, модификатор тоничности, антиоксидант и/или соэмульгатор. Антимикробное средство может присутствовать приблизительно при 0,01-1 мг/мл и выбирается из группы, включающей бензиловый спирт, EDTA, аскорбат натрия, лимонную кислоту и соответствующие смеси, производные и сольваты. Модификатор тоничности может присутствовать приблизительно при 2-3 мг/мл. Антиоксидант может присутствовать приблизительно при 0,01-1 мг/мл и выбирается из группы, включающей аскорбат натрия, цитрат натрия, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), пропилгаллат, токоферол и его фармацевтически приемлемая соль. Соэмульгатор присутствует приблизительно при 0,01-2 мг/мл и может быть выбран из группы, включающей глицерол (или глицерин), полоксамеры, CremophorTM, полоксамины, стеараты полиоксиэтилена, простые полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, полисорбаты, сукцинат токоферола-PEG, холевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, олеиновую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть формулированы, например, для перорального, сублингвального, интраназального, интраокулярного, ректального, трансдермального, мукозального, местного или парентерального введения. Парентеральное введение может включать интрадермальное, подкожное (s.c., s.q., sub-Q, Hypo), внутримышечное (i.m.), внутривенное (i.v.), интраперитонеальное (i.p.), интраартериальное, интрамедуллярное, интракардиальное, интраартикулярное (сустав), интрасиновиальное (слой синовиальной жидкости), интракраниальное, интраспинальное и интратекальное (цереброспинальная жидкость). Для указанного введения может быть использовано любое подходящее устройство для парентеральной инъекции или инфузии. Например, фармацевтическая композиция может содержаться в стерильном шприце предварительного наполнения.

Согласно настоящему изобретению, фармацевтические композиции предпочтительно вводят субъекту в парентеральной лекарственной форме, более предпочтительно во внутривенной лекарственной форме. Внутривенная лекарственная форма может представлять собой болюсную внутривенную лекарственную форму или непрерывную внутривенную инфузионную лекарственную форму, предпочтительно непрерывную внутривенную инфузионную лекарственную форму.

При введении в виде непрерывной внутривенной инфузионной лекарственной формы фармацевтическая композиция может быть введена субъекту приблизительно при 0,1-100, 0,1-50, 0,1-25, 0,1-10, 0,1-7,5, 0,1-5, 0,1-2,5, 0,1-2, 0,1-1 или 0,1-0,5 мкг клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, на кг массы тела в минуту (например, около 0,1, 0,5, 1, 2, 5, 7,5, 10, 15, 20, 25 или 30 мкг/кг/мин), предпочтительно около 1-10 мкг/кг/мин. Фармацевтическую композицию можно вводить непрерывно за период по меньшей мере около 0,1, 0,2, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 часов.

В некоторых вариантах осуществления предложены лекарственные средства, содержащие эффективное количество дигидропиридинового соединения кратковременного действия. Лекарственные средства полезны для восстановления после инсульта и/или снижения кровяного давления. Дигидропиридиновое соединение кратковременного действия предпочтительно имеет короткое время полужизни в плазме (например, приблизительно менее 30, 15, 10, 5 или 2 минуты). Дигидропиридиновым соединением кратковременного действия предпочтительно является клевидипин или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

Лекарственное средство может содержать приблизительно 0,001-20, 0,005-1, 0,01-1 или 0,05-0,5 мг/мл, предпочтительно около 0,5 мг/мл, клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира. Лекарственное средство может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Лекарственное средство может представлять собой эмульсию, содержащую липид и эмульгатор. Липид может присутствовать приблизительно при 2-30 мг/мл. Эмульгатор может присутствовать приблизительно при 0,2-2 мг/мл.

Лекарственное средство может дополнительно содержать одно или несколько средств, выбираемых из группы, включающей антимикробное средство, модификатор тоничности, антиоксидант и соэмульгатор, которые могут присутствовать приблизительно при 0,01-1 мг/мл, 2-3 мг/мл, 0,01-1 мг/мл и 0,01-2 мг/мл, соответственно.

Лекарственное средство может иметь pH около 5,6-10,0, предпочтительно около 6,0-8,8, более предпочтительно около 6,5-8,0. Например, pH может быть около 6,2, 6,5, 6,75, 7,0 или 7,5. Лекарственное средство может содержаться в стерильном шприце предварительного наполнения.

В других вариантах осуществления предложены способы получения лекарственных средств по настоящему изобретению. Способы получения могут включать объединение дигидропиридинового соединения кратковременного действия с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Способы получения могут также включать объединение дигидропиридинового соединения кратковременного действия с липидом, эмульгатором и водой. Дигидропиридиновое соединение кратковременного действия может иметь короткое время полужизни в плазме (например, приблизительно менее 30, 15, 10, 5 или 2 минуты). Дигидропиридиновым соединением кратковременного действия предпочтительно является клевидипин или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир. Способы могут дополнительно включать добавление одного или нескольких агентов, выбираемых из группы, включающей антимикробное средство, модификатор тоничности, антиоксидант и соэмульгатор; доведение pH смеси приблизительно до 6,0-8,8 и/или помещение лекарственного средства в стерильный шприц предварительного наполнения.

Термин "приблизительно" как использован здесь, означает, что измеряемая величина, такая как количество, процент и тому подобное, является средней величиной, охватывающей вариации ±20% или ±10%, более предпочтительно ±5%, еще предпочтительней ±1%, и еще более предпочтительно ±0,1% от указанного значения как возможные отклонения.

Все документы, книги, справочники, статьи, патенты, опубликованные заявки на патенты, инструкции, рефераты и другие цитируемые ссылки полностью включены здесь в качестве ссылок. Другие варианты осуществления изобретения станут очевидны для квалифицированных специалистов в данной области при изучении описания и раскрытого здесь практического осуществления изобретения. Предусмотрено, что описание и примеры следует рассматривать исключительно как иллюстративные, с истинным объемом и сущностью изобретения, раскрытыми в приложенной формуле изобретения.

1. Фармацевтическая композиция, предназначенная для восстановления после инсульта субъекта с инсультом, содержащая эффективное количество клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая 0,001-20 мг/мл клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция представляет собой эмульсию.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где эмульсия содержит липид при 2-30 мг/мл.

5. Фармацевтическая композиция по п. 3, где эмульсия содержит эмульгатор при 0,2-2 мг/мл.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая одно или несколько средств, выбираемых из группы, включающей антимикробное средство, модификатор тоничности, антиоксидант и соэмульгатор.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция имеет рН 6,0-8,8.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая содержится в стерильном шприце предварительного наполнения.

9. Фармацевтическая композиция, предназначенная для снижения кровяного давления и восстановления после инсульта субъекта с инсультом, содержащая эффективное количество клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, содержащая 0,001-20 мг/мл клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

11. Фармацевтическая композиция по п. 9, где композиция представляет собой эмульсию.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где эмульсия содержит липид при 2-30 мг/мл.

13. Фармацевтическая композиция по п. 11, где эмульсия содержит эмульгатор при 0,2-2 мг/мл.

14. Фармацевтическая композиция по п. 9, дополнительно содержащая одно или несколько средств, выбираемых из группы, включающей антимикробное средство, модификатор тоничности, антиоксидант и соэмульгатор.

15. Фармацевтическая композиция по п. 9, где композиция имеет рН 6,0-8,8.

16. Фармацевтическая композиция по п. 9, которая содержится в стерильном шприце предварительного наполнения.

17. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, включающий смешение клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

18. Способ по п. 17, дополнительно включающий добавление одного или нескольких средств, выбираемых из группы, включающей антимикробное средство, модификатор тоничности, антиоксидант и соэмульгатор,

19. Способ по п. 17, дополнительно включающий доведение рН смеси до 6,0-8,8.

20. Способ по п. 17, дополнительно включающий размещение фармацевтической композиции в стерильном шприце предварительного наполнения.

21. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, включающий смешение клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира с липидом, эмульгатором и водой.

22. Способ по п. 21, дополнительно включающий добавление одного или нескольких средств, выбираемых из группы, включающей антимикробное средство, модификатор тоничности, антиоксидант и соэмульгатор.

23. Способ по п. 21, дополнительно включающий доведение рН смеси до 6,0-8,8.

24. Способ по п. 21, дополнительно включающий размещение фармацевтической композиции в стерильном шприце предварительного наполнения.

25. Способ получения фармацевтической композиции по п. 9, включающий смешение клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

26. Способ по п. 25, дополнительно включающий добавление одного или нескольких средств, выбираемых из группы, включающей антимикробное средство, модификатор тоничности, антиоксидант и соэмульгатор.

27. Способ по п. 25, дополнительно включающий доведение рН смеси до 6,0-8,8.

28. Способ по п. 25, дополнительно включающий размещение фармацевтической композиции в стерильном шприце предварительного наполнения.

29. Способ получения фармацевтической композиции по п. 9, включающий смешение клевидипина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира с липидом, эмульгатором и водой.

30. Способ по п. 29, дополнительно включающий добавление одного или нескольких средств, выбираемых из группы, включающей антимикробное средство, модификатор тоничности, антиоксидант и соэмульгатор.

31. Способ по п. 29, дополнительно включающий доведение рН смеси до 6,0-8,8.

32. Способ по п. 29, дополнительно включающий размещение фармацевтической композиции в стерильном шприце предварительного наполнения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам I и II соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила формулы (I), используемого в качестве антагониста минералокортикоидного рецептора.

Изобретение относится к органической химии, а именно к кристаллическому дигидрату гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она формулы (I) и твердой фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации. Фармацевтическая композиция содержит активные ингредиенты - рамиприл (ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)) и индапамид (сульфонамидный диуретик) или их фармацевтически приемлемые соли.

Группа изобретений относится к области медицины и фармации. Предложены комбинированный препарат лерканидипина гидрохлорида и аторвастатина кальция для лечения гипертензии, сопровождающейся гиперлипидемией, который содержит на единичную дозу 5-20 мг лерканидипина гидрохлорида и 10-80 мг аторвастатина кальция, при этом массовое соотношение лерканидипина гидрохлорида к аторвастатину кальция составляет 1:2-4, и способ получения содержащей их таблетки с покрытием.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, хирургии и анестезиологии, и касается предоперационной подготовки больных с феохромоцитомами. Для этого до операции перорально вводят доксазозин в начальной суточной дозе 2 мг с последующим ежедневным увеличением дозы на 2-4- мг до нормализации артериального давления.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и может быть использована для профилактики или лечения гиперлипидемии. Фармацевтическая композиция по изобретению содержит (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с олмесартаном или его солью или олмесартаном медоксомилом или его солью.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, представляющую собой дозированную на один прием лекарственную форму, включающую компартмент, содержащий олмесартана медоксомил и компартмент, содержащий розувастатин или его соль, в которой указанные компартменты выполнены в изолированной форме.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде таблетки, предназначенной для лечения гипертензии. Фармацевтическая композиция содержит 132,02 мг тригидрата фимасартана калия, 12,5 мг гидрохлортиазида и связующее вещество, связующий раствор которого обладает вязкостью от 20 мПа·с до 650 мПа·с.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту из листьев разновидностей вида Cynara и к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента экстракт листьев разновидностей вида Cynara, которые полезны в лечении гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии и стеатоза печени.

Изобретение относится к хиназолин-4-оновым соединениям формулы (I’) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибирования дезубихитинирующего фермента.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I-1), содержащим две циклические группы, в частности, где М1 - кольцо 1 и М2 - кольцо 2, каждое независимо, представляет собой феноксигруппы.

Настоящее изобретение относится к области медицины и биотехнологии. Предложено применение водного состава для получения лекарственного средства для снижения уровней холестерина крови и/или уровней липопротеинов низкой плотности (LDL) крови и/или снижения заболеваемости или исправления нарушенных уровней холестерина и/или уровней липопротеинов, обусловленных нарушениями метаболизма холестерина и/или липопротеинов, включая гиперхолестеринемию, дислипидемию, атеросклероз, гиперлипидемию и сердечно-сосудистое заболевание, где указанный состав содержит от около 1 мг/мл до около 200 мг/мл антитела-антагониста, которое специфически связывается с пропротеиновой конвертазой субтилизин-кексинового типа 9 PCSK9; от около 1 мМ до около 100 мМ гистидинового буфера; от около 0,01 мг/мл до около 10 мг/мл полисорбата 80; от около 100 мМ до около 400 мМ трегалозы; и от около 0,01 мМ до около 1,0 мМ двунатриевого ЭДТА дигидрата.

Настоящее изобретение относится к замещенным амидным соединениям формулы (I), фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений для снижения в плазме крови уровней липидов, таких как холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-холестерин) и триглицериды, и, таким образом, для лечения заболеваний, которые усугубляются вследствие высоких уровней LDL-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, у млекопитающих, включая людей.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации. Фармацевтическая композиция содержит активные ингредиенты - рамиприл (ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)) и индапамид (сульфонамидный диуретик) или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к соединению формул Ia и Ib, в виде любой его стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли, где G представляет собой R71-O-C(О)-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; R10 представляет собой R11; R11 представляет собой Ar; R30 выбран из группы, включающей (С3-С7)-циклоалкил и R32-CuH2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; R32 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, R33 и (C1-С6)-алкил-О-; R33 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена; R40 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, или R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)х, где х означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5; R50 представляет собой водород; R60 представляет собой водород; R71 представляет собой водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О- и CF3; где все алкильные заместители, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.

Изобретение относится к соединению, выбранному из формулы I, или его стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С3 алкил; R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, F, Cl; R5 выбран из (i) необязательно замещенного C6-С20 арила, выбранного из фенила; (ii) необязательно замещенного С5-С20 гетероарила, выбранного из пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тетрагидроизохинолинила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинила, 4,6,7-тригидропиразоло[3,2-с][1,4]оксазинила, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинила; (iii) необязательно замещенного -(C6-С20 арил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероциклил выбран из азетидинила, пиперидинила, морфолино, пиперазинила; (iv) необязательно замещенного -(С5-С20 гетероарил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероарил выбран из пиридинила и пиридазинила и гетероциклил выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 1,4-диазепанила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила, 7,9-диазабицикло[3.3.1]нонанила, гексагидропирроло[3,4-с]пирролила, морфолино; (v) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-(C1-С6 алкила), где гетероарил выбран из пиразолила и пиридинила; или (vi) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-С(=O)-(C3-С20 гетероциклила), выбранного из (пиридинил)-С(=O)-(морфолино); R6 представляет собой Н или C1-С3 алкил; Y1 и Y2 независимо выбраны из CR6 и N; где C1-С3 алкил, C3-С20 гетероциклил, C6-С20 арил и C5-С20 гетероарил необязательно замещены от одной до трех групп, независимо выбранных из D, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -CH2F, -ОС(O)СН3, -СОСН3, -NHCH3, -N(CH3)2, =O, -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2N(CH3)2, -ОР(O)(ОН)2, -СН2ОСН3, циклопропила, азетидинила, 1-(метилазетидин-3-ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила, оксетанила и морфолино; где группа (а), образованная Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X и NC(O), образует структуры, приведенные в формуле изобретения, и при этом волнистая линия указывает на место присоединения.

Изобретение относится к новому использованию малых молекул, в частности индолил- и индолинилгидроксаматов, для лечения пациента, страдающего от сердечной недостаточности или поражения нервных клеток.

Группа изобретений относится к области фармакологии и экспериментальной медицины и касается применения низкомолекулярных пептидных миметиков фактора роста нервов: гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-глутамил-лизина) - соединения ГК-2; гексаметилендиамида бис-(N-ацетил-лизил-глутаминовой кислоты) - соединения ГК-4; амида N-аминокапроил-глицил-лизина - соединения ГК-5; гексаметилендиамида бис-(N-аминокалроил-глицил-лизина) - соединения ГК-6, в качестве соединений, обладающих ангиогенной активностью.

Изобретение относится к соединению формулы (I) его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру. Соединения формулы (I) модулируют активность каннабиноидного рецептора 2 (СВ2). В формуле (I) R1 представляет собой галогенофенил или С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкокси; R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, азетидинил или дифторазетидинил; один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(CR5R6)-R7 или -A-R7; или R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, a R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиниламин; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, С1-С6-алкила, галоген-С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкила, фенила, фенил-С1-С6-алкила и галогенофенила; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил или оксетанил; R7 представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, С1-С6-алкилтиазолил, пиридинил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, фенил-С1-С6-алкил, пиридинил-С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкиламинокарбонил, 5-фенил-2-метил-оксазол-4-ил-алкил, аминокарбонил-С1-С6-алкил или галоген; и А представляет собой циклогексил или тиофенил, при условии, указанном в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, гинекологии и репродуктологии, и может быть использовано при лечении нарушений репродуктивной функции, связанных с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями, в том числе у пациенток с осложненным гинекологическим анамнезом.
Наверх