Композиция 18f- флуцикловина в цитратных буферах

Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция, содержащая [18F]-FACBC (1-амино-3-[18F]-фторциклобутан-1-карбоновую кислоту), цитратный буфер, 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновую кислоту, и имеет рН 4,0-5,0. Описан также способ получения композиции. Композиция является устойчивой к деградации. 2 н. и 16 з. п. ф-лы, 1 пр.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции лекарственного продукта и, в частности, к композиции, содержащей радиоактивный индикатор для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Композиция по настоящему изобретению имеет определенные преимущества по сравнению с композициями известного уровня техники.

Описание предшествующего уровня техники

Неприродная аминокислота [18Р]-1-амино-3-фторциклобутан-1-карбоновая кислота ([18F]-FACBC, известная так же как [18Р]-флуцикловин), специфически захватывается переносчиками аминокислот, и ее перспектива продемонстрирована для визуализации опухоли при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Среди радиоактивных агентов для диагностической визуализации часто возникает такая проблема, что соединения разлагаются вследствие собственного излучения во время доставки агентов, что вызывает снижение радиохимической чистоты в результате так называемого радиолиза. Среди радиоактивных индикаторов для ПЭТ, содержащих нуклиды, такие как 11С и 18F, радиолиз часто становится большей проблемой, так как период полураспада используемых в ней нуклидов является относительно коротким, например, по сравнению с нуклидами, используемыми в однофотонной эмиссионной томографии (SPECT), такими как 99mТс, и соответственно радиоактивность при доставке следует задавать большую, чем для агентов для SPECT, тем самым повышая получаемую вследствие этого энергию излучения.

Были изучены различные способы подавления радиолиза в радиоактивных индикаторах для ПЭТ. Например, в композициях, содержащих [18F]-фтордезоксиглюкозу ([18F]-FDG). В WO 2003/090789 раскрыт способ уменьшения радиолиза [18F]-FDG путем добавления буфера на основе слабой кислоты к раствору [18F]-FDG. В WO 2004/043497 раскрыто добавление этанола к раствору [18F]-FDG для получения композиции [18F]-FDG, имеющей улучшенную стабильность.

В случае [18F]-FACBC были применены различные стратегии. В ЕР 2106808 (А1) раскрыто, что для композиции, содержащей [18F]-FACBC, когда величина pH не более 5,9, ее стабильность сохраняется, даже если в ней нет фармацевтических добавок или буферов, которые препятствуют радиолизу.

В ЕР 2080526 (А1) раскрыто, что радиолиз можно подавлять путем добавления сахарного лактона, такого как аскорбиновая кислота и глюконо-σ-лактон, к [18F]-FACBC. Типичная композиция, описанная в ЕР 2080526 (А1), имеет радиоактивность 1,4 ГБк примерно в 2 мл и содержит сахарный лактон в соотношении 10 ммоль/мл, сразу после изготовления обеспечивающая при применении агента радиоактивность от 50 до 225 МБк, достаточную для ПЭТ-визуализации у взрослых. Также раскрыто, что аскорбиновая кислота в концентрациях 0,5-10,0 мкмоль/мл может подавлять разложение растворов [18F]-FACBC. В этом случае радиолиз подавляли в максимальной концентрации 700 МБк/мл.

В ЕР 2119458 (А1) раскрыт способ изготовления стабилизированной композиции [18F]-FACBC, включающий разбавление раствора [18F]-FACBC и затем добавление кислоты в количестве, достаточном для доведения pH раствора до 2,0-5,9. Подходящие раскрытые кислоты представляют собой аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, соляную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, гентизиновую кислоту и щавелевую кислоту, предпочтительной является соляная кислота. В ЕР 2119458 (А1) также раскрыто, что сахарный спирт, такой как эритрит, ксилит, сорбит или маннит, можно добавлять в качестве дополнительной добавки для подавления радиолиза и улучшения стабильности.

В этих известных композициях [18F]-FACBC радиостабильность поддерживают путем регулирования pH в относительно широком диапазоне, используя кислоту и/или включая подходящую добавку. Преимущество регулирования pH путем использования кислоты перед использованием буфера заключается в том, что ионная сила композиции будет ниже.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая [18F]-FACBC, имеющая определенные преимущества по сравнению с известными композициями, содержащими [18F]-FACBC. Также в настоящем изобретении предложен способ получения композиции по изобретению. Композиция по настоящему изобретению является устойчивой к деградации, может быть автоклавирована или разбавлена в соляном растворе (т.е. 0,9%-ном NaCl) и по-прежнему сохраняет свой pH в узком диапазоне. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не требует какого-либо радиостабилизатора для сохранения подходящей радиостабильности в течение своего срока годности.

Подробное описание изобретения

В одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция 18F-FACBC, отличающаяся тем, что:

(1) содержит 50-100 мМ цитратный буфер; и

(2) имеет pH 4,0-5,0.

Термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей фармацевтическое средство вместе с биосовместимым носителем в форме, подходящей для введения млекопитающему. "Биосовместимый носитель" представляет собой текучую среду, особенно жидкость, в которой фармацевтическое средство суспендируют или растворяют так, чтобы композиция являлась физиологически приемлемой, т.е. могла быть введена в организм млекопитающего без проявления токсичности или чрезмерного дискомфорта. Биосовместимый носитель подходящим образом представляет собой инъецируемую жидкость-носитель, такую как стерильная апирогенная вода для инъекций, или водный раствор, такой как соляной раствор.

Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно содержит 60-90 мМ цитратный буфер, наиболее предпочтительно 75-85 мМ цитратный буфер.

Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно имеет pH 4,1-4,5, наиболее предпочтительно 4,3-4,4.

Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно имеет концентрацию радиоактивности (RAC) в конце синтеза (EOS) по меньшей мере 1000 МБк/мл, альтернативно по меньшей мере 1500 МБк/мл.

Термин "конец синтеза" относится к моменту времени, когда меченое соединение собирают во флакон для сбора продукта.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет благоприятный профиль примесей, где основные нерадиоактивные примеси представляют собой 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновую кислоту (гидрокси-АСВС), 1-амино-3-фторциклобутан-1-карбоновую кислоту (FACBC) и 1-амино-3-хлорциклобутан-1-карбоновую кислоту (хлор-АСВС).

Предпочтительно, чтобы содержание гидрокси-АСВС составляло не более 150 мкг/мл, наиболее предпочтительно не более 80 мкг/мл гидрокси-АСВС.

Предпочтительно, чтобы содержание FACBC составляло не более 0,15 мкг/мл, наиболее предпочтительно не более 0,10 мкг/мл FACBC.

Предпочтительно, чтобы содержание хлор-АСВС составляло не более 2,0 мкг/мл, наиболее предпочтительно не более 1,0 мкг/мл хлор-АСВС.

Термин "не более" следует понимать как означающий любое количество, которое меньше приведенного количества. Следовательно, "не более 100 мкг/мл" означает любое количество от 0 до 100 мкг/мл, и в идеальном воплощении композиции по настоящему изобретению содержание каждой примеси, присутствующей в композиции по изобретению, равнялось бы 0 мкг/мл. Однако в действительности содержание примеси 0 мкг/мл не может быть достигнуто, и более вероятно, что по меньшей мере следовое количество примеси остается в композиции, т.е. в случае гидрокси-АСВС термин "не более 150 мкг/мл" охватывает, например, 50-150 мкг/мл, "не более 0,10 мкг/мл" для FACBC охватывает, например, 0,05-0,10 мкг/мл, и "не более 1.0 мкг/мл" хлор-АСВС охватывает, например, 0,25-1,0 мкг/мл.

Преимущество композиции по настоящему изобретению заключается в том, что pH, стабильность и профиль примесей можно поддерживать в очень узком диапазоне в течение длительного срока годности с высокими активностями и при обработке, например, путем автоклавирования или путем разбавления 0,9%-ным соляным раствором.

В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению не содержит радиостабилизатора. Включение радиостабилизатора характерно для фармацевтических композиций, содержащих радиоактивные фармацевтические средства. Например, известные фармацевтические композиции [18F]-FACBC содержат сахарный спирт или сахарный лактон. В ЕР 2080526 (А1) раскрыто, что радиолиз можно подавлять путем добавления сахарного лактона, такого как аскорбиновая кислота и глюконо-σ-лактон, к [18F]-FACBC, а в ЕР 2119458 (А1) раскрыто, что сахарный спирт, такой как эритрит, ксилит, сорбит или маннит, можно добавлять в качестве добавки для подавления радиолиза и улучшения стабильности. В радиофармацевтической композиции по настоящему изобретению для поддержания срока годности вплоть до приблизительно 10 часов такой радиостабилизатор не требуется.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения радиофармацевтической композиции, как она определена выше, включающий:

(1) приведение соединения-предшественника формулы I:

где LG представляет собой уходящую группу;

PG1 представляет собой защитную группу для карбокси; и

PG2 представляет собой защитную группа для амино;

во взаимодействие с подходящим источником [18F]-фторида с получением соединения формулы II:

где PG1 и PG2 являются такими, как определено для формулы I;

(2) приведение указанного соединения формулы II во взаимодействие с агентом для удаления защитной группы PG1 с получением соединения формулы III:

где PG2 является такой, как определено для формулы I;

(3) приведение указанного соединения формулы III во взаимодействие с агентом для удаления защитной группы PG2 с получением [18F]-FACBC;

(4) приготовление указанной [18F]-FACBC с цитратным буфером с получением указанной фармацевтической композиции.

"Источник [18F]-фторида". подходящий для использования в изобретении, обычно получают в виде водного раствора из ядерной реакции 18O(p,n)18F. С целью увеличения реакционной способности фторида и уменьшения или минимизации гидроксилированных побочных продуктов, вызванных присутствием воды, обычно перед взаимодействием удаляют воду от [18F]-фторида и реакции фторирования выполняют, используя безводные растворители для реакционной смеси (Aigbirhio et аl 1995 J Fluor Chem; 70: 279-87). Дополнительная стадия, которую используют для увеличения реакционной способности [18F]-фторида в отношении реакций радиофторирования, заключается в добавлении катионного противоиона перед удалением воды. Подходящим образом противоион должен обладать достаточной растворимостью в безводном растворителе для реакционной смеси для поддержания растворимости [18F]-фторида. Таким образом, противоионы, которые обычно используют, включают ионы больших, но мягких металлов, таких как рубидий или цезий, калий в комплексе с криптандом, таким как Kryptofix™, или тетраалкиламмониевые соли, причем калий в комплексе с криптандом, таким как Kryptofix™, или тетраалкиламмониевые соли являются предпочтительными.

"Соединение-предшественник" содержит нерадиоактивное производное меченного радиоизотопом соединения, сконструированное так, что химическое взаимодействие с подходящей химической формой обнаружимой метки происходит сайт-специфически; может быть проведено за минимальное число стадий (в идеале за одну стадию); и без необходимости в значительной очистке (в идеале без дополнительной очистки), с получением желаемого меченного радиоизотопом соединения. Такие соединения-предшественники являются синтетическими и могут быть легко получены с подходящей химической чистотой.

Подходящая "уходящая группа" в контексте настоящего изобретения представляет собой химическую группу, которая может быть замещена путем реакции нуклеофильного замещения фторид-ионом. Они хорошо известны в области синтетической химии. В некоторых воплощениях уходящая группа по настоящему изобретению представляет собой линейный или разветвленный галогено-С1-10алкилсульфокислотный заместитель, линейный или разветвленный С1-10алкилсульфокислотный заместитель, фторсульфокислотный заместитель или ароматический сульфокислотный заместитель. В других воплощениях изобретения уходящая группа выбрана из метансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нитробензолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, фторсульфоновой кислоты и перфторалкилсульфоновой кислоты. В некоторых воплощениях уходящая группа представляет собой метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту или толуолсульфоновую кислоту, и в другом воплощении уходящая группа представляет собой трифторметансульфоновую кислоту.

Термин "защитная группа" относится к группе, которая подавляет или ослабляет нежелательные химические взаимодействия, но которая сконструирована таким образом, чтобы быть достаточно реакционноспособной, чтобы ее можно было отщепить от интересующей функциональной группы с получением желаемого продукта в достаточно мягких условиях, которые не модифицируют остальную часть молекулы. Защитные группы хорошо известны специалисту в данной области техники и описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007).

"Защитная группа для карбокси" PG1 предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную С1-10алкильную цепь или арильный заместитель. Термин "алкил", используемый либо сам по себе, либо как часть другой группы, означает любую прямую, разветвленную или циклическую, насыщенную или ненасыщенную группу СnН2n+1. Термин "арил" относится к любому С6-14молекулярному фрагменту или группе, производных от моноциклического или полициклического ароматического углеводорода либо моноциклического или полициклического гетероароматического углеводорода. В одном воплощении способа по изобретению PG1 выбрана из метила, этила, mpem-бутила и фенила. В другом воплощении изобретения PG1 представляет собой метил или этил, и в еще одном воплощении PG1 представляет собой этил.

"Защитная группа для амино" PG2 подходящим образом препятствует взаимодействию между 18F и аминогруппой в процессе получения соединения формулы II. Примеры подходящих защитных групп для амино включают различные карбаматные заместители, различные амидные заместители, различные имидные заместители и различные аминные заместители. Предпочтительно защитная группа для амино выбрана из группы, состоящей из линейных или разветвленных С2-7алкилоксикарбонильных заместителей, линейных или разветвленных С3-7алкенилоксикарбонильных заместителей, С7-12бензилоксикарбонильных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу, С2-7алкилдитиооксикарбонильных заместителей, линейных или разветвленных C1-6алкиламидных заместителей, линейных или разветвленных С2-6алкениламидных заместителей, С6-11бензамидных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу, циклических С4-10имидных заместителей, ароматических С6-11иминных заместителей, которые могут иметь заместитель, линейных или разветвленных С1-6алкиламинных заместителей, линейных или разветвленных С2-6алкениламинных заместителей и С6-11бензиламинных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу. В некоторых воплощениях изобретения PG2 выбрана из трет-бутоксикарбонила, аллилоксикарбонила, фталимидо и Ν-бензилиденамино. В других воплощениях PG2 выбрана из трет-бутоксикарбонила или фталимидо. В одном воплощении изобретения PG2 представляет собой трет-бутоксикарбонил.

Термин "приведение во взаимодействие" относится к объединению двух или более химических веществ (обычно называемых в данной области техники "реактивами" или "реагентами") с получением химического изменения одного или обоих/всех химических веществ.

"Агент для удаления защитной группы PG1" представляет собой реагент, способный удалять защитную группу для карбокси PG1 из соединения формулы II во время стадии взаимодействия (б). Такие подходящие агенты для удаления защитной группы для карбокси хорошо известны специалисту (см. Greene and Wuts, выше) и могут представлять собой или кислотный, или щелочной раствор. Концентрацию агента для удаления защитной группы PG1 не ограничивают до тех пор, пока она является достаточной для удаления защитной группы для карбокси PG1 и не оказывает воздействия на конечную чистоту или не вызывает несовместимость с каким-либо используемым контейнером. Предпочтительно агент для удаления защитной группы PG1 представляет собой щелочной раствор. В конкретных воплощениях агент для удаления защитной группы PG1 представляет собой раствор гидроксида натрия или гидроксида калия и в предпочтительном воплощении представляет собой раствор гидроксида натрия, например 0,5-2,0 М. Стадию взаимодействия запускают путем закрытия выхода колонки ТФЭ (твердофазной экстракции) так, чтобы агент для удаления защитной группы PG1 удерживался там в течение определенного количества времени. Температура и продолжительность этой стадии взаимодействия должны быть достаточными для того, чтобы обеспечить удаление защитной группы для карбокси PG1. В конкретных воплощениях стадию взаимодействия выполняют при комнатной температуре и с продолжительностью 1-5 минут.

"Агент для удаления защитной группы PG2" представляет собой реагент, способный удалять защитную группу для амино PG2 из соединения формулы III во время стадии взаимодействия (д). Такие подходящие агенты для удаления защитной группы для амино хорошо известны специалисту (см. Greene and Wuts, выше) и могут представлять собой или кислотный, или щелочной раствор. Концентрацию агента для удаления защитной группы PG2 не ограничивают до тех пор, пока она является достаточной для удаления защитной группы для амино PG2. Предпочтительно агент для удаления защитной группы PG2 представляет собой кислотный раствор. Подходящая кислота предпочтительно включает кислоту, выбранную из неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота и азотная кислота, и органических кислот, таких как перфторалкилкарбоновая кислота, например трифторуксусная кислота. В конкретных воплощениях агент удаления защитной группы PG2 представляет собой соляную кислоту, и в других воплощениях, когда применяют HCl в качестве агента удаления защитной группы PG2, она имеет концентрацию 1,0-4,0 М. Стадию взаимодействия (д) предпочтительно выполняют с использованием нагревания, чтобы обеспечить более быстрое протекание реакции удаления PG2. Время реакции зависит от температуры реакции или других условий. Например, когда стадию взаимодействия (д) выполняют при 60°C, достаточное время взаимодействия составляет 5 минут.

Соединения-предшественники формулы I можно получать посредством следующих или адаптированных способов, известных в данной области техники, таких как, например, описанные в McConathy et al (2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666) или Shoup and Goodman (1999 J Label Comp Radiopharm; 42: 215-225).

В предпочтительном аспекте [18F]-FACBC представляет собой транс-1-амино-3-[18F]-фторциклобутанкарбоновую кислоту (анти-[18F]-FACBC):

;

где указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia:

;

указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIа:

; и

указанное соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIa:

;

где PG1 и PG2 являются такими, как описано выше.

В некоторых воплощениях способ по настоящему изобретению дополнительно включает следующую за стадией взаимодействия и перед стадией приготовления композиции стадию очистки реакционной смеси, полученной на стадии взаимодействия с получением по существу чистой [18F]-FACBC.

Термин "по существу" при использовании выражения "по существу чистая" имеет значение, как представлено выше. Термин "по существу чистая" при использовании в контексте [18F]-FACBC охватывает совершенно чистую [18F]-FACBC или [18F]-FACBC, которая является достаточно чистой для того, чтобы быть подходящей для применения в качестве радиоактивного индикатора для ПЭТ. Термин "подходящий для применения в качестве радиоактивного индикатора для ПЭТ" означает, что продукт [18F]-FACBC является подходящим для внутривенного введения субъекту-млекопитающему с последующей ПЭТ-визуализацией для получения одного или более чем одного клинически полезного изображения локализации и/или распределения [18F]-FACBC.

Подходящая стадия очистки включает:

(1) осуществление первой стадии очистки, включающей пропускание указанной реакционной смеси через твердую фазу с уравновешенными гидрофильно-липофильными свойствами (ГЛБ, гидрофильно-липофильный баланс); и,

(2) возможно, осуществление второй стадии очистки, включающей пропускание указанной реакционной смеси через твердую фазу оксид алюминия.

В конкретных воплощениях настоящего изобретения можно сказать, что указанная стадия очистки по существу состоит из определенных выше стадий. В частности, стадия очистки не требует, чтобы реакционную смесь пропускали через задерживающую ионы колонку. Это является существенным отличием по сравнению со способами известного уровня техники, где это является обязательной стадией для того, чтобы удалить ионы и нейтрализовать реакционную смесь (например, как описано в McConathy et al (2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666), и в EP 20172580029 (А)). По существу, способ по настоящему изобретению является упрощенным по сравнению со способами известного уровня техники и сам по себе является более подходящим для автоматизации.

В предпочтительном воплощении способ по изобретению осуществляют на приборе автоматизированного синтеза. Под термином "прибор автоматизированного синтеза" подразумевают автоматизированный модуль, основанный на принципе типовых операций, как описано в Satyamurthy et al (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253). Термин "типовые операции" означает, что сложные процессы сводят к последовательности простых операций или взаимодействий, которые можно применять к ряду веществ. Такие приборы автоматизированного синтеза являются предпочтительными для способа по настоящему изобретению, особенно если желательной является радиофармацевтическая композиция. Они имеются в продаже у ряда поставщиков (Satyamurthy et al, выше), включая: GE Healthcare; CTI Inc; Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Belgium); Raytest (Germany) и Bioscan (USA).

Имеющийся в продаже прибор автоматизированного синтеза также предусматривает подходящие контейнеры для жидких радиоактивных отходов, образующихся в результате получения радиофармацевтического средства. Приборы автоматизированного синтеза обычно не снабжены радиационной защитой, так как они предназначены для применения в гибком автоматизированном участке, надлежащим образом спроектированном для работы с радиоактивными веществами. Гибкий автоматизированный участок для работы с радиоактивными веществами предусматривает подходящую радиационную защиту для предохранения оператора от возможного получения радиационной дозы, а также вентиляцию для удаления химических и/или радиоактивных испарений. Прибор автоматизированного синтеза предпочтительно содержит кассету. Под термином "кассета" подразумевают часть прибора, сконструированную с возможностью съемной и взаимозаменяемой установки в прибор автоматизированного синтеза таким образом, чтобы с использованием механического движения движущихся частей синтезатора управлять работой кассеты с ее внешней стороны, т.е. извне. Подходящие кассеты содержат линейный ряд вентилей, каждый из которых связан с портом, к которому могут быть подведены реагенты или присоединены флаконы, либо путем прокалывания иглой прокладки перевернутого герметичного флакона, либо с помощью газонепроницаемых соединяющих узлов. Каждый вентиль снабжен выпукло-вогнутым (male-female) соединением, которое связано с соответствующей движущейся ручкой прибора автоматизированного синтеза. Таким образом, наружное вращение ручки контролирует открывание или закрывание вентиля, когда кассета присоединена к прибору автоматизированного синтеза. Дополнительные движущиеся части прибора автоматизированного синтеза предназначены для нажима на верхние части поршней шприцев и таким образом для заполнения или опустошения цилиндров шприцев.

Кассета является многофункциональной, обычно имея несколько положений, к которым можно подводить реагенты, и несколько положений, подходящих для присоединения с помощью шприца флаконов с реагентами или хроматографических картриджей (например, для ТФЭ). Кассета всегда содержит реакционный сосуд. Такие реакционные сосуды имеют объемы предпочтительно от 0,5 до 10 мл, более предпочтительно от 0,5 до 5 мл и наиболее предпочтительно от 0,5 до 4 мл и устроены таким образом, что соединены с 3 или более портами кассеты, что позволяет переносить реагенты или растворители от различных портов на кассете. Предпочтительно кассета имеет от 15 до 40 вентилей, расположенных в линейном порядке, наиболее предпочтительно от 20 до 30, особенно предпочтительно 25. Предпочтительно вентили на кассете являются идентичными и наиболее предпочтительно представляют собой трехходовые вентили. Кассеты предназначены для того, чтобы быть подходящими для радиофармацевтического производства и поэтому изготовлены из материалов фармацевтического класса и также идеально устойчивых к радиолизу.

Предпочтительные приборы автоматизированного синтеза для применения в настоящем изобретении содержат одноразовую кассету или кассету для однократного использования, которая содержит все реагенты, реакционные сосуды и прибор, необходимые для осуществления получения заданной партии радиофторированного радиофармацевтического средства. Кассета придает прибору автоматизированного синтеза гибкость в отношении способности производить множество различных радиофармацевтических средств с минимальным риском перекрестного загрязнения посредством простой замены кассеты. Подход с использованием кассеты также имеет следующие преимущества: упрощенная настройка, вследствие чего снижается риск ошибки оператора; улучшенное соблюдение требований GMP (надлежащей производственной практики); возможность использования многокомпонентных радиоактивных индикаторов; быстрое переключение производственных циклов; автоматическая диагностическая проверка кассеты и реагентов перед производственным циклом; автоматическая перекрестная проверка штрихкодов химических реагентов в зависимости от синтеза, который следует осуществить; возможность оперативного контроля реагентов; однократное использование и, следовательно, отсутствие риска перекрестного загрязнения; защищенность от несанкционированного вмешательства и неправильной эксплуатации.

Следующий пример служит для дополнительной иллюстрации изобретения.

Краткое описание Примеров

В Примере 1 описан способ получения композиции по настоящему изобретению.

Перечень сокращений, используемых в Примерах:

ATR нарушенное полное внутреннее отражение

DTGS дейтерированный триглицинсульфат

[18F]-FACBC 1-амино-3-[18F]-фторциклобутан-1-карбоновая кислота

FT-IR инфракрасная спектроскопия на основе преобразования

Фурье

К222 Kryptofix 222

MeCN ацетонитрил

МеОН метанол

QMA четвертичный метиламмоний

RCY радиохимический выход

ТФЭ твердофазная экстракция

ТСХ тонкослойная хроматография

UV ультрафиолетовое излучение

Примеры

Все реагенты и растворители приобретали у Merck и использовали без дополнительной очистки. Предшественник [18F]-FACBC, этиловый эфир син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-циклобутан-1-карбоновой кислоты, получали от GE Healthcare. Картридж Oasis HLB plus и картриджи Sep-Pak: QMA light Plus (К2СO3-форма), t C 18 light, Alumina N light приобретали у Waters (Milford, MA, USA). Ионизационную камеру Capintec для Nal использовали для всех измерений радиоактивности (модель CRC15R). Тонкослойную хроматографию для анализа радиоактивных веществ (радио-ТСХ) выполняли на устройстве быстрого формирования изображений Packard, используя пластины с предварительно нанесенным силикагелем (Merck 60F254).

Пример 1: Синтез и приготовление композиции [18F]-FACBC по изобретению

[18F]фторид без добавления носителя генерировали путем ядерной реакции 18O(p,n)18F на циклотроне GE PETtrace 6 (Norwegian Cyclotron Centre, Oslo). Облучения выполняли, применяя двухлучевой режим, электрический ток 30 мкА на две одинаковые Ag-мишени с фольгой HAVAR, используя протоны с энергией 16,5 МэВ. Каждая мишень содержала 1,6 мл [18O]воды с концентрацией, равной или более 96% (Marshall Isotopes). После облучения и доставки в камеру для работы с радиоактивными веществами каждую мишень промывали 1,6 мл [16O]воды (Merck, вода для GR-анализа), получая приблизительно 2-5 ГБк в 3,2 мл [16O]воды.

Все радиохимические реакции выполняли на имеющемся в продаже приборе GE FASTlab™ с кассетой для однократного использования. Каждую кассету выстраивают вокруг цельноформованного коллектора с 25 трехходовыми клапанами, все изготовлены из полипропилена. Вкратце, кассета включает реактор объемом 5 мл (сополимер циклических олефинов), один шприц объемом 1 мл и два шприца объемом 5 мл, стержень для соединения с пятью предварительно наполненными флаконами, один резервуар для воды (100 мл), а также различные картриджи для ТФЭ и фильтры. Маршруты жидкостей регулируются при помощи продувки азотом, вакуума и трех шприцев. Полностью автоматизированная система предназначена для одностадийного фторирования получаемым на циклотроне [18F]-фторидом. Программирование FASTlab осуществляли с использованием пакета программ с поэтапной зависящей от времени последовательностью событий, таких как передвижение шприцев, продувка азотом, вакуум и регулирование температуры. Во время синтеза [18F]-FACBC соблюдались три основных стадии: (а) [18Р]-фторирование, (б) гидролиз защитных групп и (в) ТФЭ-очистка.

Флакон А содержал К222 (156 мкмоль), К2СО3 (60,8 мкмоль) в 79,5%-ном (об/об) МеСМ(водн) (1105 мкл). Флакон В содержал 4 Μ HCl. Флакон С содержал MeCN. Флакон D содержал предшественник (123,5 мкмоль) в сухом виде (хранился при температуре ниже -5°C до сборки кассеты). Флакон Ε содержал 2 Μ NaOH (4,1 мл). Стеклянный флакон объемом 30 мл для сбора продукта наполняли 200 мМ цитратным буфером (10 мл). Водный [18F]фторид (1-1,5 мл, 100-200 МБк) пропускали через QMA и во флакон для улавливания 180-Н20. Затем QMA смывали при помощи MeCN и отправляли в отходы. Задержанный [18F]фторид элюировали в реактор, используя элюент из флакона А (730 мкл), и затем концентрировали досуха путем азеотропной перегонки с ацетонитрилом (80 мкл, флакон С). Приблизительно 1,7 мл MeCN смешивали с предшественником во флаконе D, из которого 1,0 мл растворенного предшественника (соответствует 72,7 ммоль предшественника) добавляли в реактор и нагревали в течение 3 мин при 85°C. Реакционную смесь разбавляли водой и пропускали через картридж t°C 18. Реактор промывали водой и эту промывку пропускали через картридж t°C 18. Меченое промежуточное соединение, связанное на картридже t°C 18, промывали водой и затем инкубировали с 2 Μ NaOH (2,0 мл) в течение 5 мин. Меченое промежуточное соединение (без сложноэфирной группы) элюировали из картриджа t°C 18 в реактор, используя воду. Группу ВОС (трет-бутоксикарбонил) подвергали гидролизу путем добавления 4 Μ HCl (1,4 мл) и нагревания реактора в течение 5 мин при 60°C. Содержимое реактора с неочищенной [18F]-FACBC пропускали через картриджи HLB и Alumina и во флакон для продукта объемом 30 мл. Картриджи HLB и Alumina промывали водой (всего 9,1 мл) и собирали во флакон для продукта. В заключение 2 Μ NaOH (0,9 мл) и воду (2,1 мл) добавляли во флакон для продукта, получая очищенную композицию [18F]-FACBC с общим объемом 26 мл. Радиохимическую чистоту измеряли при помощи радио-ТСХ, используя смесь MeCN:MeOH:H2O:CH3COOH (20:5:5:1) в качестве подвижной фазы. Радиохимический выход (RCY) выражали в виде количества радиоактивности во фракции [18F]-FACBC, разделенного на суммарную активность используемого [18F]-фторида (с коррекцией на распад). Общее время синтеза составляло 43 мин.

1. Радиофармацевтическая композиция 1-амино-3-[18F]-фторциклобутан-1-карбоновой кислоты ([18F]-FACBC), подходящая для введения млекопитающему, отличающаяся тем, что:

(1) содержит 50-100 мМ цитратный буфер; и

(2) имеет рН 4,0-5,0; и

(3) содержит не более 150 мкг/мл 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты (гидрокси-АСВС),

при условии, что указанная композиция не содержит сахарный лактон или сахарный спирт в качестве радиостабилизатора.

2. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая 60-90 мМ цитратный буфер.

3. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая 75-85 мМ цитратный буфер.

4. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, имеющая рН 4,1-4,5.

5. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, имеющая концентрацию радиоактивности (RAC) в конце синтеза (EOS) по меньшей мере 1000 МБк/мл.

6. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, имеющая концентрацию радиоактивности (RAC) в конце синтеза (EOS) по меньшей мере 1500 МБк/мл.

7. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая не более 80 мкг/мл гидрокси-АСВС.

8. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая в качестве примеси 1-амино-3-фторциклобутан-1-карбоновую кислоту (FACBC) в количестве не более 0,15 мкг/мл.

9. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая в качестве примеси FACBC в количестве не более 0,10 мкг/мл.

10. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая в качестве примеси 1-амино-3-хлорциклобутан-1-карбоновой кислоты (хлор-АСВС) в количестве не более 2,0 мкг/мл.

11. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, содержащая в качестве примеси хлор-АСВС в количестве не более 1,0 мкг/мл.

12. Способ получения радиофармацевтической композиции, как она

определена в любом из пп. 1-11, включающий:

(1) приведение соединения-предшественника формулы I:

где LG представляет собой уходящую группу;

PG1 представляет собой защитную группу для карбокси; и

PG2 представляет собой защитную группу для амино;

во взаимодействие с подходящим источником [18F]-фторида с получением соединения формулы II:

где PG1 и PG2 являются такими, как определено для формулы I;

(2) приведение указанного соединения формулы II во взаимодействие с агентом для удаления защитной группы PG1 с получением соединения формулы III:

где PG2 является такой, как определено для формулы I;

(3) приведение указанного соединения формулы III во взаимодействие с агентом для удаления защитной группы PG2 с получением [18F]-FACBC;

(4) приготовление указанной [18F]-FACBC с цитратным буфером с получением указанной фармацевтической композиции.

13. Способ по п. 12, где указанная [18F]-FACBC представляет собой транс-1-амино-3-[18F]-фторциклобутанкарбоновую кислоту (анти-[18F]-FACBC):

указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia:

указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIa:

и

указанное соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIa:

где PG1 и PG2 являются такими, как определено в п. 12 для формулы I.

14. Способ по п. 12, где PG1 представляет собой этил.

15. Способ по п. 12, где PG2 представляет собой трет-бутоксикарбонил.

16. Способ по п. 12, где указанный агент для удаления защитной группы PG1 представляет собой NaOH.

17. Способ по п. 12, где указанный агент для удаления защитной группы PG2 представляет собой HCl.

18. Способ по любому из пп. 12-17, который осуществляют на приборе автоматизированного синтеза.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил)фенилкарбамоилметил)аминоэтил)аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты в качестве исходного субстрата для производства радиофармпрепаратов на основе 99mTc.

Изобретение относится к области ядерной медицины, в частности к радиофармацевтическим препаратам (РФП) для визуализации метастатических поражений костной ткани методами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и планирования лучевой терапии.

Группа изобретений относится к области радиофармацевтических средств. Способ получения 18F- для применения в реакции радиофторирования включает:(1) захват водного раствора 18F- на анионообменной колонке и (2) пропускание раствора элюента через указанную ионообменную колонку, на которой адсорбирован указанный 18F-, с получением 18F--элюента, где указанный раствор элюента содержит катионный противоион в растворителе, содержащем алканол, выбранный из этанола и метанола, при условии, что указанный раствор элюента не содержит ацетонитрила, при этом указанный раствор элюента хранят перед использованием во флаконах с предварительным наполнением для получения пригодного для хранения раствора элюента, обеспечивающего неизменный радиохимический выход.
Изобретение относится к способу получения комплексов 68Ga. Способ включает реакцию комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и 68Ga в буфере муравьиная кислота/водный раствор формиата при необходимости в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой способ визуализации воспалений, включающий внутривенное введение изотопа галлия, пригодного для радионуклидной диагностики и выбранного из 68Ga и 67Ga в форме цитратного комплекса, и вещества, блокирующего металлсвязывающую способность трансферрина крови, представляющего собой физиологически приемлемое соединение трехвалентного железа, выбранного из цитрата железа, тартрата железа, лактата железа, малата железа и аскорбата железа, и последующую визуализацию очагов воспаления методами позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Изобретение относится к медицине, радиологии, к составам и способам получения радиоактивных препаратов медицинского назначения, которые могут быть использованы для радионуклидной диагностики в онкологии.

Изобретение относится к синтезу N-монофторалкилтропанов с использованием фторалкилйодидов, а также применению такого способа для получения нерадиоактивного тропанового промежуточного соединения формулы IV и последующего его превращения в 123I-меченое радиофармацевтическое средство DaTSCAN (123I-иофлупан).

Изобретение относится к радиоиндикатору для PET, который обладает улучшенными свойствами в отношении визуализации периферических бензодиазепиновых рецепторов (PBR) по сравнению с известными радиоиндикаторами для PET.

Настоящее изобретение относится к области химиотерапии рака и представляет собой композицию для лечения рака печени у людей, включающую комплекс формулы [М(RCS3)2(RCS2)], где М представляет собой 188Re с активностью выше 3,7 ГБк, и липофильную органическую фазу, эмульгированную с водной фазой; а также способ получения данной композиции.

Изобретение относится к способу получения биосовместимых высокодисперсных полилактидных частиц для in situ изготовления диагностических средств для позитронно-эмиссионной томографии посредством объединения указанных частиц с раствором, содержащим катионы галлия-68 (III).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой антибактериальную композицию в виде суппозитория и способ ее получения, где композиция содержит жидкую субстанцию бактериофагов, включающую, по меньшей мере, три бактериофага с титром не менее 2×108 БОЕ на суппозиторий каждого штамма, суппозиторную основу, включающую витепсол или твердый жир типа А, а также твин-80, причем компоненты в композиции находятся, в определенном соотношении, в % на 1 суппозиторий.

Настоящее изобретение относится к стабилизированной фармацевтической жидкой композиции пеметрекседа. Композиция содержит пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, N-ацетил-L-цистеин и цитрат натрия, где отношение концентраций, соответственно, составляет 1-30 : 0,15 – 2,0 : 1,0 – 15,0.

Изобретение относится к фармацевтической и косметической отраслям промышленности и представляет собой композицию на основе лецитина для трансдермальной доставки биологически активных веществ, состоящую из лецитина в составе фосфолипидного концентрата, вазелинового масла и воды, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит олеиновую кислоту, жирное растительное масло, выбранное из масла авокадо, масла арганы, масла жожоба, масла из косточек винограда и эфирного растительного масла, выбранного из масла чайного дерева, масла лаванды, розового масла, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме индинавира сульфата, представляющей собой капсулу, содержащую 67-79 мас.% индинавира сульфата, 10-20 мас.% лактозы моногидрата, 7,7-15 мас.% Просолва, 0,5-3 мас.% натрия кроскармеллозы (примеллозы), 0,5-1 мас.% стеариновой кислоты и/или ее соли; а также к способу ее получения, согласно которому смешивают индинавира сульфат, лактозы моногидрат, Просолв и кроскармеллозу натрия, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солью, капсулируют с одновременным обеспыливанием и полировкой капсул.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме капсулы для перорального введения для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к стабильным фармацевтическим композициям слитого белка TNFR:Fc. Получают фармацевтические композиции, а также наборы для их применения, отличающиеся физической стабильностью TNFR:Fc за счет использования системы цитратного буфера в концентрации от 25 до 120 мМ и аминокислоты, выбранной из группы, включающей лизин и пролин и их фармацевтически приемлемых солей в концентрации от 15 до 100 мМ в качестве стабилизатора.

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическому составу клозапина с замедленным высвобождением в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащему 30,0-50,0 мас.% клозапина, 20,0-30,0 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 4,0-6,0 мас.% моногидрата лактозы, 15,0-25,0 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ К15М, 1,0-3,0 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ 2910, 1,0-3,0 мас.% коллоидного диоксида кремния, 0,05-1,5 мас.% фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты и 2,0-4,0 мас.% пленочной оболочки, которая включает поливиниловый спирт, диоксид титана, макрогол и приемлемые красители или смесь Опадрай II желтый; а также к способу получения такого фармацевтического состава.

Изобретение относится к медицине и заключается в способе получения лекарственного средства для местного лечения ран в виде пленки с эритропоэтином. При осуществлении способа готовят пленочную массу, содержащую: водный раствор Na КМЦ 3% 20,0 г; глицерин 1,5 г; ПЭГ 400 0,5 г; сорбиновая кислота 0,006 г; ЭПО 1000 ME.

Изобретение относится к медицине и представляет собой водорастворимую композицию, которая обладает противоопухолевой активностью. Композиция содержит в масс.

Группа изобретений относится к медицине и касается стабилизированных водных композиций рекомбинантного фурина, где композиции содержат рекомбинантный фурин, фармацевтически приемлемую соль, кальций, сахар или сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и буферные вещества.

Группа изобретений относится к аэрозольным устройствам для укладки кератиновых волокон. Аэрозольное устройство включает контейнер, содержащий аэрозольную композицию, и средство для распределения указанной аэрозольной композиции, содержащее диффузор, оборудованный щелевидным концевым отверстием, имеющим отношение его наибольшего размера к его наименьшему размеру, измеренным в направлении перпендикулярных осей щелевидного отверстия, больше или равное 5, которое производит веерообразное распыление.

Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция, содержащая [18F]-FACBC, цитратный буфер, 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновую кислоту, и имеет рН 4,0-5,0. Описан также способ получения композиции. Композиция является устойчивой к деградации. 2 н. и 16 з. п. ф-лы, 1 пр.

Наверх