Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами



Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами
Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами
Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами
Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами
Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами
Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами
Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами

Владельцы патента RU 2623439:

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" (RU)
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к новым производным бензимидазола общей формулы I, где (Ia) R = н-пропил, (Iб) R = аллил, обладающим антиагрегантными и антиоксидантными свойствами. Технический результат - получены новые производные бензимидазола, полезные при лечении инфаркта миокарда и инсульта. 2 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к новым производным в ряду галогенидов 1,3-дизамещенных-2-аминобензимидазолия, а именно к новым бромидам 1-замещенных-3-{[2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]}-2-аминобензимидазолия общей формулы I:

,

где (Ia) R = н-пропил, (Iб) R = аллил,

обладающим антиагрегантными и антиоксидантными свойствами, которые могут быть использованы для лечения инфаркта миокарда и инсульта, вызванных тромбообразованием в сосудах.

Повышенный риск тромбообразования приводит к жизнеугрожающим состояниям, таким как инсульт и инфаркт миокарда [1].

Ключевую роль в возникновении тромбозов играет активация тромбоцитарного звена гемостаза, которая включает адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов [2].

Адгезия тромбоцитов связана с активацией ряда субэндотелиальных молекул (коллагена, фибронектина, лиминина). Активация тромбоцитов выражается в изменении их формы, усилении прокоагулянтной активности, внеклеточной секреции тромбоцитарных гранул. Тромбоцитарные агонисты (аденозиндифосфат (АДФ) и серотонин), адгезивные гликопротеины (фибриноген и фактор фон Виллебранда) и тромбоцитарный активатор (тромбоксан А2) стимулируют агрегацию тромбоцитов, результатом которой является образование тромбоцитарного тромба.

Также не последнюю роль в патогенезе образования тромбов играет активация перекисного окисления липидов [3].

Оксиданты влияют на тромбоциты через потенцирование эффекта фактора активации тромбоцитов. Супероксид и гидроксильные радикалы в течение нескольких секунд необратимо ингибируют ФАТ-ацетилгидролазу - фермент, разрушающий ФАТ, тем самым пролонгируя его агрегационное действие. Кроме того, оксиданты нарушают процессы синтеза эндотелием тромбомодулина, ингибитора тканевого фактора, простациклина, тканевого активатора плазминогена - веществ, которые способны предотвращать образования сосудистых тромбов. Также в присутствии супероксидных радикалов уменьшается период жизни окиси азота, что может вызывать эндотелиальную дисфункцию. Кроме того, оксидативный стресс приводит к атерогенной модификации липопротеинов низкой плотности и появлению на поверхности сосудов липидных отложений, изъязвлению и разрыву атеросклеротических бляшек.

Доступные в настоящее время антитромбоцитарные препараты оказывают влияние на некоторые этапы в процессе агрегации тромбоцитов и активации свертывающей системы крови и тем самым заметно влияют на риск развития артериального тромбоза [4].

Однако они бывают не всегда эффективны и наличие у них побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта ограничивают их применение у некоторых категорий больных. Поэтому новое понимание клеточных уровней патогенеза артериальных тромбозов ведет к разработке новых эффективных антитромбогенных средств, снижающих тромбогенный потенциал крови более эффективно и безопасно, чем это выполняют известные антиагрегантные средства.

В настоящее время выделяют всего три группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, учитывающие эффективность и наличие побочных действий [5]. Первая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, - ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота, которая признана стандартом антитромботической терапии [6, 7], вторая группа - тиенопиридины (клопидогрель, тиклопидин, плавикс) - селективно блокируют АДФ-рецепторы P2Y12 в тромбоцитах [8], блокаторы ГП-рецепторов Ib/IIIа для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) [9]. Однако и у этих препаратов существует много недостатков и побочных эффектов.

В ряду галогенидов 1,3-дизамещенных-2-аминобензимидазолия известны галогениды 1-замещенных 3-галогенфенацил-2-аминобензимидазолия, проявляющие гемореологические свойства [10].

Наиболее близкими по выполнению являются галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный (дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия, проявляющие кардиопротекторные свойства [11] и ингибирующие Na+/H+ обмен [12].

В ряду галогенидов 1,3-дизамещенных-2-аминобензимидазолия не известны соединения, проявляющие антиагрегантные и антиоксидантные свойства.

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду галогенидов 1,3-дизамещенных-2-аминобензимидазолия, содержащие экранированный фенол и проявляющие неизвестные для данного класса соединений антиагрегантные и антиоксидантные свойства с высокой активностью.

Технический результат достигается соединениями формулы I, синтез которых заключается в реакции кватернизации 1-замещенных 2-аминобензимидазолов 2-бром-3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксиацетофеноном по следующей схеме:

где (Ia) R = н-пропил, (Iб) R = аллил.

Строение синтезированных соединений доказано элементным анализом, ИК- и ЯМР 1Н спектрами. В ИК-спектрах солей Iа, б имеются полосы поглощения карбонильной группы в области 1700-1715 см-1, а также две полосы валентных колебаний первичной аминогруппы в области 3200-3300 см-1 и гидроксигруппы в области 3600 см-1, что указывает на существование этих соединений в кристаллическом состоянии в виде солей 2-аминобензимидазолия. В спектрах ЯМР 1Н этих солей наблюдаются двухпротонные синглетные сигналы (δ 5,94-5,96), которые соответствуют поглощению метиленовых протонов 3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксибензоилметильных радикалов. Сигналы протонов аминогруппы (2Н) проявляются в виде узких синглетов с δ 8,76-8,80.

Ниже приведены примеры получения предлагаемых соединений.

Пример 1. Бромид 1-пропил-3-{[2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]}-2-аминобензимидазолия (Iа).

В горячий раствор 0,35 г (2 ммоль) 1-пропил-2-аминобензимидазола в 25 мл ацетона вносят 0,65 г (2 ммоль) 2-бром-3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксиацетофенона. Смесь перемешивают до растворения последнего, нагревают до начала выпадения осадка и оставляют стоять в течение 4-6 ч при комнатной температуре. Затем выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают ацетоном. Выход 0,93 г (92,5%), т.пл. 226-228°С. ИК спектр, νmax, см-1: 3550 (ОН), 3207, 3240 (NH2), 1710 (С=O). Найдено, %: С 62,09; Н 7,19; Br 15,93; N 8,36. C26H36BrN3O2. Вычислено, %: С 62,12; Н 7,18; Br 15,95; N 8,38. 1H - ЯМР-спектр (600 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 0,94 (т, 3Н, СН3); 1,42 (с, 18Н, 2хС(СН3)з); 1,75 (к, 2Н, СН2); 4,2 (т, 2Н, СН2); 5,94 (с, 2Н, СН2); 7,26-7,35 (м, 2Н, HAr); 7,58-7,66 (дд, 2Н, HAr); 2,11 (с, 2Н, HAr); 8,06 (уш. с, 1Н, ОН); 8,76 (уш. с, 2Н, NH2).

Пример 2. Бромид 1-аллил-3-{[2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]}-2-аминобензимидазолия (Iб).

Соединение получено аналогично примеру 1. Выход 93%. Т пл. 230-231°С. Найдено, %: С 62,35; Н 6,81; Br 15,99; N 8,38. C26H34BrN3O2. Вычислено, %: С 62,38; Н 6,80; Br 16,01; N 8,41. ИК спектр, νmax, см-1: 3580 (ОН), 3210, 3240 (NH2), 1710 (С=O). 1Н - ЯМР-спектр (600 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 1,44 (с, 18Н, 2хС(СН3)3); 4,9 (д, 2Н, СН2), 5,13 (дд, 2Н, СН2), 5,96 (м, 3Н, СН2+СН); 7.29-7,84 (м, 6Н, HAr); 8,06 (уш. с, 1Н, ОН); 8,81 (c, 2H, NH2).

Испытания антиагрегантной и антиоксидантной активности бромидов 1-замещенных-3-{[2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]}-2-аминобензимидазолия Iа, б.

Антиагрегантная и антиоксидантная активности изучены на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.

В исследованиях in vitro влияние веществ на агрегацию тромбоцитов изучали по методу Born G. [13] в модификации Габбасова З.А. и др. [14] на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов НПФ «Биола» (Россия). Метод основан на регистрации степени изменений светопропускания плазмы, богатой тромбоцитами, при добавлении к последней веществ, индуцирующих агрегацию, в условиях постоянного перемешивания, а также на анализе флюктуаций светопропускания, вызванных случайным изменением числа частиц в оптическом канале. Обязательным условием возникновения агрегации является механическое перемешивание плазмы, которое проводится с помощью магнитной мешалки, прилагаемой к агрегометру.

Для получения богатой тромбоцитами плазмы цитратную кровь центрифугировали при 1500 оборотах в течение 10 минут на центрифуге Multicentrifuge CM 6М (Латвия). Количество тромбоцитов в пробе было постоянным. Прибор предварительно калибровался по двум точкам: светопропускание бедной тромбоцитами плазмы принималось за 0%, а светопропускание богатой тромбоцитами плазмы - за 100%, а средний размер одиночного тромбоцита - за единицу. В кювету агрегометра вносилось 300 мкл богатой тромбоцитами плазмы, добавлялся раствор соединения в объеме 10 мкл, смесь инкубировалась в течение 5 мин при температуре 37°С. На 10 секунде регистрации записи агрегатограммы в кювету добавлялся индуктор агрегации - АДФ («Sigma», США) в конечной концентрации 5 мкМ. При графической регистрации процесса агрегации тромбоцитов [15] получали кривые, отражающие падение оптической плотности обогащенной тромбоцитами плазмы. Уровень агрегации оценивался по величине максимальной амплитуды агрегатограммы по сравнению с исходной величиной оптической плотности. В качестве показателей агрегации использовали степень агрегации и скорость агрегации. Степень агрегации определялась как максимальное приращение светопропускания после добавления индуктора в кювету агрегометра. Скорость агрегации оценивалась по величине максимального наклона кривой агрегатограммы.

Результаты исследований приведены в таблице 1.

Антиоксидантную активность веществ изучали по методу in vitro на модели аскорбат-зависимого ПОЛ [16].

Соединения исследовали в диапазоне концентраций 1×10-6-1×10-3 М. В качестве субстрата использовали 4% гомогенат печени крыс. Реакцию инициировали 50 мМ аскорбиновой кислоты (Chemapol, Чехия). О скорости окисления судили по накоплению малонового диальдегида в реакции с тиобарбитуровой кислотой (Fluka, Швейцария). Оптическую плотность окрашенного продукта измеряли при длине волны 532 нм на спектрофотометре PD-303 UV (APEL, Япония) в кювете с длиной оптического пути 10 мм. Активность веществ оценивали в % по отношению к пробе без соединения. В качестве препарата сравнения использовали мексидол (ООО «Фармасофт», Россия) и тролокс (Fluka, Швейцария). Расчет IC50 (ингибирующая концентрация, подавляющая ПОЛ на 50%) выполнялся с применением регрессионного анализа в программе Microsoft Excell.

Результаты исследований приведены в таблице 2.

В ходе проведенного исследования установлено, что производные бензимидазола, имеющие в своей структуре экранированный фенол, в различной степени выраженности оказывают антиагрегантный эффект in vitro. Судя по приведенным в таблице 1 данным, соединения под шифрами Iа и Iб дозозависимо блокировали функциональную активность тромбоцитов и по IC50 превосходили ацетилсалициловую кислоту в 17,6 и 19,6 раз соответственно (табл. 1). При изучении антиоксидантной активности данных соединений наблюдалось достоверное дозозависимое ингибирование аскорбат-зависимого перекисного окисления липидов. Так, соединение Iа по IC50 антиоксидантной активности превосходит препараты сравнения мексидол и тролокс в 16,8 и 47,3 раза соответственно. Вещество Iб по данному показателю проявляет активность в 22,5 раза выше, чем мексидол и в 43,4 раза превосходит тролокс (табл. 2).

В результате проведенных исследований установлено, что соединение Iа и Iб проявляют новую для ряда галогенидов 1,3-дизамещенных-2-аминобензимидазолия выраженную антиагрегантную и антиоксидантную активности в тесте in vitro, что имеет важное значение для разработки новых антитромбогенных средств, применяющихся в терапии тромботических состояний.

Список литературы

1. Кадыков А.С. Антиагрегантная терапия в первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта / А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова, А.В. Кадыков // Cardioсоматика. - 2013. - №3. - С. 38-41.

2. Голухова Е.З. Современные аспекты антиагрегантной терапии / Голухова Е.З., Рябинина М.Н. // Креативная кардиология. - 2013. - №1. - С. 45-58.

3. Freedman, J.E. Oxidative stress and platelets / J.E. Freedman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - P. 11-6.

4. Mazepa, M. Superactivated platelets: thrombus regulators, thrombin generators, and potential clinical targets. / M. Mazepa, M. Hoffman, D. Monroe // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2013. - 33(8).

5. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в предуперждении осложнений атеросклеротических заболеваний: «движение за аспирин» / С.В. Шалаев // Кардиология. - 2006. - №6. - С. 84-87.

6. Рекомендации Российского Кардиологического сообщества для лечения острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. – 2006.

7. Панченко, П. Концепция атеротромбоза - основа патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. Основные направления антитромботической терапии / П. Панченко // Русский медицинский журнал, - 2005. - Т. 13. - №7. С. 433-440.

8. Kim, S. P2Y12 receptor in platelet activation. / S. Kim, S.P. Kunapuli // Platelets. - 2011; 22(1): P. - 56-60.

9. Cattaneo, M. P2Y12 receptors: structure and function. / M. Cattaneo // J. Thromb Haemost. 2015 Jun; 13 Suppl 1: S.-10-6.

10. Анисимова В.А., Толпыгин И.Е., Минкин В.И., Спасов А.А., Степанов А.В., Арькова Н.В., Науменко Л.В., Петров В.И., Патент РФ №2290404, C07D 487/04, 2006.

11. Спасов А.А., Анисимова В.А., Гурова Н.А., Тимофеева А.С., Федорчук В.Ю., Минкин В.И., патент РФ №2526902, A61K 31/5377, 2014.

12. Анисимова В.А., Спасов А.А., Гурова Н.А., Толпыгин И.Е, Федорчук В.Ю., Петров В.И., Минкин В.И., Патент РФ №2518741, A61K 31/416, 2014.

13. Born G.V. The aggregation of platelet / G.V. Born, V.J. Cross // J. Physiol. - 1963. - V. 16. - P. 178-195.

14. Габбасов З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, И.Ю. Гаврилов и др // Лабораторное дело. - 1989. - N.10. - C. 15-18.

15. Люсов В.А. Метод графической регистрации агрегации тромбоцитов и изменения ее при ишемической болезни сердца / В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов // Кардиология. - 1971. - №8. - С. 459-461.

16. Ланкин В.З. Переокисление липидов в печени животных с экспериментальным атеросклерозом, в кн: «Физико-химические основы функционирования надмолекулярных структур клетки» / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Н.В. Котелевцева, Е.Н. Герасимова // изд-во МГУ. М. 1974. ч 1. С. 15-18.

Бромиды 1-замещенных-3-{[2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]}-2-аминобензимидазолия общей формулы I

где R=н-пропил, аллил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным бензимидазола формулы 1а-з, где а, б X=N, R=4-ClC6H4OCH2CH2, Hal- отсутствует, a) R1 = 2-фуроил, б) R1 = 2-теноил; в-з Х=N+CH2R2, R1=Н, в) R=3,4-Cl2C6H4CH2, R2=CONH2; Hal=Cl; г) R=4-FC6H4OCH2CH2, R2=CONH2; Hal=Cl; д) R=3,4-Cl2C6H4CH2, R2=CH2OH; Hal=Cl; е) R=4-ClC6H4OCH2CH2, R2=CH2OH; Hal=Cl; ж) R=4-FC6H4OCH2CH2CH2, R2=CH=CH2; Hal=Br; з) R=4-(CH3)3СС6Н4ОСН2СН2, R2=CH=CH2; Hal=Br.

Изобретение относится к мостиковым производным спиро[2.4]гептана формулы (I), в которой W обозначает -CH2CH2- или -СН=СН-; Z обозначает -C(O)NR3-* или -CH2NR4C(O)-*, Y обозначает связь или (C1-C4)алкандиильную группу , R1-R4 являются такими, как определено в описании, их получению и применению в качестве агонистов рецептора ALX и/или FPRL2 для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к способу получения 1,2-ди(1H-бензимидазолил-2)-1,3-диалкилгуанидинов общей формулы I, где R = алкил C1-C6, заключающемуся во взаимодействии 3-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола с бутилмагнийбромидом в апротонном растворителе в инертной атмосфере.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающие ингибирующими SNS свойствами. Соединения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики таких заболеваний, как невропатическая боль, ноцицептивная боль, расстройство мочеиспускания, рассеянный склероз и др.

Настоящее изобретение относится к кристаллической соли (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-илового эфира изомасляной кислоты.

Настоящее изобретение относится к новым 1-ω-арилоксиалкил- и бензилзамещенным 2-иминобензимидазолинам и их фармакологически приемлемым солям общей формулы 1, где R = СН=СН2, R1 = 2-ClC6H4OCH2 (1б); R = СН=СН2, R1 = 4-ClC6H4OCH2 (1в); R = СН=СН2, R1 = 4-BrC6H4OCH2 (1г); R = СН=СН2, R1 = 2,4-Cl2C6H3OCH2 (1д); R = СН=СН2, R1 = 3,4-Cl2C6H3 (1e); R = СН=СН2, R1 = 4-FC6H4OCH2CH2 (1ж); R = CH2N(C2H5)2, R1 = 4-C(CH3)3С6Н4ОСН2 (1з); R = CH2N(C2H5)2, R1 = 3,4-Cl2C6H3 (1к); R = R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1л); R = 4-BrC6H4, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1м); R = 4-BrC6H4, R1 =2-ОСН3С6Н4ОСН2 (1н); R = 4-NO2C6H4, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1o); R = 3,4-Cl2C6H3, R1 = 2-ОСН3С6Н4ОСН2 (1п); R = 3,4-Cl2C6H3, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1p); R = С6Н5ОСН2, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1c); R = 2-СН3С6Н4ОСН2, R1 = 2-ОСН3С6Н4ОСН2 (1т); R = 4-СН3С6Н4ОСН2, R1 = 2-OCH3C6H4OCH2 (1у); R = 4-С(СН3)3C6H4OCH2, R1 = 2-OCH3C6H4OCH2 (1ф); R = 2-OCH3C6H4OCH2, R1 = 4-BrC6H4OCH2 (1х), обладающим протистоцидной и антибактериальной активностью.

Настоящее изобретение относится к средству, обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью, на основе гидрохлорида формулы (1а-л) , где R=C6H5OCH2 (a); 4-CH3C6H4OCH2 (б); 4-OCH3C6H4OCH2 (в); 2-OCH3C6H4OCH2 (г); 4-FC6H4OCH2 (д); 2-ClC6H4OCH2 (e); C10H7OCH2 (ж); 2,4-Cl2C6H3OCH2 (з); 4-BrC6H4OCH2 (и); 2-FC6H4 (к); 2-ClC6H4 (л).

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}-бензойной кислоты, включающий ацилирование 4,5-дихлор-2-нитроанилина уксусным ангидридом, нуклеофильное замещение атома хлора, при взаимодействии двух молекул N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилина друг с другом и с 4-гидроксибензойной кислотой в ДМСО в присутствии K2CO3, восстановление 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты, причем ацилирование 4,5-дихлор-2-нитроанилина проводят при температуре 90°C в течение 1 ч и мольном соотношении 4,5-дихлор-2-нитроанилин:уксусный ангидрид=1:2.0, нуклеофильное замещение атома хлора проводят в ДМСО в присутствии K2CO3 в течение 3 часов при температуре 110°C и мольном соотношении N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилин:4-гидроксибензойная кислота=2:1, восстановление 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты проводят SnCl2·2H2O при температуре 110°C в течение 1 ч в ледяной уксусной кислоте и мольном соотношении 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}-бензойная кислота: SnCl2·2H2O=1:6.5.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I) или к фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где - Х представляет собой атом углерода, и R1a и R2a вместе образуют связь; или - Х представляет собой атом углерода, R1a и R2a вместе образуют связь, и R1 и R2 вместе образуют фрагмент , где звездочкой показана точка присоединения R2; или - Х представляет собой атом углерода, R1a представляет собой водород или (С1-4)алкокси, и R2a представляет собой водород; и R1 и R2, если не указано иное, независимо представляют собой водород; (С1-5)алкил; арил, где арил означает нафтил или фенил, где указанный арил является незамещенным или независимо моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-4)алкила, (C1-4)алкокси и галогена; или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, оксазолила и тиазолила, где указанный гетероарил является незамещенным; при условии, что когда R2 представляет собой арил или гетероарил, то R1 не может представлять собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены как определено выше; R3 представляет собой водород или -CO-R31; R31 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил или (С3-6)циклоалкил; n равно целому числу 1, 2, 3 или 4; В представляет собой группу -(СН2)m, где m равно целому числу от 1 до 3; А представляет собой -(CH2)р-, где р равно целому числу 2 или 3; R4 представляет собой (С1-5)алкил; W представляет собой , где R5 представляет собой водород или (C1-5)алкил; R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-5)алкил, гидрокси, (С1-5)алкокси, -O-СО-(С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил, (C1-3)фторалкокси, -СО-(С1-5)алкокси, (С1-2)алкокси-(С1-4)алкокси или -NH-CO-(С1-5)алкил.

Изобретение относится к области молекулярной биологии, медицины и ветеринарии и может быть использовано для лизиса (растворения) образовавшихся в кровеносных сосудах сгустков крови (тромбов), нарушающих нормальную циркуляцию крови и угрожающих жизни, предотвращения (профилактики) образования тромбов.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к антикоагулянту. Антикоагулянт, содержащий гепарин с активностью 80-120 МЕ/г, аргинин, лейцин, взятые при определенном соотношении.

Изобретение относится к ранее не известному гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она и его кристаллической форме.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и коагулологии, и касается ослабления нарушений свертывания крови. Для этого вводят фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество альфа-токотриеноловой изоформы природного витамина Е в количестве, достаточном для снижения агрегации тромбоцитов, опосредуемой арахидоновой кислотой.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения больных с тромбозами венозного русла нижних конечностей. Для этого дополнительно к стандартной терапии острого тромбоза вен нижних конечностей (антикоагулянты, антиагреганты, противовоспалительные препараты) перорально назначают препарат Тромбовазим.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения или профилактики тромбообразования или эмболии. Для этого вводят эффективное количество соединения , или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой водород или ацетил.

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии. Предложено применение рекомбинантного штамма бактерий Bacillus subtilis ТВ-06 ВКПМ В-11978 в качестве продуцента глутамилэндопептидазы - вещества с тромболитическими и антикоагулянтными свойствами.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается антикоагулянта, содержащего, мас.%: аргинин 20,0-24,0, лейцин 28,0-30,0, гепарин с активностью 80-120 МЕ/г – остальное.

Изобретение относится к соединениям (7aS,2′S)-2-оксоклопидогрела и его фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть представлены следующими формулами: для лечения или профилактики тромбоэмболии и/или сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к новому соединению формулы I-1, характеризующемуся эффектами тромболизиса, акцептирования свободных радикалов и направленного действия на тромб.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2-(азаиндол-2-ил)бензимидазола формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород, пергалогенметилС0-5алкил-O- или С1-6алкокси; R3 представляет собой С1-6алкил или С1-6алкоксиС1-6алкил; R4 представляет собой С1-6алкил, пергалогенметилС1-6алкил или незамещенный С3циклоалкилС1-6алкил; А представляет собой C-R5 или N; В представляет собой C-R6 или N; D представляет собой C-R7 или N; при условии, что один из А, В и D представляет собой N; R5, R6 и R8 представляют собой водород; R7 представляет собой водород, C1-6алкокси или гидрокси; R9 представляет собой водород или гидрокси; R10 представляет собой водород или С1-6алкил.

Изобретение относится к новым производным бензимидазола общей формулы I, где R н-пропил, R аллил, обладающим антиагрегантными и антиоксидантными свойствами. Технический результат - получены новые производные бензимидазола, полезные при лечении инфаркта миокарда и инсульта. 2 табл., 2 пр.

Наверх