Композиции фторированного стильбена, пригодные для пэт визуализации

Авторы патента:

ОЛЬБРИХ Карстен (DE)

КРАУЗЕ Михаэль (DE)

РИХТЕР Аннет (DE)

БРАУН Райнер (DE)

БУРКХАРД Андреас (DE)

A61K51/04 - органические соединения

A61K47/22 - гетероциклические соединения

A61K47/10 - спирты; фенолы; их соли

Владельцы патента RU 2623867:

ПИРАМАЛЬ ИМЭДЖИНГ СА (CH)

Изобретение относится к композициям липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда, в частности к композициям, которые можно вводить парентерально, например внутривенно, причем липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой фторированный стильбен. Кроме того, изобретение относится к способу стерильной фильтрации композиций в соответствии с изобретением, пригодных для ПЭТ визуализации млекопитающих. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к композициям липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда и в частности, к композициям, которые можно вводить парентерально, например, внутривенно, причем липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой фторированный стильбен, как определено ниже. Кроме того, изобретение относится к способу стерильной фильтрации фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, пригодных для ПЭТ визуализации млекопитающих.

Предпосылки создания изобретения

Стильбены, пригодные для визуализации позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) пациентов известны из WO 2003/018070 A1 и WO 2006/066104 A1. Стильбены являются радиомеченными ¹⁸F радиоактивным изотопом, в то время как введение радиоактивной метки происходило в органическом растворе в присутствии предшественника стильбена и [¹⁸F]. Предшественник стильбена может находиться в сухом состоянии и при необходимости имеет инертный фармацевтически приемлемый носитель и/или добавленные к нему вспомогательные вещества и восстановитель и при необходимости хелатирующий агент. Раствор меченного радиоактивным фтором стильбена (ПЭТ индикатор) может содержать любые добавки, такие как регуляторы pH (например, кислоты, основания, буферы), стабилизаторы (например, аскорбиновую кислоту) или изотонизирующие агенты (например, хлорид натрия).

Этанол, изопропанол, глицерин и полиэтиленгликоль являются хорошо известными в качестве повышающих растворимость наполнителей, WO 2001/68142.

Как правило, центры снабжения ПЭТ производят по запросу горячий основной раствор, содержащий лекарственный препарат, который впрыскивают пациенту в течение рабочего дня. Горячий основной раствор должен быть устойчивым и способным хорошо храниться. Кроме того, существенное количество недавно синтезированной ПЭТ радиоактивной метки теряется во время стадии (стадий) очистки, т.е. стерильной фильтрации. До сих пор, было мало опубликовано о композициях, пригодных для ПЭТ лекарственных средств.

Таким образом, существует потребность в коммерчески приемлемых пригодных композициях, содержащих ПЭТ агент, отличающийся тем, что ПЭТ агент проявляет низкую растворимость в воде, т.е. липофильный ПЭТ агент, причем ПЭТ агент представляет собой бета-амилоидный стильбеновый лиганд, пригодный для ПЭТ визуализации.

Неожиданно было обнаружено, что заявляемая фармацевтическая композиция является химически устойчивой и может храниться по меньшей мере в течение 8 часов, и что эта фармацевтическая композиция допускает стерильную фильтрацию с использованием пригодного фильтрующего материала(ов) без потери активности.

Было обнаружено, что меченные радиоактивным фтором стильбены растворяются и стабилизируются композицией согласно настоящему изобретению. Применяя данную композицию, разбавление, необходимое для регулировки активности, может быть сделано в широком диапазоне коэффициентов разбавления, позволяя точную регулировку для любого пациента в любое заданное время срока годности. Она комбинирует хорошую местную переносимость с легкой применимостью в ходе процесса производства для меченного радиоактивным изотопом ПЭТ индикатора.

Стадия стерильной фильтрации необходима для обеспечения стерильной парентеральной фармацевтической композиции и т.п. для получения пригодного фармацевтического раствора для фармацевтического применения. К сожалению, во многих случаях наблюдается критическая потеря ПЭТ индикатора. Таким образом, существует потребность в повышении качества стадий очистки, приводящих к увеличению радиомеченного выхода.

Неожиданно было обнаружено, что фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению с успехом применяют со стерильным фильтром, уменьшающим адсорбцию на стерильном фильтре фармацевтического препарата.

Краткое изложение

Изобретение относится к композициям липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда и в частности к композициям, которые можно вводить парентерально, например, внутривенно, причем липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой его ¹⁸F-меченый фармацевтический препарат. Кроме того, изобретение относится к способу стерильной фильтрации указанной фармацевтической композиции.

Подробное описание

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим фармацевтический препарат, например, радиоиндикатор, причем фармацевтическая композиция пригодна для парентерального введения млекопитающим.

В первом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:

- липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд и его приемлемые соли,

- этанол,

- простой полиэфир,

- аскорбиновую кислоту и

- аскорбат натрия.

Предпочтительно, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:

- от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда, если F представляет собой ¹⁸F или от 0.01 мкг/мл до 5 мкг/мл липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда и его приемлемых солей,

- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,

- от 10% мас./об. до 25% мас./об. простого полиэфира,

- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты, и

- от 0.01% до 20% мас./ об. аскорбата натрия.

Липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд:

Понятие стильбен, как используется в данном описании, относится к соединениям формулы А

в которой

X выбран из группы, состоящей из СН и N,

Y выбран из группы, состоящей из СН и N,

R¹ означает NR³R⁴,

предпочтительно, R³ означает (C₁-C₄) алкил,

предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из Н и Boc (трет-бутоксикарбонил),

R² выбран из группы, состоящей из (O-CH₂CH₂)_n-F, (O-CH₂CH₂)_n-OR⁵, ОН,

предпочтительно, R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, O-SO₂-R⁶,

n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4,

предпочтительно, R¹ означает NHCH₃ и/или

предпочтительно, R означает (O-CH₂CH₂)_n-F и/или

предпочтительно, Y=СН и/или предпочтительно,

X=СН и/или предпочтительно,

n=3 и/или.

Более предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой

метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин, причем F является атомом фтора, представляющим собой ¹⁸F или ¹⁹F и его приемлемые соли.

Еще более предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой

метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 1 ниже или метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 2 ниже.

Предпочтительно, соединение 1 в соответствии с фигурой 1 или соединение 2 в соответствии с фигурой 2 или их смесь находится в фармацевтической композиции в количестве приблизительно в 0.01 мкг/мл до 5 мкг/мл, более предпочтительно в количестве приблизительно в 0.01 до 3.5 мкг/мл. Еще более предпочтительно, соединение 1 или 2 или их смесь присутствует/присутствуют в фармацевтической композиции в количестве приблизительно в 3 мкг/мл.

Если F представляет собой ¹⁸F, то липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой ПЭТ индикатор, присутствующий в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в дозе от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл, предпочтительно от 0.03 ГБк/мл до 3 ГБк/мл.

Этанол:

В предпочтительном варианте осуществления этанол находится в фармацевтической композиции в количестве приблизительно в 8% об./об. до 30% об./об. Предпочтительно, этанол присутствует в максимальном количестве 25% об./об. или 20% об./об. Более предпочтительно, этанол присутствует в количестве приблизительно от 10% об./об. до 15% об./об., более предпочтительно 15% об./об. Предпочтительно этанол представляет собой от 96% до 100% этанол.

Предпочтительно, этанол присутствует в количестве приблизительно 15% об./об.

Простой полиэфир:

В предпочтительном варианте осуществления, простой полиэфир в фармацевтической композиции находится в количестве приблизительно от 10% мас./об. до 25% мас./об. Предпочтительно простой полиэфир находится в количестве приблизительно от 10% мас./об. до 20% мас./об., более предпочтительно 20% мас./об. Простой полиэфир предпочтительно представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ), такой как ПЭГ 300, ПЭГ 400 или ПЭГ 1500.

Предпочтительно простой полиэфир представляет собой ПЭГ 400 в количестве приблизительно 20% мас./об.

Аскорбиновая кислота:

В предпочтительном варианте осуществления аскорбиновая кислота в фармацевтической композиции находится в количестве от 0.01% до 3% мас./об. Предпочтительно аскорбиновая кислота находится в количестве приблизительно от 0.01% мас./об. до 1.5% мас./об., более предпочтительно находится в количестве приблизительно в 0.44% мас./об.

Аскорбат натрия:

В предпочтительном варианте осуществления аскорбат натрия находится в фармацевтической композиции в количестве от 0.01% до 20% мас./об. Предпочтительно, аскорбат натрия находится в количестве примерно от 1.5% мас./об. до 5% мас./об., более предпочтительно находится в количестве приблизительно в 2.88% мас./об.

Предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:

- липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд и его приемлемые соли,

- этанол,

- полиэтиленгликоль,

- аскорбиновую кислоту и

- аскорбат натрия.

Более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:

- метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-пропокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-пропокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или их смесь и его приемлемые соли,

- этанол,

- полиэтиленгликоль,

- аскорбиновую кислоту и

- аскорбат натрия.

Еще более SO₂NHCOH предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:

- от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-пропокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его приемлемых солей,

- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,

- от 10% мас./об. до 25% мас./об. полиэтиленгликоля,

- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты и

- от 0.01% до 20% мас./об. аскорбата натрия.

Еще более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:

- от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его приемлемых солей,

- от 10% об./об. до 15% об./об. этанола,

- от 10% мас./об. до 20% мас./об. полиэтиленгликоля,

- от 0.01% до 1.5% мас./об. аскорбиновой кислоты и

- от 1.5% до 5% мас./об. аскорбата натрия.

Еще более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:

- от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его приемлемых солей,

- 15% об./об. этанола,

- 20% мас./об. ПЭГ 400,

- 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты и

- 2.88% мас./об. аскорбата натрия.

Еще более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:

- от 0.01 мкг/мл до 5 мкг/мл метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его приемлемых солей,

- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,

- от 10% мас./об. до 25% мас./об. полиэтиленгликоля,

- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты и

- от 0.01% до 20% мас./об. аскорбата натрия.

Еще более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:

- 0.01 мкг/мл до 5 мкг/мл метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2- этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его приемлемых солей,

- от 10% об./об. до 15% об./об. этанола,

- от 10% мас./об. до 20% мас./об. полиэтиленгликоля,

- от 0.01% до 1.5% мас./об. аскорбиновой кислоты и

- от 1.5% до 5% мас./об. аскорбата натрия.

Еще более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:

- 3 мкг/мл метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина, и его приемлемых солей,

- 15% об./об. этанола,

- 20% мас./об. ПЭГ 400,

- 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты и

- 2.88% мас./об. аскорбата натрия.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит смесь соединений 1 и 2 согласно фигурам 1 и 2 или смесь его приемлемых солей.

Композиции согласно настоящему изобретению представляют собой фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения млекопитающим для проведения ПЭТ визуализации.

Фармацевтическая композиция имеет pH приблизительно от 4.5 до 8.5, предпочтительно 5 до 6, которая пригодна для впрыскивания пациенту.

Во втором аспекте изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, содержащих липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд общей формулы А, или фигур 1 и 2, как приведено ниже.

Липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд:

Понятие стильбен, используемый во втором аспекте, относится к соединениям формулы А

причем

X выбран из группы, состоящей из СН и N,

Y выбран из группы, состоящей из СН и N,

R¹ означает NR³R⁴,

предпочтительно, R³ означает (C₁-C₄) алкил,

предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из Н и Boc (трет-бутоксикарбонил),

R² выбран из группы, состоящей из (O-CH₂CH₂)_n-F, (O-CH₂CH₂)_n-OR⁵, ОН,

предпочтительно, R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, O-SO₂-R⁶,

n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4,

предпочтительно, R¹ означает NHCH₃ и/или

предпочтительно, R² означает (O-CH₂CH₂)_n-F и/или

предпочтительно, Y=СН и/или

предпочтительно, X=СН и/или

предпочтительно, n=3 и/или.

Более предпочтительно липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин, причем F является атомом фтора, представляющим собой ¹⁸F или ¹⁹F и его приемлемые соли.

Еще более предпочтительно липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 1 ниже или метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 2 ниже.

Фиг. 1 Соединение 1

Фиг. 2 Соединение 2

Предпочтительно липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин, причем F является атомом фтора, представляющим собой ¹⁸F или ¹⁹F или их смесь.

Способ включает стадии:

- солюбилизации липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда в этаноле,

- добавления раствора этанола из первой стадии в смесь из простого полиэфира, аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия.

Варианты осуществления, раскрытые выше для липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда в соответствии с общей формулой А и фигурами 1 и 2, этанол, простой полиэфир, аскорбиновая кислота, и аскорбат натрия включены в приведенный ниже контекст способа получения.

Предпочтительно способ включает стадии:

- солюбилизации метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина в этаноле, и

Более предпочтительно способ включает стадии:

- солюбилизации 3 мкг/мл метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина в этаноле, и

- добавления раствора этанола из первой стадии в смесь из ПЭГ 400, аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия, что приводит к конечной концентрации 15% об./об. этанола, 20% мас./об. ПЭГ 400, 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты и 2.88% мас./об. аскорбата натрия.

В третьем аспекте изобретение относится к способу стерильной фильтрации фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, содержащей липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд в соответствии с общей формулой А, и согласно фигурам 1 и 2 как указано ниже.

Липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд:

Понятие стильбен, используемое в третьем аспекте относится к соединениям формулы А

в которой

X выбран из группы, состоящей из СН и N,

Y выбран из группы, состоящей из СН и N,

R¹ означает NR³R⁴,

предпочтительно, R означает (C₁-C₄) алкил,

предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из Н и Boc (трет-бутоксикарбонил),

R² выбран из группы, состоящей из (O-CH₂CH₂)_n-F, (O-CH₂CH₂)_n-OR⁵, ОН,

предпочтительно, R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, O-SO₂-R⁶,

n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4,

предпочтительно, R¹ означает NHCH₃ и/или

предпочтительно, R означает (O-CH₂CH₂)_n-F и/или

предпочтительно, Y=СН и/или

предпочтительно, X=СН и/или

предпочтительно, n=3 и/или.

Более предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин, причем F является атомом фтора, представляющим собой ¹⁸F или ¹⁹F и его приемлемые соли.

Еще более предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 1 ниже или метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 2 ниже.

Фиг. 1 Соединение 1

Фиг. 2 Соединение 2

Предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин, причем F является атомом фтора, представляющим собой ¹⁸F или ¹⁹F или их смесь.

Неожиданно было обнаружено, что адсорбция на стерильном фильтре сильно уменьшается, если применяют фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению. Стерильный фильтр может быть стандартным стерильным фильтром, используемым для фильтрации радиоиндикатора. Такие стерильные фильтры хорошо известны из уровня техники.

Способ стерильной фильтрации фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению содержит стадию подачи фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению на стерильный фильтр.

Липофильные бета-амилоидные стильбеновые лиганды в соответствии с общей формулой А и фигурами 1 и 2, как описано выше представляют собой гидрофобные вещества и заявляемые фармацевтические композиции способствуют растворению веществ в необходимых дозах. Хорошо известно и общепризнано, что гидрофобные фильтры обладают сродством к гидрофобным веществам. Неожиданно было обнаружено, что фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предотвращают эту адсорбцию и способствуют стерильной фильтрации с высоким выходом.

Предпочтительно, способ стерильной фильтрации фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению включает стадию подачи фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению на политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) стерильный фильтр например, Sartorius Minisart 0.2 мкм (порядковый номер 16596) или поливинилиденфторидный (ПВДФ) стерильный фильтр например, Millipore Millex 0,2 мкм SLGV033RS.

Более предпочтительно, гидрофобный фильтр представляет собой политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) стерильный фильтр.

По выбору перед способом стерильной фильтрации следует приготовление фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Варианты осуществления, раскрытые выше для липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда согласно общей формуле А и фигурам 1 и 2, этанол, простой полиэфир, аскорбиновая кислота и аскорбат натрия также включены в приведенный ниже контекст четвертого, пятого и шестого аспектов следующим образом:

Липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд:

Понятие стильбены, применяемое в рамках контекста указанного ниже четвертого, пятого и шестого аспекта изобретения, относится к соединениям формулы А

в которой,

X выбран из группы, состоящей из СН и N,

Y выбран из группы, состоящей из СН и N,

R¹ означает NR³R⁴,

предпочтительно, R³ означает (C₁-C₄) алкил,

предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из Н и Boc (трет-бутоксикарбонил),

R² выбран из группы, состоящей из (O-CH₂CH₂)_n-F, (O-CH₂CH₂)_n-OR⁵, ОН, предпочтительно, R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, O-SO₂-R⁶, n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4,

предпочтительно, R¹ означает NHCH₃ и/или

предпочтительно, R означает (O-CH₂CH₂)_n-F и/или

предпочтительно, Y=СН и/или

предпочтительно, X=СН и/или

предпочтительно, n=3 и/или.

В четвертом аспекте изобретение относится к применению фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для

изготовления пригодной для ПЭТ визуализации композиции для парентерального введения млекопитающим.

В пятом аспекте изобретение относится к применению фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для изготовления пригодного радиотерапевтического лекарственного средства для парентерального введения млекопитающим.

В шестом аспекте, изобретателями был обнаружен способ получения фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, который можно легко интегрировать в фармацевтические технологические процессы, проводимые автоматическими устройствами, известными из уровня техники.

Способ получения стерильной отфильтрованной фармацевтической композиции включает стадии:

- получения радиоиндикатора через автоматическое устройство для фармацевтического применения,

- очистки радиоиндикатора с использованием картриджей или колонок для твердофазной экстракции, причем радиоиндикатор элюируют композицией, содержащей этанол, при необходимости солюбилизации радиоиндикатора в этаноле,

- добавления элюата этанола в смесь из простого полиэфира, аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению и

- стерильной фильтрации фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.

Предпочтительно радиоиндикатор представляет собой липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд в соответствии с общей формулой А и фигурами 1 и 2, и более предпочтительно метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин и этанол, простой полиэфир, аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия, как определено выше.

Стерильный фильтр представляет собой политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) или поливинилиденфторидный (ПВДФ) стерильный фильтр. Предпочтительно стерильный фильтр представляет собой политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) стерильный фильтр.

Изобретение также относится к:

- устройству для получения фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, причем радиоиндикатор предпочтительно получают через автоматическое устройство для фармацевтического применения.

Определения

Термины, используемые во всем описании и в формуле изобретения согласно настоящему изобретению, определены ниже, но не ограничивают объем притязаний изобретения.

ʺПриемлемые солиʺ соединений в соответствии с изобретением включают соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например, соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, виннокаменной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

ʺПриемлемые солиʺ соединений в соответствии с изобретением также включают соли обычных оснований, таких как, в качестве примера и путем предпочтения соли щелочных металлов (например, соли натрия и соли калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и соли магния) и аммониевые соли, производные от аммония или органических аминов, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, такие как, в качестве примера и путем предпочтения, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.

ʺГалогенʺ означает хлор, йод, фтор и бром. Предпочтительно галоген означает йод или бром.

Понятия ʺпростой полиэфир/простые полиэфирыʺ относится к соединениям с более чем одной простоэфирной группой. В частности, указанное понятие относится к полимерам, содержащим функциональную группу простого эфира в его основной цепи. При этом понятие, как правило, относится к полимерам, таким как полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, иногда могут быть включены низкомолекулярные соединения, такие как краун-эфиры.

В этом отношении, понятие ʺгликольʺ относится к полимерам с молярной массой от низкого до среднего диапазона.

ʺФармацевтический или радиоактивный индикаторʺ представляет собой соединение, пригодное для применения в медицинских целях, таких как радионуклидная визуализация, химиотерапия и т.п. Фармацевтические препараты, как правило, снабжаются фармацевтически приемлемым носителем. ПЭТ индикатор представляет собой радиоиндикатор.

ʺПригодная фармацевтическая композицияʺ представляется пригодной для фармацевтического применения посредством регулирования pH, концентрации или других физических характеристик фармацевтического препарата, хорошо известных из уровня техники.

Выражения ʺхимически устойчивый, устойчивостьʺ в соответствии с настоящим изобретением отражают концентрационный интервал соединений согласно общей формулы А и соединений согласно фигурам 1 или 2 или их смеси или его приемлемых солей, как заявляется для установленных фармацевтических композиций по меньшей мере от 95% до 105%, предпочтительно от 98% до 105% через по меньшей мере 12 часов хранения относительно соответствующей концентрации после приготовления в соответствии с изобретением, кроме того отличающихся тем, что соответствующие растворы остаются прозрачными без любых видимых частиц после указанного по меньшей мере 12-часового хранения. Понятие ʺконцентрационный интервал соединения 2ʺ используемый в настоящем описании скорректирован на распад фтора-18.

Кроме того, выражения ʺхимически устойчивый, устойчивостьʺ в соответствии с настоящим изобретением относятся к фармацевтическим композициям, содержащим соединение в соответствии с фигурой 2, отличающимся тем, что указанные композиции обеспечивают соединение 2 с радиохимической чистотой в >93%, предпочтительно >95%.

Понятие ʺхранениеʺ относится к условиям хранения от 0°C до 40°C, предпочтительно, к условиям хранения от 10°C до 40°C, более предпочтительно до условиям хранения при окружающей среде в 25+/-10°C.

Понятия ʺпарентеральный/парентеральноʺ относятся к введению лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением субъекту или пациенту, которые подлежат введению для ПЭТ визуализации через путь, другой, нежели желудочно-кишечный тракт, в частности через внутривенное вливание, впрыскивание или имплантацию.

Если не указано иное, то в целом относящееся в описании и в прилагаемой формуле изобретения к ʺсоединению/соединениямʺ или ʺсоединению/соединениямʺ формулы А, и фигурам 1 и 2 в соответствии с настоящим изобретением, а также относящееся к любой фармацевтической композиции или ее составу в описании и в прилагаемой формуле изобретения, сами по себе включены все из соответствующих гидратов, сольватов, солей и их комплексов.

Сокращения

ГБк	Гига Беккерель
КТ	Комнатная температура
ФБФР	Забуференный фосфатом физиологический раствор
ПЭТ	Позитронно-эмиссионная томография
вода д/и	Вода для инъекций

Экспериментальные данные

Пример 1. Соединения 1 (меченное фтором) и 2 (меченное радиоактивным фтором)

	Соединение 1 C₂₁H₂₆FNO₃ 359,43 г/моль

	Соединение 2 C₂₁H₂₆¹⁸FNO₃ 358,43 г/моль

Пример 2. Композиции, содержащие липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд

Общая методика

Для того чтобы воспроизвести технологический процесс в отделе радиофармакологии была разработана следующая методика.

Композиция 1, содержащая соединение 1:

Вместе взвешивали аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия. Затем добавляли воду и ПЭГ и смесь перемешивали. Липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд соединение 1 взвешивали и растворяли в этаноле. Этот раствор добавляли к смеси из простого полиэфира, аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия и воды, и препарат смешивали.

Составные части	Композиция 1
Соединение 1	30 мкг
Этанол 96%	1.5 мл
Полиэтиленгликоль (ПЭГ 400)	2 г
Аскорбиновая кислота	0.044 г
Аскорбат натрия	0.288 г
Вода	до 10 мл
pH	прибл. 5.5

Поскольку растворы стильбена чувствительны к свету, то растворы хранили защищая от источников света.

Пример 3. Устойчивость композиции 1, содержащей HCl-соль соединения 1 в течение 12 часов при комнатной температуре (КТ)

Приготавливали композицию 1, содержащую 3 мкг/мл соединения 1 (соответствуя 3.3 мкг/мл HCl соли соединения 1). Пробу анализировали после приготовления и через 12 часов хранения в соответствии с коротким сроком годности индикатора для ПЭТ визуализации, обычно ожидаемый между 6 и 10 часами. Было приготовлено восемь отдельных партий и исследовано для анализа.

В таблице 1 указаны результаты исследования устойчивости через 12 часов при n=8 отдельно изготовленных партий.

Таблица 1
Содержание соединения 1 после 12 ч. хранения при трех различных условиях хранения
Условия хранения	n	Визуальный осмотр	Содержание соединения 1 в % через 12 ч (мин. - макс.) 1	Δ Фильтрация в % (мин. - макс.)
до фильтрации	после фильтрации (Minisart HY 0.2 мкм)
КТ	8	прозрачный раствор, без видимых частиц	98.9	97.0	1.9
(97.4-100.1)	(95.6-97.8)	(1.4-2.6)
1 концентрация через 12 часов относительно соответствующей концентрации после препарата, который находился в пределах от 2.97 до 3.14 мкг/мл.

Minisart HY 0.2 мкм является стерильным фильтром с ПТФЭ гидрофобной мембраной.

Анализ соединения 1 остается в пределах интервала от 95% до 105% в течение 12 часов периода наблюдения и тенденция к снижению с течением времени отсутствует. Соединение 1 можно рассматривать как химически устойчивое в композиции.

Пример 4. Гидрофобные фильтры и адсорбция

Композицию 1, содержащую соединение 1 приготавливали, как указано выше, и фильтровали с использованием выбранных стерильных фильтров. Адсорбцию соединения 1 определяли путем измерения концентрации соединения 1 до и после фильтрации 10 мл композиции 1 и последующим подсчетом адсорбции. В таблице 2 указаны результаты адсорбции экспериментов с использованием различных фильтров.

Таблица 2
Соединение 1 адсорбция фильтра (n=6)
	Minisart^{High Flow} 0.2 мкм (Sartorius Stedim)	Pall НР2002 0.2 мкм (Pall)	Millex GV 0.22 мкм (Millipore)	Minisart HY 0.2 мкм (Sartorius Stedim)	Minisart SRP25 0.2 мкм (Sartorius Stedim)
Порядк. №	16532	НР2002	SLGV033RS	16596-HYK	17575
Мембрана фильтра	Простой полиэфир-сульфон гидрофобный	Versapor® R гидрофобный	ПВДФ гидрофобный материал, который представляли как гидрофильный по модификации поверхности	ПТФЭ гидрофобный	ПТФЭ гидрофобный
Фильтрат (%)	63.9±1.8	85.8®0.3	94.0±0.7	98.8±0.6	99.4±0.3
Адсорбция	36.1%	14.2%	6.0%	1.2%	0.6%

Только фильтровальные установки, содержащие ПТФЭ и ПВДФ, показывают низкое количество соединения 1, адсорбированное на фильтрующем материале.

Пример 5. Адсорбция и состав композиции с использованием соединения 1 Композицию 1 приготавливали, как описано в примере 2. Композицию 2 и стандартную композицию приготавливали аналогичным образом согласно способу, описанному в примере 1.

Таблица 3
Состав исследованных композиций
	Композиция 1	Композиция 2	Стандартная композиция
Соединение 1	30.0 мкг	30.0 мкг	30.0 мкг
Этанол 96%	1.5 мл	1.5 мл	1.5 мл
Аскорбиновая	0.044 г	0.044 г	-
Аскорбат натрия	0.288 г	0.288 г	-
ПЭГ 400	2.0 г	-	-

	Композиция 1	Композиция 2	Стандартная композиция
Изотонический физиологический раствор	-	-	8.5 мл
ФБФР раствор	-	-	50 мкл
Вода д/и	до 10 мл	до 10 мл	до 10 мл
pH	5.5	5.1	7.3

Таблица 4
Адсорбция фильтра различных составов с использованием фильтра Minisart HY (арт. №16596-HYK), n=6
	Композиция 1	Композиция 2	Стандартная композиция
Фильтрат (%)	98.8±0.6	74.7±6	42.8±2.4
Адсорбция	1.2%	25.3%	57.2%

Таблица 5
Адсорбция фильтра различных составов с использованием фильтра Millex GV (арт. № SLGV033RS), n=6
	Композиция 1	Композиция 2	Стандартная композиция
Фильтрат (%)	94.0±0.7	55.9±2.3	40.8±0.8
Адсорбция	6.0%	44.1%	59.2%

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

- липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд и его соли,

- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,

- от 10% мас./об. до 25% мас./об. полиэтиленгликоля,

- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты и

- от 0.01% до 20% мас./об. аскорбата натрия;

- до 100% об./об. воды;

где липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд выбран из следующих соединений:

метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или его соль,

, и

в которой X выбран из СН и N; Y выбран из СН и N; R¹ означает NR³R⁴, R³ означает (С₁-С₄)алкил, R⁴ выбран из Н и трет-бутоксикарбонила; R² означает (O-CH₂CH₂)_n-¹⁸F, n выбран из 1, 2, 3 и 4.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или смесь метил-[4-((¹⁹F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его солей.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, определенная нижеследующим образом:

- от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина,

- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,

- от 10% мас./об. до 25% мас./об. полиэтиленгликоля,

- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты и

- от 0.01% до 20% мас./об. аскорбата натрия;

- до 100% об./об. воды.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, определенная нижеследующим образом:

от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина,

- 15% об./об. этанола,

- 20% мас./об. ПЭГ 400,

- 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты и

- 2.88% мас./об. аскорбата натрия;

- до 100% об./об. воды.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, определенная нижеследующим образом

- от 0.01 мкг/мл до 5 мкг/мл метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((¹⁹F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его солей,

- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,

- от 10% мас./об. до 25% мас./об. полиэтиленгликоля,

- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты и

- от 0.01% до 20% мас./об. аскорбата натрия;

- до 100% об./об. воды.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, определенная нижеследующим образом

- 3 мкг/мл метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((¹⁹F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его солей,

- 15% об./об. этанола,

- 20% мас./об. ПЭГ 400,

- 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты и

- 2.88% мас./об. аскорбата натрия;

- до 100% об./об. воды.

7. Способ получения фармацевтической композиции по пп. 1-6, включающий стадии

- солюбилизации липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда в этаноле,

- добавления раствора этанола из первой стадии в смесь из полиэтиленгликоля, аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия;

где липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд выбран из следующих соединений:

метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или его соль,

, и

8. Способ по п. 7, включающий стадии

- солюбилизации 3 мкг/мл метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((¹⁹F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина в этаноле и

- добавления раствора этанола из первой стадии в смесь из ПЭГ 400, аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия, что приводит к конечной концентрации 15% об./об. этанола, 20% мас./об. ПЭГ 400, 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты, 2.88% мас./об. аскорбата натрия и до 100% об./об. воды.

9. Способ стерильной фильтрации фармацевтической композиции по пп. 1-6, причем фармацевтическую композицию подают на политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) или поливинилиденфторидный (ПВДФ) стерильный фильтр.

10. Способ по п. 9, где фармацевтическую композицию подают на политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) стерильный фильтр.

11. Способ приготовления стерильной отфильтрованной фармацевтической композиции, включающий стадии:

- получения радиоиндикатора через автоматическое устройство для фармацевтического применения,

- очистки радиоиндикатора с использованием картриджей или колонки для твердофазной экстракции или, причем радиоиндикатор элюируют композицией, содержащей этанол, при необходимости солюбилизации радиоиндикатора в этаноле,

- добавления элюата этанола в смесь из полиэтиленгликоля, аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия и воды для получения фармацевтической композиции по пп. 1-6 и

- стерильной фильтрации фармацевтической композиции,

- причем радиоиндикатор представляет собой липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд и стерильный фильтр представляет собой политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) или поливинилиденфторидный (ПВДФ) стерильный фильтр, предпочтительно стерильный фильтр представляет собой политетрафторэтилен (ПТФЭ);

где липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд выбран из следующих соединений:

метил-[4-((¹⁸F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или его соль,

, и

Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция, содержащая [18F]-FACBC (1-амино-3-[18F]-фторциклобутан-1-карбоновую кислоту), цитратный буфер, 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновую кислоту, и имеет рН 4,0-5,0.

Субстрат для производства радиофармпрепарата на основе 99mtc // 2614695

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил)фенилкарбамоилметил)аминоэтил)аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты в качестве исходного субстрата для производства радиофармпрепаратов на основе 99mTc.

Остеотропный радиофармацевтический препарат для пэт-визуализации // 2614235

Изобретение относится к области ядерной медицины, в частности к радиофармацевтическим препаратам (РФП) для визуализации метастатических поражений костной ткани методами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и планирования лучевой терапии.

Раствор элюента // 2608932

Группа изобретений относится к области радиофармацевтических средств. Способ получения 18F- для применения в реакции радиофторирования включает:(1) захват водного раствора 18F- на анионообменной колонке и (2) пропускание раствора элюента через указанную ионообменную колонку, на которой адсорбирован указанный 18F-, с получением 18F--элюента, где указанный раствор элюента содержит катионный противоион в растворителе, содержащем алканол, выбранный из этанола и метанола, при условии, что указанный раствор элюента не содержит ацетонитрила, при этом указанный раствор элюента хранят перед использованием во флаконах с предварительным наполнением для получения пригодного для хранения раствора элюента, обеспечивающего неизменный радиохимический выход.

Способ получения комплексов 68ga // 2605090

Изобретение относится к способу получения комплексов 68Ga. Способ включает реакцию комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и 68Ga в буфере муравьиная кислота/водный раствор формиата при необходимости в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов.

Способ визуализации воспалений // 2571486

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой способ визуализации воспалений, включающий внутривенное введение изотопа галлия, пригодного для радионуклидной диагностики и выбранного из 68Ga и 67Ga в форме цитратного комплекса, и вещества, блокирующего металлсвязывающую способность трансферрина крови, представляющего собой физиологически приемлемое соединение трехвалентного железа, выбранного из цитрата железа, тартрата железа, лактата железа, малата железа и аскорбата железа, и последующую визуализацию очагов воспаления методами позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Способ и состав для получения реагента для радионуклидной диагностики на основе меченной технецием-99m 5-тио-d-глюкозы // 2568888

Изобретение относится к медицине, радиологии, к составам и способам получения радиоактивных препаратов медицинского назначения, которые могут быть использованы для радионуклидной диагностики в онкологии.

Получение n-монофторалкилтропанов // 2552355

Изобретение относится к синтезу N-монофторалкилтропанов с использованием фторалкилйодидов, а также применению такого способа для получения нерадиоактивного тропанового промежуточного соединения формулы IV и последующего его превращения в 123I-меченое радиофармацевтическое средство DaTSCAN (123I-иофлупан).

Производные трициклического индола в качестве лигандов pbr // 2551423

Изобретение относится к радиоиндикатору для PET, который обладает улучшенными свойствами в отношении визуализации периферических бензодиазепиновых рецепторов (PBR) по сравнению с известными радиоиндикаторами для PET.

Композиция для лечения рака печени у людей на основе рения-188 и способ получения такой композиции // 2543342

Настоящее изобретение относится к области химиотерапии рака и представляет собой композицию для лечения рака печени у людей, включающую комплекс формулы [М(RCS3)2(RCS2)], где М представляет собой 188Re с активностью выше 3,7 ГБк, и липофильную органическую фазу, эмульгированную с водной фазой; а также способ получения данной композиции.

Нанокомпозит серебра на основе конъюгата арабиногалактана и флавоноидов, обладающий антимикробным и противоопухолевым действием, и способ его получения // 2611999

Изобретение относится к медицине и представляет собой нанокомпозит нуль-валентного серебра, обладающий одновременно антимикробными свойствами и противоопухолевой активностью в виде стабильных водорастворимых порошков, сохраняющий свои свойства в течение длительного времени, содержащий в качестве стабилизатора наночастиц природный биоконъюгат арабиногалактана с флавоноидами, с размером наночастиц серебра 1.7-90.0 нм и их содержанием в композите - 1.3-17.5%.

Жидкотекучие композиции для инъекций, включающие бупренорфин // 2607498

Группа изобретений относится к медицине. Описана жидкотекучая композиция для подкожных инъекций, включающая бупренорфин в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, биоразрушаемый термопластичный поли(DL-лактид-со-гликолид) и N-метил-2-пирролидон в качестве биосовместимой полярной апротонной жидкости.

Фармацевтическая композиция таксоидов // 2603833

Настоящее изобретение относится к стабильной пероральной фармацевтической композиции таксоида для введения млекопитающим, содержащей: таксоид, выбранный из паклитаксела или доцетаксела или их фармацевтически приемлемых солей; солюбилизатор, выбранный из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола; стабилизирующий агент, выбранный из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы; поверхностно-активное вещество, выбранное из каприл/капроил макрогол глицеридов, альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла и их комбинаций; растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этилового спирта и их комбинаций; и масло, выбранное из 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, таких как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, выбранных из изопропилмиристата, изопропилпальмитата, этиллинолеата и этилолеата, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля, выбранных из пропиленгликоль дикаприлата, пропиленгликоль дилаурата; где массовое соотношение солюбилизатор:таксоид и стабилизирующий агент:таксоид варьируется от 3 до 12,5 и от 0,5 до 3,3 соответственно.

Гипертонический раствор и способ очищения толстой кишки млекопитающего // 2600790

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для очищения толстой кишки. Описан гипертонический раствор, содержащий на литр водного раствора от 30 до 350 г полиэтиленгликоля, от 3 до 20 г компонента аскорбиновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, соли аскорбиновой кислоты или их смеси, сульфата щелочного металла или щелочноземельного металла, предпочтительно в количестве от 1 до 15 г, и (необязательно) одного или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия и гидрокарбоната натрия, а также предпочтительно содержащая вкусовые добавки.

Композиция для поддержания функции тромбоцитов // 2578607

Изобретение относится к композиции для поддержания функции тромбоцитов, где композиция в качестве активного ингредиента содержит соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль: где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой любое из N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диэтиламинометилфенил)этил]-N-гидроксиформамида и N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}метансульфонамида.

Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей // 2574008

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащее нестероидное противовоспалительное средство, в качестве которого используется мелоксикам, и фармацевтически приемлемую основу, представляющую собой смесь воды, трометамола, N-метилпирролидона и этанола, при этом мелоксикам находится в виде истинного раствора с компонентами основы.

Фармацевтическая композиция, включающая растворяющую смесь и производное или аналог витамина d // 2559084

Предложена стабильная при хранении безводная композиция для местного лечения псориаза путем нанесения на кожу, включающая гомогенную смесь терапевтически эффективного количества кальции-потрипола в растворенной форме; растворяющую смесь, состоящую из растворителя на основе триглицеридов жирных кислот; вспомогательного растворителя, выбранного из полиоксипропилен-15-стеарилового эфира, полиоксипропилен-11-стеарилового эфира, полиоксипропилен-14-бутилового эфира, полиоксипропилен-10-цетилового эфира, полиоксипропилен-3-миристилового эфира, полиоксипропилен-5-цетета 20; и липофильный усилитель проникновения, выбранный из N-алкилпиперидона, N-алкилпирролидона, такого как N-метилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон или 2-пирролидона; где соотношение растворителя, вспомогательного растворителя и усилителя проникновения находится в диапазоне от 50:25:25 до 75:10:15; и где указанная растворяющая смесь включена в композицию в количестве, достаточном для эффективного растворения указанного кальципотриола, и безводный фармацевтически приемлемый носитель, включающий по крайней мере один парафин.

Жидкая композиция, содержащая нементоловый холодящий агент и загуститель, для терапии респираторного симптома // 2552334

Изобретение относится к области медицины, а именно представляет собой способ терапии респираторного симптома. Способ включает введение жидкой композиции, содержащей загуститель и/или мукоадгезивный полимер, нементоловое холодящее вещество; и введение в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией.

Добавка и медицинский контейнер для обогащенной эритроцитами жидкости // 2550917

Изобретение относится к фармакологии, а именно представляет собой добавку для обогащенной эритроцитами жидкости. Добавка получена путем добавления ингибитора гемолиза и поверхностно-активного вещества в раствор для хранения крови.

Твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ // 2548733

Изобретение относится к медицине и представляет собой твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ, содержащее комбинацию празиквантела с эмодепсидом, поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона в количестве от 10 до 50 мас.%, причем поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона являются смесью одного короткоцепочечного поливинилпирролидона и одного поливинилпирролидона или производного поливинилпирролидона с более длинными цепями, и по меньшей мере один наполнитель в количестве от 5 до 80 мас.% Технический результат заключается в замедленном высвобождении действующих веществ и в отсутствии образования комков в желудочно-кишечном тракте в случае приема двух или более таблеток.

Способ получения препарата дигоксина // 2623072

Изобретение относится к способу получения препарата дигоксина для детей. Указанный препарат получают в виде водного раствора, включающего дигоксинсодержащий компонент, пропиленгликоль, цитратный буферный раствор, этанол и воду.