Способ получения полимерных комплексов рифампицина с пониженной токсичностью и высокой противотуберкулёзной активностью

Изобретение относится к медицине и заключается в способе получения полимерных комплексов рифампицина с пониженной токсичностью и высокой противотуберкулезной активностью путем комплексообразования рифампицина с анионным полиэлектролитом в его водном растворе. В качестве анионного полиэлектролита используют поли-2-акриламидо-2-метилпропансульфокислоту с молекулярной массой 20000-40000, комплексообразование проводят при массовом соотношении полимер : антибиотик, равном 1,9-4,0. Технический результат – снижение токсичности рифампицина при полном сохранении высокого уровня противотуберкулезной активности. 1 табл., 4 пр.

 

Способ относится к химии высокомолекулярных соединений, а именно к способу получения биологически активных полимеров, и касается получения полимерных комплексов антибиотика рифампицина. Антибиотик рифампицин (I) является одним из основных эффективных средств, используемых в настоящее время в комбинированной терапии туберкулезных заболеваний.

Однако рифампицин токсичен, в частности обладает выраженной гепатотоксичностью. Поскольку рифампицин незаменим при лечении туберкулеза, занимающего первое место в структуре смертности от инфекционных заболеваний, модификация его свойств является актуальной задачей. При этом важно добиться не только снижения токсичности этого антибиотика, но и полного сохранения его биоспецефической активности. Как известно [Г.Е. Афиногенов, Е.Ф. Панарин. Антимикробные полимеры. СПб.: Гиппократ, 1993, 261 с.], одним из распространенных, технологичных способов снижения токсичности лекарственных веществ (ЛВ) является их комплексообразование с синтетическими полиэлектролитами в водных растворах.

Ближайшим аналогом заявляемого способа являются водорастворимые комплексы рифампицина (II) на основе сополимеров N-винил-2-пирролидона (ВП) с 3-бутеновой кислотой общей формулы:

Комплексообразование проводят в гетерофазных условиях при добавлении к водному раствору полиэлектролита нерастворимого в воде рифампицина при массовом соотношении полиэлектролит : антибиотик, равном 2,3:1. Полимерные комплексы содержат 20,6-25,2 мас. % антибиотика. По показателю цитотоксичности они в 2,2-2,6 раза менее токсичны, чем рифампицин [М.С. Борисенко, Н.В. Захарова, Е.Б. Тарабукина, М.В. Соловский// ЖПХ, 2015. Т. 88. Вып. 11. С. 1579-1585]. Однако известные полимерные комплексы рифампицина ингибируют рост микобактерий туберкулеза при достаточно высокой концентрации (МИК), равной 50 мкг/мл. В то же время МИК рифампицина в отношении Micobacterium tuberculosis H37Rv составляет 3,1 мкг/мл.

Технической задачей изобретения является разработка способа снижения токсичности рифампицина при полном сохранении его противотуберкулезной активности путем комплексообразования рифампицина с анионным полиэлектролитом.

Поставленная задача и результат достигаются способом получения полимерных комплексов рифампицина с пониженной токсичностью и высокой противотуберкулезной активностью путем комплексообразования рифампицина с анионным полиэлектролитом в его водном растворе, при этом для получения полимерных комплексов рифампицина в качестве анионного полиэлектролита используют поли-2-акриламидо-2-метилпропансульфокислоту (поли-ААМПСК) с молекулярной массой (ММ) 20000-40000, а комплексообразование проводят при массовом соотношении полимер: антибиотик, равном 1,9-4,0, при этом полученный полимерный комплекс рифампицина (III) имеет структурную формулу:

Для большего понимания сущности предлагаемого способа приводим конкретные примеры его выполнения.

Пример 1. Синтез анионного полиэлектролита - поли-ААМПСК.

В стеклянную ампулу сначала загружают 0,06 г инициатора (азо-бис-изобутиронитрила), а затем раствор, содержащий 6 г мономерной ААМПСК в 30 мл этанола. Через ампулу в течение 10 мин пропускают аргон. Ампулу запаивают и помещают в термостат, в котором поддерживается температура (70±0,1)°С. Через 48 ч ампулу охлаждают, вскрывают и вязкий полимеризат по каплям выливают в 400 мл серного эфира. Высадившийся полимер собирают на фильтре Шотта, сушат в вакууме и подвергают диализу против воды в течение 24 ч. После диализа водный раствор полимера лиофилизуют. Получают 3,98 г (66,3%) поли-ААМПСК.

Найдено: %S=15,23; (Средневязкостная ММ) равна 29000.

Вычислено: %S=15,46.

Пример 2. Получение полимерного комплекса рифампицина III-1.

0,4 г поли-ААМПСК, полученной по примеру 1, растворяют в 20 мл дистиллированной воды, затем при перемешивании, при комнатной температуре добавляют 0,215 г рифампицина (массовое соотношение полимер: антибиотик равно 1,9: 1). Реакционный раствор перемешивают в течение 3-х часов, затем фильтруют через воронку с бумажным фильтром. Фильтрат подвергают лиофильной сушке. Выход: 0,385 г (62,6%). Содержание рифампицина в полученном комплексе III-1, определенное методом УФ-спектроскопии, составляет 35,2 мас %. Биологические характеристики полимерного комплекса III -1 приведены в таблице.

Пример 3. В условиях примера 2 из 0,2 г поли-ААМПСК и 0,086 г рифампицина (массовое соотношение полимер: антибиотик равно 2,3: 1) получают 0,215 г (75,3%) полимерного комплекса рифампицина III-2, содержащего 30,7 мас. % антибиотика. Биологические характеристики полимерного комплекса III-2 приведены в таблице.

Пример 4. В условиях примера 2 из 0,3 г поли-ААМПСК и 0,075 г рифампицина (массовое соотношение полимер: антибиотик равно 4,0:1) получают 0,247 г (65,9%) полимерного комплекса III-3, содержащего 16,9 мас % антибиотика. Биологические характеристики комплекса III-3 приведены в таблице.

Полученные полимерные комплексы рифампицина имеют структурную формулу:

Как следует из данных таблицы, заявляемые полимерные комплексы рифампицина в 2,4-2,8 раза менее токсичны, чем немодифицированный полимером рифампицин. По показателям токсичности они сопоставимы с известными комплексами рифампицина, например с комплексом II-3.

Однако по значениям минимальных ингибирующих концентраций заявляемые полимерные комплексы в 16,6-33,3 раза более активны в отношении микобактерий туберкулеза человеческого типа, чем известные полимерные комплексы II-1 - II-3. По уровню противотуберкулезной активности заявляемые полимерные комплексы рифампицина сопоставимы с активностью исходного антибиотика.

Наблюдаемое явление повышения антимикробной активности при использовании в качестве носителя в комплексе поли-ААМПСК с высокой плотностью заряженных -SO3- групп на макромолекуле обусловлено эффектом высоких локальных концентраций, выражающимся в присоединении к одной макромолекуле значительного числа молекул низкомолекулярного ЛВ. Это благоприятствует интенсивному переходу молекул рифампицина с макромолекул полимера-носителя в микробную клетку. Напротив, в случае сополимера ВП с 3-бутеновой кислотой (прототип), где задержанные -СОО- группы разделены микроблоками из звеньев ВП и локальная плотность их понижена, такой переход происходит менее интенсивно.

Заявляемый интервал ММ полимерного носителя (20000 - 40000) обусловлен тем, что синтетические водорастворимые карбоцепные полимеры с ММ>40000 не выводятся из организма путем почечной фильтрации и накапливаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы, оказывая неблагоприятное воздействие на живой организм [Е.Ф. Панарин, Н.А. Лавров, М.В. Соловский, Л.И. Шальнова. Полимеры-носители биологически активных веществ. СПб.: Профессия, 2014, 299 с.]. С другой стороны, эти полимеры с ММ<20000 быстро элиминируется из организма, не успев обеспечить в полной мере биологическое действие связанного ЛВ.

Заявляемый интервал массового соотношения полимер: антибиотик (1,9-4,0:1) связан с тем, что увеличение этого значения > 4,0: 1 может привести к снижению антимикробной активности полимерного комплекса рифампицина. Уменьшение этого показателя <1,9:1 может отразиться на увеличении его цитотоксичности.

Способ получения полимерных комплексов рифампицина с пониженной токсичностью и высокой противотуберкулезной активностью путем комплексообразования рифампицина с анионным полиэлектролитом в его водном растворе, отличающийся тем, что для получения полимерных комплексов рифампицина в качестве анионного полиэлектролита используют поли-2-акриламидо-2-метилпропансульфокислоту с молекулярной массой 20000-40000, а комплексообразование проводят при массовом соотношении полимер : антибиотик, равном 1,9-4,0, при этом полученный полимерный комплекс рифампицина имеет структурную формулу:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства в форме медицинских капсул с липосомами, обладающего противотуберкулезной активностью.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации. Предлагаемое драже в качестве действующих веществ содержит изониазид и офлоксацин, в качестве вспомогательных веществ для покрытия ядра содержит смесь молочного сахара, крахмала картофельного 1500 и кросповидона Polyplasdone в соотношении 2:1:1; 7% водный раствор картофельного крахмала в качестве увлажнителя 1; 3% водный раствор повидона (Plasdone С) в качестве увлажнителя 2; спиртовой раствор, содержащий 5 мас.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения больных туберкулезом лёгких. Для этого проводят антибактериальную терапию согласно стандартным режимам.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается синергической фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезной активностью, которая содержит в качестве активного начала циклосерин и цинкосодержащее соединение.

Изобретение относится к соединениям фармацевтического назначения, а именно к новому сокристаллу дифлунисала с изониазидом, пригодным для производства фармацевтических препаратов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к хлориду 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия формулы I и способу его получения.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения больных туберкулезом. Способ включает определение степени приверженности больного лечению, путем его анкетирования, которое проводят в начале основного курса лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в комплексном лечении больных туберкулезом легких (ТЛ). Больному туберкулезом легких проводят курс противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым конденсированным производным имидазола указанной ниже формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой СН или N; R1 представляет собой: - алкил, содержащий 1-2 атома углерода; - замещенный алкил, содержащий 1-3 атома углерода, который включает 1-3 заместителя, выбранных из гетероарила (выбранного из пиридина, тиазола, фурана), фенила, галогена, при этом указанные гетероарил и фенил замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -OQ10, метилсульфонильной группы, фторфенокси-группы и Q15; причем Q10 представляет собой алкил, содержащий 1-3 атома углерода, и Q15 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-2 атома углерода, который может быть замещен тремя атомами галогена; - циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; - амид (-CONH2) или алкин, содержащий 2-4 атома углерода; - галоген; - фенил; - замещенный фенил, содержащий 1-2 заместителя, выбранных из трифторметилфенокси-группы, -OQ10, галогена, тиоморфолина; при этом Q10 представляет собой алкил, содержащий один атом углерода; - бензотриазола; R2 представляет собой: - алкил, содержащий один атом углерода; - замещенный алкил, содержащий один атом углерода, содержащий 1-3 заместителя, выбранных из галогена и фенила; - фенил; R3 представляет собой - COW, где W представляет собой OR1, NHR1 или NR1R2.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой лекарственный препарат противотуберкулезного действия в виде лиофилизата для перорального применения массой 2.0±0.20 г, содержащий D-циклосерин 12.5±1.25 мас.%, полимер PLGA 50/50 50±5.0 мас.%, поливиниловый спирт 12.5±1.25 мас.% и D-маннитол 25±2.5 мас.%, с содержанием D-циклосерина от 0.225 до 0.275 г, который при разбавлении водой в количестве 100±10 мл образует суспензию частиц с размером не более 800 нм, составляющих не менее 90%.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции включает лопинавир, ритонавир в эффективном количестве и полимер.

Изобретение относится к медицине. Описана трансдермальная система, включающая адгезивный слой, составленный из трансдермального препарата на подложке, причем трансдермальный препарат включает a) от 10 до 40 мас.% неводного материала основы на основании общей массы трансдермального препарата, b) от 1 до 10 мас.% нестероидного противовоспалительного лекарственного средства на основании общей массы трансдермального препарата и c) полиэтиленгликолевый компонент, составленный из от 0,3 до 5 мас.% полиэтиленгликоля с низкой молекулярной массой на основании общей массы трансдермального препарата, и от 1 до 10 мас.% полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой на основании общей массы трансдермального препарата.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде таблетки, предназначенной для лечения гипертензии. Фармацевтическая композиция содержит 132,02 мг тригидрата фимасартана калия, 12,5 мг гидрохлортиазида и связующее вещество, связующий раствор которого обладает вязкостью от 20 мПа·с до 650 мПа·с.

Группа изобретений относится к медицине. Описана трансдермальная или трансмукозальная композиция для лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, содержащая: 2% масс.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описана диспергируемая в воде таблетка ацетилцистеина, содержащая от 100 до 600 мг указанного вещества и вспомогательные компоненты, взятые в соотношении 1:1 до общей массы от 200 до 1200 мг.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения или уменьшения N-формилирования. Фармацевтическая композиция содержит смесь первичного аминосодержащего активного фармацевтического ингредиента, представляющего собой саксаглиптин, полиэтиленгликоля, присутствующего в смеси в количестве по меньшей мере 10%, и аминокислоты, представляющей собой глицин.
Группа изобретений относится к медицине и фармакологии и может быть использована для получения твердой фармацевтической композиции, причем твердая фармацевтическая композиция содержит: (i) аморфный твердый раствор 9-[2-[бис[(пивалоилокси)-метокси]фосфинил]метокси]этил]аденина (AD) и сополимера винилпирролидона и винилацетата и (ii) один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, диоксида кремния и стеарата магния, при этом твердая фармацевтическая композиция является стабильной, такой, что когда твердую фармацевтическую композицию хранят при 40°C и относительной влажности 75% в закрытом контейнере в течение 3 месяцев, количество примеси, присутствующей в твердой фармацевтической композиции, составляет не более чем 0,74 вес.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза, нарушений липидного обмена.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к покрытой сухим способом таблетке. Покрытая сухим способом перорально распадающаяся таблетка содержит: внутреннее ядро, содержащее в качестве активных ингредиентов тегафур, гимерацил и отерацил калия, и внешнюю оболочку, содержащую кристаллическую целлюлозу, лактозу, кросповидон и частично предварительно желатинизированный крахмал, взятые при определенном соотношении.
Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для местного введения офтальмологической многодозовой водной композиции в глаз млекопитающего.

Настоящее изобретение относится к стабилизированной фармацевтической жидкой композиции пеметрекседа. Композиция содержит пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, N-ацетил-L-цистеин и цитрат натрия, где отношение концентраций, соответственно, составляет 1-30 : 0,15 – 2,0 : 1,0 – 15,0.
Наверх