Производные оксазетидина, способ для их получения и их применение в медицине и косметике

Авторы патента:

БУИ-ПЕТЕР Клер (FR)

C07D403/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61Q19/00 - Медицина и ветеринария; гигиена

A61P17/00 - Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний

A61K8/49 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

A61K31/4178 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин

Владельцы патента RU 2624011:

ГАЛДЕРМА РЕСЕРЧ ЭНД ДЕВЕЛОПМЕНТ (FR)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, где R1 представляет собой циклопропилметильную группу, и R2 представляет собой метильную группу; или R1 представляет собой 4-гидроксибутильную группу, и R2 представляет собой атом водорода. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I) или композиций на его основе, фармацевтической композиции и косметической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении расстройств пигментации или воспалительных и иммунных расстройств. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и, в частности, к лечению гипопигментационных патологий и фоточувствительных дерматозов. В частности, изобретение относится к соединениям, которые являются агонистами рецептора MC1R и которые обладают более низкой токсичностью относительно других соединений того же класса.

Меланокортины образуют семейство регуляторных пептидов, которые синтезируются посредством посттрансляционной обработки гормона пропиомеланокортина (POMC - длиной 131 аминокислота). POMC приводит к образованию трех классов гормонов: меланокортинов, гормона адренокортикотропина и различных эндорфинов, например, линотропина (Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51: 287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sc., 31: 342-363, (1993)).

MCR обладают различными физиологическими ролями. MC1R регулирует образование меланина в коже и играет роль в регуляции иммунной системы. MC2R регулирует продукцию кортикостероидов в надпочечниках. Рецепторы MC3R и MC4R играют роль в регуляции потребления пищи и полового поведения. MC5R вовлечен в регуляцию экзокринных желез (Wikberg, Jarl E.S., Melanocortin receptors: perspectives for novel drugs. European Journal of Pharmacology (1999), 375(1-3), 295-310. Wikberg, Jarl E.S. Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2001), 11 (1), 61-76).

Потенциальное применение MCR в качестве мишеней медикаментов для лечения серьезных патологий, таких как ожирение, диабет, воспалительные состояния и сексуальные дисфункции, создает потребность в соединениях, которые проявляют высокую специфичность в отношении определенного подтипа. Однако, моделирование селективных лекарственных препаратов для несколько отличающихся подтипов рецепторов является трудной задачей, которая может быть упрощена при наличии детальной информации, касающейся детерминант взаимодействия лиганд-рецептор.

Заявители обнаружили, удивительно и неожиданно, что новые соединения общей формулы (I), как определено в настоящем описании ниже, проявляли очень высокую активность в отношении рецепторов меланокортина и, в частности, были высокоселективными в отношении MC1R и проявляли сниженную токсичность относительно других соединений того же класса.

Множество агонистов MC1R, таких как описанные, например, в патенте WO 2010/52253, хотя являются очень активными в отношении человеческого рецептора hMC1R, не могут рассматриваться как молекулы для запуска в клинические исследования у людей или в качестве активных компонентов лекарственных препаратов из-за возможных проблем потенциальной кардиотоксичности, выявленных в исследовании in vitro, известных как hERG-каналы (Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006). "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 440 (7083): 463-9).

Лекарственные препараты, которые удлиняют реполяризацию миокарда, связаны с потенциально смертельной полиморфной желудочковой тахикардией, известной как тахикардия типа пируэт (пляска точек) (TS).

Кроме того, несколько исследований in vivo показали, что все большее количество молекул не сердечно-сосудистой направленности являются причиной потенциального риска удлинения интервала QT, и что они также могут вызывать "пляску точек".

Сообщают, что почти все лекарственные препараты, известные как проявляющие у людей нежелательные кардиальные эффекты (удлинение интервала QT, "пляска точек"), также блокируют hERG калиевые каналы сердца. Человеческий канал hERG (для человеческого гена, связанного с Ether-a-go-go) представляет собой шестисегментный трансмембранный канал в сердце. Он регулирует ток IKr и быстро инактивируется (C-терминальная инактивация).

Неожиданно заявители идентифицировали подсемейство соединений, соответствующих общей структуре (I), описанной в WO 2010/52253, указанные соединения являются очень активными в отношении рецептора hMC1R и не обладают какими-либо кардиотоксичными опасными эффектами при исследовании канала hERG, в отличие от других молекул, включенных в тот же патент. В частности, существует теоретический риск побочных эффектов, связанных с активностью MC4R, представленных в ЦНС (расстройство потребления пищи и др.).

Указанные соединения находят применение в человеческой медицине, особенно в дерматологии и в области косметики.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

в которой:

R1 представляет собой циклопропилметильную или 4-гидроксибутильную группу;

R2 представляет собой атом водорода или метильную группу.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к следующим соединениям:

- N-[(R)-2-[3-(4-гидроксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид.

- N-[(R)-2-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамид и также к солям и энантиомерам соответствующих соединений общей формулы (I).

Среди аддитивных солей соединений общей формулы (I) с фармацевтически приемлемой кислотой могут быть упомянуты соли с органической кислотой или с неорганической кислотой.

Подходящими минеральными кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, например, соляная кислота или бромистоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота.

Соответствующими органическими кислотами являются, например, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота и винная кислота.

Соединения общей формулы (I) могут также существовать в форме гидратов или сольватов с водой или с растворителем.

Подходящими растворителями для получения сольватов или гидратов являются, например, спирты, например, этанол или изопропанол или вода.

Таким образом, изобретение направлено на применение по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), как определено выше, для получения фармацевтической или косметической композиции, в которой указанное соединение обладает модулирующей активностью в отношении одного или более рецепторов меланокортина и, в частности, подтипов 1, 3, 4 и 5.

В одном определенном варианте изобретения соединения общей формулы (I) в настоящем изобретении обладают селективной активностью в отношении рецептора MC1R и являются особенно применимыми для лечения расстройств пигментации и воспалительных и иммунных расстройств.

Изобретение также относится к способу терапевтического или косметического лечения, включающему введение фармацевтической или косметической композиции, содержащей указанное соединение, в качестве модулятора одного или более рецепторов меланокортина и, в частности, подтипов 1, 3, 4 и 5. В одном определенном варианте изобретение также относится к терапевтическому или косметическому методу, включающему введение фармацевтической или косметической композиции, содержащей указанное соединение, для лечения расстройств пигментации или воспалительных и иммунных расстройств. В одном определенном варианте изобретения соединения являются селективными модуляторами подтипа 1.

Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), как определено выше, для получения лекарственного средства для лечения расстройств, связанных с дисфункцией рецептора MC1R.

В частности, соединения, используемые в соответствии с изобретением, являются особенно подходящими для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, выбираемых из:

- воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, особенно включая кишечник (и особенно ободочную кишку в случае синдрома раздраженной толстой кишки, язвенно-геморрагического ректоколита или болезни Крона); панкреатита, гепатита (острого и хронического), воспалительных патологий желчного пузыря и гастрита;

- воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, травматический артрит, постинфекционный артрит, дегенерацию мышц и дерматомиозит;

- воспалительных заболеваний мочеполового тракта и особенно гломерулонефрита;

- воспалительных заболеваний сердечного аппарата и особенно перикардита и миокардита и заболеваний, включающих таковые, для которых воспаление является фактором, лежащим в основе (таких как атеросклероз, атеросклероз трансплантата, заболевания периферических сосудов, воспалительные заболевания сосудов, перемежающаяся хромота или хромота, рестеноз, инсульты, транзиторные ишемические атаки, ишемия миокарда и инфаркт миокарда), гипертонии, гиперлипидемии, ишемической болезни сердца, нестабильной стенокардии (или стенокардии), тромбоза, агрегации тромбоцитов, вызванной тромбином и/или последствиями тромбоза и/или образованием жировых бляшек;

- воспалительных заболеваний дыхательного и ЛОР тракта, особенно включая астму, острый респираторный дистресс-синдром, поллиноз, аллергический ринит и хронические обструктивные болезни легких или аллергии;

- воспалительных заболеваний центральной нервной системы и особенно болезни Альцгеймера и любой другой формы деменции, болезни Паркинсона, болезни Крейцфельда-Якоба, рассеянного склероза и менингита;

- воспалительных заболеваний кожи и особенно крапивницы, склеродермии, контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, ихтиоза, акне и других форм фолликулита, розацеа и алопеции;

- аутоиммунных заболеваний и особенно красной волчанки, заболеваний щитовидной железы, аутоиммунных заболеваний надпочечников и аутоиммунного гастрита, витилиго и очаговой алопеции;

- воспалительных процессов, сопровождающих бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, особенно туберкулез, септицемию, лихорадку, ВИЧ, вне зависимости от локализации инфекции, герпес, цитомегаловирус и гепатиты A, B и C;

- отторжения трансплантата или пересаженной ткани, такой как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа, костный мозг, роговица, кишечник или кожа (кожный аллотрансплантат, гомотрансплантат или гетеротрансплантат и др.);

- лечения боли, вне зависимости от ее происхождения, такой как послеоперационная боль, нейромышечная боль, головная боль, боль, связанная с раком, зубная боль или костно-суставная боль;

- модуляции пигментации, например, для лечения:

- заболеваний с расстройствами пигментации и особенно доброкачественных дерматозов, таких как витилиго, альбинизм, меланодермия, лентиго, веснушки, меланоцитарный невус и все поствоспалительные пигментации; и также пигментированных опухолей, таких как меланомы и их местные (проникающие узлы), региональные или системные метастазы;

- фотопротекция для целей предотвращения:

- вредных эффектов солнечного света, таких как актиническая эритема, старение кожи, рак кожи (плоскоклеточный, базальноклеточный и меланома) и особенно заболеваний, которые усугубляются при его воздействии (пигментная ксеродерма, синдром базальноклеточного невуса и наследственная меланома);

- фотодерматозов, вызванных экзогенными фотосенсибилизаторами, и особенно таковых, вызванных контактными фотосенсибилизаторами (например, фурокумаринами, галогенированными салициланилидами и их производными и местными сульфамидами и их производными), или таковых, вызванных системными фотосенсибилизаторами (например, псораленами, тетрациклинами, сульфамидами, фенотиазинами, налидиксовой кислотой и трициклическими антидепрессантами);

- обострений или вспышек дерматоза с фоточувствительностью и особенно

- дерматозов, усугубляемых воздействием света (например, красной волчанки, рецидивирующего герпеса, врожденных пойкилодермических или телеангиэктатических состояний с фоточувствительностью (синдром Блума, синдром Кокейна или синдром Ротмунда-Томсона), актинического плоского лишая, актинической гранулемы, поверхностного диссеминированного актинического порокератоза, акне розацеа, юношеского акне, буллезного дерматоза, болезни Дарье, кожной лимфомы, псориаза, атопического дерматита, контактной экземы, хронического актинического дерматоза (CAD), фолликулярного муциноза, полиморфной эритемы, стойкой лекарственной эритемы, кожной лимфоцитомы, ретикулярного эритематозного муциноза и меланодермии);

- дерматозов с фоточувствительностью в результате дефицита защитных систем с аномалиями образования или распределения меланина (например, глазокожный альбинизм, фенилкетонурия, гипопитуитаризм, витилиго и «пегая кожа») и дефицита систем восстановления ДНК (например, пигментная ксеродерма и синдром Кокейна),

- дерматозов с фоточувствительностью вследствие метаболических аномалий, например, кожная порфирия (например, стойкая кожная порфирия, смешанная порфирия, эритропоэтическая протопорфирия, врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера) и эритропоэтическая корпопорфирия), пеллагра или пеллагроидная эритема (например, пеллагра, пеллагроидные эритемы и расстройства метаболизма триптофана);

- обострений или вспышек идиопатических фотодерматозов и особенно PMLE (полиморфный фотодерматоз), доброкачественного летнего фотодерматоза, старческой почесухи, персистирующих фотосенсибилизаций (актинический ретикулоид, остаточные фотосенсибилизации и фотосенсибилизированная экзема), солнечной крапивницы, световой оспы, юношеских высыпаний и солнечной почесухи;

- модификации цвета кожи или волос головы или тела и особенно путем придания загара коже кожи посредством увеличения синтеза меланина или отбеливания ее путем вмешательства в синтез меланина, а также путем предотвращения побеления или поседения волос головы или тела (например, седины и "пегой кожи"); и также модификации цвета волос головы и тела по косметическим показаниям;

- модификации функции сальных желез и особенно лечения:

- гиперсеборейных состояний и особенно акне, себорейного дерматита, жирной кожи и жирных волос, гиперсебореи при болезни Паркинсона и эпилепсии и гиперандрогении;

- состояний со снижением секреции сальных желез и особенно ксероза и всех форм сухой кожи;

- доброкачественной или злокачественной пролиферации себоцитов и сальных желез;

- воспалительных состояний сально-волосяных фолликулов и особенно акне, фурункулов, карбункулов и фолликулита;

- нейродегенеративных расстройств, включая депрессию, тревожность, компульсивные расстройства (такие как обсессивно-компульсивные расстройства), неврозы, психозы, бессонница и нарушения сна, апноэ во сне и злоупотребление лекарственными средствами;

- сексуальных дисфункций у мужчин или женщин; сексуальных дисфункций у мужчин, включая, но не ограничиваясь, импотенцию, потерю либидо и эректильную дисфункцию; сексуальных дисфункций у женщин, включая, но не ограничиваясь, расстройства сексуальной стимуляции или расстройства, связанные с влечением, половую рецептивность, оргазм и нарушения основных моментов половой функции; боли, преждевременных родов, дисменореи, обильных менструаций и эндометриоза;

- расстройств, связанных с массой тела, но не ограниченных ожирением и анорексией (такие как модификация или нарушение аппетита, метаболизма селезенки или озвученное неконтролируемое потребление жиров или углеводов); сахарного диабета (посредством переносимости доз глюкозы и/или снижения инсулинорезистентности);

- рака и в частности рака легких, рака предстательной железы, рака кишечника, рака молочной железы, рака яичников, рака костей или расстройств ангиогенеза, включающих образование или рост твердых опухолей.

Предпочтительно соединения по изобретению также могут быть использованы для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, выбираемых из:

- заболеваний кожи и особенно крапивницы, склеродермии, контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, ихтиоза, акне и других форм фолликулита, розацеа и алопеции;

- фотопротекция для целей предотвращения:

- обострений или вспышек дерматоза с фоточувствительностью и особенно

- дерматозов, усугубляемых воздействием света (например, красной волчанки, рецидивирующего герпеса, врожденных пойкилодермических или телеангиэктатических состояний с фоточувствительностью (синдром Блума, синдром Кокейна или синдром Ротмунда-Томсона), актинического плоского лишая, актинической гранулемы, поверхностного диссеминированного актинического порокератоза, акне розацеа, юношеского акне, буллезного дерматоза, болезни Дарье, кожной лимфомы, псориаза, атопического дерматита, контактной экземы, фолликулярного муциноза, полиморфной эритемы, стойкой лекарственной эритемы, кожной лимфоцитомы, ретикулярного эритематозного муциноза и меланодермии);

- дерматозов с фоточувствительностью в результате дефицита защитных систем с аномалиями образования или распределения меланина (например, глазокожный альбинизм, фенилкетонурия, гипопитуитаризм, витилиго и "пегая кожа") и дефицита систем восстановления ДНК (например, пигментная ксеродерма и синдром Кокейна),

- модификации цвета кожи или волос головы или тела и особенно путем придания загара коже посредством увеличения синтеза меланина или отбеливания ее путем вмешательства в синтез меланина, а также путем предотвращения побеления или поседения волос головы или тела (например, седины и "пегой кожи");

- модификации цвета волос головы и тела по косметическим показаниям.

Предпочтительно соединения по изобретению используют для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, выбираемых из:

- фотопротекция для целей предотвращения:

- фотодерматозов, вызванных экзогенными фотосенсибилизаторами и особенно таковых, вызванных контактными фотосенсибилизаторами (например, фурокумаринами, галогенированными салициланилидами и их производными и местными сульфамидами и их производными) или таковых, вызванных системными фотосенсибилизаторами (например, псораленами, тетрациклинами, сульфамидами, фенотиазинами, налидиксовой кислотой и трициклическими антидепрессантами);

- обострений или вспышек дерматоза с фоточувствительностью и особенно

- дерматозов, усугубляемых воздействием света (например, красной волчанки, рецидивирующего герпеса, врожденных пойкилодермических или телеангиэктатических состояний с фоточувствительностью (синдром Блума, синдром Кокейна или синдром Ротмунда-Томсона), актинического плоского лишая, актинической гранулемы, поверхностного диссеминированного актинического порокератоза, акне розацеа, юношеского акне, буллезного дерматоза, болезни Дарье, кожной лимфомы, псориаза, атопического дерматита, контактной экземы, фолликулярного муциноза, полиморфной эритемы, стойкой лекарственной эритемы, кожной лимфоцитомы, ретикулярного эритематозного муциноза и меланодермии);

- дерматозов с фоточувствительностью в результате дефицита защитных систем с аномалиями образования или распределения меланина (например, глазокожный альбинизм, фенилкетонурия, гипопитуитаризм, витилиго и "пегая кожа") и дефицита систем восстановления ДНК (например, пигментная ксеродерма и синдром Кокейна),

Альтернативно, их используют для лечения и/или профилактики расстройств, выбираемых из:

- заболеваний кожи, и особенно крапивницы, склеродермии, контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, ихтиоза, акне и других форм фолликулита, розацеа и алопеции.

Соединения формулы (I) также могут быть использованы для профилактики и/или лечения признаков старения и/или гигиены кожи, тела или волос.

Настоящее изобретение также относится к применению выбранных соединений, которые являются агонистами MC1R, для лечения заболеваний, включающих проблему гипопигментации (например, витилиго).

Предметом настоящего изобретения также является косметическая или фармацевтическая композиция, предназначенная, в частности, для лечения вышеупомянутых состояний, и которая отличается тем, что она включает, в фармацевтически приемлемой основе, которая является совместимой с методом введения, выбранным для композиции, соединение общей формулы (I) в форме одного из его энантиомеров или одной из его солей с фармацевтически приемлемой кислотой. Термин "фармацевтически приемлемая основа" обозначает среду, которая является совместимой с кожей, слизистыми оболочками и наружным покровом.

Введение композиции по изобретению можно осуществлять перорально, энтерально, парентерально, местно или в глаза. Предпочтительно косметическая или фармацевтическая композиция адаптирована к форме, которая является подходящей для местного применения.

Для перорального пути введения композиция может быть представлена в форме таблеток, гелевых капсул, таблеток, покрытых оболочкой, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, суспензий или микросфер, наносфер или липидных или полимерных пузырьков, допускающих контролируемое высвобождение. Для парентерального пути композиции могут находиться в форме растворов или суспензий для перфузии или для инъекции.

Соединения по изобретению обычно вводят перорально или системно в суточной дозе от около 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, в 1 или более приемов.

Соединения используют системно в концентрации обычно между 0,001 масс.% и 10 масс.% и предпочтительно между 0,01 масс.% и 1 масс.% относительно массы композиции.

Путем местного введения фармацевтическая композиция по изобретению скорее приспособлена для лечения кожи и слизистых оболочек и может находиться в жидкой, пастообразной или твердой форме и точнее в форме мазей, кремов, молочка, эмульсий, лосьонов, помад, порошков, пропитанных подушечек, синтетических моющих веществ, растворов, гелей, спреев, пенок, суспензий, палочек, шампуней или моющих основ. Они также могут быть в форме суспензий микросфер или наносфер или липидных или полимерных пузырьков или полимерных или гелевых пластырей, допускающих контролируемое высвобождение.

Композиции, используемые для местного применения, имеют концентрацию соединения по изобретению обычно между 0,001 масс.% и 10 масс.% и предпочтительно между 0,01 масс.% и 5 масс.% относительно общей массы композиции.

Соединения общей формулы (I) по изобретению также обнаруживают применение в косметической области, в частности в защите против вредных аспектов солнечного света, для предотвращения и/или борьбы с фотоиндуцированным или хронологическим старением кожи и наружных покровов. Предпочтительно соединение(я) общей формулы (I) имеет концентрацию между 0,001 масс.% и 5 масс.% относительно общей массы композиции.

Таким образом, предметом изобретения также является композиция, содержащая на косметически приемлемой основе по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I). Термин "косметически приемлемая среда" обозначает среду, которая является совместимой с кожей, слизистыми оболочками и наружными покровами.

Предметом настоящего изобретения также является косметическое применение композиции, включающей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), для профилактики и/или лечения признаков старения и/или кожи.

Предметом изобретения также является косметическое применение композиции, включающей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) для гигиены тела или волос.

Фармацевтические и косметические композиции, как описано ранее, также могут содержать инертные или даже фармакодинамически активные добавки, что касается фармацевтических композиций, или комбинации таких добавок, и особенно:

- увлажняющие средства;

- усилители аромата;

- консерванты, такие как эфиры пара-гидроксибензойной кислоты;

- стабилизаторы;

- регуляторы влажности;

- регуляторы pH;

- модификаторы осмотического давления;

- эмульгаторы;

- УФ-А и УФ-В защитные средства;

- антиоксиданты, такие как α-токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол, супероксиддисмутаза или убихинол;

- смягчающие средства;

- увлажнители, например, глицерин, PEG-400, тиаморфолинон и их производные или мочевина;

- антисеборейные или противоугревые средства, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли или производные или бензоилпероксид.

Нет необходимости повторять, что специалист в области техники сможет выбрать необязательные соединение(я) для добавления к указанным композициям, так что полезные свойства, по существу связанные с настоящим изобретением, абсолютно или по существу не меняются нежелательным образом в результате предусмотренного добавления.

Далее будут представлены несколько примеров получения соединений общей формулы (I) по изобретению и биологические результаты в качестве иллюстрации с не ограничивающей сущностью.

ПРИМЕРЫ:

Пример 1: Синтез N-[(R)2-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамида

трет-Бутил 3-гидрокси-3-o-толилазетидин-1-карбоксилат

60 мл 1M раствора хлорида o-толилмагния в тетрагидрофуране добавляли по каплям к раствору, заранее охлажденному до -78°C, 7,4 г (42,8 ммоль) трет-бутил 3-оксазетидин-1-карбоксилата в 60 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа 30 минут, реакционную среду гидролизовали с помощью 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали 150 мл этилацетата. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. 12 г сырого остатка получали и очищали на силикагеле, элюируя смесью гептана/этилацетата, увеличивая полярность с 90/10 до 50/50. 8,9 г (79%) трет-бутил 3-гидрокси-3-o-толилазетидин-1-карбоксилата получали в форме белого твердого вещества.

трет-Бутил 3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-карбоксилат

3 г (11,4 ммоль) трет-бутил 3-гидрокси-3-o-толилазетидин-1-карбоксилата в 20 мл N,N-диметилформамида добавляли по каплям к 1,4 г 60% суспензии гидрида натрия в масле (34,2 ммоль) в 14 мл Ν,Ν-диметилформамида, заранее охлажденного до 0°C. После перемешивания в течение 20 минут, добавляли 1 мл бромметилциклопропана (11,4 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 часа 30 минут. Реакционную среду гидролизовали насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали смесью 1/1 гептана/этилацетата. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Получали 4 г сырого остатка и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептана/этилацетата, полярность увеличивали с 95/5 до 80/20. 2,9 г (81%) трет-бутил 3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-карбоксилата получали в форме желтого масла.

Гидрохлорид 3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидина

2,8 г (9,0 ммоль) трет-бутил 3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-карбоксилата помещали в 40 мл 3M раствора соляной кислоты в этилацетате и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь концентрировали в токе азота и затем обрабатывали смесью 50/50 гептана/этилацетата и концентрировали в вакууме. 2,2 г (96%) гидрохлорида 3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидина получали в форме твердого вещества бежевого цвета.

трет-Бутил [(R)-2-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]карбамат

1,9 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (10,2 ммоль), 1,4 г N-гидроксибензотриазола (10,2 ммоль), 3,8 мл триэтиламина (27,2 ммоль) и затем 2,2 г (8,7 ммоль) гидрохлорида 3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидина, растворенного в 35 мл N,N-диметилформамида, последовательно добавляли к раствору 2,7 г (9,2 ммоль) (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-метоксифенил)пропановой кислоты в 55 мл N,N-диметилформамида. Реакционную среду перемешивали при комнатной температуре в течение 38 часов. Добавляли смесь 1/1 гептана/этилацетата и реакционную смесь промывали 1Н водным раствором гидроксида натрия. Затем органическую фазу промывали водным 1н. раствором соляной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали 2,7 г сырого остатка и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептана/этилацетата, полярность увеличивали с 95/5 до 60/40. 1,8 г (41%) трет-бутил [(R)-2-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]карбамата получали в форме белого твердого вещества.

Гидрохлорид (R)-2-амино-1-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-3-(4-метоксифенил)пропан-1-она

1,7 г (3,5 ммоль) трет-бутил [(R)-2-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]карбамата помещали в 45 мл 3M раствора соляной кислоты в этилацетате и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После выпаривания в потоке азота сырой продукт обрабатывали смесью гептана и этилацетата и затем концентрировали в вакууме. 1,6 г (100%) гидрохлорида (R)-2-амино-1-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-3-(4-метоксифенил)пропан-1-она получали в форме твердого вещества бежевого цвета.

Гидрохлорид 3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропановой кислоты

60 мг 10% палладия на угле вводили в раствор 387 мг (2,1 ммоль) гидрохлорида (E)-3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)акриловой кислоты в 8 мл 1/1 тетрагидрофурана/воды, продутого заблаговременно азотом. Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и затем перемешивали в течение 19 часов. После фильтрации через целит и тщательной промывки дихлорметаном, восстановленный фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой остаток обрабатывали толуолом и концентрировали снова с целью удаления остаточной воды и затем обрабатывали смесью гептана и диизопропилового эфира (80/20) при перемешивании в течение около 2 часов. Желаемый продукт осаждали и фильтровали в вакууме. 326 мг (83%) гидрохлорида 3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропановой кислоты получали в форме белого твердого вещества.

N-[2-(3-Циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамид

389 мг (1,2 ммоль) тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония и 0,5 мл триэтиламина (3,7 ммоль) добавляли к раствору 260 мг (1,4 ммоль) гидрохлорида 3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропановой кислоты в 4 мл N,N-диметилформамида. Через 5 минут добавляли 402 мг (0,94 ммоль) гидрохлорида (R)-2-амино-1-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-3-(4-метоксифенил)пропан-1-она, растворенного в 4 мл N,N-диметилформамида. Реакционную среду перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов, затем добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия и среду экстрагировали с помощью 50 мл смеси 1/1 гептана/этилацетата. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали 110 мг сырого остатка и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, затем полярность увеличивали до 90/10 смеси дихлорметана/метанола.

279 мг (56%) N-[2-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамида получали в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО, 400 МГц) при 100°C: 1,74 (c, 3H); 2,06 (c, 3H); 2,21 (c, 3H); 2,30-2,45 (м, 2H); 2,55-2,70 (м, 2H); 2,74-3,10 (м, 2H); 3,55-3,80 (м, 5H); 4,00-4,45 (м, 4H); 4,50 (кв, J=8,0 Гц, 1H); 6,65-6,85 (м, 2H); 7,00-7,15 (м, 2H); 7,15-7,35 (м, 5H); 7,75-7,90 (м, 1H).

Пример 2: Синтез N-[(R)-2-[3-(4-гидроксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамида

2-1: трет-Бутил 3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-карбоксилат

1 г (3,79 ммоль) трет-бутил 3-гидрокси-3-o-толилазетидин-1-карбоксилата, растворенного в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида, добавляли по каплям к 455 мг (11,4 ммоль) 60% суспензии гидрида натрия в масле, заранее охлажденной до 20°C. После перемешивания в течение 15 минут, добавляли 2,77 г (11,4 ммоль) 4-бензилоксибутилбромида и перемешивание продолжали в течение 15 часов при комнатной температуре. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали три раза водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептана/этилацетата, полярность увеличивали с 100/0 до 90/00. Получали 1,43 г трет-бутил 3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-карбоксилата в форме бесцветного масла с выходом 80%.

2-2: Трифторацетат 3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидина

1,43 г (3,36 ммоль) трет-бутил 3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-карбоксилата растворяли в 10 мл дихлорметана. 4 мл (52 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли по каплям и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали досуха. 1,5 г трифторацетата 3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидина получали в форме бесцветного масла с количественным выходом.

2-3: трет-Бутил [(R)-2-[3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]карбамат

778 мг (4 ммоль) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 544 мг (4 ммоль) N-гидроксибензотриазола последовательно добавляли к раствору 1 г (3,36 ммоль) (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-метоксифенил)пропановой кислоты, растворенной в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида. После перемешивания в течение 15 минут добавляли 1,5 г (3,36 ммоль) трифторацетата 3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидина и перемешивание продолжали в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли 2,34 мл (13,4 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли водный 1н. раствор гидроксида натрия и реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Затем органическую фазу промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и затем 1н. водным раствором соляной кислоты, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептана/этилацетата, полярность увеличивали с 100/0 до 70/40. 1,14 г трет-бутил [(R)-2-[3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]карбамата получали в форме бесцветной смолы с выходом 53%.

2-4: Трифторацетат 2-амино-1-[3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-3-(4-метоксифенил)пропан-1-она

1,14 г (1,89 ммоль) трет-бутил [(R)-2-[3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]карбамата растворяли в 10 мл дихлорметана. 3 мл (39 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли по каплям и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали досуха. 1,4 г трифторацетата 2-амино-1-[3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-3-(4-метоксифенил)пропан-1-она получали в форме бесцветной смолы с количественным выходом.

2-5: N-[(R)-2-[3-(4-Бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

910 мг (2,83 ммоль) тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония и 0,8 мл (5,67 ммоль) триэтиламина добавляли к раствору 500 мг (1,89 ммоль) гидрохлорида 3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропановой кислоты в 5 мл N,N-диметилформамида. Через 60 минут добавляли 1,4 г (1,89 ммоль) трифторацетата 2-амино-1-[-3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-3-(4-метоксифенил)пропан-1-она, растворенного в 5 мл N,N-диметилформамида. Реакционную среду перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов, затем добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия и среду экстрагировали дважды с помощью 50 мл смеси 2/8 гептана/этилацетата. Органическую фазу промывали 1н. водным гидроксидом натрия и затем 1н. раствором соляной кислоты, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 90/10 дихлорметана/метанола. 1 г N-[(R)-2-[3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамида получали в форме белого твердого вещества с выходом 84%.

2-6: N-[(R)-2-[3-(4-Гидроксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

900 мг (1,44 ммоль) N-[(R)-2-[3-(4-бензилоксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамида растворяли в 100 мл уксусной кислоты. Добавляли 90 мг 20% гидроксида палладия, диспергированного на активированном угле, и смесь помещали в атмосферу диводорода и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную среду фильтровали через слой целита и затем концентрировали досуха. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 85/15 дихлорметана/метанола. 440 мг N-[(R)-2-[3-(4-гидроксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамида получали в форме белого твердого вещества с выходом 67%.

Пример 3: Исследование токсичности соединений

Настоящий пример описывает сравнительное исследование токсичности выбранных соединений.

Предметом исследования было отыскание профиля ингибирования семи селективных соединений из человеческих клеточных линий, стабильно трансфицированных геном экспрессии белка IKr калиевого канала hERG. Оценивали несколько соединений агонистов MC1R и особенно интересующие соединения в контексте изобретения. Оценку токсичности проводили с использованием трех увеличивающихся концентраций (1, 3 и 10 мкМ) на клетках, трансфицированных 2 hERG (контрольного соединения не использовали) следующих соединений:

Соединение 1: N-[(R)-2-[3-(4-гидроксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

Соединение 2: (S)-N-[(R)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

Соединение 3: 3-(1H-имидазол-4-ил)-N-{(R)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-[3-o-толил-3-(4,4,4-трифторбутокси)азетидин-1-ил]этил}пропионамид

Соединение 4: N-[(R)-2-(3-бут-2-инилокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамид

Соединение 5: N-[(R)-2-(3-циклобутилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамид

Соединение 6: N-[(R)-2-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамид

Соединение 7: N-[(R)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-гуанидинопропионамид; соль бис(трифторуксусной кислоты)

Эффекты в отношении амплитуды IKr, кодируемого hERG (как процентные изменения относительно контроля), обобщены по соединениям и по концентрациям в таблице 1.

Таблица 1
	1 мМ	3 мМ	10 мМ	Оцененная ИК₅₀ для блокады канала hERG
Соединение 1	-1,5±2,5	-3,0±1,0	-7,5±3,5	-
Соединение 2	+1,0±1,0	-5,0±5,0	-51,5±6,5	10 мМ
Соединение 3	-16,0±3,0	-42,5±5,5	-86,5±3,5	>3 мМ
Соединение 4	-20,5±9,5	-22,0±10,0	-42,5±2,5	>10 мМ
Соединение 5	-17,0±4,0	-49,5±16,5	-76,5±17,5	3 мМ
Соединение 6	-5,0±3,0	-9,5±3,5	-16,0±7,0	-
Соединение 7	-19,5±4,5	-29,5±9,5	-33,0±12,0	>10 мМ

- Соединение 1: не наблюдали эффекта на амплитуду IKr

- Соединение 2: амплитуда IKr была модифицирована, но только в наибольшей концентрации (10 мкΜ)

- Соединение 3: эффект дозы наблюдали по снижению амплитуды Ikr, начиная с 1 мкМ со снижением на 86,5% при 10 мкΜ.

- Соединение 4: эффект дозы наблюдали по снижению амплитуды IKr, начиная с 3 мкМ со снижением 42,5% при 10 мкΜ.

- Соединение 5: эффект дозы наблюдали по снижению амплитуды IKr, начиная с 1 μΜ со снижением 76,5% при 10 мкΜ.

- Соединение 6: не наблюдали эффекта на амплитуду IKr.

- Соединение 7: небольшой эффект дозы наблюдали по снижению амплитуды Ikr, начиная с 1 мкΜ со снижением 33% при 10 мкΜ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В экспериментальных условиях пять из семи оцениваемых соединений отвечали за удлинение времени QT или слегка (соединение 7) или более существенно (соединения 2, 3, 4 и 5). Наоборот, только два соединения (соединение 1 и соединение 6) не проявляли указанных характеристик.

Настоящий пример показывает, что выбранные соединения (соединение 1: N-[(R)-2-[3-(4-гидроксибутокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид и соединение 6: N-[(R)-2-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамид) не оказывали какого-либо кардиотоксичного действия в исследовании каналов hERG, в отличие от других молекул, и, таким образом, продемонстрировали улучшенную токсичность.

Пример 4: Исследование трансактивации рецепторов меланокортина:

Целью настоящего примера является показать селективность в отношении рецептора меланокортина соединения 1 и соединения 6 по настоящему изобретению:

Клетки: Линии HEK293 трансфицировали векторами pCRE-Luc и hMC1R или hMC4R. Клетки культивировали при 37°C и 5% CO₂, в среде DMEM, дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки.

Принцип исследования: В присутствии активатора (агониста) рецептор меланокортина активирует путь цАМФ, который, посредством вектора CRE-Luc, приводит к синтезу люциферазы. После добавления лизирующего буфера, содержащего люминесцентный субстрат люциферазы, можно измерить люминесценцию, пропорциональную степени активации или ингибирования рецептора.

Исследование продуктов: Продукты растворяли до 10 мМ в DMSO. Их исследовали в виде конечной отвечающей дозы до 0,1% DMSO. Диапазон, включающий 10 точек и ноль, начинали с 10 мкΜ с четырехкратными разведениями. Для исследования агонистов продукты исследовали отдельно. Для определения антагонистического поведения интересующие продукты исследовали в присутствии 1 нМ NDP-MSH (контрольный агонист). Клетки инокулировали по 5000 клеток на ячейку (384-луночный планшет) в среде DMEM без сыворотки и инкубировали в течение ночи при 37°C и 5% CO₂.

Продукты и контрольный лиганд (NDP-MSH) добавляли на следующий день и планшеты реинкубировали в течение 6 часов при 37°C и 5% CO₂. После добавления лизирующего буфера, содержащего люциферин, планшеты считывали в приборе Top-Count. Результаты нормализовали как процент активности с использованием 100% (клетки + NDP-MSH в 10 нМ) и 0% (только клетки) контроля. ЭК50 рассчитывали для каждого продукта с использованием программного обеспечения XLFit. Результаты даны в нМ и представлены в таблице 2.

Таблица 2
Соединение	ЭК50 hMC1-R (нМ)	ЭК50 hMC4-R (нМ)
Соединение 1	250	8000
Соединение 6	70	4500

Указанный пример четко демонстрирует, что соединение 1 и соединение 6 являются высокоселективными в отношении hMC1R.

1. Соединения общей формулы (I):

в которой:

R1 представляет собой циклопропилметильную группу, и R2 представляет собой метильную группу; или

R1 представляет собой 4-гидроксибутильную группу, и R2 представляет собой атом водорода;

и энантиомеры соответствующих соединений общей формулы (I).

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение общей формулы (I) выбирают из группы, образованной:

- N-[(R)-2-[3-(4-гидроксибутокси)-3-о-толилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(-1Н-имидазол-4-ил)пропионамидом,

- N-[(R)-2-(3-циклопропилметокси-3-о-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропионамидом,

и также соответствующих энантиомеров.

3. Соединение по п.1 или 2, используемое в качестве лекарственного средства для лечения расстройств пигментации и воспалительных и иммунных расстройств.

4. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения композиции для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, выбираемых из:

- воспалительных заболеваний мочеполового аппарата и особенно гломерулонефрита;

- воспалительных заболеваний кожи и особенно крапивницы, склеродермии, контактного дерматита, атопического дерматита, хронического актинического дерматита, псориаза, ихтиоза, акне и других форм фолликулита, розацеа и алопеции;

- воспалений, сопровождающих бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, особенно туберкулез, септицемию, лихорадку, ВИЧ, вне зависимости от локализации инфекции, герпес, цитомегаловирус и гепатиты А, В и С;

- отторжений трансплантата или пересаженной ткани, такой как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа, костный мозг, роговица, кишечник или кожа (кожный аллотрансплантат, гомотрансплантат или гетеротрансплантат и др.);

- модуляции пигментации для лечения:

- фотопротекция для целей предотвращения:

- фотодерматозов, вызванных экзогенными фотосенсибилизаторами и особенно таковых, вызванных контактными фотосенсибилизаторами (например, фурокумаринами, галогенированными салициланилидами и их производными и местными сульфамидами и их производными), или таковых, вызванных системными фотосенсибилизаторами (например, псораленами, тетрациклинами, сульфамидами, фенотиазинами, налидиксовой кислотой и трициклическими антидепрессантами);

- обострений или вспышек дерматоза с фоточувствительностью и особенно

- дерматозов, усугубляемых воздействием света (например, красной волчанки, рецидивирующего герпеса, врожденных пойкилодермических или телеангиэктатических состояний с фоточувствительностью (синдром Блума, синдром Кокейна или синдром Ротмунда-Томсона), актинического плоского лишая, актинической гранулемы, поверхностного диссеминированного актинического порокератоза, акне розацеа, юношеского акне, буллезного дерматоза, болезни Дарье, кожной лимфомы, псориаза, атопического дерматита, контактной экземы, фолликулярного муциноза, полиморфной эритемы, стойкой лекарственной эритемы, кожной лимфоцитомы, ретикулярного эритематозного муциноза и меланодермии);

- дерматозов с фоточувствительностью в результате дефицита защитных систем с аномалиями образования или распределения меланина (например, глазокожный альбинизм, фенилкетонурия, гипопитуитаризм, витилиго и "пегая кожа") и дефицита систем восстановления ДНК (например, пигментная ксеродерма и синдром Кокейна),

- модификации цвета кожи или волос головы или тела, и особенно путем придания загара коже посредством увеличения синтеза меланина или отбеливания ее путем вмешательства в синтез меланина, а также путем предотвращения побеления или поседения волос головы или тела (например, седины и «пегой кожи»); и также модификации цвета волос головы и тела по косметическим показаниям;

- модификации функции сальных желез и особенно лечения:

- состояний со снижением секреции сальных желез и особенно ксероза и всех форм сухой кожи;

- доброкачественной или злокачественной пролиферации себоцитов и сальных желез;

- нейродегенеративных заболеваний, включая депрессию, тревожность, компульсивные расстройства (такие как обсессивно-компульсивные расстройства), неврозы, психозы, бессонница и нарушения сна, апноэ во сне и злоупотребление лекарственными средствами;

- рака и, в частности, рака легких, рака предстательной железы, рака кишечника, рака молочной железы, рака яичников, рака костей или расстройств ангиогенеза, включающих образование или рост твердых опухолей.

5. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения композиции для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, выбираемых из:

- фотопротекции для целей предотвращения:

- фотодерматозов, вызванных экзогенными фотосенсибилизаторами и особенно таковых, вызванных контактными фотосенсибилизаторами (например, фурокумаринами, галогенированными салициланилидами и их производными и местными сульфамидами и их производными), или таковых, вызванных системными фотосенсибилизаторами (например, псораленами, тетрациклинами, сульфамидами, фенотиазинами, налидиксовой кислотой и трициклическими антидепрессантами);

- обострений или вспышек дерматоза с фоточувствительностью и особенно

- дерматозов, усугубляемых воздействием света (например, красной волчанки, рецидивирующего герпеса, врожденных пойкилодермических или телеангиэктатических состояний с фоточувствительностью (синдром Блума, синдром Кокейна или синдром Ротмунда-Томсона), актинического плоского лишая, актинической гранулемы, поверхностного диссеминированного актинического порокератоза, акне розацеа, юношеского акне, буллезного дерматоза, болезни Дарье, кожной лимфомы, псориаза, атопического дерматита, контактной экземы, хронического актинического дерматоза, фолликулярного муциноза, полиморфной эритемы, стойкой лекарственной эритемы, кожной лимфоцитомы, ретикулярного эритематозного муциноза и меланодермии);

- дерматозов с фоточувствительностью в результате дефицита защитных систем с аномалиями образования или распределения меланина (например, глазокожный альбинизм, фенилкетонурия, гипопитуитаризм, витилиго и "пегая кожа") и дефицита систем восстановления ДНК (например, пигментная ксеродерма и синдром Кокейна),

- дерматозов с фоточувствительностью вследствие метаболических аномалий, таких как кожная порфирия (например, стойкая кожная порфирия, смешанная порфирия, эритропоэтическая протопорфирия, врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера) и эритропоэтическая корпопорфирия), пеллагра или пеллагроидная эритема (например, пеллагра, пеллагроидные эритемы и расстройства метаболизма триптофана);

- модификации цвета волос головы или тела по косметическим показаниям.

6. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения композиции для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, выбираемых из:

- гиперсеборейных заболеваний и особенно акне, себорейного дерматита, жирной кожи и жирных волос, гиперсебореи при болезни Паркинсона и эпилепсии и гиперандрогении;

- состояний со снижением секреции сальных желез и особенно ксероза и всех форм сухой кожи;

- регуляции доброкачественной или злокачественной пролиферации себоцитов и сальных желез;

- воспалительных состояний сально-волосяных фолликулов и особенно акне, фурункулов, карбункулов и фолликулита.

7. Применение по п.4, отличающееся тем, что расстройства выбирают из:

8. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств пигментации или воспалительных и иммунных расстройств, отличающаяся тем, что она содержит в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), как определено в любом из пп.1-3, в концентрации между 0,001 масс. % и 10 масс. % относительно общей массы композиции.

9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что концентрация соединения общей формулы (I) для местного применения составляет между 0,01 масс. % и 5 масс. % относительно общей массы композиции.

10. Косметическая композиция для предотвращения и/или борьбы с фотоиндуцированным или хронологическим старением кожи и наружных покровов, отличающаяся тем, что она содержит на косметически приемлемой основе по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), как определено в любом из пп.1-3, в концентрации между 0,001 масс. % и 5 масс. % относительно общей массы композиции.

11. Косметическое применение композиции, как определено в п.10, для профилактики и/или лечения признаков старения и/или кожи.

12. Косметическое применение композиции, как определено в п.10, для гигиены тела или волос.

Похожие патенты:

Ингибиторы неприлизина // 2622288

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Оптические отбеливающие агенты для высококачественной струйной печати // 2620812

Изобретение относится к оптическому отбеливающему агенту, содержащему смесь соединений формул (3), (4) и (5) в которой R - водород или метил; Y - аминокислота, которая является производной аспарагиновой кислоты, глютаминовой кислоты или иминодиуксусной кислоты и из которой удален атом водорода аминогруппы; а М - катион щелочного металла.

Производные 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты и содержащие их композиции для усиления сладкого вкуса // 2617700

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному хинолина формулы (I) или к его пригодной для употребления внутрь соли, где R1 и R2 представляет собой водород; L представляет собой С1-С7 алкилен, С3-С6циклоалкилен или -(СН2)1-3-(С3-С6)циклоалкилен; М представляет собой -NR4-C(O)- или -C(O)-NR4-; когда М представляет собой -NR4-C(O)-, R4 представляет собой водород; либо в качестве альтернативы R4 представляет собой С1-С3 алкиленовый линкер, где указанный алкиленовый линкер и от 2 до 5 атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое, бициклическое или мостиковое гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит один гетероатом, представляющий собой атом азота; и R3 представляет собой С1-С6 алкил, замещенный С1-С3 алкил, С3-С6циклоалкил, замещенный С3-С6циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода или замещенный 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота; когда М представляет собой -C(O)-NR4-, R4 представляет собой водород; либо в качестве альтернативы R4 и R3 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит один атом азота; где в группе, обозначенной как замещенная, один заместитель выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей: -NH2, гидроксил, C1-6 алкокси, C1-6 алкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один или два атома, выбранных из N и О, С3-4 циклоалкил, и -C(=O)NRaRa, где каждый Ra независимо означает водород или С3-6 циклоалкил; при условии, что соединения формулы (I) не могут представлять собой соединения, указанные в п.1.

Пиразольное соединение и его применение в фармацевтике // 2617678

Изобретение относится к соединению общей формулы [Ib] или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) Cy представляет собой фенил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил, Cyа является гетероциклической группой, имеющей структуры, приведенные в формуле изобретения, R1a и R2b являются группами, определенными в формуле изобретения.

Способ получения производных 1-ацил-4-фенилсульфонилпролинамида и новые промежуточные соединения // 2615997

Изобретение относится к способу получения производных пролина формулы 1, где R1 выбран из C1-7-алкила или радикала формулы II, где R4 выбран из группы, содержащей С1-7-алкил, галоген-С1-7-алкил и фенил, возможно замещенный галогеном; R2 выбран из группы, содержащей галоген или галоген-С1-7-алкил; и R3 выбран из группы, содержащей водород, галоген, галоген-С1-7-алкил, С1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси или 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, причем цикл возможно замещен C1-7-алкилом или галогеном, и новым промежуточным соединением, используемым в способе.

Применение сигма лигандов при боли, связанной с диабетом 2 типа // 2608943

Изобретение относится к применению сигма лиганда, представляющего собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль, для предотвращения и/или лечения боли, ассоциированной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов.

Спиро-конденсированные производные циклогексана в качестве ингибиторов hsl, полезные для лечения диабета // 2607080

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью ингибиторов HSL, к фармацевтической композиции, к способу ингибирования фермента липазы HSL, а также к применению предлагаемых соединений для изготовления лекарственного средства.

Соединения пирролидинилмочевины и пирролидинилтиомочевины как ингибиторы киназы trka // 2606131

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Производные 3-карбокси-4-аминохинолина, полезные как модификаторы сладкого вкуса // 2605549

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолина общей формулы (IIIb) или к его приемлемой для проглатывания соли, где А является NH2; В является C1-C4 алкилом; С является -CO2R7; R7 является водородом; L1 является С1-С8 алкиленом, С6-циклоалкиленом или -СН2-С6-циклоалкиленом; L2 является -О-, NR34-C(O)-, -C(O)-NR34-, -(3-6-членной гетероциклилен-С(О))-группой, где гетероциклилен содержит один атом азота; R33 является С1-С6 алкилом, необязательно замещенным С1-С6 алкокси или гидрокси, С3-С10 карбоциклилом, необязательно замещенным одним C1-С6 алкокси, С6-С10 арилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из -ОН, галогена, -C(=O)NH2, -С(=O)NHC1-6 алкил, С1-С6 алкокси, C1-C6 алкил-ОН и O-C1-C6 алкил-ОН, С6-С10 арил С1-С4 алкилом, необязательно замещенным С1-С6 алкокси, 5-10-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 атома кислорода, пиридином или пиридин-С1-С4 алкилом; и R34 является водородом.

Пестицидные композиции и связанные с ними способы // 2597421

Изобретение относится к соединению формулы один, два или три где Ar1 представляет собой замещенный фенил, содержащий один заместитель, независимо выбранный из C1-C6 галогеналкила и C1-C6 галогеналкокси; Het представляет собой 5-членное, ненасыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два или три гетероатома, выбранных из азота; Ar2 представляет собой фенил.

Добавка для кондиционирующей композиции, обеспечивающая быстрые и долговременные благоприятные воздействия на кератиновые субстраты // 2623909

Изобретение относится к добавке для кондиционирующей композиции, предназначенной для обеспечения быстрого и долговременного благоприятного воздействия на кератиновую поверхность, включающей модифицированный гидрофобными группами поли(акриламидо-N-пропилтриметиламмонийхлорид) (полиАПТАХ) и воду, причем модифицированный гидрофобными группами полиАПТАХ присутствует в количестве от 0,1 до 20 мас.% в расчете на общую массу добавки для кондиционирующей композиции с плотностью катионного заряда в диапазоне от 1 до 8 мэкв./г.

Косметическая композиция, содержащая по меньшей мере один конкретный амфотерный полимер и по меньшей мере одно конкретное средство с кондиционирующим действием // 2623208

Группа изобретений относится к косметической промышленности, а именно к косметической композиции шампуня для мытья и кондиционирования кератиновых волокон, содержащей: a) 0,01-10 мас.% поликватерниума-53, b) одно или несколько дополнительных средств с кондиционирующим действием, выбранных из растительных масел, минеральных масел, диэфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля, содержащего от 2 до 50 элементарных звеньев оксиэтилена, при их суммарном количестве в композиции 0,01-20 мас.%, c) 1-25 мас.% одного или нескольких анионных поверхностно-активных веществ, d) 0,1-15 мас.% одного или нескольких амфотерных или цвиттерионных поверхностно-активных веществ, e) по меньшей мере 30 мас.% воды, при этом указанная композиция не содержит нелетучих линейных силиконов; а также к ее применению в качестве шампуня для мытья и кондиционирования кератиновых волокон и к способу обработки кератиновых волокон с помощью указанной композиции.

Веерообразное аэрозольное устройство для укладки волос // 2623154

Группа изобретений относится к аэрозольным устройствам для укладки кератиновых волокон. Аэрозольное устройство включает контейнер, содержащий аэрозольную композицию, и средство для распределения указанной аэрозольной композиции, содержащее диффузор, оборудованный щелевидным концевым отверстием, имеющим отношение его наибольшего размера к его наименьшему размеру, измеренным в направлении перпендикулярных осей щелевидного отверстия, больше или равное 5, которое производит веерообразное распыление.

Отбеливающие композиции для ухода за полостью рта // 2623144

Группа изобретений относится к отбеливающей композиции для ухода за полостью рта и способу ее использования. Предлагается неводная композиция для ухода за полостью рта, включающая: комплекс пероксида водорода с поперечно-сшитым поливинилпирролидоном (комплекс PVP-H2O2) в количестве 0,55% в расчете на общую массу композиции, где содержание пероксида водорода составляет 0,1% в расчете на общую массу композиции; силиконовый адгезив в количестве 30% в расчете на общую массу композиции; силиконовую жидкость в количестве 15,55% в расчете на общую массу композиции; загущенное минеральное масло в количестве 35% в расчете на общую массу композиции; поперечно-сшитый поливинилпирролидон в количестве 18% в расчете на общую массу композиции; сахарин натрия в количестве 0,3% в расчете на общую массу композиции; и вкусоароматическую добавку в количестве 0,6% в расчете на общую массу композиции.

Композиции для ухода за полостью рта с высоким содержанием воды, включающие микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилцеллюлозу // 2623140

Группа изобретений относится к композиции зубной пасты с высоким содержанием воды и способу ее получения. Предлагаемая композиция зубной пасты включает по массе: a) 35-45% воды; b) 0,7-1,2% компонента для улучшения доставки вкусовой добавки и реологического профиля, включающего из расчета на общую массу компонента: 80-90% микрокристаллической целлюлозы и 10-20% карбоксиметилцеллюлозы или ее соли; c) эффективное количество абразива на основе диоксида кремния - 15-25% от массы композиции; при этом композиция содержит эффективное количество источника фторид-ионов.

Состав для выпрямления волос // 2623033

Изобретение относится к cоставу для выпрямления волос, представляющему собой эмульсию, активизирующуюся при температуре 210-230°C и содержащую выпрямляющий агент - глиоксиловую кислоту (12,0-20,0 мас.%), эмульгатор – неионогенный ПАВ (цетеарет-6, смесь цетеарет-20 либо цетеарет-25 с цетилстеариловым спиртом в соотношении 10:1, 4,0-8,0 мас.%), кондиционирующий агент – неионогенный силикон (ПЭГ-12 диметикон, смесь циклопентасилоксана с диметиконолом в соотношении 3:1, ПЭГ/ППГ-15/15 диметикон, диметикон ПЭГ-8 медофоамат, эмульсия диметикона с лаурет-4, лаурет-23 и салициловой кислотой, 3,0-7,0 мас.%), парфюмерную композицию (0,1-1,0 мас.%), консервант (0,01-0,5 мас.%) и воду.

Системы поверхностно-активных веществ для содержащих цинк композиций // 2622022

Изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, включающей перорально приемлемую основу, основную аминокислоту - аргинин в свободной или солевой форме, карбонат кальция, источник ионов цинка и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из неионогенного блоксополимерного поверхностно-активного вещества и бетаинового цвиттерионного поверхностно-активного вещества или их смеси, где композиция для ухода за полостью рта не содержит какого-либо анионного поверхностно-активного вещества, где неионогенное блоксополимерное поверхностно-активное вещество включает полоксамер.

Комплексная косметическая композиция для ухода за кожей // 2622020

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой косметическую композицию для ухода за кожей, состоящую из коллоидного нанозолота, диметиламиноэтанола, коллоидного наносеребра, эрготионеина, аргинина и добавочных компонентов, где добавочные компоненты представляют собой эмоленты, и/или ультрафиолетовые фильтры, и/или увлажнители, и/или эмульгаторы, и/или со-эмульгаторы, и/или структурообразователи, и/или консерванты, и/или энхансеры, и/или антиоксиданты, и/или регуляторы кислотности, и/или омолаживающие компоненты, и/или гелеобразователи, и/или регенерирующие компоненты, и/или комплексообразователь, и/или активное вещество, и/или пребиотик, и/или растворители, где компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

Неокрашивающая зубная паста // 2621150

Группа изобретений относится к средству для чистки зубов, содержащему пигментную систему, включающую пигмент, который высвобождается во время чистки зубов и обеспечивает цветовой сигнал для пользователя при достаточном времени чистки зубов, и способу применения такого средства.

Биологически активные композиции для полоскания полости рта с эфирными маслами без спирта // 2621149

Группа изобретений относится к композициям для полоскания полости рта. Предлагаются противомикробные композиции для полоскания полости рта, включающие: масляную фазу, содержащую одно или несколько противомикробных эфирных масел; систему растворителей; по меньшей мере одно алкилсульфатное ПАВ; и водную фазу, содержащую воду; при этом композиции для полоскания полости рта представляют собой микроэмульсию, содержащую мицеллы с размерами менее чем приблизительно 200 нм, и композиция не содержит соединений, влияющих на биодоступность.

Средство для лечения заболеваний кожи, обладающее противовоспалительным, ранозаживляющим, антибактериальным, противовирусным, противогрибковым действием // 2623061

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения заболеваний кожи, обладающему противовоспалительным, антибактериальным, противовирусным, противогрибковым действием, представляющему собой масляный экстракт из листьев Gynura procumbens, полученному определенным способом.