Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения



Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения
Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения
Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения
Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения
Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения
Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения
Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения
Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения

 


Владельцы патента RU 2624237:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна" (RU)

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для получения радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии. Для этого готовят набор реагентов и раствор натрия перрената, 188Re, получаемого из генератора 188W/188Re. Сначала приготавливают набор лиофилизированных реагентов, состоящий из двух флаконов с лиофилизированными реагентами. Флакон 1 содержит лиофилизированные олова дихлорид дигидрат и стабилизатор. Флакон 2 содержит лиофилизированный нейтрализующий агент для регулирования кислотности. Синтезируют радиофармацевтическую композицию для радиосиновэктомии. При этом сначала получают раствор натрия перрената, 188Re, из генератора 188W/188Re. Для элюирования используют раствор натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций. Затем во флакон 1 вводят 1,0 мл раствора натрия перрената, 188Re, с объемной активностью от 37 до 1850 МБк/мл. Полученную суспензию перемешивают. Выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем во флакон 2 вводят 2,5 мл раствора натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций и перемешивают. После полного растворения лиофилизированного реагента из флакона 2 шприцем отбирают все содержимое и вносят его во флакон 1, образовавшуюся суспензию перемешивают, в результате получают готовую к применению радиофармацевтическую композицию для радиосиновэктомии, значение рН готовой композиции 3,2-5,9, радиохимическая чистота более 90%, выход меченых частиц с размерами 2-10 мкм - более 80%. Также предложена радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии. Группа изобретений обеспечивает гомогенное распределение радиофармацевтической композиции во внутрисуставном пространстве на протяжении 72 часов и не вызывает воспалительную реакцию. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 табл., 3 пр.

 

Группа изобретений относится к ядерной медицине, а именно к радиофармацевтическим композициям для радиосиновэктомии и способам их получения.

Радиосиновэктомия - разновидность радионуклидной терапии. Принцип терапевтического действия радиофармацевтического препарата (РФП) основан на воздействии β--частиц на синовиальную оболочку сустава. Введенный препарат захватывается путем фагоцитоза клетками поверхностного эпителия синовиальной оболочки и оказывает за счет этого повреждающее действие. При местном облучении β--частицами ткани воспаленной синовиальной оболочки сустава в ней вызывается процесс абляции, т.е. гибели функционально активных клеток, ответственных за поддержание воспаления. В результате такого воздействия обычно возникает поверхностный фиброз синовии. Клинически, в случаях достижения положительного эффекта, наблюдается снижение болей, проявлений активного воспаления и, как следствие, улучшение качества жизни пациентов.

В настоящее время в мире радиосиновэктомия признается методом выбора в лечении ревматоидного поражения суставов, сопровождающегося выпотом. Длительность ремиссии составляет от нескольких месяцев до четырех лет.

Одним из наиболее перспективных изотопов для радионуклидной терапии считают рений-188. Период полураспада рения-188 составляет 16,9 ч, а энергия β--излучения, равная 2,12 МэВ, достаточна, чтобы проникнуть сквозь 5-10 мм утолщенной синовиальной оболочки. Это позволяет достигать ожидаемого терапевтического эффекта от действия РФП с минимумом опасных остаточных эффектов. Гамма-излучение рения-188 (Eγ=155 кэВ) дает возможность сцинтиграфического наблюдения за распределением активности в организме. Кроме того, являясь элементом VII группы Периодической системы, рений способен к образованию различных комплексов и коллоидных форм в различных окислительных состояниях. Таким образом, выбор радионуклида рений-188 в качестве основы радиофармпрепарата для радиосиновэктомии исключительно целесообразен.

Рений-188 получают с использованием генераторной системы 188W/188Re. Рений-188 образуется при распаде материнского радионуклида вольфрама-188 и его элюируют 0,9% раствором NaCl, при этом рений-188 переходит в раствор в форме перрената натрия (NaReO4). Рений-188 также получают с использованием экстракционного генератора путем экстракции рения-188, образующегося в результате распада вольфрама-188, с последующим упариванием раствора и растворением осадка в 0,9% растворе NaCl.

Известны радиофармацевтические композиции для радиосиновэктомии, у которых образование коллоидных частиц, меченных рением-188, происходит в процессе синтеза. Так, группа исследователей с о. Тайвань [S.J. Wang et al. / Eur. J. Nucl. Med 22 (1995) 505-507] для получения серного коллоида, 188Re-S, во флакон, содержащий 40 мг тиосульфата натрия, 4,8 мг ЭДТА и 0,8 мг перрената калия, добавляла элюированный раствор натрия 188Re-перрената (1-2 мл). Оптимальные условия проведения реакции: 30 мин при температуре 95°С и pH=1. Для обеспечения однородности суспензии коллоид встряхивали в течение 5 минут. Выход меченого коллоида составлял около 90%. При этом 6,8% частиц имели размер более 10 мкм, 10,7% - от 5 до 10 мкм, 65% - от 1 до 5 мкм и 17,5% - от 0,15 до 1 мкм. Недостатком описанного способа является проведение синтеза радиофармацевтической композиции при 95°С, это значительно усложняет процесс и требует дополнительного времени для охлаждения готового продукта, что влечет за собой дополнительные лучевые нагрузки на медицинский персонал. Кроме того, значительным недостатком является образование частиц размером от 0,15 до 1 мкм (17,5%), которые достаточно быстро выводятся из сустава за счет диффузии.

Наиболее близкими по технической сущности и достигаемому результату являются оловянный коллоид, 188Re-Sn, и способ его синтеза, предложенные исследователями Сеульского университета [J.M. Jeong et al. / Applied Radiation and Isotopes 52 (2000) 851-855]. Для получения 188Re-Sn коллоида сначала во флакон в атмосфере азота помещали 0,5 мл 0,1М HCl, содержащей 0,5-30 мг SnCl2⋅2H2O, растворенного при барботировании азота. При укупоривании такого раствора во флакон в атмосфере азота его стабильность сохраняется в течение 3 месяцев. Затем во флакон добавляли 0,5 мл 188Re-перрената (приблизительно 30 МБк) в виде элюата из генератора 188W/188Re и выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем pH реакционной смеси доводили до нейтрального значения с помощью 0,2М фосфатного буфера с pH=8. В этих условиях эффективность мечения составляла более 95%. Распределение частиц 188Re-Sn коллоида по размерам представлено в таблице 1.

Существенными преимуществами этого способа по сравнению с предыдущим является проведение синтеза радиофармацевтической композиции при комнатной температуре и более высокий выход меченого коллоида. Недостатки:

- радиофармацевтическую композицию получают из жидких реагентов, что создает трудности при их транспортировке, а срок годности раствора хлорида олова не превышает 3 месяцев;

- недостаточное количество частиц имеют размеры 2-10 мкм (менее 26,9%), хотя известно, что для радиосиновэктомии именно такие частицы предпочтительны [Peter Schneider, Jamshid Farahati, Christoph Reiners. Radiosynovectomy in Rheumatology, Orthopedics, and Hemophilia. // J. Nucl. Med., 2005. - V. 46 - N1, suppl P. 48S-54S.];

- значительное количество частиц имеют размеры 1 мкм и меньше, что способствует распространению активности за пределы сустава за счет диффузии, следовательно, имеет место дополнительная дозовая нагрузка на нецелевые органы пациента.

Перед авторами была поставлена задача создания физиологически приемлемой радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии, гомогенно распределяющейся во внутрисуставном пространстве, не вызывающей воспалительную реакцию и остающейся фиксированной в суставе на протяжении курса терапии (с преимущественными размерами частиц 2-10 мкм). Кроме того, требовалось разработать способ получения такой радиофармацевтической композиции, позволяющий получать ее без нагревания из набора реагентов с длительным сроком годности (12 месяцев).

При разработке способа получения радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии использовали подход, при котором коллоид с частицами заданного размера формируется непосредственно в ходе синтеза, так как это позволяет значительно увеличить выход частиц, меченных рением-188. Было проведено исследование влияния на качество получаемой радиофармацевтической композиции таких существенных параметров синтеза, как: концентрация олова дихлорида дигидрата, время и температура инкубирования, концентрация соляной кислоты, присутствие стабилизатора, концентрация носителя, pH суспензии, кроме того, был подобран нейтрализующий агент. Для увеличения срока годности набора реагентов было предложено пойти по пути использования лиофилизированных реагентов.

Технический результат:

- разработан способ получения радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии, содержащей радионуклид рений-188;

- получена радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии, содержащая радионуклид рений-188;

- выход меченых частиц с размером от 2 до 10 мкм составляет более 80%, радиохимическая чистота (РХЧ) препарата составляет более 90%, срок хранения готовой радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии составляет не менее 3 суток;

- меченные радионуклидом коллоидные частицы гомогенно распределяются во внутрисуставном пространстве, не вызывая воспалительную реакцию, и остаются фиксированными в суставе на протяжении 72 ч, не перераспределяясь в организме;

- возможность получения набора реагентов для приготовления радиофармацевтической композиции в лиофилизированном виде позволяет увеличить срок его хранения до 12 месяцев.

Способ получения радиофармацевтической композиции осуществляется в два этапа: предварительное приготовление набора реагентов (2 флакона) и синтез радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии. Набор реагентов для приготовления радиофармацевтической композиции состоит из двух флаконов с лиофилизированными реагентами. Получение реагента №1 (флакон 1) включает растворение в токе аргона олова дихлорид дигидрат в 0,1М HCl с последующим добавлением стабилизатора, фильтрацию образовавшегося раствора через стерилизующий фильтр, лиофильную сушку предварительно расфасованного раствора и последующие укупоривание и герметизацию флаконов. Флакон 1 содержит олова дихлорид дигидрат от 6 до 24 мг и стабилизатор (Твин 80 или Полисорбат 80) от 1,2 до 6,0 мг. Получение реагента №2 (флакон 2) включает получение раствора нейтрализующего агента для регулирования кислотности, при этом в качестве нейтрализующего агента применяют 0,1М раствор гидроокиси натрия, либо 0,2М раствор фосфата натрия, либо раствор фосфатного буфера с pH 8,3, либо предпочтительно фосфатный буфер в виде смеси фосфатов различной степени замещенности совместно с натрия гидроокисью, последующую фильтрацию раствора через стерилизующий фильтр, лиофильную сушку предварительно расфасованного раствора и последующие укупоривание и герметизацию флаконов. Флакон 2 в предпочтительном варианте содержит фосфатный буфер в виде смеси фосфатов различной степени замещенности, состав по фосфору: 0,75-1,5 мг на флакон, совместно с натрия гидроокисью - 4,8 мг на флакон. Срок хранения набора реагентов - 12 месяцев. Синтез радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии осуществляют следующим образом. Получают раствор натрия перрената, 188Re, из генератора 188W/188Re, при этом в качестве элюента используют раствор натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций. Затем во флакон 1 вводят 1,0 мл раствора натрия перрената, 188Re, с объемной активностью от 37 до 1850 МБк/мл путем прокола иглой шприца резиновой пробки, после этого pH суспензии составляет от 1,5 до 2,5. Полученную суспензию перемешивают на вихревой мешалке в течение 10 с, после чего помещают в свинцовый контейнер и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа. Во флакон 2 вводят 2,5 мл раствора натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций путем прокола иглой шприца резиновой пробки и перемешивают. После полного растворения лиофилизированного реагента из флакона 2 шприцем отбирают все содержимое и вносят его во флакон 1. Образовавшуюся во флаконе 1 суспензию перемешивают на вихревой мешалке в течение 10 с. В результате получают готовую к применению радиофармацевтическую композицию для радиосиновэктомии, значение pH готовой композиции от 3,2 до 5,9, радиохимическая чистота более 90%, выход меченых частиц с размерами от 2 до 10 мкм более 80%.

На основе экспериментальных исследований было выявлено, что при содержании олова дихлорида дигидрата во флаконе в интервале от 6 мг до 24 мг можно получать радиофармацевтическую композицию для радиосиновэктомии хорошего качества. Однако при содержании во флаконе 1 менее 6 мг SnCl2⋅2H2O происходило образование коллоидных частиц со средним диаметром меньше 1,5 мкм, а при содержании более 24 мг SnCl2⋅2H2O происходило образование более крупных частиц (более 10 мкм).

Установлено, что инкубирования в течение 1 часа при комнатной температуре достаточно для получения радиофармацевтической композиции хорошего качества. Увеличение температуры приводило к укрупнению коллоидных частиц.

В ходе исследований было показано, что использование 1М HCl при получении реагента №1 приводит к получению радиофармацевтической композиции с более крупными частицами, при этом частицы достаточно быстро слипаются и оседают. Поэтому для приготовления реагента №1 использовали 0,1М HCl, что позволило получить стабильную радиофармацевтическую композицию.

При получении реагента №1 в качестве стабилизатора возможно использование 20% раствора Твина 80, либо Полисорбата 80, который является отечественным аналогом Твина 80. Применение стабилизатора необходимо для получения коллоидных частиц нужного размера при восстановлении рения-188. Именно на этой стадии получения радиофармацевтической композиции происходит формирование частиц определенного размера. Было установлено, что с увеличением количества стабилизатора, добавляемого в исходный раствор реагента №1, размер образующихся частиц композиции уменьшается. Данные представлены в таблице 2.

Восстановление рения-188 на первой стадии синтеза радиофармацевтической композиции происходит при значении pH менее 2. Такое значение pH неприемлемо для радиофармацевтической композиции, которая будет вводиться в сустав. Однако значительное увеличение pH радиофармацевтической композиции отрицательно сказывается на ее качестве. Экспериментально показано, что радиофармацевтическая композиция сохраняет свое высокое качество при pH от 3,2 до 5,9 (таблица 3).

В качестве нейтрализующего агента для регулирования значения pH можно использовать 0,1М раствор гидроокиси натрия, 0,2М раствор фосфата натрия и раствор фосфатного буфера с pH 8,3, в предпочтительном варианте фосфатный буфер в виде смеси фосфатов различной степени замещенности, состав по фосфору: 0,75-1,5 мг/флакон, совместно с натрия гидроокисью (4,8 мг/флакон). При приготовлении радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии с применением всех указанных выше нейтрализующих агентов достигается заявленный технический результат.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1

Получение радиофармацевтической композиции осуществляют в два этапа: приготовление набора реагентов (2 флакона) и синтез радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии.

Приготовление набора реагентов

Флакон 1. Для получения лиофилизированного реагента №1 навеску олова дихлорида дигидрата (2,0 г) растворяют в 100 мл 0,1М HCl в токе аргона. Затем в колбу вносят 0,6 мл 20% раствора Полисорбата 80. Раствор перемешивают и фильтруют через стерилизующий фильтр 0,22 мкм. Полученный фильтрат фасуют во флаконы для лекарственных средств порциями по 1,0 мл. Флаконы с раствором реагента №1 помещают в предварительно охлажденную камеру лиофильной сушки. Проводят лиофильную сушку. По окончании процесса лиофилизации камеру лиофильной сушки заполняют аргоном, затем укупоривают флаконы резиновыми пробками и герметизируют алюминиевыми колпачками.

Флакон 2. Для получения лиофилизированного реагента №2 в мерную колбу вместимостью 100 мл вносят 0,80 г Na2HPO4⋅12H2O и 0,19 г Na3PO4⋅12H2O. Затем добавляют примерно 90 мл воды для инъекций и перемешивают раствор до полного растворения фосфатов. После этого в колбу вносят 6,0 мл 2,0М раствора натрия гидроокиси, раствор перемешивают и доводят объем раствора в мерной колбе до метки водой для инъекций. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр 0,22 мкм. Фильтрат переносят в дозатор и фасуют во флаконы для лекарственных средств порциями по 1,0 мл. Флаконы с раствором реагента №2 помещают в предварительно охлажденную камеру лиофильной сушки. Проводят лиофильную сушку. По окончании процесса лиофилизации камеру лиофильной сушки заполняют воздухом, предварительно пропущенным через колонку с осушителем, затем укупоривают флаконы резиновыми пробками и герметизируют алюминиевыми колпачками.

Синтез радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии: сначала получают раствор натрия перрената, 188Re, из генератора 188W/188Re, для элюирования используют раствор натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций, затем во флакон 1, содержащий олова дихлорид дигидрат (20 мг) и стабилизатор (Полисорбат 80-1,2 мг), вводят 1,0 мл раствора натрия перрената, 188Re, с объемной активностью 185 МБк/мл путем прокола иглой шприца резиновой пробки. pH раствора составляет 1,7. Полученную суспензию перемешивают на вихревой мешалке в течение 10 с, помещают в свинцовый контейнер и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. Во флакон №2, содержащий фосфатный буфер (в виде смеси фосфатов различной степени замещенности, состав по фосфору: 0,9 мг на флакон) совместно с натрия гидроокисью (4,8 мг на флакон), вводят 2,5 мл раствора натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций путем прокола иглой шприца резиновой пробки и перемешивают. После полного растворения лиофилизированного реагента из флакона 2 шприцем отбирают все содержимое и вносят его во флакон 1. Образовавшуюся во флаконе 1 суспензию перемешивают на вихревой мешалке в течение 10 с. После этого полученная радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии готова к применению, значение pH готовой композиции - 4,9, радиохимическая чистота - 92,2%, выход меченых частиц с размерами от 2 до 10 мкм - 83%. Таким образом, показано, что по предложенному способу может быть получена радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии.

Пример 2

Радиохимическую чистоту радиофармацевтической композиции проверяют методом тонкослойной хроматографии, используя в качестве растворителя ацетон. На полоске хроматографической пластины с тонким слоем силикагеля (Art. 5553, фирмы «Merck») размером 15×100 мм отмечают линию старта на расстоянии 15 мм от края и линию фронта, находящуюся на расстоянии 85 мм от линии старта. На линию старта полоски наносят препарат в количестве 0,001-0,005 мл.

После высушивания пятна на воздухе проводят хроматографирование восходящим методом до достижения растворителем отмеченной линии фронта (20 мин). В указанном режиме хроматографирования Rf коллоида составляет 0,0±0,05, a Rf перренат-ионов составляет 0,95±0,05. Радиохимическая чистота препарата составляет 92,2%.

Пример 3

В качестве тест-систем для оценки функциональной пригодности радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии использованы лабораторные животные с моделью острой воспалительной патологии суставов, близкой по своим физиологическим характеристикам к аналогичным заболеваниям человека.

Изучение функциональной пригодности проведено на:

- белых беспородных крысах самках интактных и с моделью патологии (средняя масса - 116,4 г), возраст 6 месяцев;

- кроликах породы серый великан, средний вес 3 кг, возраст 5 месяцев.

В качестве модели суставной патологии был выбран острый асептический синовит.

Показателем функциональной пригодности радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии является ее длительная фиксация в месте введения (суставе) и практическое отсутствие накопления в других органах.

Влияние среднего диаметра частиц, pH и РХЧ на характер фармакокинетики радиофармацевтической композиции изучено на интактных животных (крысах), характеристика радиофармацевтических композиций приведена в таблице 4, данные о фармакокинетике - в таблице 5.

После введения крысам радиофармацевтическая композиция остается фиксированной в суставе на протяжении 72 ч. Незначительное накопление активности в желудке может объясняться следовыми примесями в препарате перренат-ионов, не связанных с частицами коллоида, что хорошо коррелирует со значениями радиохимической чистоты.

Влияние физиологического состояния сустава на биологическое поведение радиофармацевтической композиции изучено на животных с моделью патологии (крысах). Характеристика радиофармацевтической композиции и данные о ее фармакокинетике приведены в таблице 6 и 7.

Показателем функциональной пригодности радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии является ее длительная фиксация в месте введения (суставе) и практическое отсутствие накопления в других органах. Аккумуляция радиофармацевтической композиции в месте введения через 3, 24, 72 ч составляла соответственно 85,6%; 95,6% и 98,7% от всей активности, распределенной в организме. В других органах радиофармацевтическая композиция в значимых количествах не накапливается. Полученные результаты показывают, что с развитием патологии характер распределения радиофармацевтической композиции в организме не меняется. Снижение с течением времени уровня наблюдаемой активности в других органах животного подтверждает практически полное отсутствие «утечки» радиофармацевтической композиции из места введения и ее радиохимическую стабильность.

Оценка терапевтического эффекта радиофармацевтической композиции проведена путем наблюдения за состоянием кроликов на протяжении 7 дней после ее введения. Наблюдался эффект обезболевания, что выражалось в активном использовании пораженной конечности при движении животных. Характеристика двигательной активности животных показана в таблице 8.

1. Способ получения радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии из предварительно приготовленного набора реагентов и раствора натрия перрената, 188Re, получаемого из генератора 188W/188Re, отличающийся тем, что сначала приготавливают набор реагентов, состоящий из двух флаконов с лиофилизированными реагентами, причем для получения реагента №1 в токе аргона растворяют олова дихлорид дигидрат в 0,1 М HCl с последующим добавлением стабилизатора, затем фильтруют раствор через стерилизующий фильтр, после чего полученный раствор фасуют и лиофильно высушивают, в результате флакон 1 содержит лиофилизированные олова дихлорид дигидрат и стабилизатор, для получения реагента №2 растворяют нейтрализующий агент для регулирования кислотности в воде для инъекций, затем фильтруют раствор через стерилизующий фильтр, после чего полученный раствор фасуют и лиофильно высушивают, в результате флакон 2 содержит лиофилизированный нейтрализующий агент для регулирования кислотности, далее синтезируют радиофармацевтическую композицию для радиосиновэктомии, для чего сначала получают раствор натрия перрената, 188Re, из генератора 188W/188Re, для элюирования используют раствор натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций, затем во флакон 1 вводят 1,0 мл раствора натрия перрената, 188Re, с объемной активностью от 37 до 1850 МБк/мл, затем полученную суспензию перемешивают, после чего выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем во флакон 2 вводят 2,5 мл раствора натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций и перемешивают, после полного растворения лиофилизированного реагента из флакона 2 шприцем отбирают все содержимое и вносят его во флакон 1, образовавшуюся суспензию перемешивают, в результате получают готовую к применению радиофармацевтическую композицию для радиосиновэктомии, значение рН готовой композиции 3,2-5,9, радиохимическая чистота более 90%, выход меченых частиц с размерами 2-10 мкм - более 80%.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что флакон 1 содержит, мг:

олова дихлорид дигидрат от 6 до 24
стабилизатор от 1,2 до 6,0

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора используют Твин 80 или Полисорбат 80.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве нейтрализующего агента используют 0,1 М раствор гидроокиси натрия, либо 0,2 М раствор фосфата натрия, либо раствор фосфатного буфера с рН 8,3, либо фосфатный буфер совместно с натрия гидроокисью.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве нейтрализующего агента применяют фосфатный буфер в виде смеси фосфатов различной степени замещенности, состав по фосфору: 0,75-1,5 мг на флакон, совместно с натрия гидроокисью - 4,8 мг на флакон.

6. Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии, полученная способом по пп. 1-5.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается парентеральных форм хондроитина сульфата. Фармацевтический препарат в форме раствора для внутримышечного введения содержит Хондроитина сульфат натрия и вспомогательные вещества: натрия метабисульфит, метилпарабен и воду для инъекций при определенном соотношении компонентов.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и может быть использована для лечения реактивного артрита хламидийной этиологии. Способ по изобретению включает внутрисуставное введение средства, содержащего фармацевтически приемлемую соль нафамостата, (2-гидроксипропил)-β-циклодекстрин и хондроитин сульфат.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, в которой X означает О или S,R1 означает O(CYY)nHet1 или O(CYY)nCyc, R2 означает Ar или Het2, Het1 означает пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиримидинил, азепанил, тетрагидрофуранил, фурил, тиенил, пиразолил, пиридил, хроманил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или монозамещен А, СООА, OY и/или =O (карбонильный кислород), Het2 означает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит от 1 до 2 N, О и/или S атомов, который может быть незамещен или монозамещен A, (CYY)p-OY, (CYY)p-Het1, -CO-Het1 и/или =O, Ar означает фенил, который является незамещенным или монозамещен Hal, A, (CYY)p-OY, (CYY)p-Het1, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, CO-Het1, O(CYY)p-NYY, CONY(CYY)pHet1 и/или CONH(CYY)pNHCOA, Y означает H или алкил, который содержит 1, 2, 3 или 4 С-атома, А означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит от 1 до 10 С атомов, Cyc означает циклоалкил, который содержит от 3 до 7 С-атомов, который является незамещенным или монозамещен А, Hal означает F, Cl, Br или I, n означает 0, 1 или 2, m означает 1, 2 или 3, p означает 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -гало или -CF3; R4 представляет собой -Н или -CH3; каждый из R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -гало, -СН3 или -ОСН3, каждый гало независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I; и m означает целое число 0 или 1; (1) при условии, что если R4 представляет собой -Н, то m означает 1; и (2) при условии, что если R4 представляет собой -Н и атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу, (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу; (3) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н и R9 представляет собой -гало, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (R)-3-метильную группу; (4) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -F и R9 представляет собой -F, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу или (S)-3-метильную группу; и (5) при условии, что если R4 представляет собой -СН3, каждый из атомов углерода в положениях а и с связи а-b и связи c-d находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н, R9 представляет собой -гало, и m означает 1, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению целых мягких авокадо для получения масла авокадо. Применение целых мягких авокадо, причем целые мягкие авокадо измельчают, затем сушат при высокой температуре, составляющей от 60 до 150°С, до получения остаточного влагосодержания меньше или равного 5%, и затем гидратируют для получения путем механической выжимки масла авокадо.

Изобретение относится к соли 4-метилбензолсульфокислоты и основания 2,2-диметил-6-((4-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она, ее гидрату, сольвату или полиморфной модификации соли, гидрата или сольвата, которая эффективно ингибирует киназы семейства Src Изобретение также относится к применению соли для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с аберрантной активностью киназы, и к фармацевтической композиции.

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Соединения по настоящему изобретению являются обратимыми и селективными ингибиторами метионинаминопептидазы типа 2 (MetAP2).
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии. Включают введение с помощью иглы, через медиальный мыщелок большеберцовой кости и/или медиальный мыщелок бедренной кости, в зону асептического некроза и/или кистозную полость, расположенную в субхондральной зоне, богатой тромбоцитами аутоплазмы, в количестве 2 мл при первой инъекции, 2-3 раза на курс лечения с интервалом 7-10 дней.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей ядро, включающее гидрокортизон и носитель, и слой полимера отсроченного высвобождения, находящийся в контакте с указанным ядром.

Изобретение относится к ветеринарии и касается способа изменения экспрессии одного или нескольких генов у животного, выбранного из собаки и кошки, которое подвержено риску или имеет патологическое состояние сустава, предусматривающего введение этому животному композиции, содержащей по меньшей мере одну омега-3 жирную кислоту, по меньшей мере один гликозаминогликан, по меньшей мере один аминосахар, по меньшей мере один антиоксидант и карнитин или ацетилкарнитин, где комбинированное количество каждого из указанных ингредиентов представляет собой количество, модулирующее экспрессию генов.

Изобретение относится к композициям липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда, в частности к композициям, которые можно вводить парентерально, например внутривенно, причем липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой фторированный стильбен.

Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция, содержащая [18F]-FACBC (1-амино-3-[18F]-фторциклобутан-1-карбоновую кислоту), цитратный буфер, 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновую кислоту, и имеет рН 4,0-5,0.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил)фенилкарбамоилметил)аминоэтил)аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты в качестве исходного субстрата для производства радиофармпрепаратов на основе 99mTc.

Изобретение относится к области ядерной медицины, в частности к радиофармацевтическим препаратам (РФП) для визуализации метастатических поражений костной ткани методами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и планирования лучевой терапии.

Группа изобретений относится к области радиофармацевтических средств. Способ получения 18F- для применения в реакции радиофторирования включает:(1) захват водного раствора 18F- на анионообменной колонке и (2) пропускание раствора элюента через указанную ионообменную колонку, на которой адсорбирован указанный 18F-, с получением 18F--элюента, где указанный раствор элюента содержит катионный противоион в растворителе, содержащем алканол, выбранный из этанола и метанола, при условии, что указанный раствор элюента не содержит ацетонитрила, при этом указанный раствор элюента хранят перед использованием во флаконах с предварительным наполнением для получения пригодного для хранения раствора элюента, обеспечивающего неизменный радиохимический выход.
Изобретение относится к способу получения комплексов 68Ga. Способ включает реакцию комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и 68Ga в буфере муравьиная кислота/водный раствор формиата при необходимости в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой способ визуализации воспалений, включающий внутривенное введение изотопа галлия, пригодного для радионуклидной диагностики и выбранного из 68Ga и 67Ga в форме цитратного комплекса, и вещества, блокирующего металлсвязывающую способность трансферрина крови, представляющего собой физиологически приемлемое соединение трехвалентного железа, выбранного из цитрата железа, тартрата железа, лактата железа, малата железа и аскорбата железа, и последующую визуализацию очагов воспаления методами позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Изобретение относится к медицине, радиологии, к составам и способам получения радиоактивных препаратов медицинского назначения, которые могут быть использованы для радионуклидной диагностики в онкологии.

Изобретение относится к синтезу N-монофторалкилтропанов с использованием фторалкилйодидов, а также применению такого способа для получения нерадиоактивного тропанового промежуточного соединения формулы IV и последующего его превращения в 123I-меченое радиофармацевтическое средство DaTSCAN (123I-иофлупан).

Изобретение относится к радиоиндикатору для PET, который обладает улучшенными свойствами в отношении визуализации периферических бензодиазепиновых рецепторов (PBR) по сравнению с известными радиоиндикаторами для PET.
Изобретение относится к медицине, а именно к ветеринарии, и может быть использовано для лечения гастроэнтеритов у телят. Для этого осуществляют внутримышечное введение препарата «Окситетрациклин-200» в дозе 1 мл на 10 кг массы тела один раз в трое суток.
Наверх