Способ производства нестерильных субстанций безводного "тамерита" и/или двухводного "галавита" - натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (варианты) и способы дальнейшей их переработки в стерильные лекарственные препараты

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему и обладающим иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств. Способ получения стерильного лиофилизированного лекарственного препарата на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона путем переработки безводной и/или двухводной нестерильной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона отличается тем, что реализуют процесс переработки промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в его натриевую соль путем растворения в водно-органическом щелочном растворе, так что безводную и/или двухводную субстанцию натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона получают кристаллизацией при температуре минус 5-7°С из водно-органического раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, после чего из субстанции получают стерильный лиофилизированный лекарственный препарат. 1ил., 4 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему, и обладающим иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действиями, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств.

Из уровня химико-фармацевтической техники известен аналог лекарственный препарат на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона и способ его получения, путем высаливания органическим растворителем из водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона и представляющий собой соединение в виде белого или светло-желтого, легко растворимого в воде аморфного порошка, обладающего иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием (патент RU 2155043, МПК А61КЗ 1/502, 2000). Введение щелочного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона при слабой реакции клеточного иммунитета, например, при наличии злокачественных новообразований, вызывает активизацию макрофагов, которая проявляется выбросом ими TNF (фактора некроза опухолей) интерлейкинов и других острофазных белков. При воспалительных процессах известный лекарственный препарат на несколько часов подавляет активность макрофагов и одновременно усиливает микробицидную систему клеток.

Недостаток известного лекарственного препарата-аналога и способа его производства путем высаливания органическим растворителем из водных растворов его солей заключается в том, что препарат, полученный этим способом, не может создавать устойчивые во времени мицелярные системы в своих растворах, имеет смешанную аморфно-кристаллическую структуру переменного состава полиморфных модификаций, а также разное количество кристаллизационной воды в своем составе и в связи с этим ограниченный спектр (диапазон) действия в биосистемах. Производство лекарственного препарата методом высаливания не обеспечивает нужной чистоты и постоянства состава продукта, требует большого количества высаливающего реагента, систем утилизации значительных объемов маточных растворов, промывных и сточных жидкостей. Кроме того, при использовании способа высаливания происходит захват из раствора аморфной фазой нежелательных примесей (загрязнений), которые губительны для биологических систем и не дают возможности длительного хранения препарата в водных растворах, приготовленных, например, для инъекций, орошения или ингаляций.

Наиболее близким известным техническим решением в качестве прототипа является лекарственный препарат, представляющий собой соединения в виде белого или светло-желтого, легко растворимого в воде, кристаллического порошка или его водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона - безводного «Тамерита» или двухводного «Галавита» [«Тамерит» и/или «Галавит» www.dr-abidov. com], способ получения которого основан на том, что растворяют промежуточный продукт 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион в водном растворе гидроксида натрия при перемешивании и нагревании до температуры не выше 60°C, стерилизуют приготовленный раствор посредством стерильной фильтрации, охлаждают полученный стерильный фильтрат до отрицательной температуры 1-3°C, отжимают выпавшие при этих условиях кристаллы, промывают их от маточного раствора и высушивают полученные кристаллы до безводного состояния «Тамерита», реализуя один из трех способов этой сушки:

1) пропускают через отжатые и отмытые от маточного раствора кристаллы горячий инертный газ или азот. При этом газы должны быть предварительно очищены от микрочастиц и бактерий стерильными газовыми фильтрами и не должны превышать пороговую температуру нагрева;

2) погружают кристаллы в стерильный ацетон или метилэтилкетон, или этанол, или метанол, или изопропанол и кипятят суспензию при перемешивании до полного удаления воды из кристаллов;

3) помещают кристаллы в роторный испаритель и под вакуумом осуществляют сушку вещества при пониженных температуре и давлении до безводного состояния.

Результатом реализации всех трех способов сушки является мелкий хорошо сыпучий порошок субстанции «Тамерит» с четко выраженной кристаллической структурой с постоянным соотношением кристаллических фаз и влажностью менее полпроцента.

Для получения субстанции в виде дигидрата «Галавита» в прототипе производится сушка отжатого и отмытого от маточного раствора полученного кристаллического вещества в сушильном шкафу при температуре 65°C до постоянного веса. Полученный порошок субстанции «Галавит» имеет ярко выраженную кристаллическую структуру с постоянным соотношением кристаллических фаз. [http://www.medvo pros.eom/drugs_dictionary/4/Galavit]. При этом полученные в прототипе субстанции безводного «Тамерита» и/или двухводного «Галавита» натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона не являются в полной мере лекарственными препаратами, т.к. при перенесении кристаллического вещества из разных реакционных узлов во время его сушки происходит спонтанное загрязнение конечного продукта микропылью и бактериями. Поэтому известные субстанции «Тамерита» и/или «Галавита» являются нестерильными.

Первый недостаток прототипа состоит в низкой технологической эффективности способа получения чистых кристаллических порошков нестерильных субстанций безводных и двухводных натриевых солей 5-амино-2,3-Дигидрофталазин-1,4-диона из-за того, что использована низкотемпературная кристаллизация только из водных растворов, что сильно снижает целевой выход прототипа до 81-83 мас.%, а увеличение концентрации рабочего раствора для повышения количественного выхода прототипа, не позволяет получать препарат высокой степени чистоты. Понижение температуры раствора для более полной кристаллизации, ниже минус 3°C, ведет к замерзанию смеси.

Вторым недостатком прототипа является неспособность, при данном способе выделения, полученных в прототипе кристаллов образовывать устойчивые во времени мицелярные системы в своих растворах, что, несомненно, сказывается на терапевтических свойствах прототипа.

Технической и медицинской задачей (целью) изобретения является повышение технологической эффективности получения нестерильных порошковых безводных и двухводных субстанций лекарственных препаратов «Тамерит» и/или «Галавит», и обеспечение условий процесса для образования кристаллических порошков, обладающих способностью создавать в своих водных растворах устойчивые во времени мицелярные системы, как показателя лекарственной активности препарата, а именно: «Тамерита» и/или «Галавита» - натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона.

Технический и медицинский результат изобретения состоит в том, что повышается технологическая эффективность, а именно: сокращается время производства, уменьшается количество маточных растворов, промывных и сточных вод и увеличивается выход целевого продукта нестерильных субстанций безводных и двухводных натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона - лекарственных препаратов «Тамерит» и/или «Галавит», которая обеспечивается путем обработки низкотемпературной, минус 5-7°С, кристаллизацией водно-органических растворов натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, приготовленных в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов, что впервые позволяет получать порошковые безводные и двухводные препараты «Тамерит» и/или «Галавит», способные образовывать в своих водных растворах устойчивые во времени мицелярные системы, обуславливающие лекарственную активность.

Сущность изобретения характеризуются тем, что промежуточный продукт 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион подвергают растворению, а затем низкотемпературной, минус 5-7°C, кристаллизации его натриевой соли из водноорганического раствора гидроксида натрия, приготовленного в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов с возможностью получения повышенных выходов до 93-95 мас.% индивидуальных лекарственных нестерильных порошковых препаратов «Тамерит» и/или «Галавит» медикаментозной степени чистоты, кристаллы которых способны в своих растворах образовывать устойчивые во времени мицелярные системы, обуславливающие лекарственную активность.

Новизна изобретения состоит в том, что:

1. Впервые разработан способ, в котором подобранны условия образования из промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона при низкотемпературной, минус 5-7°C, кристаллизации его натриевой соли из водно-органического щелочного раствора, приготовленного в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов - кристаллов безводного «Тамерит» и/или двухводного «Галавит» порошка, способного образовывать в своих растворах устойчивые во времени мицелярные системы, обуславливающие лекарственную активность получаемого препарата.

2. Разработанный способ позволяет получать с высокими выходами до 93-95 мас.% и минимальным количеством производственных отходов и затрат, индивидуальные порошковые, безводные и двухводные нестерильные субстанции «Тамерит» и/или «Галавит» - натриевые соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона.

Предлагаемый способ производства нестерильных субстанций безводного «Тамерита» и/или двухводного «Галавита» натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона реализуется следующим образом.

Промежуточный продукт 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион подвергают переработке методом низкотемпературной, минус 5-7°C, кристаллизации его натриевой соли из водно-органического щелочного раствора, приготовленного в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов, в индивидуальные порошковые, безводные и/или двухводные нестерильные субстанции «Тамерит» и «Галавит» - натриевые соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона. Данные действия в сравнении с прототипом позволяют сократить время химикофармацевтического производства лекарственного препарата в 5 раз, значительно уменьшить количество маточных растворов, промывных и сточных вод и увеличить выход целевого продукта с 81-83 мас.%, известного в прототипе, до 93-95 мас.% в предлагаемом техническом решении, что соответствует повышению эффективности производства лекарственного препарата, заявленному в качестве технической задачи и технологического результата изобретения, а также в качестве заявленной в изобретении медицинской задачи впервые реализован способ получения кристаллических порошков препарата способных образовывать в своих растворах устойчивые во времени мицелярные системы, как показатели лекарственной активности.

Из полученных порошковых, безводных и двухводных нестерильных субстанций «Тамерит» и/или «Галавит» при дальнейшей их переработке методом лиофилизации - формируют стерильные лекарственные порошковые препараты в 2-х вариантах, а именно: стерильные безводный «Тамерит» и двухводный «Галавит».

Методы производства стерильных лекарственных препаратов «Тамерит» и «Галавит» на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона.

Для получения порошкового, стерильного лекарственного препарата из нестерильной, безводной или двухводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона используют лиофильную сушку с предварительной стерильной фильтрацией.

Пример 1. В 200 мл стеклянный стакан вносят 15,0 граммов нестерильной, безводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона «Тамерита» 40,0 грамм стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой Т=50-55°C. и 0,2 грамма гидразингидрата. Помешивая стеклянной палочкой в течение 5-10 минут, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Затем в раствор вливают 48 грамм ацетона с температурой Т=45°C и дают ингредиентам перемешаться в течение 5 минут. Далее производят стерильную фильтрацию нагретого водно-органического раствора через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, и фильтрат собирают в герметичный, стерильный, мягкий контейнер со сливным клапаном. Лиофилизацию проводят в лиофильной сушке марки (Free Zone Triad 2,5 L), используя два режима лиофилизации для получения безводных или двухводных, стерильных лекарственных препаратов в пенициллиновых флаконах укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевым колпачком. В каждый флакон дозируют 1 мл водно-органического раствора, что соответствует, после первого режима сушки-150ти миллиграммам безводного, стерильного лекарственного препарата «Тамерита», а после второго режима сушки - 177ми миллиграммам двухводного, стерильного лекарственного препарата «Галавита».

Пример 2. В 200 мл стеклянный стакан вносят 17,7 граммов нестерильной, двухводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона «Галавита» 40,0 грамм стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой T=50-55°C. и 0,2 грамма гидразингидрата. Помешивая стеклянной палочкой в течение 5-10 минут, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Затем в раствор вливают 48 грамм ацетона с температурой Т=45°C и дают ингредиентам перемешаться в течение 5 минут. Далее производят стерильную фильтрацию нагретого раствора через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, и фильтрат собирают в герметичный, стерильный, мягкий контейнер со сливным клапаном. Лиофилизацию проводят в лиофильной сушке марки (Free Zone Triad 2,5 L), используя два режима лиофилизации для получения безводных или двухводных лекарственных порошковых препаратов в пенициллиновых флаконах укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевым колпачком. В каждый флакон дозируют 1 мл раствора, что соответствует, после первого режима сушки-150ти миллиграммам безводного, стерильного порошкового лекарственного препарата «Тамерита», а после второго режима сушки - 177ми миллиграммам двухводного, стерильного порошкового лекарственного препарата «Галавита».

Для получения раствора лекарственного препарата из нестерильной, безводной или двухводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона «Тамерита» или «Галавита» используют стерильную фильтрацию.

Пример 3. В 200 мл стеклянный стакан вносят 7,5 грамм нестерильной, безводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона «Тамерита» и 100 грамм стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой T=25-30°C. Помешивая стеклянной палочкой, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Далее производят стерильную фильтрацию через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, и фильтрат собирают в герметичный, стерильный, мягкий контейнер со сливным клапаном. Полученный раствор стерильного лекарственного препарата фасуют по 2,15 мл в ампулы из темного стекла и запаивают. Количество препарата в ампуле соответствует 150ти миллиграммам безводного, стерильного лекарственного препарата «Тамерита».

Пример 4. В 200 мл стеклянный стакан вносят 8,85 грамм нестерильной, двухводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона «Галавита» и 100 грамм стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой T=25-30°C. Помешивая стеклянной палочкой, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Далее производят стерильную фильтрацию через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, и фильтрат собирают в герметичный, стерильный, мягкий контейнер со сливным клапаном. Полученный раствор стерильного лекарственного препарата фасуют по 2,15 мл в ампулы из темного стекла и запаивают. Количество препарата в ампуле соответствует 177ми миллиграммам двухводного, стерильного лекарственного препарата «Галавита».

Проведенные заявителем исследования показали, что предлагаемый лекарственный препарат в 2-х его вариантах и способ его получения обеспечивают синтез продукта, обладающего лекарственными свойствами. Полученный лекарственный препарат не имеет загрязняющих примесей, которые могут провоцировать окисление конечного продукта. Это дает возможность долгосрочного хранения препарата до 1,5 лет в неизменном виде, в водных, водно-органических и органических растворах, приготовленных, например, для инъецирования, орошения или ингаляций, но при соблюдении определенных условий хранения.

Промышленная осуществимость изобретения обосновывается тем, что в нем использованы известные в аналоге и прототипе вещества и действия над ними по своему прямому известному функциональному назначению. В организации-заявителе разработан и запущен технологический процесс изготовления лекарственного препарата в «январе» 2014 года.

Положительный эффект от использования изобретения состоит в том, что повышается технологическая эффективность (сокращаются время производства, количество маточных растворов, промывных и сточных вод и увеличивается выход целевого продукта) получения нестерильных субстанций безводных и/или двухводных натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в 2-х его вариантах («Тамерит» и «Галавит») путем низкотемпературной, минус 5-7 C°, кристаллизации из щелочного водно-органического раствора препарата. Кристаллы нестерильной, порошковой безводной и/или двухводной субстанции «Тамерит» и/или «Галавит», полученные способом, описанном в изобретении, образуют в своих растворах устойчивые во времени мицелярные системы, обуславливающие лечебный эффект вещества. Кроме того, увеличивается до 1,5 лет срок хранения препарата в неизменном виде, в водных, водно-органических и органических растворах, приготовленных для инъецирования, орошения или ингаляций, но при соблюдении определенных условий хранения.

Методом малоуглового рентгеновского рассеяния (МУРР) исследованы 6 образцов:

0 - вода (в которой растворены все образцы)

1 - галавит

2 - тамерит слежавшийся

3 - тамерит сыпучий

4 - кристаллогидрат по новой технологии

5 - безводный по новой технологии

Измерения кривых малоуглового рассеяния в капиллярах диаметром 1 мм проводили на дифрактометре SAXSess фирмы Anton Paar Австрия, излучение CuK = 1.5418 A, в течение 30 минут или 15 минут для каждого образца.

На фиг. 1 представлена диаграмма определения наличия мицелярных структур в образцах, произведенных по разным технологиям, проводилось в «МГУ им. М.В. Ломоносова».

Из фиг. 1 следует, что образцы 4 и 5 содержат мицеллы со средним диаметром 24 нм; распределение мицелл по размерам весьма широкое.

Способ получения стерильного лиофилизированного лекарственного препарата на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона путем переработки безводной и/или двухводной нестерильной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3- дигидрофталазин-1,4-диона, отличающийся тем, что реализуют процесс переработки промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в его натриевую соль путем растворения в водно-органическом щелочном растворе, так что безводную и/или двухводную субстанцию натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона получают кристаллизацией при температуре минус 5-7°С из водно-органического раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона с получением 93-95 мас.% нестерильного кристаллического порошка, образующего в своих растворах устойчивые во времени мицеллярные системы, после чего субстанцию при перемешивании полностью растворяют в стерильной дистиллированной или инъекционной воде с температурой 50-55°С с гидразингидратом, вливают ацетон с температурой 45°С, далее производят стерильную фильтрацию полученного нагретого водно-органического раствора через мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, после чего проводят стадию лиофилизации для получения стерильного лекарственного препарата.



 

Похожие патенты:

В заявке описаны две новые кристаллические формы I и II натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дионата, которые имеют значения кристаллографических характеристик, определенных с помощью рентгенограмм, приведенные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже общую формулу III, где: Q представляет собой C(Y3) или N; R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2; каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или R4; R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; X представляет собой СН; X′ представляет собой СН; и остальные символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения О-люминолятов щелочных металлов. Способ включает взаимодействие 3-нитрофталевой кислоты с гидразингидратом с образованием 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, последующее восстановление нитрогруппы и получение солей щелочных металлов.

Изобретение относится к 4-[3-(4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-карбонил)-4-фтор-бензил]-2Н-фталазин-1-ону в виде кристаллической Формы L, имеющей характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме, приведенные в формуле изобретения, способам получения Формы L, фармацевтическому составу, содержащему Форму L, и вариантам применения Формы L и составов, содержащих Форму L.

Изобретение относится к 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-ону в виде кристаллической формы А, а также к способам его получения и фармацевтической композиции для ингибирования PARP на его основе.

Изобретение относится к области органической химии, медицины и ветеринарии, конкретно к способу получения лекарственного средства натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона восстановлением 3-нитрофталевой кислоты гидразингидратом в щелочной среде в присутствии никелевого катализатора, взаимодействием полученной 3-аминофталевой кислоты с гидразингидратом в среде уксусной кислоты с последующей обработкой металлическим цинком в щелочной среде при нагревании и гидроксидом натрия в среде этилового спирта при нагревании.

Изобретение относится к циклическим биоизостерам производных пуриновой системы, имеющих общую структурную формулу, приведенную ниже, где R1=-Н, -NH2, -Br, -Cl, -ОН, -СООН; А=-N- при В=-N=, Z=-СН-; А=-СН= при В=-N=Z=-СН-; А=-СН= при В=-N=, Z=-N=; А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=; А=-СН= при В=-СН=, Z=-N=, за исключением соединений, в которых А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=, R=Li, Na или К и R'=-NH2 в 5-ом положении бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-дионового ядра, и его фармакологически приемлемым солям, обладающим нормализующим действием на внутриклеточные процессы.

Изобретение относится к применению в медицине или ветеринарии соединений, имеющих общую структурную формулу R1=-H, -NH 2, -Br, -Cl, -ОН, -СООН,B=-N=, -CH=, Z=-CH=, -N=, A=-N= при B=-N=, Z=-CH-,A=-CH- при B=-N=, Z=-CH-, A=-CH- при B=-N=, Z=-N=,A=-CH- при В=-СН=, Z=-CH=, A=-CH= при В=-СН=, Z=-N=.

Изобретение относится к конденсированному производному пиридазина, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) С2-8алкил, (3) гидрокси, (5) атом галогена, (3) С2-8ацил, (4) C 1-8алкокси, замещенный фенилом, или (5) С 2-8ацил, замещенный NR2R 3; R2 и R3 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-8алкил, Х и Y каждый независимо представляет собой (1) С, (2) СН или (3) N, является (1) одинарной связью или (2) двойной связью, является либо 5-7-членной карбоциклической, либо 5-7-членной частично или полностью насыщенной гетероциклической группами, определенными в п.1 формулы изобретения.

Предложены соединения 8-фторфталазин-1(2H)-онов формулы II, где один из X1, X2 и X3 представляют собой N и остальные символы имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или их стереоизомеры, гаутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I, приведенной ниже, или к его фармацевтически приемлемой соли. В соединении формулы I X представляет собой галоген; Y представляет собой Н или низший алкил; R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой пиридил; R2 представляет собой -С(=O) или отсутствует; R3 представляет собой морфолинил или пирролидинил, возможно замещенный низшим алкилом.

Изобретение относится к соединению, выбранному из формулы I, или его стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С3 алкил; R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, F, Cl; R5 выбран из (i) необязательно замещенного C6-С20 арила, выбранного из фенила; (ii) необязательно замещенного С5-С20 гетероарила, выбранного из пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тетрагидроизохинолинила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинила, 4,6,7-тригидропиразоло[3,2-с][1,4]оксазинила, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинила; (iii) необязательно замещенного -(C6-С20 арил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероциклил выбран из азетидинила, пиперидинила, морфолино, пиперазинила; (iv) необязательно замещенного -(С5-С20 гетероарил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероарил выбран из пиридинила и пиридазинила и гетероциклил выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 1,4-диазепанила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила, 7,9-диазабицикло[3.3.1]нонанила, гексагидропирроло[3,4-с]пирролила, морфолино; (v) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-(C1-С6 алкила), где гетероарил выбран из пиразолила и пиридинила; или (vi) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-С(=O)-(C3-С20 гетероциклила), выбранного из (пиридинил)-С(=O)-(морфолино); R6 представляет собой Н или C1-С3 алкил; Y1 и Y2 независимо выбраны из CR6 и N; где C1-С3 алкил, C3-С20 гетероциклил, C6-С20 арил и C5-С20 гетероарил необязательно замещены от одной до трех групп, независимо выбранных из D, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -CH2F, -ОС(O)СН3, -СОСН3, -NHCH3, -N(CH3)2, =O, -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2N(CH3)2, -ОР(O)(ОН)2, -СН2ОСН3, циклопропила, азетидинила, 1-(метилазетидин-3-ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила, оксетанила и морфолино; где группа (а), образованная Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X и NC(O), образует структуры, приведенные в формуле изобретения, и при этом волнистая линия указывает на место присоединения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где: R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом; - (С1-С6)галогеналкила; - (С3-С7)циклоалкила и - (С3-С7)гетероциклоалкила, содержащего гетероатом О; R3 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С1-С3)алкилтио(С1-С6)алкил; А представляет собой частично ненасыщенную или ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, изображенную в п.1 формулы, где кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, кольцо В представляет собой 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, и n представляет собой целое число от 1 до 3; и где кольцо В и С возможно содержит дополнительные гетероатомы в количестве от 1 до 4, выбранные из N, О или S; p представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой группу оксо; K выбран из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного одной (С3-С7)циклоалкильной группой; - (С3-С6)гетероциклоалкил(С1-С4)алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; - (С3-С6)гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, возможно замещенного одной или более чем одной (C1-С6)алкильной группой; - (С1-С4)галогеналкила; - OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из: - Н; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом или гетероарилом; - атомов галогена; - CN; - NO2; - NR5R6, где R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - Н; - ОН; - (C1-C4)алкил-NR7R8, где R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом; и (C1-C6)алкил-NR9R10, где R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (C1-С6)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С3-С6)гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S, возможно замещенное (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкилкарбонильной группой; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом или гетероарилом, (С3-С6)гетероциклоалкилкарбонилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, гетероарилкарбонилом, причем все из них возможно дополнительно замещены одной или более чем одной (C1-С6)алкильной, (С1-С6)галогеналкильной или (С1-С6)алкоксильной группами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны независимо; - SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С6)алкил; - C(O)R12, где R12 представляет собой (С1-С6)алкил, возможно замещенный (С1-С6)алкоксилом; - (C1-C4)алкил-NR13R14, где R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из групп: - SO2(C1-С6)алкил, Н, (С1-С6)алкил и (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; и - SO2NR15R16, где R15 и R16, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил; где группы с R4 по R16 имеют одинаковые или разные значения в каждом случае, если они присутствуют в более чем одной группе; и где гетероарил представляет собой моно- или бициклические кольцевые системы с 5-10 кольцевыми атомами, содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S; или его пиридин-N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Изобретение относится к соединениям Формулы I, фармацевтической композиции на их основе, их применению для лечения рака, опосредованного FGFR-киназой, и способам их получения.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой кольцо А и кольцо В представляют собой конденсированную бициклическую группу, R1 обозначает заместитель, выбранный из водорода, галогена или ORf7; каждый R2a, R2b, R2c, R3 независимо выбраны из водорода, галогена, -CN, -ORf7 или C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного одним или более заместителями, выбранными из =O и Е1; X обозначает прямую связь; Y обозначает -арилен-, -гетероарилен-, причем -арилен- и -гетероарилен- могут быть замещены Е3, причем Е3 обозначает галоген, или -гетероциклоалкилен-, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и Е4, RN обозначает водород или C1-6 алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и Е5; Z обозначает -С(О)-[Т1] - или -С(О)N(Rx3)-[Т1]-, в которых Т1 обозначает -(СН2)0-4-Т2- и Т2 обозначает прямую связь или -С(O)-N(Н)-СН2-; или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, причем эти соединения являются пригодными для использования в лечении заболеваний, в которых желательно и/или требуется ингибирование протеин- или липид-киназы (например, PI3-K, особенно класса I PI3K, семейства киназ PIM и/или mTOR), и особенно в лечении рака.

Изобретение относится к кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, включающей кристаллические формы и способы их получения.

Изобретение относится к соединению формулы или к его фармацевтически приемлемой соли. Соединения изобретения обладают ингибиторной активностью в отношении активации пути Hedgehog и могут быть полезны при лечении рака поджелудочной железы или рака предстательной железы.

В заявке описаны две новые кристаллические формы I и II натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дионата, которые имеют значения кристаллографических характеристик, определенных с помощью рентгенограмм, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к применению веществ, которые обладают ингибирующей способностью для лечения гиперпролиферативных заболеваний. Изобретение касается применения соединения, представляющего собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин или его соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гиперпролиферативных заболеваний, которые реагируют на ингибирование БАФ (белок-активатор фибробластов), выбранных из группы, включающей цирроз или нарушения заживления ран, лечение акне и пролиферативных заболеваний кожи, таких как, например, псориаз.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их вариантам. Предложенные соединения действуют как мощные антагонисты CCR (9) рецептора. Тестирование животных показывает, что эти соединения полезны для лечения воспаления, заболевания с отличительным признаком для CCR (9). Соединения в целом являются производными арилсульфамида и используются в фармацевтических композициях, способах лечения CCR (9) опосредованных заболеваний и как контроль в анализах для идентификации CCR (9) антагонистов. 9 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл., 33 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему и обладающим иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств. Способ получения стерильного лиофилизированного лекарственного препарата на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона путем переработки безводной иили двухводной нестерильной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона отличается тем, что реализуют процесс переработки промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в его натриевую соль путем растворения в водно-органическом щелочном растворе, так что безводную иили двухводную субстанцию натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона получают кристаллизацией при температуре минус 5-7°С из водно-органического раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, после чего из субстанции получают стерильный лиофилизированный лекарственный препарат. 1ил., 4 пр.

Наверх