Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана



Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана

 


Владельцы патента RU 2625304:

ВОКХАРДТ ЛИМИТЕД (IN)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (I) ((2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана), включающий (а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды, взятой в качестве растворителя, с получением соединения Формулы (IV); (b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V); (с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI); и (d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I). Также изобретение относится к способу получения соединения Формулы (I) в кристаллической форме. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), отличающийся простотой операций, более безопасными условиями, высоким выходом целевого продукта. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

,

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ

Эта заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент Индии №715/MUM/2013, поданной 8 марта 2013 г., раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки в полном ее объеме, как если бы была полностью включена в данный документ. Все ссылочные материалы, включая патенты, заявки на патенты и литературу, приведенную в описании изобретения, явным образом полностью включены в данный документ посредством ссылок.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к способу получения (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение Формулы (I), имеющее химическое название (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан, обладает антибактериальными свойствами и раскрыто в международной заявке на патент согласно PCT № PCT/IB2012/054290.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном общем аспекте предоставляют способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) с получением соединения Формулы (IV);

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);

(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);

и

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Подробности одного или более вариантов осуществления изобретения изложены в описании изобретения ниже. Другие признаки, цели и преимущества изобретения будут очевидны из приведенного ниже описания изобретения, в том числе из формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее будет сделана ссылка на примеры осуществления изобретения, и для описания такового будет использован в данном документе особый язык. Тем не менее, следует понимать, что ограничение объема изобретения в результате этого не предполагается. Следует полагать, что изменения и дополнительные модификации признаков изобретения, проиллюстрированных в данном документе, и дополнительные применения принципов изобретения, проиллюстрированных в данном документе, которые мог бы придумать специалист в релевантной области, обладающий таким раскрытием, попадают в рамки объема изобретения. Следует отметить, что используемые в этом описании изобретения и в прилагаемых пунктах формулы формы единственного числа включают соотносимые объекты во множественном числе, если содержание ясно не диктует иное. Все ссылки, включая патенты, заявки на патенты и литературу, приведенную в описании изобретения, явным образом включены в данный документ посредством ссылки в полном их объеме, как если бы они были полностью переписаны в данный документ.

Термин "HOBt", используемый в данном документе, относится к 1-гидроксибензотриазолу.

Термин "EDC", используемый в данном документе, относится к 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимиду.

В одном общем аспекте предоставляют способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) с получением соединения Формулы (IV);

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);

(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);

и

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Соединение Формулы (IV) получают путем проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III). В некоторых вариантах осуществления реакцию выполняют в присутствии 1-гидроксибензотриазола. В некоторых других вариантах осуществления соединение Формулы (IV) получают в результате проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии 1-гидроксибензотриазола и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят в воде, взятой в качестве реакционного растворителя.

Соединение Формулы (V) получают путем гидрогенолиза соединения Формулы (IV). Реакция гидрогенолиза может быть проведена с использованием подходящего агента гидрогенолиза. В некоторых вариантах осуществления гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и источника водорода. В некоторых вариантах осуществления катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на углеродном носителе, а источник водорода представляет собой газ водород. В некоторых вариантах осуществления реакцию гидрогенолиза проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт (например, метанол). В некоторых вариантах осуществления гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят с использованием катализатора на основе 10% палладия на углеродном носителе, в присутствии газа водорода, в метаноле, взятом в качестве растворителя.

Соединение Формулы (VI) получают путем сульфонирования соединения Формулы (V). Реакция сульфонирования может быть проведена в присутствии подходящего растворителя. В некоторых вариантах осуществления сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI) выполняют путем проведения реакции между соединением Формулы (V) и комплексом триоксид серы-пиридин, с последующей обработкой посредством гидросульфата тетрабутиламмония.

Соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) в присутствии подходящего реагента. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) путем проведения реакции между соединением Формулы (VI) и трифторуксусной кислотой.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) получают с использованием способа, описанного на Схеме 1.

Схема-1

В некоторых вариантах осуществления предоставляют соединение Формулы (I) в кристаллической форме.

В некоторых других вариантах осуществления предоставляют соединение Формулы (I), находящееся в кристаллической форме и имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 7,03 (±0,2), 9,17 (±0,2), 13,52 (±0,2), 15,19 (±0,2), 16,28 (±0,2), 16,92 (±0,2), 18,30 (±0,2), 19,10 (±0,2), 20,49 (±0,2), 21,62 (±0,2), 22,01 (±0,2), 22,77 (±0,2), 23,72 (±0,2), 25,05 (±0,2), 25,64 (±0,2), 27,04 (±0,2), 27,96 (±0,2), 29,41 (±0,2), 30,21 (±0,2), 35,68 (±0,2), 36,75 (±0,2) и 37,89 (±0,2) градусов угла рассеяния 2 тета.

В некоторых других вариантах осуществления предоставляют соединение Формулы (I), находящееся в кристаллической форме и имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 7,03 (±0,2), 9,17 (±0,2), 15,19 (±0,2), 16,92 (±0,2), 18,30 (±0,2), 19,10 (±0,2), 22,77 (±0,2) и 23,72 (±0,2) градусов угла рассеяния 2 тета.

В некоторых других вариантах осуществления предоставляют соединение Формулы (I), находящееся в кристаллической форме и имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу такую же, как показана на Фигуре 1.

В некоторых вариантах осуществления предоставляют способ получения соединения Формулы (II), включающий:

(а) гидрогенолиз соединения Формулы (VII) с получением соединения Формулы (VIII)

(b) превращение соединения Формулы (VIII) в соединение Формулы (IX)

(с) окисление соединения Формулы (IX) с получением соединения Формулы (X),

(d) этерификацию соединения Формулы (X) с получением соединения Формулы (XI)

е) гидрогенолиз соединения Формулы (XI) с получением соединения Формулы (XII)

(f) превращение соединения Формулы (XII) в соединение Формулы (XIII),

и

(g) превращение соединения Формулы (XIII) в соединение Формулы (II).

Соединение Формулы (VIII) получают гидрогенолизом соединения Формулы (VII). Реакция гидрогенолиза может быть проведена с использованием подходящего агента гидрогенолиза. В некоторых вариантах осуществления гидрогенолиз соединения Формулы (VII) с получением соединения Формулы (VIII) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и источника водорода. В некоторых вариантах осуществления катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на углеродном носителе, а источник водорода представляет собой газ водород или формиат аммония. В некоторых вариантах осуществления реакцию гидрогенолиза проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт (например, метанол). В некоторых вариантах осуществления гидрогенолиз соединения Формулы (VII) с получением соединения Формулы (VIII) проводят с использованием катализатора на основе 10% палладия на углеродном носителе, в присутствии формиата аммония или газа водорода, в метаноле, взятом в качестве растворителя.

Соединение Формулы (VIII) затем превращают в соединение Формулы (IX) в присутствии подходящего реагента, такого как бензил-хлорформиат. Соединение Формулы (IX) подвергают обработке подходящим окисляющим реагентом (как например, реактивом Джонса) с получением соединения Формулы (X). Соединение Формулы (X) затем подвергают этерификации с использованием подходящего реагента с получением соединения Формулы (XI).

Соединение Формулы (XII) получают гидрогенолизом соединения Формулы (XI). Реакция гидрогенолиза может быть проведена с использованием подходящего агента гидрогенолиза. В некоторых вариантах осуществления гидрогенолиз соединения Формулы (XI) с получением соединения Формулы (XII) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и источника водорода. В некоторых вариантах осуществления катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на углеродном носителе, а источник водорода представляет собой газ водород или формиат аммония. В некоторых других вариантах осуществления реакцию гидрогенолиза проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт (например, метанол). В некоторых вариантах осуществления гидрогенолиз соединения Формулы (XI) с получением соединения Формулы (XII) проводят с использованием катализатора на основе 10% палладия на углеродном носителе, в присутствии формиата аммония или газа водорода, в метаноле, взятом в качестве растворителя.

Соединение Формулы (XII) превращают в соединение Формулы (XIII) в присутствии ди-трет-бутилкарбоната и триэтиламина в дихлорметане. Соединение Формулы (II) получают в результате обработки соединения Формулы (XIII) гидразингидратом в этаноле. Схематическое представление синтеза соединения Формулы (II) дано на Схеме-2.

Схема-2

Для специалиста в данной области будет совершенно очевидно, что в изобретении, раскрытом в данном документе, могут быть сделаны различные замены и модификации без отступления от объема и существа изобретения. Например, специалистам в данной области будет ясно, что изобретение может быть использовано на практике с применением ряда различных соединений в рамках рассматриваемых общих описаний.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют варианты осуществления изобретения, которые в настоящее время являются наиболее известными. Однако следует понимать, что следующее является только примером или иллюстрацией применения принципов настоящего изобретения. Многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы могут быть разработаны специалистами в данной области без отступления от существа и объема настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения, как подразумевается, охватывает такие модификации и расстановки. Таким образом, тогда как настоящее изобретение было выше описано с использованием характерных особенностей, приведенные ниже примеры предоставляют дополнительные подробности, касающиеся, как в настоящее время считается, наиболее используемых на практике и наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения.

Пример 1

Получение гидразида (R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоновой кислоты (II):

Стадия-1: Получение формиатной соли (R)-(пирролидин-3-ил)метанола (VIII):

К раствору (1R,3R)-[1-(1-фенилэтил)пирролидин-3-ил]метанола (VII, 124 г, 0,60 моль) в метаноле (2,5 л) загружают формиат аммония (114 г, 1,81 моль), после этого вводят катализатор на основе 10% палладия на углеродном носителе (37 г, влажность 50%). Суспензию черного цвета перемешивают в течение 5 минут и затем ее нагревают до температуры, при которой проводят кипячение с обратным холодильником в течение 1 часа. Когда метод тонкослойной хроматографии (TLC) (20%-ный раствор метанола в хлороформе) показывает завершение реакции, реакционную смесь оставляют остыть до комнатной температуры. Катализатор отфильтровывают при отсасывании под вакуумом на слое целлита и катализатор промывают метанолом (500 мл). Выпаривание растворителя под вакуумом дает формиатную соль (R)-(пирролидин-3-ил)метанола (VIII) в виде маслянистого сиропа, в количестве 73 грамм с выходом 82%.

Анализ:

Масс-спектрометрия: (М+1): 102,0 для C5H11NO.HCOOH в форме свободного основания.

Стадия-2: Получение (R)-(1-бензилоксикарбонилпирролидин-3-ил)метанола (IX):

К прозрачному раствору формиатной соли (R)-(пирролидин-3-ил)метанола (VIII, 73 г, 0,49 моль) в воде (365 мл) добавляют тетрагидрофуран (365 мл) при перемешивании. К реакционной смеси добавляют 50%-ный раствор бензилоксихлорформиата в толуоле (152 мл, 77 г, 0,44 моль), после этого вводят бикарбонат натрия (125 г, 1,48 моль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 35°С. Метод TLC (20%-ный раствор метанола в хлороформе) показывает завершение реакции. К реакционной смеси добавляют воду (365 мл) и экстрагируют дважды этилацетатом (600 мл и 400 мл). Объединенный органический слой промывают рассолом (500 мл) и органический слой упаривают под вакуумом с получением (R)-(1-бензилоксикарбонилпирролидин-3-ил)метанола (IX) в виде маслянистого сиропа в количестве 90 грамм с выходом 79%.

Анализ:

ЯМР: (CDCl3): 7,25-7,37 (м, 5Н), 5,12 (с, 2Н), 3,44-3,61 (м, 4Н), 3,37-3,42 (м, 1Н), 3,19 (кв, 1Н), 2,39-2,45 (м, 1Н), 1,96-2,02 (м, 1Н), 1,71 (кв, 1Н), 1,65 (с, 1Н).

Масс-спектрометрия: (М+1): 236,2 для C13H17NO3.

Стадия-3: Получение (R)-1-бензилоксикарбонилпирролидин-3-карбоновой кислоты (X):

К раствору (R)-(1-бензилоксикарбонилпирролидин-3-ил)метанола (IX, 80 г, 0,34 моль), растворенного в ацетоне (800 мл), добавляют по каплям при перемешивании реактив Джонса (200 мл, приготовленные в результате растворения 53,4 грамм CrO3 в растворе, приготовленном смешением 46 мл H2SO4 и 140 мл воды, и доведения конечного объема до 200 мл) при 20°С до тех пор пока не будет подвергаться изменению темно-красный цвет раствора и не будет выделяться твердое вещество зеленого цвета. Суспензию перемешивают в течение последующих 30 минут. Когда метод TLC (10%-ный раствор метанола в хлороформе) показывает полное превращение, в реакционную смесь добавляют по каплям изопропиловый спирт (100 мл), до тех пор пока не будет подвергаться изменению зеленый цвет в течение 10 минут. Суспензию фильтруют на слое целлита при отсасывании под вакуумом и твердые вещества промывают свежей порцией ацетона (100 мм, дважды). Фильтрат упаривают под вакуумом и к остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (600 мл) до тех пор, пока не установится рН 8. Получающуюся в результате смесь подвергают экстрагированию этилацетатом (400 мл) и слои разделяют. Значение рН водного слоя доводят до 2 в результате использования 6N-ного водного раствора хлористоводородной кислоты (125 мл). Реакционную смесь подвергают экстрагированию этилацетатом (500 мл × 2) и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя дает (R)-1-бензилоксикарбонилпирролидин-3-карбоновую кислоту (X) в количестве 67 грамм в виде маслянистого сиропа с выходом 79%.

Анализ:

ЯМР: (CDCl3): 9,2 (шир.с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 5Н), 5,13 (с, 2Н), 3,62-3,71 (м, 2Н), 3,52-3,54 (м, 1Н), 3,43-3,49 (м, 1Н), 3,07-3,10 (м, 1Н), 2,09-2,18 (м, 2Н).

Масс-спектрометрия: (М-1): 248,1 для C13H15NO4.

Стадия-4: Получение (R)-метил-1-бензилоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (XI):

Раствор (R)-1-бензилоксикарбонилпирролидин-3-карбоновой кислоты (X, 67 г, 0,26 моль) в метанольном растворе HCl (670 мл) перемешивают в течение 1,5 часа при 35°С. Когда метод TLC (10%-ный раствор метанола в хлороформе) показывает полное превращение, растворитель выпаривают под вакуумом и к остатку загружают насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (640 мл) при тщательном перемешивании. Реакционную смесь подвергают экстрагированию этилацетатом (400 мл × 2). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом с получением (R)-метил-1-бензилоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (XI) в виде маслянистого сиропа в количестве 64 грамм с выходом 91 %.

Анализ:

ЯМР: (CDCl3): 7,25-7,36 (м, 5Н), 5,12 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,53-3,63 (м, 3Н), 3,42-3,51 (м, 1Н), 3,03-3,42 (м, 1Н), 2,12-2,16 (м, 2Н).

Масс-спектрометрия: (М+1): 264,2 для C14H17NO4.

Стадия-5: Получение гидрохлоридной соли (R)-метил-пирролидин-3-карбоксилата (XII):

Прозрачный раствор (R)-метил-1-бензилоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (XI, 64 г, 0,24 моль) в метаноле (640 мл) переносят в реактор под давлением и вводят катализатор на основе 10% палладия на углеродном носителе (20 г, влажность 50%). Значение рН реакционной смеси корректируют с доведением до 3-3,5 путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты (25 мл). Реакционную смесь перемешивают под давлением газа водорода 100 фунтов на квадратный дюйм (psi) в течение 1,5 часа. Когда метод TLC (50%-ный раствор этилацетата в гексанах) показывает завершение реакции, катализатор отфильтровывают на слое целлита при отсасывании под вакуумом. Катализатор промывают свежей порцией метанола (100 мл). Выпаривание растворителя под вакуумом предоставляет гидрохлоридную соль (R)-метилпирролидин-3-карбоксилата (XII) в количестве 40 грамм с количественным выходом, которую используют сразу же для следующей реакции.

Анализ:

Масс-спектрометрия: (М+1): 130,0 для C6H11NO2 в форме свободного основания.

Стадия-6: Получение (R)-метил-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (XIII):

Гидрохлоридную соль(R)-метилпирролидин-3-карбоксилата, полученную так, как указано выше, (XII, 40 г, 0,24 моль) суспендируют в дихлорметане (400 мл) и охлаждают до 0°С, и к этому добавляют ди-трет-бутилкарбонат (55 мл, 0,24 моль), с последующим введением триэтиламина (101 мл, 0,72 моль) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, и, когда метод TLC (50%-ный раствор этилацетата в гексане) показывает завершение реакции, ее разбавляют дихлорметаном (200 мл), после этого водой (400 мл) и суспензию фильтруют на слое целлита и промывают дихлорметаном (200 мл). Слои в фильтрате разделяют и органический слой упаривают под вакуумом с предоставлением остатка, который очищают на короткой колонке с силикагелем с предоставлением (R)-метил-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (XIII) в виде бесцветного масла в количестве 52 грамм с выходом 95%.

Анализ:

ЯМР: (CDCl3): 3,70 (с, 3Н), 3,40-3,60 (м, 3Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 2,09-2,20 (шир.м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).

Масс-спектрометрия: (М+1): 230,2 для C11H19NO4.

Хиральная чистота по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC): 99,87%.

Стадия-7: Получение гидразида (R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин3-карбоновой кислоты (II):

К раствору (R)-метил-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (XIII, 52 г, 0,22 моль) в этаноле (520 мл) добавляют гидразингидрат (57 мл, 1,13 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 часов при 80°С. Когда метод TLC показывает полное превращение, растворитель выпаривают под вакуумом. К остатку добавляют воду (500 мл) и дважды проводят экстрагирование 10%-ным раствором метанола в хлороформе (400 мл и 300 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, что позволяет получить гидразид (R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоновой кислоты (II) в виде масла в количестве 54 граммов с количественным выходом.

Анализ:

ЯМР: (CDCl3): 7,03 (шир.с, 1Н), 3,91 (шир.с, 2Н), 3,41-3,68 (м, 3Н), 3,29-3,40 (м, 1Н), 2,81 (шир.д, 1Н), 2,03-2,14 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).

Масс-спектрометрия: (М+1): 230,2 для C10H19N3O3.

Хиральная чистота по методу HPLC: 99,88%.

Пример 2

Получение (2S, 5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I):

Стадия-1: Получение (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (IV):

Натрия (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксобицикло[3.2.1]-1,6-диазаоктан-2-карбоксилат (III, 67 г, 0,22 моль; полученный с применением способа, раскрытого в заявке на патент Индии № 699/MUM/2013) растворяют в воде (1,0 л) с получением в результате прозрачного раствора при 35°С. К прозрачному раствору последовательно добавляют, гидразид (R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоновой кислоты (II, 54 г, 0,23 моль), EDC гидрохлорид (65 г, 0,33 моль) и HOBt (30,2 г, 0,22 моль), с последующим введением воды (0,14 л) при перемешивании при 35°С. Получающуюся в результате суспензию перемешивают при 35°С в течение 18 часов. По достижении максимального выпадения осадка метод TLC (метанол: хлороформ 1:9) показывает завершение реакции. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета отфильтровывают при отсасывании под вакуумом и влажный фильтрационный осадок перемешивают с дополнительной порцией воды (1,0 л) в течение 3 часов. Суспензию фильтруют и фильтрационный осадок промывают водой (200 мл), сушат на воздухе в течение ночи с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (IV) в виде порошка белого цвета в количестве 95 граммов с выходом 88%.

Анализ:

ЯМР: (CDCl3): 8,61 (шир.с, 1Н), 8,21 (шир.д, 1Н), 7,36-7,42 (м, 5Н), 5,03 (д, 1Н), 4,90 (д, 1Н), 3,98 (д, 1Н), 3,60-3,70 (м, 1Н), 3,48-3,52 (м, 2Н), 3,31-3,35 (м, 2Н), 3,04-3,12 (м, 2Н), 2,98 (т, 1Н), 2,26-2,30 (м, 1Н), 2,11 (шир.с, 2Н), 1,91-1,99 (м, 2Н), 1,59-1,61 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н).

Масс-спектрометрия: (М-1) = 486,3 для C24H33N5O6.

Степень чистоты "для HPLC": 98,89%.

Стадия-2: Получение (2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (V):

Соединение (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан (IV, 87 г, 0,17 моль) растворяют в метаноле (0,87 л) с получением прозрачного раствора. К этому раствору добавляют катализатор на основе 10%-ного Pd на углеродном носителе (17 г, влажность 50%). Суспензию перемешивают в течение 3 часов под давлением водородной атмосферы 100 фунтов на квадратный дюйм (psi) при 35°С. Когда метод TLC (Система для TLC метанол: хлороформ 1:9) показывает завершение реакции, катализатор отфильтровывают через слой целлита при отсасывании под вакуумом. Слой целлита промывают метанолом (200 мл). Фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже 40°С с получением сырого твердого вещества (2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (V) в количестве 72 граммов с количественным выходом. Этот продукт реакции, являющийся нестабильным, сразу же используют в следующей реакции.

Анализ:

ЯМР: (DMSO-d6): 9,70-9,90 (м, 2Н), 4,06-4,08 (м, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 3,58 (шир.с, 1Н), 3,35-3,50 (м, 1Н), 3,10-3,40 (м, 4Н), 2,97 (шир.д, 2Н), 1,79-2,04 (м, 4Н), 1,73-1,81 (м, 1Н), 1,53-1,71 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).

Масс-спектрометрия: (М-1): 396,2 для C17H27N5O6.

Степень чистоты "для HPLC": 90,99%.

Стадия-3: Получение тетрабутиламмониевой соли (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (VI):

В раствор (2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (V, 67 г, 0,16 моль) в пиридине (0,67 л) загружают комплекс пиридин-триоксид серы (134 г, 0,84 моль) при перемешивании при 35°С. Реакционнную смесь перемешивают в течение 16 часов. Суспензию фильтруют через слой целлита и этот слой промывают дихлорметаном (500 мл). Фильтрат упаривают досуха при температуре ниже 40°С с предоставлением остатка. К остатку добавляют 0,5 М-ный водный раствор дигидрофосфата калия (1,7 л). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при 35°С и затем экстрагируют дихлорметаном (1 л × 2). Слои разделяют. К водному слою добавляют твердый гидросульфат тетрабутиламмония (51 г, 0,15 моль) и перемешивание продолжают в течение 2 часов при 35°С. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (0,7 л × 2). Слои разделяют. Объединенный органический слой упаривают под вакуумом при температуре ниже 40°С с получением тетрабутиламмониевой соли (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (VI) в виде твердого вещества белого цвета в количестве 106 г с выходом 87 %.

Анализ

ЯМР: (CDCl3): 8,63-8,70 (м, 2Н), 5,28 (с, 1Н), 4,23 (шир.с, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 3,10-3,40 (м, 1Н), 3,49 (т, 2Н), 3,22-3,40 (м, 10Н), 3,09 (шир.с, 2Н), 2,28-2,33 (м, 1Н), 2,20-2,17 (м, 5Н), 1,80-1,90 (м, 2Н), 1,57-1,71 (м, 9Н), 1,33-1,46 (м, 18Н), 0,98 (т, 12Н).

Масс-спектрометрия: (М-1): 476,4 в форме свободной сульфоновой кислоты для C17H26N5O9S.N(C4H9)4.

Степень чистоты "для HPLC": 98,34%.

Стадия-4: Синтез (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I):

Тетрабутиламмониевую соль (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (VI, 110 г, 0,15 моль) растворяют в дихлорметане (275 мл) и к прозрачному раствору медленно добавляют трифторуксусную кислоту (275 мл) при температуре от 0 до 5°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до 5°С в течение дополнительного 1 часа. Растворитель и избыточную трифторуксусную кислоту выпаривают под вакуумом при температуре ниже 40°С до объема, составляющего приблизительно 1/3 от первоначального объема, с обеспечением маслянистого остатка бледно-желтого цвета. Маслянистый остаток перемешивают вместе с диэтиловым эфиром (1,0 л) с предоставлением суспензии. Осадок отфильтровывают при отсасывании под вакуумом, переносят в круглодонную колбу и опять перемешивают с диэтиловым эфиром (1,0 л) в течение 30 минут. Суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом с предоставлением сырого твердого вещества. Сырое твердое вещество загружают в круглодонную колбу и к этому добавляют дихлорметан (1,0 л). Значение рН для суспензии корректируют с доведением до 7,0-7,5 путем добавления триэтиламина. Получающуюся в результате суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом и влажный фильтрационный осадок промывают дихлорметаном (200 мл) с предоставлением сырого твердого вещества. Сырое твердое вещество сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с предоставлением 61 грамма сырой массы. Сырую массу растворяют в воде (61 мл) при перемешивании, и к прозрачному раствору добавляют изопропиловый спирт (580 мл). Суспензию перемешивают в течение 70 часов и фильтруют при отсасывании под вакуумом. Влажный фильтрационный осадок промывают изопропиловым спиртом (100 мл) и сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с получением кристаллического (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I) в количестве 33 грамм с выходом 60 %.

Анализ:

ЯМР: (DMSO-d6)=9,25 (шир.с, 3Н), 4,00 (шир.с, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,22-3,37 (м, 5Н), 3,15-3,22 (м, 3Н), 3,05-3,12 (м, 2Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 2,12-2,22 (м, 1Н), 1,94-2,08 (м, 2Н), 1,82-1,90 (шир.с, 1Н), 1,66-1,78 (м, 1Н), 1,54-1,64 (м, 1Н).

Масс-спектрометрия: (М-1): 376,3 для C12H19N5O7S.

Степень чистоты "для HPLC": 96,64%.

Удельное вращение: [α]25D = -47,5° (около 0,5, вода).

Порошковая рентгеновская дифрактограмма, содержащая пик при (значениях угла рассеяния 2 тета): 7,03 (±0,2), 9,17 (±0,2), 13,52 (±0,2), 15,19 (±0,2), 16,28 (±0,2), 16,92 (±0,2), 18,30 (±0,2), 19,10 (±0,2), 20,49 (±0,2), 21,62 (±0,2), 22,01 (±0,2), 22,77 (±0,2), 23,72 (±0,2), 25,05 (±0,2), 25,64 (±0,2), 27,04 (±0,2), 27,96 (±0,2), 29,41 (±0,2), 30,21 (±0,2), 35,68 (±0,2), 36,75 (±0,2) и 37,89 (±0,2) градусов.

Обычный рентгеновский анализ выполняют следующим образом. Пропускают вещество для испытаний через стандартное сито № 100 британской гранулометрической шкалы (BSS) или мягко измельчают его с помощью ступки и пестика. Равномерно помещают вещество для испытаний на держатель для образца, имеющий на одной стороне полостную поверхность, спрессовывают образец и срезают тонкую равномерную пленку с использованием стеклянной пластинки таким образом, чтобы поверхность образца могла быть гладкой и ровной. Записывают рентгеновскую дифрактограмму с применением следующих параметров прибора.

Прибор Рентгеновский дифрактометр (PANalytical, Модель X'Pert Pro MPD)
Источник излучения Cu k (α)
Антирассеивающая щель (падающий луч)
Программируемая расширяющаяся щель 10 мм (фиксированного размера)
Антирассеивающая щель (отклоненный луч) 5,5 мм
Ширина шага 0,02°
Напряжение 40 кВ
Ток 40 мА
Время, необходимое на выполнение одного шага 30 секунд
Диапазон углов сканирования 3-40°

1. Способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды, взятой в качестве растворителя, с получением соединения Формулы (IV);

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);

(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);

и

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

2. Способ по п.1, где реакцию соединения Формулы (II) с соединением Формулы (III) с получением соединения Формулы (IV) проводят в присутствии 1-гидроксибензотриазола и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида.

3. Способ по п.1, где гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и источника водорода.

4. Способ по п.3, где катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на углеродном носителе, а источник водорода представляет собой газ водород.

5. Способ по п.1, где сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI) выполняют путем проведения реакции между соединением Формулы (V) и комплексом триоксид серы-пиридин, с последующей обработкой гидросульфатом тетрабутиламмония.

6. Способ по п.1, где соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) путем проведения реакции между соединением Формулы (VI) и трифторуксусной кислотой.

7. Способ получения соединения Формулы (I) в кристаллической форме, включающий:

(a) растворение в воде соединения Формулы (I), полученного способом по п.1, с получением прозрачного раствора;

(b) добавление изопропилового спирта к прозрачному раствору, полученному на стадии (а) при перемешивании; и

(c) выделение соединения Формулы (I) в кристаллической форме.

8. Способ по п.7, где полученное соединение Формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 7,03 (±0,2), 9,17 (±0,2), 13,52 (±0,2), 15,19 (±0,2), 16,28 (±0,2), 16,92 (±0,2), 18,30 (±0,2), 19,10 (±0,2), 20,49 (±0,2), 21,62 (±0,2), 22,01 (±0,2), 22,77 (±0,2), 23,72 (±0,2), 25,05 (±0,2), 25,64 (±0,2), 27,04 (±0,2), 27,96 (±0,2), 29,41 (±0,2), 30,21 (±0,2), 35,68 (+0,2), 36,75 (±0,2), и 37, 89 (±0,2) градусов 2 тета.

9. Способ по п.7, где полученное соединение Формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 7,03 (±0,2), 9,17 (±0,2), 15,19 (±0,2), 16,92 (±0,2), 18,30 (±0,2), 19,10 (±0,2), 22,77 (±0,2), и 23,72 (±0,2) градусов 2 тета.

10. Способ по п.7, где полученное соединение Формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую же, как показана на Фигуре 1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения Формулы (I), включающему: (а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды, взятой в качестве растворителя, с получением соединения Формулы (IV); (b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V); (с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI); и (d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой SO3M; М представляет собой водород или Na; R2 представляет собой (a) водород или (b) (CH2)n-R3; n равно 0 или 1; R3 представляет собой (a) водород, (b) C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а) 4-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, NHCOCF3, NH2, C(=NH)NH2, оксо, C1-С6 алкила, С6Н5ОН или пирролидина, (b) NH2 или (с) NHC(=NH)NH2, (c) 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома азота, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN или CONH2.

Настоящее изобретение относится к N,N'-замещенным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам общей формулы (1) , обладающим свойствами положительных модуляторов активности АМРА-рецепторов, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению при профилактике и лечении заболеваний нервной системы, в частности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, при утрате памяти и др.

Изобретение относится к соединению формулы (VI) или его соли .Технический результат: получено соединение формулы (VI), которое используется в качестве исходного при получении 6-(бензилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида, являющегося антибактериальным средством.

Раскрываются производные соединения пиразола, которые охватываются формулой (I), в которой радикалы и группы определены в формуле изобретения и которые пригодны для лечения расстройств, опосредованных периферическим каннабиноидным рецептором 1.

Изобретение относится к новым душистым N,N-ди(трет-бутил)биспидин-9-онам формулы где n равно 0 или 1. Изобретение обеспечивает расширение арсенала душистых веществ, которые, в частности, могут использоваться в парфюмерных композициях.

Изобретение относится к оптически активному диазабициклооктановому производному формулы (F), где R1 обозначает CO2R, CO2M или CONH2, причем R обозначает метильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, бензильную группу или 2,5-диоксопирролидин-1-ильную группу, и М обозначает атом водорода, неорганический катион, выбранный из лития, калия, натрия, или органический катион, причем органическим катионом является соль аммония, образованная из амина, выбранного из циклогексиламина; и R2 обозначает бензильную группу или аллильную группу.

Изобретение относится к соединению производного пиридона, представленного формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, R или S изомеру, где А представляет собой C1-С10-гетероарильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеновой группы, С1-С6-алкильной группы, С3-С7-циклоалкильной группы, С6-С12-аралкильной группы, С1-С6-алкоксигруппы и С6-С12-арильной группы; В представляет собой О или NH; и C1-С10-гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из тиазолила, бензотиазолила, пиридила, изоксазолила, изохинолила, хинолила, бензотиадиазола, тиадиазола, пиразолила и пиразинила.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их получению и применению при предотвращении или лечении бактериальной инфекционной болезни. в которой R1 представляет собой (a) водород, (b) (CO)n-R3, (c) COOR4 или (d) COCH2COR3, n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой (a) SO3M, (b) SO2NH2, (c) СН2СООМ или (d) CF2COOM; М представляет собой водород или катион; R3 представляет собой (a) водород, (b) С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, CONR6R7, NR6R7, гетероциклила, гетероарила или арила, (c) NR6R7, (d) CONR6R7, (e) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR5, NR6R7, галогена, CONR6R7, SO2-алкила, или NHC(NH)NR6R7, (f) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7, или CONR6R7, или (g) OR8; R4 представляет собой (a) водород или (b) C1-C6-алкил; R5 и R8, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7 или гетероциклила; R6 и R7, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) R6 и R7 соединяются друг с другом с образованием от четырех - до семичленного кольца.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к псевдополиморфным формам «А» и «Е», полиморфным формам «В» и «D» натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида.
Наверх