Производные 8-карбамоил-2-(2,3-дизамещенного пирид-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в качестве индуцирующих апоптоз средств для лечения рака
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, в которой X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, тиазоло[5,4-с]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил; Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R5, CN и Cl; L1 выбран из (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r; Y2 означает моно- или трициклический С8-С10-циклоалкил, спиро[2.5]октил, спиро[3.5]нонил, оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил или азабицикло[3.2.1]октил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH и Br;
Z1 выбран из , R1 и R3 отсутствуют; R2 представляет собой дейтерий или C1-С6-алкил; R5 представляет собой C1-С6-алкил; R6A выбран из водорода и C1-С6-алкила; каждый R6 и R7 представляют собой водород; R8 выбран из группы, состоящей из C1-С3-алкила, морфолинила и диоксидотиоморфолинила; где R8, означающий C1-С6-алкил, необязательно замещен заместителем, выбранным из R16, OR16, SO2R16 и NHR16; Rk выбран из C1-С6-алкила, морфолинила, циклопропилал и C1-галогеналкил; R16 выбран из С1-С4-алкила, фенила, морфолинила и тетрагидропиранила; где R16, означающий С1-С4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из ОСН3, ОСН2СН2ОСН3 и OCH2CH2NHCH3; q равно 1 или 2; s, m и p равно 0; r равно 0 или 1; n равно 0, 1 или 2. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе указанных соединений и способу лечения указанных заболеваний. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные при лечении некоторых видов рака. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 86 пр.
Формула (I)
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 61/547162, поданной 14 октября 2011 г., которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптических белков Bcl-xL, к композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптические белки Bcl-xL.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Апоптоз считается доминирующим биологическим процессом для гомеостаза тканей всех живых видов. В частности, показано, что у млекопитающих он регулирует раннее эмбриональное развитие. При дальнейшем развитии гибель клеток является механизмом по умолчанию, с помощью которого удаляются потенциально опасные клетки (например, клетки, содержащие раковые дефекты). Открыты несколько путей апоптоза и один из наиболее важных включает белки семейства Bcl-2, которые являются основными регуляторами (также называющиеся ʺистиннымиʺ) пути апоптоза. См., Danial, N.N. and Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219. Для этого семейства белков характеристичны структурно гомологичные домены BH1, BH2, BH3 и BH4. Семейство белков Bcl-2 далее можно разделить на три подсемейства в соответствии с тем, как много гомологичных доменов содержит каждый белок, и от его биологической активности (т.е. выполняет ли он про- или антиапоптическую функцию).
Первая подгруппа включает белки, содержащие все 4 гомологичных домена, т.е. BH1, BH2, BH3 и BH4. Их общее воздействие является антиапоптическим, т.е. защищающим клетки от начала процесса гибели. Белки, такие как, например, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 и Bfl-1/A1, являются представителями первой подгруппы. Белки, относящиеся ко второй подгруппе, содержат три гомологичных домена BH1, BH2 и BH3 и оказывают проапоптическое воздействие. Двумя главными представителями белков этой второй подгруппы являются Bax и Bak. Наконец, третья подгруппа состоит из белков, содержащих только домен BH3, и представителей этой подгруппы часто называют ʺтолько-BH3 белкамиʺ. Их биологическое воздействие на клетки является проапоптическим. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma являются примерами этого третьего подсемейства белков. Точный механизм, по которому белки семейства Bcl-2 регулируют гибель клеток, пока не полностью установлен и изучение этого механизма является активной областью исследований научной общественности. В одной гипотезе регуляции гибели клеток семейством белков Bcl-2 только-BH3 белки в зависимости от их регуляторной функции дополнительно разделяются на белки ʺактиваторыʺ (например, Bim и Bid) или ʺсенсибилизаторыʺ (например, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma) белки.
Ключевым моментом гомеостаза тканей является обеспечение тонкого баланса взаимодействий между этими тремя подгруппами белков в клетках. В недавних исследованиях предпринята попытка объяснения механизмов, по которым проапоптическая и антиапоптическая подгруппы белков Bcl-2 взаимодействуют для обеспечения запрограммированной гибели клеток. После получения клетками внутри- или внеклеточных сигналов происходит посттрансляционная или транскрипционная активация только-BH3 белков. Только-BH3 белки являются первичными индукторами апоптического каскада, который включает в качестве одной стадии активацию проапоптических белков Bax и Bak на митохондриальной мембране в клетках. После активации Bax и/или Bak, которые или уже прикреплены к митохондриальной мембране, или мигрируют к этой мембране, Bax и/или Bak олигомеризуются, что приводит к нарушенной проницаемости митохондриальной наружной мембраны (MOMP), высвобождению цитохрома C и активации в прямом направлении эффекторных каспаз, и в конечном счете приводит к апоптозу клетки. Некоторые исследователи предполагают, что некоторые только-BH3 белки (например, Puma, Bim, Bid) являются ʺактиваторамиʺ, поскольку эти белки прямо побуждают проапоптические белки Bax и Bak инициировать MOMP, тогда как другие только-BH3 белки (например, Bad, Bik и Noxa) являются ʺсенсибилизаторамиʺ и косвенно индуцируют олигомеризацию Bax и Bak путем связывания с антиапоптическими белками (например, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) и перемещают и ʺосвобождаютʺ ʺактиваторныеʺ только-BH3 белки, которые затем связываются с проапоптическими белками (например, Bax, Bak) и активируют их для индуцирования гибели клеток. Другие исследователи предполагают, что антиапоптические белки привлекают и непосредственно секвестируют Bax и Bak и все только-BH3 белки регулируют это взаимодействие путем связывания с антиапоптическими белками (например, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1), что приводит к высвобождению Bax и Bak. См. Adams, J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859. Хотя конкретные взаимодействия, с помощью которых анти- и проапоптические белки семейства Bcl-2 регулируют апоптоз, еще обсуждаются, имеется большое количество научных данных, показывающих, что соединения, которые ингибируют связывание только-BH3 белков с антиапоптическими белками семейства Bcl-2, промотируют апоптоз клеток.
Апоптические пути с нарушенной регуляцией участвуют в патологии многих важных заболеваний, таких как нейродегенеративные патологические состояния (активированный апоптоз), такие как, например, болезнь Альцгеймера; и пролиферативные заболевания (подавленный апоптоз), такие как, например, рак, аутоиммунные заболевания и протромботические патологические состояния.
В одном случае заключение о том, что подавленный апоптоз (и точнее, семейство белков Bcl-2) участвует в начале развития ракового новообразования, привело к установлению нового пути направленного воздействия на это малоизученное заболевание. Исследования показали, что, например, антиапоптические белки, Bcl-2 и Bcl-xL, сверхэкспрессируются во многих типах раковых клеток. См., Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; и Amundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110. Результатом этой нарушенной регуляции является выживание состарившихся клеток, которые в противном случае в нормальных состояниях подверглись бы апоптозу. Полагают, что повторение этих дефектов, связанных с нерегулируемой пролиферацией, является отправной точкой эволюции рака. Кроме того, исследования показали, что только-BH3 белки при экспрессии у больных животных действуют, как супрессоры опухолей.
Эти, а также многочисленные другие данные сделали возможным появление новых стратегий разработки лекарственных средств для воздействия на рак. Если малые молекулы, которые могут имитировать воздействие только-BH3 белков, будут способны попасть в клетку и подавить сверхэкспрессию антиапоптических белков, то можно будет восстановить процесс апоптоза. Эта стратегия может обладать тем преимуществом, что она может уменьшить затруднения, связанные с резистентностью по отношению к лекарственным средствам, которая обычно является следствием нарушения регуляции апоптоза (аномального выживания).
Исследователи также показали, что тромбоциты также содержат апоптический аппарат (например, Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, цитохром c, каспазу-9, каспазу-3 и APAF-1), необходимый для осуществления запрограммированной гибели клеток по собственному апоптическому пути. Хотя выработка циркулирующих тромбоцитов является нормальным физиологическим процессом, целый ряд заболеваний вызывается или осложняется избытком или нежелательной активацией тромбоцитов. Отсюда следует, что терапевтические средства, способные ингибировать антиапоптические белки в тромбоцитах и уменьшать количество тромбоцитов у млекопитающих, могут быть полезными для лечения протромботических патологических состояний и заболеваний, которые характеризуются избытком или нежелательной активацией тромбоцитов.
Авторы разработали класс малых молекул - миметиков только-BH3 белка, т.е. ABT-737 и ABT-263, которые прочно связываются с подсемейством антиапоптических белков Bcl-2, включая Bcl-2, Bcl-w и Bcl-xL, но лишь слабо связываются с Mcl-1 и A1 и характеризуются основанной на механизме цитотоксичностью. Эти соединения были исследованы на животных и проявили цитотоксическую активность в некоторых моделях ксенотрансплантатов при использовании в виде единственного средства, а также усиливали действие целого ряда химиотерапевтических средств в других моделях ксенотрансплантатов при использовании в комбинации. См. Tse, C. et al. Cancer Res (2008) 68, 3421-3428; и van Delft, M.F. et al. Cancer Cell (2006) 10, 389-399. Эти исследования in vivo свидетельствуют о возможном применении ингибиторов антиапоптических белков семейства Bcl-2 для лечения заболеваний, которые включают апоптический путь с нарушенной регуляцией.
Естественные степени экспрессии представителей семейства антиапоптических белков Bcl-2 являются разными в разных типах клеток. Например, в молодых тромбоцитах белок Bcl-xL сильно экспрессируется и играет важную роль в регуляции гибели (времени жизни) тромбоцитов. Кроме того, для некоторых типов раковых клеток выживание раковых клеток приписывается нарушению регуляции пути апоптоза, вызванному сверхэкспрессией одного или большего количества представителей семейства антиапоптических белков Bcl-2. Вследствие важной роли семейства белков Bcl-2 в регуляции апоптоза в раковых и нормальных (т.е. нераковых) клетках и установленных различий экспрессии белков семейства Bcl-2 в клетках разных типов была бы полезной малая молекула - ингибитор, которая селективно воздействует и предпочтительно связывается с одним типом или подсемейством антиапоптических белков Bcl-2, например, с представителем антиапоптического семейства Bcl-2, который сверхэкспрессируется при раке некоторого типа. Такое селективное соединение также может приводить к некоторым преимуществам в клинических условиях, обеспечивая, например, гибкий выбор режима дозирования, уменьшенное токсическое воздействие на нормальные клетки мишени (например, у мышей с дефицитом Bcl-2 наблюдалась лимфопения). См. Nakayama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704.
С учетом отмеченного выше в данной области техники необходимы малые молекулы - лекарственные средства, которые способны селективно ингибировать активность одного типа или подсемейства антиапоптических белков Bcl-2, например, антиапоптического белка Bcl-xL. Настоящее изобретение соответствует по меньшей мере этому требованию.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поэтому в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптических белков Bcl-xL, соединения описываются формулой (I)
Формула (I)
в которой
X означает гетероарил; где гетероарил, обозначенный с помощью X, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4;
Y1 означает фенилен или C5-C6-гетероарилен, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y1 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или
Z1 выбран из группы, включающей
R1, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6- галогеналкил;
R2, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей дейтерий, галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
два R2, которые присоединены к одному атому углерода, вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкил и циклоалкенил;
R3, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R4, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей NR12R13, OR12, CN, NO2, галоген, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 и R14;
R5, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R8, означающие C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил, необязательно замещены 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; где R8, означающие арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R9 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, циклоалкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; и
каждый R10 и R11, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; или
R10 и R11 или R10 и R9 вместе с атомом, с которым каждый связан, объединены с образованием гетероциклила;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R12 и R13, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и (CH2)1-4-фенил;
R14, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил и C1-C4-галогеналкил;
R12 и R13 или R12 и R14 в каждом случае вместе с атомом, с которым каждый связан, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
R15, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R15, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей O-(C1-C4-алкил), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкенил; где R16, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
p равно 0, 1 или 2.
В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пирролил, пиразолил или триазолил.
В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пиридинил или фенил.
В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пирролил, пиразолил или триазолил и X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пиридинил или фенил и X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R4.
В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пирролил, пиразолил или триазолил; и Z1 выбран из группы, включающей
. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пиридинил или фенил; и Z1 выбран из группы, включающей 
.
В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пиридинил или фенил; L1 означает (CR6R7)q; и Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; где R6 и R7 в каждом случае означают водород; и q равно 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пирролил, пиразолил или триазолил; L1 означает (CR6R7)q; и Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; где R6 и R7 в каждом случае означают водород; и q равно 1 или 2.
В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пирролил, пиразолил или триазолил; L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил; и R6 и R7 в каждом случае означают водород. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пиридинил или фенил; L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил; и R6 и R7 в каждом случае означают водород.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, включающей
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3,5-диметил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(спиро[3.5]нон-7-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5,7-триметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-бромтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(пропан-2-илокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(морфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-(2H-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-4-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол- 4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[2-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)этил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокси-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(морфолин-4-илсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-[5-(1-{[3- метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[(трифторметил)сульфонил]карбамоил}пиридин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-хлор-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)(1,1-2H2)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклооктил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфамоил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбамоил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(2-метоксиэтил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2'-[циклооктил(метил)амино]-3'-метил-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]карбамоил}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклооктил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]сульфамоил}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[(3-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(имидазо[1,2-a]пиразин-2-илкарбамоил)-3,4- дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
2-{6-[(метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-N-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(5-метоксиспиро[2.5]окт-5-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(метилсульфонил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({8-[(бензилокси)карбонил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-6'-оксо-1'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1',6'-дигидро-3,3'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметил-7-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту; и его терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкозов T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкозов T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкозов T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Аббревиатуры и определения
Если в настоящем изобретении не приведено другое определение, то научные и технические термины, использующиеся в контексте настоящего изобретения обладают значениями, обычно известными специалисту с общей подготовкой в данной области техники. Значения и объем охвата терминов должны быть понятными, однако в случае скрытой неясности определения, приведенные в настоящем изобретении, обладают преимуществом перед любым приведенным в словаре или полученным из другого источника определением. В настоящей заявке ʺилиʺ означает ʺи/илиʺ, если не указано иное. Кроме того, термин ʺвключаяʺ, а также другие формы, такие как ʺвключатьʺ и ʺвключающийʺ, не являются ограничивающими. Авторы отмечают, что при использовании слов ʺсодержитʺ или ʺсодержащийʺ в настоящей заявке на патент (включая формулу изобретения), если из контекста не следует иное, эти слова используют с четким пониманием того, что их следует интерпретировать, как включающие, а не исключающие, и авторы считают, что эти слова нужно интерпретировать указанным образом в тексте настоящей заявки на патент, включая формулу изобретения. Если переменная содержится более одного раза в любом заместителе или в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, или в любых других формулах в настоящем изобретении, то в каждом случае ее определение не зависит от ее определения в любом другом случае. Комбинации заместителей допустимы только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильными соединениями являются соединения, которые можно выделить из реакционной смеси в надлежащей степени чистоты.
Следует понимать, что в настоящем изобретении во всех комбинациях используются корректные валентности, что одновалентные фрагменты, содержащие более одного атома, присоединяются своими левыми концами и что двухвалентные фрагменты изображены слева направо.
При использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, приведенные ниже термины обладают указанными значениями.
Термин ʺалкилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает обладающий линейной или разветвленной цепью насыщенный гидрокарбильный заместитель, обычно содержащий от 1 до примерно 10 атомов углерода; или в другом варианте осуществления от 1 до примерно 8 атомов углерода; в другом варианте осуществления от 1 до примерно 6 атомов углерода; и в другом варианте осуществления от 1 до примерно 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил и гексил и т.п.
Термин ʺалкенилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает обладающий линейной или разветвленной цепью гидрокарбильный заместитель, содержащий одну или большее количество двойных связей и обычно от 2 до примерно 10 атомов углерода; или в другом варианте осуществления от 2 до примерно 8 атомов углерода; в другом варианте осуществления от 2 до примерно 6 атомов углерода; и в другом варианте осуществления от 2 до примерно 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил и т.п.
Термин ʺалкинилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает обладающий линейной или разветвленной цепью гидрокарбильный заместитель, содержащий одну или большее количество тройных связей и обычно от 2 до примерно 10 атомов углерода; или в другом варианте осуществления от 2 до примерно 8 атомов углерода; в другом варианте осуществления от 2 до примерно 6 атомов углерода; и в другом варианте осуществления от 2 до примерно 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этинил, 2-пропинил, 3-пропинил, 2-бутинил и 3-бутинил и т.п.
Термин ʺкарбоциклилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает насыщенный циклический (т.е. ʺциклоалкилʺ), частично насыщенный циклический (т.е. ʺциклоалкенилʺ) или полностью ненасыщенный (т.е. ʺарилʺ) гидрокарбильный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода (ʺкольцевые атомыʺ являются атомами, связанными друг с другом с образованием кольца или колец циклического заместителя). Карбоциклил может обладать одноциклической (моноциклической) или полициклической кольцевой структурой.
Карбоциклил может обладать моноциклической структурой, которая обычно содержит от 3 до 8 кольцевых атомов, чаще от 3 до 6 кольцевых атомов и еще чаще от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры таких моноциклических карбоциклилов включают циклопропил (циклопропанил), циклобутил (циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогексадиенил, циклооктанил и фенил. Карбоциклил альтернативно может быть полициклическим (т.е. может содержать более одного кольца). Примеры полициклических карбоциклилов включают мостиковые, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. В спироциклическом карбоциклиле один атом является общим для двух разных колец. Примеры спироциклических карбоциклилов включают спиропентанил, спиро[3.5]нонанил, и спиро[2.5]октанил. В мостиковом карбоциклиле кольца обладают по меньшей мере двумя общими несоседними атомами. Примеры мостиковых карбоциклилов включают бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил и адамантанил (трицикло[3.3.1.13,7]деканил). В карбоциклильной системе с конденсированными циклами два или большее количество колец могут быть сконденсированы друг с другом, так что у этих двух колец имеется одна общая связь. Примеры содержащих 2 или 3 конденсированных кольца карбоциклилов включают нафталинил, тетрагидронафталинил (тетралинил), инденил, инданил (дигидроинденил), антраценил, фенантренил и декалинил.
Термин ʺциклоалкилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает насыщенный циклический гидрокарбильный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода. Циклоалкил может представлять собой одно углеродное кольцо, которое обычно содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и чаще от 3 до 6 кольцевых атомов. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил и циклооктанил. Циклоалкил альтернативно может быть полициклическим или содержать более одного кольца. Примеры полициклических циклоалкилов включают мостиковые, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. Примеры мостиковых циклоалкилов включают адамантанил (трицикло[3.3.1.13,7]деканил) и бицикло[3.1.1]гептанил.
Термин ʺCx-Cy-циклоалкилʺ означает циклоалкильную кольцевую систему, содержащую от x до y атомов углерода. Например, ʺC3-C7-циклоалкилʺ означает циклоалкильную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода.
Термин ʺциклоалкенилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает частично насыщенный циклический гидрокарбильный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода. Циклоалкенил может представлять собой одно углеродное кольцо, которое обычно содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и чаще от 4 до 6 кольцевых атомов. Примеры моноциклических циклоалкенилов включают циклопентенил и циклогексенил. Циклоалкенил альтернативно может быть полициклическим или содержать более одного кольца. Примеры полициклических циклоалкенилов включают мостиковые, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. Примеры мостиковых циклоалкенилов включают бицикло[2.2.1]гепт-2-енил.
Термин ʺCx-Cy-циклоалкенилʺ означает циклоалкенильную кольцевую систему, содержащую от x до y атомов углерода. Например, ʺC4-C7-циклоалкенилʺ означает циклоалкенильную кольцевую систему, содержащую от 4 до 7 атомов углерода.
Термин ʺарилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает ароматический карбоциклил, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода. Арил может быть моноциклическим или полициклическим (т.е. может содержать более одного кольца). В случае полициклических ароматических колец только одно кольцо полициклической системы должно быть ненасыщенным, а другое кольцо (кольца) может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным. Примеры арилов включают фенил, нафталинил, инденил, инданил и тетрагидронафтил.
Термин ʺариленʺ означает двухвалентный арен.
Термин ʺфениленʺ означает двухвалентный бензол.
В некоторых случаях количество атомов углерода в заместителе (например, алкиле, алкениле, алкиниле, циклоалкиле, гетероциклиле, гетероариле и ариле) указано нижним индексом ʺCx-Cy-ʺ, где x означает минимальное и y означает максимальное количество атомов углерода. Так, например, ʺC1-C6-алкилʺ означает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Кроме того, ʺC3-C8- циклоалкилʺ означает насыщенное гидрокарбильное кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов углерода.
Термин ʺCx-Cy-разветвленный алкилʺ означает насыщенный гидрокарбильный заместитель, содержащий от x до y атомов углерода, где присоединение происходит через диалкильный трехвалентный или триалкильный четырехвалентный углеродный радикал. Примеры таких заместителей включают изопентанил (пентан-3-ил), неопентанил (2,2-диметилпропан-2-ил), гептан-4-ил и 2,6-диметилгептан-4-ил.
Термин ʺC3-C11-разветвленный алкилʺ означает насыщенный гидрокарбильный заместитель, содержащий от 3 до 11 атомов углерода, где присоединение происходит через диалкильный трехвалентный или триалкильный четырехвалентный углеродный радикал.
Термин ʺводородʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает водородный радикал и может быть обозначен, как -H.
Термин ʺгидроксигруппаʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -OH.
Термин ʺкарбоксигруппаʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-OH.
Термин ʺаминогруппаʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -NH2.
Термин ʺгалогенʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает фторидный радикал (который может быть обозначен, как -F), хлоридный радикал (который может быть обозначен, как -Cl), бромидный радикал (который может быть обозначен, как -Br) или иодидный радикал (который может быть обозначен, как -I).
Если заместитель описан как ʺзамещенныйʺ, то неводородный радикал находится на месте водородного радикала у атома углерода или азота заместителя. Так, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один неводородный радикал находится на месте водородного радикала в алкильном заместителе. Например, монофторалкил означает алкил, замещенный фторидным радикалом, и дифторалкил означает алкил, замещенный двумя фторидными радикалами. Следует понимать, что, если имеется более одного заместителя в заместителе, то неводородные радикалы могут быть одинаковыми или разными (если не указано иное).
Если заместитель описан как ʺнеобязательно замещенныйʺ, то заместитель может быть (1) незамещенным или (2) замещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный и содержащий до конкретного количества неводородных радикалов, то заместитель может быть (1) незамещенным; или (2) содержать в качестве заместителей до конкретного количества неводородных радикалов или содержать в заместителе до конкретного количества пригодных к замещению положений, в зависимости от того, какое количество меньше. Так, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно замещенный равным вплоть до 3 количеством неводородных радикалов, то любой гетероарил, содержащий менее 3 пригодных к замещению положений, будет необязательно содержать в качестве заместителей до такого количества неводородных радикалов, которое равно количеству пригодных к замещению положений в гетероариле. Например, тетразолил (который содержит только одно пригодное к замещению положение) будет необязательно содержать в качестве заместителей до одного неводородного радикала. Например, если атом азота аминогруппы описан как необязательно замещенный и содержащий до 2 неводородных радикалов, то атом азота первичной аминогруппы будет необязательно содержать в качестве заместителей до 2 неводородных радикалов, а атом азота вторичной аминогруппы необязательно содержать в качестве заместителя только до 1 неводородного радикала.
В настоящей заявке на патент термины ʺзаместительʺ и ʺрадикалʺ являются взаимозаменяемыми.
Приставка ʺгалогенʺ показывает, что заместитель, перед которым находится приставка, замещен одним или большим количеством независимо выбранных галогенидных радикалов. Например, галогеналкил означает алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один водородный радикал заменен галогенидным радикалом. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Следует понимать, что, если заместитель замещен более чем одним галогенидным радикалом, эти галогенидные радикалы могут быть одинаковыми или разными (если не указано иное).
Приставка ʺпергалогенʺ показывает, что каждый водородный радикал в заместителе, перед которым находится приставка, замещен независимо выбранными галогенидными радикалами, т.е. каждый водородный радикал в заместителе замещен галогенидным радикалом. Если все галогенидные радикалы являются одинаковыми, то приставка обычно совпадает с этим галогенидным радикалом. Так, например, термин ʺперфторʺ означает, что каждый водородный радикал в заместителе, перед которым находится приставка, замещен фторидным радикалом. Например, термин ʺперфторалкилʺ означает алкильный заместитель, в котором фторидный радикал находится на месте каждого водородного радикала.
Термин ʺкарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-.
Термин ʺаминокарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-NH2.
Термин ʺоксогруппаʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает (=O).
Термин ʺоксигруппаʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает простой эфирный заместитель, и можно представить как -O-.
Термин ʺгидроксиалкилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -алкил-OH.
Термин ʺалкиламиногруппаʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -алкил-NH2.
Термин ʺалкилоксигруппаʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает простой алкилэфирный заместитель, т.е. -O-алкил. Примеры такого заместителя включают метоксигруппу (-O-CH3), этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.
Термин ʺалкилкарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-алкил.
Термин ʺаминоалкилкарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-алкил-NH2.
Термин ʺалкилоксикарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-O-алкил.
Термин ʺкарбоциклилкарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-карбоциклил.
Аналогичным образом, термин ʺгетероциклилкарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-гетероциклил.
Термин ʺкарбоциклилалкилкарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-алкилкарбоциклил.
Аналогичным образом, термин ʺгетероциклилалкилкарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-алкилгетероциклил.
Термин ʺкарбоциклилоксикарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-O-карбоциклил.
Термин ʺкарбоциклилалкилоксикарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -C(O)-O-алкилкарбоциклил.
Термин ʺтиогруппаʺ или ʺтиаʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает замещение серусодержащим радикалом, т.е. простой тиаэфирный заместитель означает простой эфирный заместитель, в котором двухвалентный атом серы находится вместо простого эфирного атома кислорода. Такой заместитель можно представить, как -S-. Например, ʺалкилтиоалкилʺ означает алкил-S-алкил (алкилсульфанилалкил).
Термин ʺтиолʺ или ʺсульфгидрилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает сульфгидрильный заместитель и его можно представить, как -SH.
Термин ʺтиокарбонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает карбонил, в котором атом кислорода заменен на серу. Такой заместитель можно представить, как -C(S)-.
Термин ʺсульфонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -S(O)2-.
Термин ʺаминосульфонилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -S(O)2-NH2.
Термин ʺсульфинилʺ или ʺсульфоксидоʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает -S(O)-.
Термин ʺгетероциклилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает насыщенную (т.е. ʺгетероциклоалкилʺ), частично насыщенную (т.е. ʺгетероциклоалкенилʺ) или полностью ненасыщенную (т.е. ʺгетероарилʺ) кольцевую структуру, содержащую всего от 3 до 14 кольцевых атомов. По меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т.е. кислород, азот или серу) и остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу. Гетероциклил может обладать одноциклической (моноциклической) или полициклической кольцевой структурой.
Гетероциклил может представлять собой одно кольцо, которое обычно содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, чаще от 3 до 6 кольцевых атомов и еще чаще от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры моноциклических гетероциклилов включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил (фуразанил), или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (включая 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (включая 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), 1,4-диоксанил, диоксотиоморфолинил, оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дигидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиридинил (азинил), пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил) или пиразинил (1,4-диазинил)), пиперазинил, триазинил (включая 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, и 1,2,3-триазинил)), оксазинил (включая 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил или 1,4-оксазинил)), оксатиазинил (включая 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил)), оксадиазинил (включая 1,2,3-оксадиазинил, 1,2,4-оксадиазинил, 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5-оксадиазинил)), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диазепинил, пиридонил (включая пирид-2(1H)-онил и пирид-4(1H)-онил), фуран-2(5H)-онил, пиримидонил (включая пиримид-2(1H)-онил и пиримид-4(3H)-онил), оксазол-2(3H)-онил, 1H-имидазол-2(3H)-онил, пиридазин-3(2H)-онил и пиразин-2(1H)-онил.
Гетероциклил альтернативно может быть полициклическим (т.е. может содержать более одного кольца). Примеры полициклических гетероциклилов включают мостиковые, конденсированные и спироциклические гетероциклилы. В спироциклическом гетероциклиле один атом является общим для двух разных колец. В мостиковом гетероциклиле кольца обладают по меньшей мере двумя общими несоседними атомами. Примеры мостиковых гетероциклилов включают 2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]декан. В гетероциклиле с конденсированными циклами два или большее количество колец могут быть сконденсированы, так что у этих двух колец имеется одна общая связь. Примеры конденсированных кольцевых гетероциклилов, содержащих 2 или 3 кольца, включают имидазопиразинил (включая имидазо[1,2-a]пиразинил), имидазопиридинил (включая имидазо[1,2-a]пиридинил), имдазопиридазинил (включая имидазо[1,2-b]пиридазинил), тиазолопиридинил (включая тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил и тиазоло[4,5-c]пиридинил), индолизинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (включая пиридо[3,4-b]-пиридинил, пиридо[3,2-b]-пиридинил или пиридо[4,3-b]-пиридинил) и птеридинил. Другие примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами включают содержащие конденсированные бензольные кольца гетероциклилы, такие как дигидрохроменил, тетрагидроизохинолинил, индолил, изоиндолил (изобензазолил, псевдоизоиндолил), индоленинил (псевдоиндолил), изоиндазолил (бензпиразолил), бензазинил (включая хинолинил (1-бензазинил) или изохинолинил (2-бензазинил)), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (включая циннолинил (1,2-бензодиазинил) или хиназолинил (1,3-бензодиазинил)), бензопиранил (включая хроманил или изохроманил), бензоксазинил (включая 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4-бензоксазинил), бензо[d]тиазолил, и бензизоксазинил (включая 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил).
Термин ʺгетероциклоалкилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает насыщенный гетероциклил.
Термин ʺCx-Cy-гетероциклоалкилʺ означает гетероциклоалкильную кольцевую систему, содержащую от x до y кольцевых атомов. Например, ʺC3-C7-гетероциклоалкилʺ означает гетероциклоалкильную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов.
Термин ʺгетероциклоалкенилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает частично насыщенный гетероциклил.
Термин ʺCx-Cy-гетероциклоалкенилʺ означает гетероциклоалкенильную кольцевую систему, содержащую от x до y кольцевых атомов. Например, ʺC3-C7-гетероциклоалкенилʺ означает гетероциклоалкенильную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов.
Термин ʺгетероарилʺ (по отдельности или в комбинации с другим термином (терминами)) означает ароматический гетероциклил, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов. Гетероарил может представлять собой одно кольцо или 2 или 3 конденсированных кольца. Примеры гетероарилов включают 6-членные кольцевые заместители, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил и 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-триазинил; 5-членные кольцевые заместители, такие как триазолил, пирролил, имидазил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; 6/5-членные конденсированные кольцевые заместители, такие как имдазопиразинил (включая имидазо[1,2-a]пиразинил)имидазопиридинил (включая имидазо[1,2-a]пиридинил), имдазопиридазинил (включая имидазо[1,2-b]пиридазинил), тиазолопиридинил (включая тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, и тиазоло[4,5-c]пиридинил), бензо[d]тиазолил, бензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и 6/6-членные конденсированные кольца, такие как бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и бензоксазинил. Гетероарилы также могут быть гетероциклами, содержащими ароматические (4N+2 пи-электрона) сопряженные фрагменты, такие как пиридонил (включая пирид-2(1H)-онил и пирид-4(1H)-онил), пиримидонил (включая пиримид-2(1H)-онил и пиримид-4(3H)-онил), пиридазин-3(2H)-онил и пиразин-2(1H)-онил.
Термин ʺCx-Cy-гетероарилʺ означает гетероарильную кольцевую систему, содержащую от x до y кольцевых атомов. Например, ʺC5-C6 гетероарилʺ означает гетероарильную кольцевую систему, содержащую от 5 до 6 кольцевых атомов.
Термин ʺгетероариленʺ означает двухвалентный гетероарен.
Приставка, находящаяся перед многокомпонентным заместителем, относится только к первому компоненту. Например, термин ʺалкилциклоалкилʺ содержит два компонента: алкил и циклоалкил. Так, приставка C1-C6- у C1-C6-алкилциклоалкила означает, что алкильный компонент алкилциклоалкила содержит от 1 до 6 атомов углерода; приставка C1-C6- не относится к циклоалкильному компоненту. Кроме того, приставка ʺгалогенʺ у галогеналкилоксиалкила показывает, что только компонент алкилоксигруппа алкилоксиалкильного заместителя замещен одним или большим количеством галогенидных радикалов. Если замещение галогеном может альтернативно или, кроме того, происходить по алкильному компоненту, то в этом случае заместитель следует описывать как ʺгалогензамещенный алкилоксиалкилʺ, а не ʺгалогеналкилоксиалкил.ʺ И, наконец, если замещение галогеном может происходить только по алкильному компоненту, то заместитель следует описывать как ʺалкилоксигалогеналкил.ʺ
Термины ʺлечитьʺ, ʺлечатʺ и ʺлечениеʺ означают способ облегчения протекания или устранения заболевания и/или проявляющихся при нем симптомов.
Термины ʺпредупреждатьʺ, ʺпредупреждаютʺ и ʺпредупреждениеʺ означают способ предупреждения начала заболевания и/или проявляющихся при нем симптомов или защиты субъекта от возникновения заболевания. При использовании в настоящем изобретении ʺпредупреждатьʺ, ʺпредупреждаютʺ и ʺпредупреждениеʺ также включает задержку начала заболевания и/или проявляющихся при нем симптомов и снижение опасности возникновения заболевания у субъекта.
Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ означает количество вводимого соединения, достаточного для предупреждения развития или какой-либо степени облегчения одного или большего количества симптомов подвергающегося лечению патологического состояния или нарушения.
Термин ʺмодулироватьʺ означает способность соединения усиливать или ослаблять функцию или активность киназы. ʺМодуляцияʺ при использовании в настоящем изобретении в ее разных формах включает антагонизм, агонизм, частичный антагонизм и/или частичный агонизм по отношению к активности, связанной с киназой. Ингибиторы киназы являются соединениями, которые, например, связываются для частичного или полного блокирования стимулирования, ослабления, предупреждения, задержки активации, инактивации, десенсибилизации или понижающей регуляции передачи сигналов. Активаторы киназы являются соединениями, которые, например, связываются для стимулирования, усиления, проявления, активации, облегчения, усиления активации, сенсибилизации или повышающей регуляции передачи сигналов.
Термин ʺкомпозицияʺ, при использовании в настоящем изобретении, включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который прямо или косвенно образуется из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. ʺФармацевтически приемлемыйʺ означает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для ее реципиента.
Термин ʺсубъектʺ определен в настоящем изобретении, как включающий животных, таких как млекопитающие, включая, но не ограничиваясь только ими, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления субъектом является человек.
Термин ʺзащитная группа для NHʺ при использовании в настоящем изобретении означает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтиогруппу, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-илметил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.
Термин ʺзащитная группа для C(O)OHʺ, при использовании в настоящем изобретении, означает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Термин ʺзащитная группа для OH или SHʺ, при использовании в настоящем изобретении, означает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1- адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Соединения
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в виде геометрических изомеров. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать двойные связи углерод-углерод или углерод-азот в конфигурациях E или Z, где термин ʺEʺ показывает, что заместители высшего порядка находятся с противоположных сторон двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, и термин ʺZʺ показывает, что заместители высшего порядка находятся с одной стороны двойной связи углерод-углерод или углерод-азот в соответствии с правилами приоритета Кана-Ингольда-Прелога. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут существовать в виде смеси ʺEʺ и ʺZʺ изомеров. Для заместителей у циклоалкила или гетероциклоалкила иногда указывают, что они находятся в цис- или транс-конфигурации.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать асимметрически замещенные атомы углерода в R- или S-конфигурации, в которых обозначения ʺRʺ и ʺSʺ являются такими, как определено в публикации IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, содержащие асимметрически замещенные атомы углерода при одинаковых количествах R- и S-конфигураций, являются рацемическими по этим атомам углерода. Атомы с избытком одной конфигурации по сравнению с другой относят к конфигурации, содержащейся в большем количестве, предпочтителен избыток, составляющий примерно 85%-90%, более предпочтителен избыток, составляющий примерно 95%-99% и еще более предпочтителен избыток, составляющий более примерно 99%. В соответствии с этим, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Изотопно обогащенные или меченые соединения
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в изотопно меченной или обогащенной форме, содержащей один или большее количество атомов, обладающих атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, чаще всего содержащихся в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы таких атомов, как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и иод включают, но не ограничиваются только ими, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления изотопно меченные соединения содержат изотопы дейтерий (2H), тритий (3H) или 14C. Изотопно меченные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по общим методикам, хорошо известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Такие изотопно меченные соединения можно легко получить по методикам, приведенным в примерах, приведенных в настоящем изобретении и на схемах, путем замены немеченого реагента на легко доступный изотопно меченный реагент. В некоторых случаях соединения можно обработать изотопно меченными реагентами для обмена обычного атома на его изотоп, например, водород можно заменить на дейтерий путем обработки дейтерированной кислотой, такой как D2SO4/D2O. В дополнение к указанным выше, соответствующие методики и промежуточные продукты описаны, например, в публикациях Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); в публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США № 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и заявках на патент США № 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, методики включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Изотопно меченные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-xL в исследованиях по связыванию. Содержащие изотопы соединения использовали в фармацевтическом исследовании для изучения in vivo метаболического распада соединений путем исследования механизма действия и путей метаболизма немеченого исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие исследования метаболизма важны для разработки безопасных, эффективных терапевтических лекарственных средств, поскольку активное in vivo соединение, вводимое пациенту, или поскольку метаболиты, образовавшиеся из исходного соединения, могут быть токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Кроме того, не содержащие радиоактивных изотопов лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называющиеся ʺтяжелыми лекарственными средствамиʺ, можно использовать для лечения заболеваний и патологических состояний, связанных с активностью Bcl-xL. Увеличение количества изотопа, содержащегося в соединении, до превышающего его содержание в природе называется обогащением. Примеры степени обогащения включают составляющие от примерно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до примерно 100 мол.%. Замену примерно до 15% нормального атома на тяжелый изотоп у млекопитающих, включая грызунов и собак, проводили и поддерживали в течение от дней до недель и при этом наблюдались минимальные вредные последствия (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Установлено, что более значительное замещение на дейтерий, достигающее 15%-23% в жидкостях людей, не является токсичным (Blagojevic N et al. in ʺDosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapyʺ, Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
Мечение лекарственного средства стабильным изотопом может привести к изменению его физико-химических характеристик, таких как pKa и растворимость в липидах. Эти эффекты и изменения могут повлиять на фармакодинамические характеристики молекулы лекарственного средства, если замещение изотопом влияет на участок, участвующий во взаимодействии лиганд-рецептор. Хотя некоторые физические характеристики меченной стабильным изотопом молекулы отличаются от характеристик немеченой, химические и биологические характеристики не меняются за одним важным исключением: вследствие большей массы тяжелого изотопа любая связь, включающая более тяжелый изотоп и другой атом, будет прочнее, чем такая же связь между легким изотопом и этим атомом. Поэтому включение изотопа в участок метаболизма или ферментативного преобразования замедлит указанные реакции и может повлиять на фармакокинетический профиль или эффективность по сравнению с не содержащим изотоп соединением.
Подходящие группы для X, Y1, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n и p в соединениях формулы (I) выбраны независимо. Описанные варианты осуществления настоящего изобретения можно объединять. Такие комбинации входят в объем настоящего изобретения. Например, предполагается, что варианты осуществления для любых из X, Y1, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n и p можно объединить с вариантами осуществления, определенными для любых других из X, Y1, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n и p.
Поэтому в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптических белков Bcl-xL, соединения описываются формулой (I)
Формула (I),
в которой
X означает гетероарил; где гетероарил, обозначенный с помощью X, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4;
Y1 означает фенилен или C5-C6-гетероарилен, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y1 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или
Z1 выбран из группы, включающей
R1, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R2, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей дейтерий, галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
два R2, которые присоединены к одному атому углерода, вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкил и циклоалкенил;
R3, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R4, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей NR12R13, OR12, CN, NO2, галоген, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 и R14;
R5, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R8, означающие C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил, необязательно замещены 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; где R8, означающие арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R9 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, циклоалкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; и
каждый R10 и R11, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; или
R10 и R11 или R10 и R9 вместе с атомом, с которым каждый связан, объединены с образованием гетероциклила;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R12 и R13, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и (CH2)1-4-фенил;
R14, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил и C1-C4-галогеналкил;
R12 и R13 или R12 и R14 в каждом случае вместе с атомом, с которым каждый связан, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
R15, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R15, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей O-(C1-C4-алкил), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкенил; где R16, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
p равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления формулы (I) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (I) n равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (I) n равно 0, 1 или 2; и каждый R2 независимо означает дейтерий или C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формулы (I) m, n и p равны 0.
В одном варианте осуществления формулы (I) X означает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает гетероарил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5- c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (I) Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или Z1 выбран из группы, включающей
В другом варианте осуществления формулы (I) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (I) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (I) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (I) Z1 означает 
.
В одном варианте осуществления формулы (I) Y1 означает фенилен или C5-C6-гетероарилен, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y1 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает фенилен или C5-C6-гетероарилен; где фенилен и C5-C6-гетероарилен, обозначенные с помощью Y1, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает фенилен или C5-C6-гетероарилен; где фенилен и C5-C6-гетероарилен, обозначенные с помощью Y1, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I; где R5 означает C1-C6-алкил.
В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил или фенил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пирролил, пиразолил или триазолил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пиридинил или фенил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил или фенил; где пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил и фенил, обозначенные с помощью Y1, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил или фенил; где пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил и фенил, обозначенные с помощью Y1, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I; где R5 означает C1-C6-алкил.
В одном варианте осуществления формулы (I) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r; и Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.
В другом варианте осуществления формулы (I) L1 означает (CR6R7)q; и Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; где R6 и R7 в каждом случае означают водород; и q равно 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (I) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 выбран из группы, включающей C8-C14- циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил; и R6 и R7 в каждом случае означают водород.
В другом варианте осуществления формулы (I)
X означает гетероарил;
Y1 означает фенилен или C5-C6-гетероарилен; где Y1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей
;
R2, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R5, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, означает водород;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил и гетероциклил; где R8, означающий C1-C6-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей R16, OR16, SO2R16 и NHR16;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, арил и гетероциклоалкил; где R16, означающий C1-C4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1 или 2;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
где сумма s и r равна 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0, 1 или 2; и
p равно 0.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, включающей
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3,5-диметил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H- пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(спиро[3.5]нон-7-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5,7-триметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-бромтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(пропан-2-илокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1- ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(морфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-(2H-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-4-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1- илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-{5-циано-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[2-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)этил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3- метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокси-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(морфолин-4-илсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-[5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[(трифторметил)сульфонил]карбамоил}пиридин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-хлор-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)(1,1-2H2)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1- (трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклооктил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфамоил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбамоил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(2-метоксиэтил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2'-[циклооктил(метил)амино]-3'-метил-3,4'-бипиридин-2- карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]карбамоил}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклооктил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]сульфамоил}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[(3-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(имидазо[1,2-a]пиразин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
2-{6-[(метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-N-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2- карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(5-метоксиспиро[2.5]окт-5-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(метилсульфонил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({8-[(бензилокси)карбонил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-6'-оксо-1'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1',6'-дигидро-3,3'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметил-7-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту; и его терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (II)
Формула (II)
и их терапевтически приемлемые соли, метаболиты, пролекарства, соли метаболитов и соли пролекарств, в которой X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n и p являются такими, как описано в настоящем изобретении для формулы (I); Rx является таким, как описано в настоящем изобретении для заместителей группы Y1, и o равно 0, 1, 2 или 3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптических белков Bcl-xL, соединения описываются формулой (II)
Формула (II),
где
X означает гетероарил; где гетероарил, обозначенный с помощью X, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4;
Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или
Z1 выбран из группы, включающей
R1, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R2, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей дейтерий, галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
два R2, которые присоединены к одному атому углерода, вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкил и циклоалкенил;
R3, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R4, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей NR12R13, OR12, CN, NO2, галоген, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 и R14;
R5, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R8, означающие C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил, необязательно замещены 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; где R8, означающие арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R9 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, циклоалкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; и
каждый R10 и R11, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; или
R10 и R11 или R10 и R9 вместе с атомом, с которым каждый связан, объединены с образованием гетероциклила;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R12 и R13, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и (CH2)1-4-фенил;
R14, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил и C1-C4- галогеналкил;
R12 и R13 или R12 и R14 в каждом случае вместе с атомом, с которым каждый связан, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
R15, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R15, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей O-(C1-C4-алкил), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкенил; где R16, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 0, 1, 2 или 3; и
p равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления формулы (II) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (II) n равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (II) n равно 0, 1 или 2; и каждый R2 независимо означает дейтерий или C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формулы (II) m, n и p равны 0.
В одном варианте осуществления формулы (II) X означает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает гетероарил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[dc]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (II) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (II) Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или Z1 выбран из группы, включающей
В другом варианте осуществления формулы (II) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (II) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (II) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (II) Z1 означает 
.
В одном варианте осуществления формулы (II) o равно 0. В другом варианте осуществления формулы (II) o равно 0, 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления формулы (II) o равно 1, 2 или 3; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (II) o равно 1, 2 или 3; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (II) o равно 1, 2 или 3; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I; где R5 означает C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формулы (II) o равно 1 или 2; Rx означает R5 или CN; и R5 означает CH3. В другом варианте осуществления формулы (II) o равно 1; и Rx означает CN. В другом варианте осуществления формулы (II) o равно 1; и Rx означает Cl. В другом варианте осуществления формулы (II) o равно 1; Rx означает R5; и R5 означает CH3.
В одном варианте осуществления формулы (II) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r; и Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.
В другом варианте осуществления формулы (II) L1 означает (CR6R7)q; и Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; где R6 и R7 в каждом случае означают водород; и q равно 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (II) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил; и R6 и R7 в каждом случае означают водород.
В другом варианте осуществления формулы (II)
X означает гетероарил;
Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей
R2, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R5, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, означает водород;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил и гетероциклил; где R8, означающий C1-C6-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей R16, OR16, SO2R16 и NHR16;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, арил и гетероциклоалкил; где R16, означающий C1-C4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1 или 2;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
где сумма s и r равна 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0, 1 или 2;
o равно 0, 1 или 2; и
p равно 0.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (II), выбранному из группы, включающей
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[2-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)этил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[(3-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту; и его терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (III)
Формула (III)
и их терапевтически приемлемые соли, метаболиты, пролекарства, соли метаболитов и соли пролекарств, где X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n и p являются такими, как описано в настоящем изобретении для формулы (I); Rx является таким, как описано в настоящем изобретении для заместителей группы Y1, и o равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптических белков Bcl-xL, соединения описываются формулой (III)
Формула (III),
где
X означает гетероарил; где гетероарил, обозначенный с помощью X, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4;
Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или
Z1 выбран из группы, включающей
R1, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R2, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей дейтерий, галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
два R2, которые присоединены к одному атому углерода, вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкил и циклоалкенил;
R3, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R4, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей NR12R13, OR12, CN, NO2, галоген, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 и R14;
R5, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R8, означающие C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил, необязательно замещены 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; где R8, означающие арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R9 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, циклоалкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; и
каждый R10 и R11, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; или
R10 и R11 или R10 и R9 вместе с атомом, с которым каждый связан, объединены с образованием гетероциклила;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R12 и R13, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и (CH2)1-4-фенил;
R14, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил и C1-C4- галогеналкил;
R12 и R13 или R12 и R14 в каждом случае вместе с атомом, с которым каждый связан, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
R15, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R15, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей O-(C1-C4-алкил), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкенил; где R16, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 0, 1 или 2; и
p равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления формулы (III) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (III) n равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (III) n равно 0, 1 или 2; и каждый R2 независимо означает дейтерий или C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формулы (III) m, n и p равны 0.
В одном варианте осуществления формулы (III) X означает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает гетероарил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (III) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (III) Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или Z1 выбран из группы, включающей
В другом варианте осуществления формулы (III) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (III) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (III) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (III) Z1 означает 
.
В одном варианте осуществления формулы (III) o равно 0. В другом варианте осуществления формулы (III) o равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (III) o равно 1 или 2; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (III) o равно 1 или 2; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (III) o равно 1 или 2; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I; где R5 означает C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формулы (III) o равно 1 или 2; Rx означает R5, Cl, или CN; и R5 означает CH3. В другом варианте осуществления формулы (III) o равно 1; и Rx означает CN. В другом варианте осуществления формулы (III) o равно 1; и Rx означает Cl. В другом варианте осуществления формулы (III) o равно 1; Rx означает R5; и R5 означает CH3.
В одном варианте осуществления формулы (III) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r; и Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.
В другом варианте осуществления формулы (III) L1 означает (CR6R7)q; и Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; где R6 и R7 в каждом случае означают водород; и q равно 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (III) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил; и R6 и R7 в каждом случае означают водород.
В другом варианте осуществления формулы (III)
X означает гетероарил;
Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей
R2, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R5, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, означает водород;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил и гетероциклил; где R8, означающий C1-C6-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей R16, OR16, SO2R16 и NHR16;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, арил и гетероциклоалкил; где R16, означающий C1-C4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1 или 2;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
где сумма s и r равна 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0, 1 или 2;
o равно 0, 1 или 2; и
p равно 0.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), выбранному из группы, включающей
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3,5-диметил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(спиро[3.5]нон-7-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5,7-триметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-бромтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(пропан-2-илокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(морфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-(2H-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокси-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(морфолин-4-илсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-[5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[(трифторметил)сульфонил]карбамоил}пиридин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-(1-{[3- метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-хлор-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)(1,1-2H2)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2- карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклооктил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(2-метоксиэтил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклооктил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(имидазо[1,2-a]пиразин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
2-{6-[(метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-N-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;
6-[8-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(5-метоксиспиро[2.5]окт-5-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(метилсульфонил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({8-[(бензилокси)карбонил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметил-7-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту; и его терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (IV)
Формула (IV)
и их терапевтически приемлемые соли, метаболиты, пролекарства, соли метаболитов и соли пролекарств, где X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n и p являются такими, как описано в настоящем изобретении для формулы (I); Rx является таким, как описано в настоящем изобретении для заместителей группы Y1, и o равно 0 или 1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптических белков Bcl-xL, соединения описываются формулой (IV)
Формула (IV),
где
X означает гетероарил; где гетероарил, обозначенный с помощью X, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4;
Rx независимо выбран из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или
Z1 выбран из группы, включающей
R1, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R2, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей дейтерий, галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
два R2, которые присоединены к одному атому углерода, вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкил и циклоалкенил;
R3, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R4, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей NR12R13, OR12, CN, NO2, галоген, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 и R14;
R5, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R8, означающие C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил, необязательно замещены 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; где R8, означающие арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R9 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, циклоалкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; и
каждый R10 и R11, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; или
R10 и R11 или R10 и R9 вместе с атомом, с которым каждый связан, объединены с образованием гетероциклила;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R12 и R13, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и (CH2)1-4-фенил;
R14, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил и C1-C4-галогеналкил;
R12 и R13 или R12 и R14 в каждом случае вместе с атомом, с которым каждый связан, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
R15, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R15, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей O-(C1-C4-алкил), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкенил; где R16, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 0 или 1; и
p равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления формулы (IV) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (IV) n равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (IV) n равно 0, 1 или 2; и каждый R2 независимо означает дейтерий или C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV) m, n и p равны 0.
В одном варианте осуществления формулы (IV) X означает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает гетероарил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5- c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (IV) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (IV) Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или Z1 выбран из группы, включающей
В другом варианте осуществления формулы (IV) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (IV) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (IV) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (IV) Z1 означает 
.
В одном варианте осуществления формулы (IV) o равно 0. В другом варианте осуществления формулы (IV) o равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (IV) o равно 1; и Rx независимо выбран из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (IV) o равно 1; и Rx независимо выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (IV) o равно 1; и Rx независимо выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I; где R5 означает C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV) o равно 1; Rx означает R5, Cl, или CN; и R5 означает CH3. В другом варианте осуществления формулы (IV) o равно 1; и Rx означает CN. В другом варианте осуществления формулы (IV) o равно 1; и Rx означает Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV) o равно 1; Rx означает R5; и R5 означает CH3.
В одном варианте осуществления формулы (IV) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r; и Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5- C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.
В другом варианте осуществления формулы (IV) L1 означает (CR6R7)q; и Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; где R6 и R7 в каждом случае означают водород; и q равно 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (IV) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил; и R6 и R7 в каждом случае означают водород.
В другом варианте осуществления формулы (IV)
X означает гетероарил;
Rx независимо выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей
R2, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R5, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, означает водород;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил и гетероциклил; где R8, означающий C1-C6-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей R16, OR16, SO2R16 и NHR16;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, арил и гетероциклоалкил; где R16, означающий C1-C4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1 или 2;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
где сумма s и r равна 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0, 1 или 2;
o равно 0 или 1; и
p равно 0.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), выбранному из группы, включающей
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту; и его терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (V)
(V)
и их терапевтически приемлемые соли, метаболиты, пролекарства, соли метаболитов и соли пролекарств, где X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n и p являются такими, как описано в настоящем изобретении для формулы (I); Rx является таким, как описано в настоящем изобретении для заместителей группы Y1, и o равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптических белков Bcl-xL, соединения описываются формулой (V)
Формула (V),
где
X означает гетероарил; где гетероарил, обозначенный с помощью X, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4;
Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или
Z1 выбран из группы, включающей
R1, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R2, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей дейтерий, галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
два R2, которые присоединены к одному атому углерода, вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкил и циклоалкенил;
R3, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R4, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей NR12R13, OR12, CN, NO2, галоген, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 и R14;
R5, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R8, означающие C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил, необязательно замещены 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; где R8, означающие арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R9 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, циклоалкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; и
каждый R10 и R11, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; или
R10 и R11 или R10 и R9 вместе с атомом, с которым каждый связан, объединены с образованием гетероциклила;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R12 и R13, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и (CH2)1-4-фенил;
R14, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил и C1-C4-галогеналкил;
R12 и R13 или R12 и R14 в каждом случае вместе с атомом, с которым каждый связан, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
R15, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R15, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей O-(C1-C4-алкил), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкенил; где R16, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
p равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления формулы (V) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (V) n равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (V) n равно 0, 1 или 2; и каждый R2 независимо означает дейтерий или C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формулы (V) m, n и p равны 0.
В одном варианте осуществления формулы (V) X означает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает гетероарил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (V) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (V) Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или Z1 выбран из группы, включающей
В другом варианте осуществления формулы (V) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (V) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (V) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (V) Z1 означает 
.
В одном варианте осуществления формулы (V) o равно 0. В другом варианте осуществления формулы (V) o равно 0, 1, 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления формулы (V) o равно 1, 2, 3 или 4; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (V) o равно 1, 2, 3 или 4; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (V) o равно 1, 2, 3 или 4; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I; где R5 означает C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формулы (V) o равно 1 или 2; Rx означает R5 или CN; и R5 означает CH3. В другом варианте осуществления формулы (V) o равно 1; и Rx означает CN. В другом варианте осуществления формулы (V) o равно 1; и Rx означает Cl. В другом варианте осуществления формулы (V) o равно 1; Rx означает R5; и R5 означает CH3.
В одном варианте осуществления формулы (V) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r; и Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.
В другом варианте осуществления формулы (V) L1 означает (CR6R7)q; и Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; где R6 и R7 в каждом случае означают водород; и q равно 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (V) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил; и R6 и R7 в каждом случае означают водород.
В другом варианте осуществления формулы (V)
X означает гетероарил;
Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей
R2, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R5, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, означает водород;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил и гетероциклил; где R8, означающий C1-C6-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей R16, OR16, SO2R16 и NHR16;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, арил и гетероциклоалкил; где R16, означающий C1-C4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1 или 2;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
где сумма s и r равна 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0, 1 или 2;
o равно 0 или 1; и
p равно 0.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), выбранному из группы, включающей
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-4-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфамоил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбамоил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]карбамоил}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]сульфамоил}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту; и его терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (VI)
Формула (VI)
и их терапевтически приемлемые соли, метаболиты, пролекарства, соли метаболитов и соли пролекарств, где X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n и p являются такими, как описано в настоящем изобретении для формулы (I); Rx является таким, как описано в настоящем изобретении для заместителей группы Y1, и o равно 0, 1, 2 или 3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптических белков Bcl-xL, соединения описываются формулой (VI)
Формула (VI),
где
X означает гетероарил; где гетероарил, обозначенный с помощью X, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4;
Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или
Z1 выбран из группы, включающей
R1, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R2, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей дейтерий, галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
два R2, которые присоединены к одному атому углерода, вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкил и циклоалкенил;
R3, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
R4, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей NR12R13, OR12, CN, NO2, галоген, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 и R14;
R5, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R8, означающие C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил и C1-C6-галогеналкил, необязательно замещены 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; где R8, означающие арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R9 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галогеналкил, циклоалкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; и
каждый R10 и R11, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, фенил и (CH2)1-4-фенил; или
R10 и R11 или R10 и R9 вместе с атомом, с которым каждый связан, объединены с образованием гетероциклила;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
каждый R12 и R13, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и (CH2)1-4-фенил;
R14, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил и C1-C4-галогеналкил;
R12 и R13 или R12 и R14 в каждом случае вместе с атомом, с которым каждый связан, необязательно объединены с образованием гетероциклила;
R15, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R15, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей O-(C1-C4-алкил), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-гидроксиалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкенил; где R16, означающие C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-гидроксиалкил, необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1, 2 или 3;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 0, 1, 2 или 3;
где сумма s и r равна 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 0, 1, 2 или 3; и
p равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления формулы (VI) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (VI) n равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (VI) n равно 0, 1 или 2; и каждый R2 независимо означает дейтерий или C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI) m, n и p равны 0.
В одном варианте осуществления формулы (VI) X означает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает гетероарил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает гетероарил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5- c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 означает Cl, F или метоксигруппу. В другом варианте осуществления формулы (VI) X означает бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо означает F.
В одном варианте осуществления формулы (VI) Z1 выбран из группы, включающей C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, галоген, NO2 и CN; или Z1 выбран из группы, включающей
В другом варианте осуществления формулы (VI) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (VI) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (VI) Z1 означает 
. В другом варианте осуществления формулы (VI) Z1 означает 
.
В одном варианте осуществления формулы (VI) o равно 0. В другом варианте осуществления формулы (VI) o равно 0, 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления формулы (VI) o равно 1, 2 или 3; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (VI) o равно 1, 2 или 3; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (VI) o равно 1, 2 или 3; и Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I; где R5 означает C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI) o равно 1 или 2; Rx означает R5 или CN; и R5 означает CH3. В другом варианте осуществления формулы (VI) o равно 1; и Rx означает CN. В другом варианте осуществления формулы (VI) o равно 1; и Rx означает Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI) o равно 1; Rx означает R5; и R5 означает CH3.
В одном варианте осуществления формулы (VI) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r; и Y2 означает C8-C14-циклоалкил, C8-C14-циклоалкенил, C8-C14-гетероциклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C3-C8-циклоалкан, C3-C8-циклоалкен, бензол, C5-C6-гетероарен, C3-C8-гетероциклоалкан и C3-C8-гетероциклоалкен; где Y2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.
В другом варианте осуществления формулы (VI) L1 означает (CR6R7)q; и Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; где R6 и R7 в каждом случае означают водород; и q равно 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (VI) L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r; Y2 выбран из группы, включающей C8-C14-циклоалкил и C8-C14-гетероциклоалкил; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил; и R6 и R7 в каждом случае означают водород.
В другом варианте осуществления формулы (VI)
X означает гетероарил;
Rx, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей R5, CN, F, Cl, Br и I;
L1 выбран из группы, включающей (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)- (CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r;
Y2 означает C8-C14-циклоалкил или C8-C14-гетероциклоалкил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br и I;
Z1 выбран из группы, включающей
R2, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R5, в каждом случае независимо, означает C1-C6-алкил;
R6A независимо выбран из группы, включающей водород и C1-C6-алкил;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, означает водород;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил и гетероциклил; где R8, означающий C1-C6-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей R16, OR16, SO2R16 и NHR16;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-циклоалкил и C1-C6-галогеналкил;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, арил и гетероциклоалкил; где R16, означающий C1-C4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1 или 2;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
где сумма s и r равна 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0, 1 или 2;
o равно 0 или 1; и
p равно 0.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VI), выбранному из группы, включающей
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2'-[циклооктил(метил)амино]-3'-метил-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту; и его терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.
Фармацевтические композиции, комбинированные терапии, способы лечения и введение
Другой вариант осуществления относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) и эксципиент.
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака у млекопитающего, включающим введение ему терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающим введение ему терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптические белки Bcl-xL, указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения у пациента заболевания, при котором экспрессируются антиапоптические белки Bcl-xL, указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкозов T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкозов T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптические белки Bcl-xL, указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения у пациента заболевания, при котором экспрессируются антиапоптические белки Bcl-xL, указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкозов T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкозов T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Метаболиты соединений формулы (I), образовавшиеся с помощью метаболических превращений in vitro или in vivo, также могут найти применение для лечения заболеваний, связанных с антиапоптическими белками Bcl-xL.
Некоторые предшественники соединений, которые могут подвергаться метаболизму in vitro или in vivo с образованием соединений формулы (I), также могут найти применение для лечения заболеваний, связанных с экспрессией антиапоптических белков Bcl-xL.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде солей присоединения с кислотами, солей присоединения с основаниями или цвиттерионов. Соли соединений получают во время выделения или после очистки соединений. Солями присоединения с кислотами соединений являются образованные по реакции соединений с кислотой. Например, ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат соединений считаются входящими в объем настоящего изобретения. Солями присоединения с основаниями соединений являются образованные по реакции соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом таких катионов, как литий, натрий, калий, кальций и магний.
Соединения формулы (I) можно вводить, например, трансбуккально, офтальмически, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, внутрибрюшинно, надчревно, внутривенно, подкожно), ректально, местно, чрескожно или вагинально.
Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) зависят от подвергающегося лечению реципиента, подвергающегося лечению нарушения и его тяжести, композиции, содержащей соединение, времени введения, пути введения, длительности лечения, активности соединения, его клиренса и того, вводят ли совместно другое лекарственное средство. Количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, описывающегося формулой (I), использующегося для приготовления композиции, ежедневно вводимой пациенту в виде разовой дозы или разделенных доз, составляет от примерно 0,03 до примерно 200 мг/(кг массы тела). Разовая доза композиций содержит эти количества или комбинацию его долей.
Соединения формулы (I) можно вводить с использованием или без использования эксципиента. Эксципиенты включают, например, капсулирующие материалы или добавки, такие как ускорители всасывания, антиоксиданты, связующие, буферы, средства, образующие покрытия, окрашивающие агенты, разбавители, разрыхляющие агенты, эмульгаторы, средства, увеличивающие объем, наполнители, вкусовые агенты, влагоудерживающие средства, смазывающие вещества, отдушки, консерванты, пропелленты, разделительные агенты, стерилизующие агенты, подсластители, солюбилизаторы, смачивающие агенты и их смеси.
Эксципиенты для приготовления композиций, содержащих соединение формулы (I), вводимых перорально в твердой дозированной форме, включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кросповидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, эфиры жирных кислот, желатин, масло из зародышей, глюкозу, глицерин, арахисовое масло, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, фосфаты калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, фосфаты натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакантовую камедь, терагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Эксципиенты для приготовления композиций, содержащих соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описывающееся формулой (I), вводимых офтальмически или перорально в жидких дозированных формах, включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, эфиры жирных кислот и сорбитана, масло из зародышей, арахисовое масло, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и их смеси. Эксципиенты для приготовления композиций, содержащих соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описывающееся формулой (I), вводимых осмотически, включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Эксципиенты для приготовления композиций, содержащих соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описывающееся формулой (I), вводимых парентерально, включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло из зародышей, арахисовое масло, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, соответствующее Фармакопее США или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Эксципиенты для приготовления композиций, содержащих соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описывающееся формулой (I), вводимых ректально или вагинально, включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.
Соединения формулы (I) предположительно применимы при использовании вместе с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, противовирусными средствами, ингибиторами киназы Aurora, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами пути рецептора гибели, ингибиторами киназы Bcr-Abl, антителами BiTE (биспецифические активаторы T-клеток), конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимой киназы, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога вирусного онкогена лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистондезацетилазы (HDAC), средствами гормональной терапии, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени воздействия рапамицина у млекопитающих, микро-РНК, ингибиторами активированной митогеном регулирующей внеклеточные сигналы киназы, нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID), ингибиторами поли-ADP (аденозиндифосфат)-рибозы полимеразы (PARP), химиотерапевтическими средствами, содержащими платину, ингибиторами polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), ингибиторами протеосомы, аналогами пурина, аналогами пиримидина, ингибиторами рецепторной тирозинкиназы, растительными алкалоидами ретиноидами/дельтоидами, малыми ингибирующими рибонуклеиновыми кислотами (siRNA), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитинлигазы и т.п., и в комбинации с одним или большим количеством этих средств.
Антитела BiTE представляют собой биспецифические антитела, которые направляют T-клетки на воздействие на раковые клетки путем одновременного связывания этих двух клеток. Затем T-клетки воздействуют на раковую клетку-мишень. Примеры антител BiTE включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и т.п. Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно полагать, что одним из механизмов, с помощью которого T-клетки индуцируют апоптоз раковых клеток-мишеней, является экзоцитоз компонентов цитолитической гранулы, которые включают перфорин и гранзим B.
SiRNA представляют собой молекулы, содержащие эндогенные основания РНК или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не подавляют клеточную активность, а придают повышенную стабильность и/или увеличивают клеточную активность. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, содержащие группу 2'-OCH3 рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды, их комбинации и т.п. siRNA могут обладать разной длиной (например, 10-200 оснований в нити) и структурой (например, шпильки, одинарная/двойная нить, выступы, ники/щели, ошибочные спаривания оснований) и они обрабатываются в клетках с приводят к молчанию активного гена. Двухнитевые siRNA (dsRNA) могут обладать одинаковыми количествами нуклеотидов в каждой нити (тупые концы) или асимметричными концами (ʺлипкиеʺ концы). Липкие концы из 1-2 нуклеотидов могут содержаться в смысловой и/или антисмысловой нити, а также содержаться в 5'- и/или 3'-концах данной нити. Например, показано, что siRNA, направленные на Mcl-1 усиливают активность ABT-263 (т.е. N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида) или ABT-737 (т.е. N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино-3-нитробензолсульфонамида) в множестве линий опухолевых клеток (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и цитированная в ней литература).
Многовалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие два или большее количество сайтов связывания антигенов. В многовалентные связывающие белки с помощью генной инженерии введены три или большее количество сайтов связывания антигенов, и они обычно являются антителами, не встречающимися в природе. Термин ʺмультиспецифический связывающий белокʺ означает связывающий белок, способный связывать две или большее количество родственных или неродственных мишеней. Белки, связывающие двойной вариабельный домен (DVD), представляют собой тетравалентные или поливалентные связывающие белки, содержащие два или большее количество сайтов связывания антигенов. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способными связывать один антиген) или мультиспецифическими (т.е. способными связывать два или большее количество антигенов). Белки, связывающие DVD, содержащие два обладающие тяжелой цепью DVD полипептида и два обладающие легкой цепью DVD полипептида называются DVD Ig. Каждая половина DVD Ig содержит обладающий тяжелой цепью DVD полипептид, обладающий легкой цепью DVD полипептид и два сайта связывания антигенов. Каждый сайт связывания содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи и в каждом сайте связывания антигена всего 6 CDR участвуют в связывании антигена.
Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, КЛОРЕТАЗИН® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, ТРЕАНДА® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и т.п.
Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы эндотелиально специфической рецепторной тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецепторов инсулинового фактора роста 2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и т.п.
Антиметаболиты включают АЛИМТА® (пеметрексед динатрий, LY231514, MTA), 5-азацитидин, КСЕЛОДА® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этинилцитидин, флударабин, 5-фторурацил по отдельности или в комбинации с лейковорином, ГЕМЗАР® (гемцитабин), гидроксимочевину, АЛКЕРАН® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопуринрибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и т.п.
Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорхин и т.п.
Ингибиторы киназы Aurora включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, специфические ингибиторы киназы Aurora A, специфические ингибиторы киназы Aurora B и ингибиторы киназы pan-Aurora и т.п.
Ингибиторы белка Bcl-2 включают AT-101 ((-)госсипол), ГЕНАСЕНСЕ® (G3139 или облимерсен (направленный на Bcl-2 антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и т.п.
Ингибиторы киназы Bcr-Abl включают ДАСАТИНИБ® (BMS-354825), ГЛЕЕВЕК® (иматиниб) и т.п.
Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и т.п.
Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXIA® (эторикоксиб), БЕКСТРА® (валдекоксиб), BMS347070, ЦЕЛЕБРЕКС® (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, ВИОКС® (рофекоксиб) и т.п.
Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, антитела к IgA, ИРЕССА® (гефитиниб), ТАРЦЕВА® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, белок слияния EGFR, ТАЙКЕРБ® (лапатиниб) и т.п.
Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), ГЕРЦЕПТИН® (трастузумаб), ТАЙКЕРБ® (лапатиниб), ОМНИТАРГ®® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (вакцину HER2), APC-8024 (вакцину HER-2), анти-HER/2neu биспецифические антитела, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.
Ингибиторы гистондезацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.
Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (рекомбинантные антитела человека против HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090, VER49009 и т.п.
Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и т.п.
Конъюгаты антитело-лекарственное средство включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am, SGN-35, SGN-75 и т.п.
Активаторы пути рецептора гибели включают TRAIL, антитела или другие средства, которые направленно воздействуют на TRAIL или рецепторы гибели (например, DR4 и DR5), такие как Апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A и т.п.
Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лезауртиниб), XL019 и INCB018424 и т.п.
Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 и т.п.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, ATP-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, Торин 1 и т.п.
Нестероидные противовоспалительными лекарственные средства включают АМИГЕСИК® (салсалат), ДОЛОБИД® (дифлунизал), МОТРИН® (ибупрофен), ОРУДИС® (кетопрофен), РЕЛАФЕН® (набуметон), ФЕЛДЕН® (пироксикам), крем ибупрофен, АЛЕВЕ® (напроксен) и НАПРОСИН® (напроксен), ВОЛЬТАРЕН® (диклофенак), ИНДОЦИН® (индометацин), КЛИНОРИЛ® (сулиндак), ТОЛЕКТИН® (толметин), ЛОДИН® (этодолак), ТОРАДОЛ® (кеторолак), ДАЙПРО® (оксапрозин) и т.п.
Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и т.п.
Химиотерапевтические средства, содержащие платину, включают цисплатин, ЭЛОКСАТИН® (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, ПАРАПЛАТИН® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и т.п.
Ингибиторы polo-подобной киназы включают BI-2536 и т.п.
Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и т.п.
Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и т.п.
Ингибиторы VEGFR включают АВАСТИН® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, АНГИОЗИМ™ (рибозим, который подавляет ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и хирон (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, МАКУГЕН (пегаптамиб), НЕКСАВАР® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), СУТЕНТ® (сунитиниб, SU-11248), VEGF trap, ЗАКТИМА™ (вандетаниб, ZD-6474) и т.п.
Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, БЛЕНОКСАН® (блеомицин), даунорубицин, КАЕЛИКС® или МИОЦЕТ® (липосомный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ЗАВЕДОС® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, ВАЛСТАР® (валрубицин), зиностатин и т.п.
Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, КАМПТОСАР® (иринотекангидрохлорид), камптотецин, КАРДИОКСАН® (дексразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ЭЛЛЕНС® или ФАРМОРУБИЦИН® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.
Антитела включают АВАСТИН® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ЭРБИТУКС® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, ПАНОРЕКС® (эдреколомаб), РЕНКАРЕКС® (WX G250), РИТУКСАН® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, CD20 антитела типов I и II и т.п.
Средства гормональной терапии включают АРИМИДЕКС® (анастрозол), АРОМАЗИН® (экземестан), арзоксифен, КАСОДЕКС® (бикалутамид), ЦЕТРОТИД® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, ДЕСОПАН® (трилостан), дексаметазон, ДРОГЕНИЛ® (флутамид), ЭВИСТА® (ралоксифен), АФЕМА™ (фадрозол), ФАРЕСТОН® (торемифен), ФАЗЛОДЕКС® (фулвестрант), ФЕМАРА® (летрозол), форместан,глюкокортикоиды, ГЕКТОРОЛ® (доксеркальциферол), РЕНАГЕЛЬ® (севеламеркарбонат), лазофоксифен, лейпролидацетат, МЕГАЦЕ® (мегэстерол), МИФЕПРЕКС® (мифепристон), НИЛАНДРОН™ (нилутамид), НОЛВАДЕКС® (тамоксифенцитрат), ПЛЕНАКСИС™ (абареликс), преднизон, ПРОПЕЦИЯ® (финастерид), рилостан, СУПРЕФАКТ® (бусерелин), ТРЕЛСТАР® (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH)), ВАНТАС® (имплантат гистрелина), ВЕТОРИЛ® (трилостан или модрастан), ЗОЛАДЕКС® (фосрелин, госерелин) и т.п.
Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, ПАНРЕТИН® (алиретиноин), АТРАГЕН® (липосомный третиноин), ТАРГРЕТИН® (бексаротен), LGD-1550 и т.п.
Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и т.п.
Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются только ими, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.
Ингибиторы протеосомы включают ВЕЛКАДЕ® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и т.п.
Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие усиливающие иммунитет средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, АКТИММУН® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и т.п. Другие средства включают АЛЬФАФЕРОН®,(IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), БЕРОМУН® (тасонермин), БЕККСАР® (тозитумомаб), КАМПАТ® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, ГРАНОЦИТ® (ленограстим), лентинан, лейкоцит альфа интерферон, имихимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцину против меланомы, митумомаб, молграмостим, МИЛОТАРГ™ (гемтузумаб, озогамицин), НЕЙПОГЕН® (филграстим), OncoVAC-CL, ОВАРЕКС® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), ПРОВЕНГЕ® (сипулейцел-T), саргарамостим, сизофилан, тецелейкин, ТЕРАЦИС® (Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, ВИРУЛИЦИН® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическое вещество Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), ПРОЛЕЙКИН® (алдеслейкин), ЗАДАКСИН® (тимальфазин), ZENAPAX® (даклизумаб), ЗЕВАЛИН® (90Y-Ib ритумомаб тиуксетан) и т.п.
Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференциацию клеток тканей, чтобы придать им противоопухолевую активность, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.
Аналоги пиримидина включают цитарабин (ara C или Арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, ФЛУДАРА® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, ГЕМЗАР® (гемцитабин), ТОМУДЕКС® (ратитрексед), ТРОКСАТИЛ™ (триацетилуридин, троксацитабин) и т.п.
Аналоги пурина включают ЛАНВИС® (тиогуанин) и ПУРИ-НЕТОЛ® (меркаптопурин).
Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, ТАКСОТЕР® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и т.п.
Ингибиторы убиквитинлигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924 и т.п.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве радиосенсибилизаторов, которые усиливают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают лучевую терапию наружным пучком, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с помощью герметизированного, негерметизированного источника и т.п.
Кроме того, соединения формулы (I) можно объединять с другими химиотерапевтическими средствами, такими как АБРАКСАН™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), АДВЕКСИН® (вакцина Ad5CMV-p53), АЛЬТОКОР® или МЕВАКОР® (ловастатин), АМПЛИГЕН® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), АПТОЗИН® (эксисулинд), АРЕДИА® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), АВАГЕ® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина), BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), ЦЕАВАК® (вакцина против рака), ЦЕЛЕУК® (целмолейкин), ЦЕПЛЕН® (гистаминдигидрохлорид), ЦЕРВАРИКС® (вакцина против вируса папилломы человека), CHOP® (C: ЦИТОКСАН® (циклофосфамид); H: АДРИАМИЦИН® (гидроксидоксорубицин); O: Винкристин (ОНКОВИН®); P: преднизон), ЦИПАТ™ (ципротеронацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены токсина дифтерии, слитые с помощью линкера His-Ala с эпидермальным фактором роста человека) или TransMID-107R™ (токсины дифтерии), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, ЭВИЗОН™ (скваламинлактат), ДИМЕРИЦИН® (липосомальный лосьон T4N5), дискодермолид, DX-8951f (эксатеканмезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), ГАРДАСИЛ® (четырехвалентная рекомбинантная вакцина против папилломы человека (типов 6, 11, 16, 18)), ГАСТРИММУН®, ГЕНАСЕНС®, GMK (ганглиозидная конъюгированная вакцина), GVAX® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), экзотоксин IL-13-pseudomonas, интерферон-α, интерферон-γ, ЮНОВАН™ или МЕПАКТ™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), НЕОВАСТАТ® (AE-941), НЕЙТРЕКСИН® (триметрексат глюкуронат), НИПЕНТ® (пентостатин), ОНКОНАЗА® (рибонуклеазный фермент), ОНКОФАГ® (вакцина для лечения меланомы), ОНКОВАКС® (вакцина IL-2), ОРАТЕЦИН™ (рубитекан), ОСИДЕМ® (лекарственное средство для клеток на основе антител), ОВАРЕКС® MAb (мышиные моноклональные антитела), паклитаксел, ПАНДИМЕКС™ (агликоновые сапонины из женьшеня, содержащие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, ПАНВАК®-VF (экспериментальная противораковая вакцина), пегаспаргаза, PEG интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, РЕМОВАБ® (катумаксомаб), РЕВЛИМИД® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), СОМАТУЛИН® LA (ланреотид), СОРИАТАН® (ацитретин), стауроспорин (стауроспоры Streptomyces), талабостат (PT100), ТАРГРЕТИН® (бексаротен), ТАКСОПРЕКСИН® (DHA-паклитаксел), ТЕЛЦИТА® (канфосфамид, TLK286), темилифен, ТЕМОДАР® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, ТЕРАТОП® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолиндигидрохлорид), ТНФЕРЕЙД™ (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген фактора некроза опухоли-α), ТРАКЛЕЕР® или ЗАВЕСКА® (босентан), третиноин (Ретин-A), тетрандрин, ТРИСЕНОКС® (триоксид мышьяка), ВИРУЛИЦИН®, украин (производное алкалоидов растения чистотел большой), витаксин (анти-альфа-бета-3 антитела), XCYTRIN® (мотексафин гадолиний), XINLAY™ (атрасентан), КСИОТАКС™ (паклитаксел полиглумекс), ЙОНДЕЛИС® (трабектедин), ZD-6126, ЗИНЕКАРД® (дексразоксан), ЗОМЕТА® (золендроновая кислота), зорубицин и т.п.
Данные
Определение применимости соединений формулы (I) в качестве средств, связывающихся с антиапоптическими белками Bcl-xL и их ингибиторами, проводили по методике резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET). Антитела Tb-анти-GST приобретали у фирмы Invitrogen (Catalog No. PV4216).
Синтез зондов
Все реагенты использовали в том виде, в котором они получены от поставщика, если не указано иное. Реагенты для синтеза пептидов, включая диизопропилэтиламин (ДИЭА), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин получали у фирмы Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или American Bioanalytical, Natick, MA. Предварительно загруженные 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) аминокислотой картриджи (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) получали у фирмы ABI или Anaspec, San Jose, CA. Смолу для синтеза пептидов (смолу Fmoc-Rink amide MBHA) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH получали у фирмы Novabiochem, San Diego, CA. Один изомер 6-карбоксифлуоресцеинсукцинимидилового эфира (6-FAM-NHS) получали у фирмы Anaspec. Трифторуксусную кислоту (ТФК) получали у фирмы Oakwood Products, West Columbia, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол получали у фирмы Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Масс-спектры с лазерной ионизацией и десорбцией из матрицы (MALDI-MS) регистрировали на приборе Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Масс-спектры с ионизацией электрораспылением (ESI-MS) регистрировали на приборе Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) в режиме положительных и отрицательных ионов.
Общая методика твердофазного синтеза пептидов (SPPS)
Пептиды синтезировали с использованием не более 250 мкмолей предварительно загруженной в каждый сосуд смолы Wang в синтезаторе пептидов ABI 433A с использованием стандартных циклов сочетания по 250 мкмолей Fastmoc™. Использовали предварительно загруженные картриджи, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, за исключением положения присоединения флуорофора, когда в картридж помещали 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH при мониторинге проводимости с помощью обратной связи. N-Концевое ацетилирование проводили путем использования 1 ммоль уксусной кислоты в картридже при стандартных условиях сочетания.
Удаление 4-метилтритила (Mtt) из лизина
Смолу из синтезатора трижды промывали дихлорметаном и держали во влажном виде. Через слой смолы в течение 30 мин пропускали 150 мл 95:4:1 смеси дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусная кислота. Смесь становилась темно-желтой и затем превращалась в бледно-желтую. Через слой смолы в течение 15 мин пропускали 100 мл ДМФ. Затем смолу трижды промыва ли с помощью ДМФ и фильтровали. Нингидриновая реакция приводила к интенсивному сигналу первичного амина.
Мечение смолы с помощью 6-карбоксифлуоресцеин-NHS (6-FAM-NHS)
Смолу обрабатывали с помощью 2 экв. 6-FAM-NHS в 1% ДИЭА/ДМФ и перемешивали или встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После завершения смолу сливали, трижды промывали с помощью ДМФ, трижды с помощью (1×дихлорметан и 1×метанол) и сушили и получали оранжевую смолу, которая давала отрицательную нингидриновую реакцию.
Общая методика отщепления и удаления защитной группы для связанного со смолой пептида
Пептиды отщепляли от смолы путем встряхивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды в смеси для отщепления, содержащей 80% ТФК, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу отделяли фильтрованием и дважды промывали с помощью ТФК. ТФК выпаривали из фильтратов и осаждали эфиром (10 мл/0,1 г смолы), отделяли центрифугированием, дважды промывали эфиром (10 мл/0,1 г смолы) и сушили и получали неочищенный пептид.
Общая методика очистки пептидов
Неочищенные пептиды очищали с помощью системы Gilson препаративной ВЭЖХ с использованием для анализа программного обеспечения Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) на радиальной компрессионной колонке, содержащей два сегмента 25×100 мм с насадкой из частиц Delta-Pak™ C18 15 мкм с порами размером 100 Å и элюировали с использованием одного из градиентных режимов, указанных ниже. За одно инжектирование очищали от 1 до 2 мл неочищенного раствора пептида (10 мг/мл в 90% ДМСО/вода). Фракции, содержание продукт(ы) каждого эксперимента, объединяли и лиофилизировали. Все препаративные эксперименты проводили при скорости потока, равной 20 мл/мин, и элюентами являлись буфер A: 0,1% ТФК-вода и буфер B: ацетонитрил.
Общая методика аналитической ВЭЖХ
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Hewlett-Packard 1200 series с детектором на диодной матрице и флуоресцентным детектором Hewlett-Packard 1046A с использованием программного обеспечения HPLC 3D ChemStation version A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) на колонке 4,6×250 мм YMC с насадкой из частиц ODS-AQ 5 мкм с порами размером 120 Å и элюировали с использованием одного из градиентных режимов, указанных ниже, после предварительного установления равновесия при исходных условиях в течение 7 мин. Элюентами являлись буфер A: 0,1% ТФК-вода и буфер B: ацетонитрил. Скорость потока для всех градиентных режимов равнялась 1 мл/мин.
F-Bak: Пептидный зонд ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
Смолу Fmoc-Rink amide MBHA заполняли с использованием общей методики синтеза пептидов и получали защищенный, связанный со смолой пептид (1,020 г). Группу Mtt удаляли, проводили мечение с помощью 6-FAM-NHS и отщепляли и удаляли защитную группу, как описано выше в настоящем изобретении, и получали неочищенный продукт в виде оранжевого твердого вещества (0,37 г). Этот продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ. Фракции главного пика исследовали с помощью аналитической ОФ-ВЭЖХ и чистые фракции отделяли и лиофилизировали, и главная фракция давала указанное в заголовке соединение (0,0802 г) в виде желтого твердого вещества; MALDI-MS m/z = 2137,1 [(M+H)+].
Альтернативный синтез пептидного зонда F-Bak: Ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2
Защищенный пептид собирали с помощью 0,25 ммоль смолы Fmoc-Rink amide MBHA (Novabiochem) в автоматическом синтезаторе пептидов Applied Biosystems 433A с помощью циклов сочетания Fastmoc™ с использованием предварительно загруженных с помощью 1 ммоль аминокислот картриджей за исключением меченного флуоресцеином (6-FAM) лизина, когда в картридж помещали 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритил). N-Концевые ацетильные группы вводили путем введения в картридж 1 ммоль уксусной кислоты и проведения сочетания, как это описано выше в настоящем изобретении. Селективное удаление 4-метилтритильной группы проводили раствором 95:4:1 DCM:TIS:ТФК (об./об./об.), пропускаемым через смолу в течение 15 мин, затем реакцию останавливали потоком диметилформамида. Один изомер 6-карбоксифлуоресцеин-NHS вводили в реакцию лизиновой с боковой цепью в 1% ДИЭА в ДМФ и завершение реакции подтверждали нингидриновой реакцией. Пептид отщепляли от смолы и из боковых цепей удаляли защитные группы путем обработки смесью 80:5:5:5:2,5:2,5 ТФК/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан: 3,6-диокса-1,8-октандитиол (об./об./об./об./об./об.), и неочищенный пептид отделяли осаждением диэтиловым эфиром. Неочищенный пептид очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой и его чистоту и идентичность подтверждали с помощью аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой и масс-спектрометрии с лазерной ионизацией и десорбцией из матрицы (m/z = 2137,1 ((M+H)+).
Исследование по методике резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET)
Исследование конкуренции соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по сравнению с F-Bak за сайт связывания белка семейства Bcl-2 (Bcl-xL) проводили путем изучения связывания по методике резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET):
Исследуемые соединения серийно разводили в ДМСО, начиная с 50 мкМ (2× исходная концентрация; 10% ДМСО), и 10 мкл переносили в 384-луночный планшет. Затем 10 мкл смеси белок/зонд/антитела добавляли в каждую лунку при конечных концентрациях, приведенных в таблице 1.
| Таблица 1 | |||||
| Белок | Зонд | Белок (нМ) | Зонд (нМ) | Антитела | Антитела (нМ) |
| GST-Bcl-xL | F-Bak (GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-амид) | 1 | 100 | Tb-анти-GST | 1 |
Затем образцы перемешивали во встряхивающем устройстве в течение 1 мин, затем инкубировали в течение еще 2 ч при комнатной температуре. В каждый планшет для исследований смесь зонд/антитела и белок/антитела/зонд включали в качестве отрицательного и положительного контроля, соответственно. Флуоресценцию исследовали с помощью Envision (Perkin Elmer) с использованием фильтра возбуждения 340/35 нм и 520/525 (F-Bak) и фильтров испускания 495/510 нм (меченные с помощью Tb антитела к his). Константы диссоциации (Ki) определяли с помощью уравнения Ванга (Wang, Z.X. An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecule. FEBS Lett. 1995 360:111-114). Исследование с помощью TR-FRET можно проводить в присутствии переменных концентраций сыворотки человека (HS) или фетальной бычьей сыворотки (FBS). Результаты исследования с помощью TR-FRET (Ki в наномолях) для тпичных соединений формулы (I) приведены ниже в таблице 2.
Для сопоставления исследования конкуренции соединений формулы (I) за сайты связывания белка семейства Bcl-2 (например, Bcl-2) с использованием исследования связывания по методике TR-FRET проводили путем замены GST-Bcl-xL в методике TR-FRET на другой меченный с помощью GST белок, например, GST-Bcl-2, приготовленный в лаборатории авторов.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) селективно ингибируют белок семейства Bcl-2, Bcl-xL, по сравнению с другими белками семейства Bcl-2, такими как Bcl-2. Для сопоставления, значения (Ki в микромолях), полученные при исследовании конкуренции для некоторых соединений формулы (I) (т.е. примеры 3, 23, 45, 52 и 59 в таблице 3), по сравнению с F-Bak за сайт связывания Bcl-2 с использованием исследования связывания по методике TR-FRET равны 0,007, 0,016, 0,010, 0,104, и 0,007, соответственно.
Исследования с помощью клеток FL5.12
Эффективность соединений формулы (I) также можно определить с помощью исследований уничтожения клеток с использованием различных линий клеток и моделей опухолей на мышах. Например, их активность при влиянии на жизнеспособность клеток с помощью группы выращенных линий онкогенных и неонкогенных клеток, а также первичных популяций клеток мышей или человека. При одном типичном наборе условий мышиные клетки FL5.12, трансфицированные с помощью Bcl-xL, выращивали при стандартных условиях в среде RPMI, содержащей 2 мМ глутамина, 1% 100 мМ пирувата натрия, 2% 1 M HEPES, 4 мкл/л β-меркаптоэтанола, 1% смеси пенициллин−стрептомицин, 10% FBS и 10% кондиционированных сред WEHI-3B (для IL-3). Для исследования активности соединения клетки в течение 2 дней подвергали обмену в обедненных IL-3 депривационных средах, которые совпадали со средами для выращивание, но в которых отсутствовали FBS и кондиционирующие среды WEHI-3B. Затем помещали в среды для анализа, содержащие 3% FBS (RPMI с 2 мМ глутамина, 1% 100 мМ пирувата натрия, 2% 1M HEPES, 4 мкл/л β-меркаптоэтанола, 1% смеси пенициллин−стрептомицин, 3% FBS). Добавляли серийно разведенные соединения и клетки выращивали в течение 24 ч. Жизнеспособность клеток определяли с помощью исследования CellTiter-Glo (Promega Corp., Madison, WI) в соответствии с инструкциями изготовителя. Отдельные определения были результатами двух данных. Результаты исследования жизнеспособности (EC50 в наномолях) для типичных примеров приведены ниже в таблице 2.
| Таблица 2 | |||||
| Данные, полученные in vitro | |||||
| Пример | TR-FRET связывание Bcl-xL Ki (нМ) | FL5.12 Bcl-xL, -IL3, EC50 (нМ) | Пример | TR-FRET связывание Bcl-xL Ki (нМ) | FL5.12 Bcl-xL, -IL3, EC50 (нМ) |
| 1 | <0,1 | 39 | 43 | 0,2 | 9 |
| 2 | <0,1 | <1 | 44 | <0,1 | 0,3 |
| 3 | <0,1 | <1 | 45 | <0,1 | 0,9 |
| 4 | 0,5 | 918 | 46 | <0,1 | 1 |
| 5 | <0,1 | 2 | 47 | 0,2 | 54 |
| 6 | <0,1 | 146 | 48 | 0,2 | 8 |
| 7 | <0,1 | 37 | 49 | <0,1 | 5 |
| 8 | <0,1 | 147 | 50 | 9 | >1000 |
| 9 | 0,2 | 3 | 51 | 0,3 | 164 |
| 10 | <0,1 | 29 | 52 | 0,2 | 3 |
| 11 | <0,1 | 11 | 53 | <0,1 | 4 |
| 12 | <0,1 | 24 | 54 | 2 | >1000 |
| 13 | <0,1 | 71 | 55 | 0,4 | 47 |
| 14 | 0,2 | <1 | 56 | <0,1 | 17 |
| 15 | <0,1 | 110 | 57 | <0,1 | 12 |
| 16 | <0,1 | <1 | 58 | <0,1 | 0,3 |
| 17 | <0,1 | 1 | 59 | <0,1 | 0,3 |
| 18 | <0,1 | 1 | 60 | <0,1 | 55 |
| 19 | 0,1 | 3 | 61 | <0,1 | 10 |
| 20 | 4 | >1000 | 62 | <0,1 | 0,8 |
| 21 | 0,6 | 343 | 63 | <0,1 | 3 |
| 22 | 1 | >1000 | 64 | <0,1 | 26 |
| 23 | <0,1 | <1 | 65 | <0,1 | 1 |
| 24 | <0,1 | <1 | 66 | <0,1 | 26 |
| 25 | 0,8 | >1000 | 67 | <0,1 | 9 |
| 26 | ДН | 243 | 68 | <0,1 | 22 |
| 27 | 0,1 | 214 | 69 | 0,6 | 449 |
| 28 | 0,5 | 22 | 70 | <0,1 | 72 |
| 29 | <0,1 | 3 | 71 | <0,1 | 1 |
| 30 | <0,1 | 49 | 72 | <0,1 | 0,2 |
| 31 | <0,1 | 5 | 73 | <0,1 | ДН |
| 32 | <0,1 | 1 | 74 | <0,1 | 7 |
| 33 | 0,1 | >1000 | 75 | <0,1 | 3 |
| 34 | 0,4 | 150 | 76 | <0,1 | 71 |
| 35 | <0,1 | 1 | 77 | <0,1 | 4 |
| 36 | 0,3 | 0,8 | 78 | <0,1 | 3 |
| 37 | <0,1 | 3 | 79 | <0,1 | 0,9 |
| 38 | <0,1 | 0,1 | 80 | <0,1 | 1 |
| 39 | 12 | 0,6 | 81 | <0,1 | ДН |
| 40 | 0,1 | 47 | 82 | <0,1 | ДН |
| 41 | <0,1 | 0,4 | 83 | <0,1 | ДН |
| 42 | 0,3 | 0,5 | 84 | 0,9 | >1000 |
| 43 | 0,2 | 9 | 85 | <0,1 | 111 |
| 44 | <0,1 | 0,3 | |||
| ДН = данных нет |
Исследования с помощью клеток Molt-4
Клетки Molt-4 (ATCC, Manassas, VA) острого лимфобластного лейкоза человека по 50000 клеток/лунка помещали в 96-луночные планшеты для культур тканей при равном 100 мкл полном объеме среды для культур тканей, к которой добавляли 10% сыворотку человека (Invitrogen, Carlsbad, CA) и обрабатывали с помощью 3-кратных серийных разведений рассматриваемых соединений от 5 мкМ до 0,020 мкл. Для каждой концентрации исследование проводили дважды по меньшей мере в 3 разных момента времени. Количество жизнеспособных клеток после обработки соединением в течение 48 ч определяли с использованием анализа CellTiter 96® Aqueous non-radioactive cell proliferation MTS в соответствии с рекомендациями изготовителя (Promega Corp., Madison, WI). Данные для жизнеспособности клеток Molt-4 (т.е. значения EC50 в мкМ) для некоторых соединений формулы (I), т.е. соединений примеров 1, 3, 10, 18, 23, 28, 45, 52, 59 и 72 в таблице 2, составляют 0,201, 0,006, 0,487, 0,024, 0,016, 0,526, 0,004, 0,029, 0,024 и 0,035, соответственно.
Фармакокинетика для разовой дозы
Фармакокинетические характеристики разовых доз некоторых соединений исследованы с использование крыс Sprague−Dawley (Charles River) после перорального введения дозы, равной 5 мг/кг (n=3) (10% ДМСО в PEG-400), через желудочный зонд или внутривенного введения болюсной дозы, равной 5 мг/кг (n=3) (10% ДМСО в PEG-400). Соединение и внутренний стандарт отделяли друг от друга и примеси coвместно экстрагировали на колонке 50 мм × 3 мм Keystone Betasil CN 5 мкм с использованием подвижной фазы ацетонитрил/0,1% трифторуксусной кислоты (50:50 по объему) при скорости потока, равной 0,7 мл/мин. Анализы проводили с помощью биомолекулярного анализатора массы Sciex API3000 с нагретой границей раздела небулайзера. Площади пиков соединения и внутреннего стандарта определяли с использованием программного обеспечения Sciex MacQuan. Концентрацию лекарственного средства в плазме для каждого образца рассчитывали с помощью линейного регрессионного анализа по методике наименьших квадратов (невзвешенной) по зависимости отношения площадей пиков (исходное соединение/внутренний стандарт) для стандартов плазмы с добавками от концентрации. Данные по концентрации в плазме аппроксимировали многоэкспоненциальной зависимостью с использованием WinNonlin.3. Площадь под кривой для зависимости концентрация в плазме − время рассчитывали с использованием линейного трапецеидального правила для профилей концентрация в плазме − время.
В фармакологии биологическая доступность (BA) является подкатегорией всасывания и используется для указания доли неизмененного лекарственного средства из вводимой дозы, которая попадает в системный кровоток, она является одним из важных фармакокинетических характеристик лекарственного средства. По определению при внутривенном введении лекарственного средства его биологическая доступность равна 100% (Griffin, J.P. The Textbook of Pharmaceutical Medicine (6th Ed.) New Jersey: BMJ Books). Однако при введении лекарственного средства другим путем (таким как пероральный), его биологическая доступность обычно уменьшается (вследствие неполного всасывания и пресистемного метаболизма) и может быть разной для разных пациентов. Биологическая доступность является одной из важных характеристик в фармакокинетике, биологическую доступность следует учитывать при расчете доз для невнутривенных путей введения. Одной методикой расчета биологической доступности лекарственного средства или агента является деление концентрации в плазме после перорального введения на концентрацию после внутривенного введения. Данные по пероральной биологической доступности (выраженной с помощью % F) для крыс Sprague-Dawley для типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены ниже в таблице 3.
При исследовании лекарственных средств обычно полагают, что ʺправило 5ʺ Липинского прогнозирует, что плохое всасывание или плохое проникновение лекарственного средства при пероральном введении вероятно, когда проявляются два или большее количество следующих положений: i) имеется более 5 доноров водородных связей, ii) молекулярная масса превышает 500, iii) имеется более 10 акцепторов водородных связей (выраженных в виде суммы количеств атомов азота и кислорода), или iv) рассчитанное значение Log P (cLogP) больше 5 (Lipinski et al. Adv. Drug Del. Rev. 2001, 3-26). В действительности, сочетание большой молекулярной массы (>500) и большого значения cLogP (>5) наилучшим образом прогнозирует плохое всасывание или проникновение. Молекулярная масса соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, обычно превышает рекомендованные диапазоны молекулярной массы (>500) и cLogP (>5). Поэтому примечательно, что соединения формулы (I) обладают приемлемой пероральной биологической доступностью для крыс (определяемой, как % F>10, см. публикацию Martin J. Med. Chem. 2005, 48, 3164.), как это показано в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Данные по фармакокинетике крысы, пероральное введение | |||
| ПРИМЕР | Молекулярная масса г/моль | cLogP | F (%), доза |
| 3 | 658,8 | 9,0 | 13, 5 мг/кг |
| 7 | 674,8 | 6,4 | 21, 5 мг/кг |
| 13 | 646,8 | 5,9 | 10, 5 мг/кг |
| 16 | 688,8 | 6,6 | 20, 5 мг/кг |
| 17 | 735,9 | 8,3 | 13, 5 мг/кг |
| 18 | 762,0 | 8,7 | 31, 5 мг/кг |
| 21 | 684,9 | 10,9 | 37, 5 мг/кг |
| 23 | 682,3 | 9,5 | 17, 5 мг/кг |
| 24 | 659,8 | 8,4 | 29, 5 мг/кг |
| 42 | 679,2 | 9,5 | 15, 1 мг/кг |
| 43 | 672,9 | 9,8 | 20, 1 мг/кг |
| 45 | 732,9 | 6,7 | 45, 1 мг/кг |
| 46 | 692,9 | 8,5 | 58, 1 мг/кг |
| 49 | 641,8 | 8,3 | 15, 1 мг/кг |
| 57 | 659,8 | 8,8 | 21, 1 мг/кг |
| 58 | 712,9 | 7,3 | 14, 1 мг/кг |
| 59 | 680,8 | 6,4 | 31, 1 мг/кг |
Данные, приведенные в таблице 2, и цитированные данные для Molt-4 свидетельствуют о применимости соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для функционального ингибирования антиапоптического белка Bcl-xL в клетках. Способность соединений уничтожать клетки FL5.12, сверхэкспрессирующие Bcl-xL, или линии опухолевых клеток человека, которые зависят от Bcl-xL, такие как клетки Molt-4, являются прямой мерой способности соединения ингибировать функцию антиапоптического белка Bcl-xL. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, весьма эффективно уничтожают клетки FL5.12, сверхэкспрессирующие Bcl-xL, или линии опухолевых клеток человека, которые зависят от Bcl-xL, такие как клетки Molt-4, о чем свидетельствуют низкие значения EC50. Кроме того, как показано в таблице 3, по данным доклинических исследований на грызунах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают хорошей пероральной биологической доступностью и поэтому могут найти применение в качестве перорального лекарственного средства в клинических условиях.
Сверхэкспрессирование белков Bcl-xL коррелирует с резистентностью по отношению к химиотерапии, исходом заболевания, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или их комбинацией при различных раковых заболеваниях и нарушениях иммунной системы. Раковые заболевания включают, но не ограничиваются только ими, опухоли кроветворной системы и опухоли сóлидного типа, такие как невринома слухового нерва, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарцинома, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый T-клеточный лейкоз, базально-клеточная карцинома, карцинома желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы (включая положительный по эстрогенному рецептору рак молочной железы), бронхогенная карцинома, лимфома Беркитта, рак шейки матки, хондросаркома, хордома, хориокарцинома, хронический лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелолейкоз, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, цистаденокарцинома, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональная карцинома, рак эндометрия, эндотелиальная саркома, эпендимома, эпителиальная карцинома, эритролейкоз, рак пищевода, положительный по эстрогенному рецептору рак молочной железы, эссенциальная тромбоцитемия, опухоль Юинга, фибросаркома, карцинома желудка, герминогенный тестикулярный рак, гестационная трофобластическая болезнь, глиобластома, рак головы и шеи, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластома, гепатома, гепатоцеллюлярный рак, гормонально нечувствительный рак предстательной железы, лейомиосаркома, липосаркома, рак легких (включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), лимфангиоэндотелиальная саркома, лимфангиосаркома, лимфобластный лейкоз, лимфома (лимфома, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, ходжкинскую лимфому и неходжкинскую лимфому), злокачественные новообразования и гиперпролиферативные нарушения мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфолейкозы T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоз, медуллярная карцинома, медуллобластома, меланома, менингиома, мезотелиома, множественная миелома, миелогенный лейкоз, миелома, миксосаркома, нейробластома, олигодендроглиома, рак полости рта, остеогенная саркома, рак яичников, рак поджелудочной железы, папиллярные аденокарциномы, папиллярная карцинома, периферическая T-клеточная лимфома, пинеалома, истинная полицитемия, рак предстательной железы (включая гормонально нечувствительный (рефракторный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечноклеточная карцинома, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома, карцинома сальных желез, семинома, рак кожи, мелкоклеточная карцинома легких, сóлидные опухоли (карциномы и саркомы), рак желудка, плоскоклеточная карцинома, синовиома, карцинома потовых желез, тестикулярный рак (включая герминогенный тестикулярный рак), рак щитовидной железы, макроглобулинемия Вальденстрема, тестикулярные опухоли, рак матки, опухоль Вильмса и т.п.
Также предполагается, что соединения формулы (I) будут подавлять рост клеток, экспрессирующих белки Bcl-xL, образовавшиеся при раке или новообразовании у детей, включая эмбриональную рабдомиосаркому, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелолейкоз у детей, алвеолярную рабдомиосаркому у детей, анапластическую эпендимому у детей, анапластическую крупноклеточную лимфому у детей, анапластическую медуллобластому у детей, атипическую патологическую/палочковидную опухоль центральной нервной системы у детей, бифенотипический острый лейкоз у детей, лимфому Беркитта у детей, раковые заболевания группы опухолей Юинга у детей, такие как первичные нейроэктодермальные опухоли, диффузная анапластическая опухоль Вильмса у детей, обладающая благоприятными гистологическими характеристиками опухоль Вильмса у детей, глиобластома у детей, медуллобластома у детей, нейробластома у детей, развившийся из нейробластомы миелоцитоматоз у детей, пре-B-клеточные раковые заболевания (такие как лейкоз) у детей, остеосаркома у детей, палочковидная опухоль почек у детей, рабдомиосаркома у детей и T-клеточные раковые заболевания у детей, такие как лимфома и рак кожи и т.п.
Аутоиммунные нарушения включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунопатологическое заболевание, связанное с трансплантацией органа, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, гнездную алопецию, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, юношеский хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротеинемию, связанные с приобретенным иммунодефицитом заболевания, острое иммунопатологическое заболевание, связанное с трансплантацией органа, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, острый ревматический полиартрит, острый поперечный миелит, аденокарциномы, эктопический пульс при полете в самолетах, (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых, комплекс СПИД-слабоумие, алкогольный цирроз, вызванное алкоголем поражение печени, вызванный алкоголем гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, связанное с анкилозирующим спондилитом заболевание легких, дистрофию клеток переднего рога спинного мозга, опосредуемую антителами цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, реакции гиперчувствительности к антителам к рецептору, аортальные и периферические аневризмы, расслоение аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозный свищ, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (стойкую или пароксизмальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа-1 (классический аутоиммунный или волчаночный гепатит), аутоиммунно опосредованную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, B-клеточную лимфому, отторжение трансплантата кости, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, блокаду ножки пучка Гиса, ожоги, кахексию, аритмии сердца, синдром оглушенного миокарда, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительный ответ на искусственное кровообращение, отторжение трансплантата хряща, дегенерации коры мозжечка, мозжечковые нарушения, хаотическую или множественную предсердную тахикардию, нарушения, связанные с химиотерапией, хламидии, холеостаз, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунопатологическое заболевание, связанное с трансплантацией органа, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический кожно-слизистый кандидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хроническую интоксикацию салицилатом, вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (неклассифицируемая вариабельная гипогаммаглобулинемия), конъюнктивит, интерстициальное заболевание легких, связанное с заболеванием соединительной ткани, контактный дерматит, аутоиммунную гемолитическую анемию с неполными тепловыми агглютининами, легочное сердце, болезнь Крейтцфельда-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзный альвеолит, культурально негативный сепсис, муковисцидоз, нарушения, связанные с терапией цитокином, болезнь Крона, слабоумие боксеров, демиелинизирующие заболевания, геморрагическую лихорадку денге, дерматит, склеродермию, кожные патологические состояния, заболевание легких, связанное с дерматомиозитом/полимиозитом, диабет, диабетическое артериосклеротическое заболевание, сахарный диабет, болезнь диффузных телец Леви, дилатационную кардиомиопатию, дилатационную застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, заболевания базального ядра, рассеянную внутрисосудистую коагуляцию, синдром Дауна в зрелом возрасте, обусловленное действием лекарственных средств интерстициальное заболевание легких, лекарственный гепатит, обусловленные действием лекарственных средств нарушения движений, вызванные лекарственными средствами, которые блокируют допамин центральной нервной системы, рецепторы, чувствительность к лекарственным средствам, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфицирование вирусом Эпштейна-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидальные и мозжечковые нарушения, семейный гематофагоцитарный лимфоцитарный гистиоцитоз, отторжение трансплантата эмбриональной вилочковой железы, наследственную атаксию Фридрейха, функциональные нарушения периферических артерий, женское бесплодие, фиброз, легочный фиброз, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, зобный аутоиммунный гипотиреоз (болезнь Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, реакцию ʺтрансплантант против хозяинаʺ, грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, гранулемы, вызванные внутриклеточными паразитами, инфекцию стрептококками группы B (GBS), болезнь Грейвса, заболевание легких, связанное с гемосидерозом, волосатоклеточный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Галлервордена-Шпатца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение трансплантата сердца, гемохроматоз, гематопоэтические злокачественные новообразования (лейкоз и лимфома), гемолитическую анемию, гемолитико-уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, кровоизлияние, болезнь Шенлейн- Геноха, гепатит A, гепатит B, гепатит C, инфекция ВИЧ/невропатия ВИЧ, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, хорею Гентингтона, гиперкинетические нарушения движений, реакции гиперчувствительности, гиперчувствительный пневмонит, гипертиреоз, гипокинетические нарушения движений, обследование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический фиброз легких, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкразическое заболевание печени, младенческую атрофию остистых мышц, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительную болезнь кишечника, инсулинозависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/неврит зрительного нерва, ишемическое реперфузионное поражение, ишемический удар, юношескую злокачественную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, юношескую атрофию остистых мышц, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение трансплантата почек, легионеллы, лейшманиоз, проказу, поражения кортикоспинальной системы, IgA зависимый линейный дерматоз, жировой отек, отторжение трансплантата печени, болезнь Лайма, лимфедему, лимофоцитарное инфильтративное заболевание легких, малярию, идиопатическое или неспецифическое мужское бесплодие, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигрень, головную боль, митохондриальное мультисистемное нарушение, смешанное заболевание соединительной ткани, заболевание легких, связанное со смешанным заболеванием соединительной ткани, моноклональную гаммапатию, множественную миелому, множественные системные дегенерации (Менцеля, Дежерина-Тома, Ши-Драгера и Мачадо-Джозефа), миалгический энцефалит/синдром хронической усталости, злокачественную миастению, микроскопический васкулит почек, инфекцию Mycobacterium avium intracellulare, инфекцию туберкулезной бациллой, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, миокардиальные ишемические нарушения, носоглоточную карциному, хроническое заболевание легких у новорожденных, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенные I мышечные атрофии, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию брюшной аорты и ее ветвей, окклюзивные артериальные нарушения, отторжение трансплантата органа, орхит/эпидидимит, орхит/обратные процедуры вазэктомии, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, нарушение овуляции, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительное заболевание тазовых органов, обыкновенную пузырчатку, листовидную пузырчатку, пемфигоид, круглогодичный ринит, перикардиальное заболевание, периферическое атеросклеротическое заболевание, нарушения периферических сосудов, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмоцистную пневмонию, пневмонию, синдром POEMS (синдром полиневропатии, органомегалии, эндокринопатии, моноклональной гаммапатии и изменений кожи), постперфузионный синдром, постгемодиализный синдром, посткардиотомный синдром после инфаркта миокарда, послеинфекционное интерстициальное заболевание легких, преждевременное угасание функции яичников, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную микседему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий супрануклеарный паралич, псориаз, псориаз типа 1, псориаз типа 2, псориатическую артропатию, легочную гипертензию после заболевания соединительной ткани, легочное проявление нодозного полиартериита, послевоспалительное интерстициальное заболевание легких, лучевой фиброз, лучевую терапию, феномен и болезнь Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, регулярную тахикардию с узкими комплексами QRS, болезнь Рейтера, неспецифическое заболевание почек, реноваскулярную гипертензию, реперфузионное поражение, рестриктивную кардиомиопатию, интерстициальное заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, старческую хорею, старческое слабоумие с тельцами Леви, септический синдром, септический шок, серонегативные артропатии, шок, серповидноклеточную анемию, заболевание легких, связанное с болезнью Шегрена, синдром Шегрена, отторжение аллотрансплантата кожи, синдром изменений кожи, отторжение трансплантата тонкой кишки, спермальный аутоиммунитет, рассеянный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спиноцеребеллярные мозжечковые дегенерации, спондилоартропатию, спорадический плюригландулярный дефицит типа I, спорадический плюригландулярный дефицит типа II, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, удар, структурные поражения мозжечка, подострый склеродирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, синкопе, сифилис сердечно-сосудистой системы, системную анафилаксию, синдром системного воспалительного ответа, системное начало ювенильного ревматоидного артрита, системную красную волчанку, заболевание легких, связанное с системной красной волчанкой, системный склероз, интерстициальное заболевание легких, связанное с системным склерозом, T-клеточное или FAB ALL, болезнь Такаясу/артериит, телеангиэктазию, Th2 типа и Th1 типа опосредуемые заболевания, облитерирующий тромбангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/кровоизлияние, аутоиммунный гепатит типа-2 (гепатит с антителами к LKM), резистентность к инсулину типа B с акантокератодермией, реакции гиперчувствительности типа III, реакции гиперчувствительности типа IV, язвенный колит при артропатии, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивницу, увеит, пороки клапанов сердца, варикозное расширение вен, васкулит, васкулитное диффузное заболевание легких, заболевания вен, венозный тромбоз, фибрилляцию желудочков, витилиго острое заболевание печени, вирусные и грибковые инфекции, витальный энцефалит/асептический менингит, гемафагоцитарный синдром, связанный с жизненно-важными функциями, гранулематоз Вегенера, корсаковский синдром, болезнь Вильсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, иерсинии и обусловленную сальмонеллой артропатию и т.п.
Схемы и эксперименты
Приведенные ниже аббревиатуры обладают указанными значениями. АДДП означает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-β означает смесь (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 и K2SO4; 9-ББН означает 9-борабицикло(3.3.1)нонан; Boc означает трет- бутоксикарбонил; (DHQD)2PHAL означает гидрохинидин-1,4-фталазиндиилдиэтиловый эфир; ДБУ означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; ДИБАЛ означает диизобутилалюминийгидрид; ДИЭА означает диизопропилэтиламин; ДМАП означает N,N-диметиламинопиридин; ДМФ означает N,N-диметилформамид; dmpe означает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; ДМСО означает диметилсульфоксид; dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан; dppe означает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm означает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC·HCl означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид; Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил; HATU означает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат; ГМФА означает гексаметилфосфорамид; ИПС означает изопропиловый спирт; MP-BH3 означает макропористый триэтиламмонийметилполистиролцианоборогидрид; ТЭА означает триэтиламин; ТФК означает трифторуксусную кислоту; ТГФ означает тетрагидрофуран; NCS означает N-хлорсукцинимид; NMM означает N-метилморфолин; NMP означает N-метилпирролидин; PPh3 означает трифенилфосфин.
Приведенные ниже схемы представлены для изложения того, что представляется наиболее полезным и легко понятным описанием процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по синтетическим химическим методикам, примеры которых приведены в настоящем изобретении. Следует понимать, что порядок стадий в методиках можно менять, что реагенты, растворители и условия проведения реакций можно заменять на специально указанные и что чувствительные фрагменты при необходимости можно снабжать защитными группами и отщеплять от них защитные группы.
Схемы
Как показано на схеме 1, соединения формулы (1), где R1, R2, n, и m являются такими, как описано в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с соединениями формулы (2), где X является таким, как описано в настоящем изобретении, в присутствии активирующего карбоксигруппу реагента, такого как, но не ограничиваясь только им, N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорид, и катализатора, такого как, но не ограничиваясь только им, 4-диметиламинопиридин, и получить соединения формулы (3). Реакцию обычно проводят при комнатной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, дихлорметан. Соединения формулы (4) можно получить по реакции соединений формулы (3) с кислотой, такой как, но не ограничиваясь только ею, хлористоводородная кислота, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, 1,4-диоксан. Соединения формулы (4) можно ввести в реакцию с соединениями формулы (5), где Z1, R3 и p являются такими, как описано в настоящем изобретении и X3 означает хлор или фтор, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь только им, карбонат цезия, и получить соединения формулы (6). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, N,N-диметилацетамид. Соединения формулы (7) можно получить по реакции соединений формулы (6) с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в тетрагидрофуране, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь только им, триэтиламин, и катализатора, такого как, но не ограничиваясь только им, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре и путем добавления растворителя, такого как, но не ограничиваясь только им, ацетонитрил. Кроме того, реакцию можно провести в микроволновом реакторе.
После получения, описанного на схеме 1, соединения формулы (6) можно ввести в реакцию с бороновой кислотой (или с эквивалентным боронатом) формулы (8) или галогенидом оловоорганического или цинкорганического соединения формулы (8a), где Y1, L1 и Y2 являются такими, как описано в настоящем изобретении, и M означает трибутилолово или галогенид цинка, в условиях реакции Сузуки, Стилле или Негиши, известных специалистам в данной области техники и легко доступных в литературе, и получить соединения формулы (I). Альтернативно, соединения формулы (7), которые можно получить из соединений формулы (6), как описано на схеме 1, можно ввести в реакцию с соединениями формулы (9), где X1 означает трифлат или галогенид и Y1, L1 и Y2 являются такими, как описано в настоящем изобретении, в условиях реакции Сузуки, известных специалистам в данной области техники и легко доступных в литературе, и получить соединения формулы (I).
Как показано на схеме 3, пиразолы формулы (10), в которой Rx1 означает водород или заместитель у Y1, описанный в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию со спиртами формулы (11), в которой L1 и Y2 являются такими, как описано в настоящем изобретении, и цианометилентрибутилфосфораном, и получить соединения формулы (12). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, толуол. Соединения формулы (14) можно получить путем добавления соединений формулы (13), в которой Rx2 означает подходящий заместитель, описанный в настоящем изобретении для заместителей группы Y1, и X2 означает галогенид, к холодному раствору соединений формулы (12), обработанных н-бутиллитием, в гексанах. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, тетрагидрофуран. Соединения формулы (14) можно обработать N-бромсукцинимидом или N-иодсукцинимидом и получить соединения формулы (15), в которой X4 означает бром или иод. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Соединения формулы (15) можно ввести в реакцию с соединениями формулы (7) в условиях реакции Сузуки, известных специалистам в данной области техники и легкодоступных в литературе, и получить соединения формулы (17), которые являются типичными представителями соединений формулы (I). Альтернативно, соединения формулы (15) можно ввести в реакцию с триизопропилборатом в присутствии н-бутиллития в гексанах, затем с пинаколом и получить соединения формулы (18). Добавление обычно проводят при низкой температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, тетрагидрофуран, толуол или их смеси. Альтернативно, соединения формулы (15) можно обработать 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии содержащей палладий каталитической системы, такой как, но не ограничиваясь только ею, бис(ацетонитрил)палладийдихлорид и SPhos, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, 1,4-диоксан, и получить соединения формулы 18. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре. Соединения формулы (18) можно ввести в реакцию с соединениями формулы (6) в условиях реакции Сузуки, известных специалистам в данной области техники и легкодоступных в литературе, и получить соединения формулы (17), которые являются типичными представителями соединений формулы (I).
Пирролы формулы (21), в которой Rx1, Rx2, и Rx3 означают водород или являются такими, как описано в настоящем изобретении для заместителей группы Y1, можно ввести в реакцию со спиртами формулы (11), в которой Y2 и L1 являются такими, как описано в настоящем изобретении, и цианометилентрибутилфосфораном, и получить соединения формулы (22). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, толуол. Соединения формулы (22) можно обработать N-бромсукцинимидом и получить соединения формулы (23). Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Соединения формулы (23) можно ввести в реакцию с триизопропилборатом в присутствии н-бутиллития в гексанах, затем с пинаколом и получить соединения формулы (24). Добавление обычно проводят при низкой температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, тетрагидрофуран, толуол или их смеси. Альтернативно, соединения формулы (23) можно обработать 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии содержащей палладий каталитической системы, такой как, но не ограничиваясь только ею, бис(ацетонитрил)палладийдихлорид и SPhos, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, 1,4-диоксан, и получить соединения формулы (24). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре. Соединения формулы (24) можно ввести в реакцию с соединениями формулы (6) в условиях реакции Сузуки, известных специалистам в данной области техники и легко доступных в литературе, и получить соединения формулы (25), которые являются типичными представителями соединений формулы (I). Альтернативно, соединения формулы (23) можно ввести в реакцию с соединениями формулы (7) в условиях реакции Сузуки, известных специалистам в данной области техники и легко доступных в литературе, и получить соединения формулы (25), которые являются типичными представителями соединений формулы (I).
Соединения формулы (22A), в которой Z означает O, замещенный или незамещенный N, или замещенный или незамещенный C; Rx1 означает водород или является таким, как описано в настоящем изобретении для заместителей группы Y2; Rx4 означает алкил; и n равно 0, 1 или 2; можно добавить к охлажденному раствору диизопропиламид лития, затем добавляли соединения формулы (23A); где Rx2 означает подходящий заместитель, описанный в настоящем изобретении для заместителей группы Y1, и X1 означает галогенид; и получить соединения формулы (23B). Реакцию обычно проводят при низкой температуре и затем нагревают до температуры окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, тетрагидрофуран. Соединения формулы (23B) можно ввести в реакцию с LiAlH4 и получить соединения формулы (24B). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, диэтиловый эфир. Соединения формулы (25A) можно получить по реакции соединений формулы (24B) с соединениями формулы (24A), в которой Y1 является таким, как описано в настоящем изобретении; и цианометилентрибутилфосфораном. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, толуол. Соединения формулы (25A) можно обработать по методике, сходной с использованной для соединений формулы (12) на схеме 3 и соединений формулы (22) на схеме 4, и получить соединения формулы (I).
Как показано на схеме 6, соединения формулы (27), в которой Rx1 означает водород или заместитель у Y1, описанный в настоящем изобретении, можно получить по реакции соединений формулы (26) с триметилсульфонийиодидом в присутствии трет-бутоксида калия. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в безводном растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, диметилсульфоксид. Соединения формулы (27) можно добавить к смеси соединений формулы (24A) и основания, такого как, но не ограничиваясь только им, карбонат цезия, и получить соединения формулы (28). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, N,N-диметилформамид, и ее можно проводить в микроволновом реакторе. Соединения формулы (28) можно обработать гидридом натрия, затем добавить соединения формулы (13) и получить соединения формулы (29). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, тетрагидрофуран, и она может включать использование гексаметилфосфорамида. Соединения формулы (29) можно обработать по методике, сходной с использованной для соединений формулы (12) на схеме 3 и соединений формулы (22) на схеме 4, и получить соединения формулы (I).
Соединения формулы (33), в которой M означает бороновую кислоту, боронат, или трибутилолово, присоединенное к Y1, и Y1, L1 и Y2 являются такими, как описано в настоящем изобретении, и X3 означает хлор или фтор; можно ввести в реакцию с соединениями формулы (32), в которой Z1, R3 и p являются такими, как описано в настоящем изобретении, в условиях реакции Сузуки или Стилле, известных специалистам в данной области техники и легко доступных в литературе, и получить соединения формулы (34). Соединения формулы (34) можно ввести в реакцию с соединениями формулы (4), в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь только им, карбонат цезия, и получить соединения формулы (I). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, N,N-диметилацетамид.
Триазолы формулы (36) можно получить по реакции азидов формулы (35), в которой L1 и Y2 являются такими, как описано в настоящем изобретении, с соединениями формулы (36A), в которой Rx2 означает алкил, при условиях, известных специалистам в данной области техники и легкодоступных в литературе. Соединения формулы (37), в которой Z1 является таким, как описано в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с соединениями формулы (36) при условиях реакции Стилле, известных специалистам в данной области техники и легкодоступных в литературе, и получить соединения формулы (38). Соединения формулы (4), в которой R1, R2, X, m и n являются такими, как описано в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с соединениями формулы (38), в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь только им, карбонат цезия, и получить соединения формулы (39), которые являются типичными представителями соединений формулы (I). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, N,N-диметилацетамид.
Как показано на схеме 9, 1-бром-3-(бромметил)адамантан можно ввести в реакцию с соединениями формулы (30), в которой Y1 является таким, как описано в настоящем изобретении, в присутствии гидрида натрия и получить соединения формулы (31). Добавление обычно проводят в растворителе, таком как, но не ограничиваясь только им, N,N-диметилформамид, при низкой температуре, до нагревания при повышенной температуре. Соединения формулы (31) можно ввести в реакцию с соединениями формулы (32), необязательно в присутствии сульфата серебра, где R8 является таким, как описано в настоящем изобретении, и Z2 означает O, NH или NR8, и получить соединения формулы (33) которые являются типичными представителями соединений формулы (9). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре, и она может включать дополнительный растворитель. Кроме того, реакцию можно провести в микроволновом реакторе. Соединения формулы (33) можно обработать по методике, сходной с использованной для соединений формулы (12) на схеме 3 и соединений формулы (22) на схеме 4, и получить соединения формулы (I).
Приведенные ниже примеры представлены для изложения того, что представляется наиболее полезным и легко понятным описанием процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Названия приведенных в качестве примеров соединений получены с помощью программ ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 May 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), или ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Названия промежуточных продуктов получены с помощью программы ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
Примеры
ПРИМЕР 1
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 1A
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол
Смесь 1-(бромметил)адамантана (0,458 г) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,377 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 60% гидрид натрия (0,096 г). Раствор нагревали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Водный слой дважды дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 25% этилацетата в гексанах и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 1B
Трет-бутил-8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
К раствору 2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновой кислоты (6,8 г) и бензо[d]тиазол-2-амин (5,52 г) в дихлорметане (80 мл) добавляли 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимидгидрохлорид (9,4 г) и 4-диметиламинопиридин (6 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (400 мл), промывали 5% водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 1C
N-(Бензо[d]тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамиддигидрохлорид
К раствору соединения примера 1B (8,5 г) в дихлорметане (80 мл) добавляли 2н HCl в эфире (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 1D
Трет-бутил-3-бром-6-хлорпиколинат
Тозилхлорид (7,7 г) добавляли к раствору 2-хлор-5-бромпиколиновой кислоты (4 г) и пиридина (9,2 мл) в трет-бутаноле (33 мл) при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем добавляли NaHCO3 (водный раствор, насыщенный) и смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание органического растворителя, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 1E
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-бромпиколинат
Соединение примера 1D (0,736 г), соединение примера 1C (1,62 г) и Cs2CO3 (4,1 г) перемешивали в 12 мл безводного N,N-диметилацетамида при 120°C в течение 12 ч. Охлажденную реакционную смесь после этого разбавляли этилацетатом и 10% лимонной кислотой. Органическую фазу трижды промывали лимонной кислотой, один раз водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование давало неочищенное вещество, которое хроматографировали на силикагеле с использованием 0-40% этилацетата в гексанах и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 1F
Трет-бутил-3-{1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H- пиразол-4-ил}-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоксилат
Смесь соединения примера 1E (0,100 г), соединения примера 1A (0,059 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,022 г) и CsF (0,090 г) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) и метаноле (1 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин микроволновым излучением (Biotage Initiator). Реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Водный слой дважды дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 25% этилацетата в гексанах и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 1G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение примера 1F (90 мг) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием системы Gilson при элюировании с помощью 20-80% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты. Необходимые фракции объединяли и сушили вымораживанием и получали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,85-3,88 (м, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,00 (т, 2H), 1,92 (м, 3H), 1,52-1,65 (м, 6H), 1,45-1,46 (м, 6H).
ПРИМЕР 2
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3,5-диметил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 2A
3,5-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол
К раствору 1-адамантанметанола (0,090 г) добавляли 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,160 г) и цианометилентрибутилфосфоран (0,215 г) и перемешивали в толуоле (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь загружали прямо в силикагель и элюировали в градиентном режиме с помощью от 2% до 20% этилацетат/гексаны и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 2B
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3,5-диметил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Соединение примера 1E (0,150 г), соединение примера 2A (0,121 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг) и карбонат цезия (0,260 г) перемешивали с N,N-диметилформамидом (1 мл), диоксаном (0,7 мл) и водой (0,4 мл) и реакционную смесь дегазировали азотом и нагревали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали водой (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью от 2% до 50% этилацетат/гексаны давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 2C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3,5-диметил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
К соединению примера 2B (0,070 г) в дихлорметане (1 мл) добавляли ТФК (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане и загружали в силикагель и элюировали в градиентном режиме с помощью от 0,5% до 5% метанол/дихлорметан и получали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,04 (с, 1H), 12,84 (с, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,62 (т, 2H), 7,54-7,32 (м, 5H), 7,22-7,14 (м, 2H), 7,11-7,01 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,30 (т, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,08 (т, 2H), 3,00 (т, 2H).
ПРИМЕР 3
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 3A
1-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на пиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 3B
1-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-метил-1H-пиразол
Раствор соединения примера 3A (869 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -45°C. В течение 5 мин по каплям добавляли н-бутиллитий (2,3M раствор в гексанах, 2,10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и за это время температура повышалась до -20°C. В течение 3 мин по каплям добавляли иодметан (0,305 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре от -20 до -15°C. Добавляли воду (25 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 3C
1-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-4-бром-5-метил-1H-пиразол
Соединение примера 3B (865 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (7 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (334 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (25 мл) и продукт получали фильтрованием.
ПРИМЕР 3D
1-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Соединение примера 3C (250 мг) помещали в колбу и дегазировали с помощью N2. Добавляли тетрагидрофуран (2,5 мл) и толуол (2,500 мл) и раствор охлаждали до -78°C. Добавляли триизопропилборат (0,243 мл), затем по каплям в течение 5 мин добавляли н-бутиллитий (2,3M в гексанах, 0,6 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°C и затем в течение 2 мин добавляли дегазированный раствор пинакола (143 мг) в тетрагидрофуране (1 мл). После перемешивания в течение 10 мин при -78°C реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Затем добавляли воду (0,073 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 3E
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-[1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2A на соединение примера 3D в примере 2B.
ПРИМЕР 3F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 3E в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 12,74 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,40-7,53 (м, 3H), 7,31-7,39 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,89-1,95 (м, 3H), 1,48-1,69 (м, 12H).
ПРИМЕР 4
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(спиро[3.5]нон-7-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 4A
4-Бром-1-(спиро[3.5]нонан-7-илметил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-бром-1H-пиразол и 1-адамантанметанола на 7-гидроксиметил-спиро[3.5]нонан в примере 2A.
ПРИМЕР 4B
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинат
Смесь соединения примера 1E (1,2 г), 1,0 M 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в тетрагидрофуране (4,24 мл), триэтиламин (0,92 мл), и дихлорметан [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,087 г) в CH3CN (15 мл) нагревали при 100°C микроволновым излучением (Biotage) в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой дважды дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 4C
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(спиро[3.5]нонан-7-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Суспензию соединения примера 4B (50 мг), соединения примера 4A (23,12 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (7 мг), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана (12 мг) и фосфата калия (52,0 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и воде (0,5 мл) нагревали микроволновым излучением (Biotage) при 140°C в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, разделяли и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 10-60% этилацетат/гексаны в качестве элюента и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 4D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(спиро[3.5]нон-7-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 4C в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,36 (т, 2H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,83-3,93 (м, 3H), 3,00 (т, 2H), 1,73-1,85 (м, 2H), 1,55-1,75 (м, 8H), 1,35 (д, 2H), 1,09-1,23 (м, 2H), 0,88-1,04 (м, 2H).
ПРИМЕР 5
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 5A
4-Бром-1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-бром-1H-пиразол и 1-адамантанметанола на 3,5-диметил-1-адамантанметанол в примере 2A.
ПРИМЕР 5B
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 5A в примере 4C.
ПРИМЕР 5C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 5B в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,44-7,51 (м, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,36 (т, 2H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,00 (т, 2H), 1,96-2,05 (м, 1H), 1,26 (д, 6H), 0,96-1,17 (м, 6H), 0,77 (с, 6H).
ПРИМЕР 6
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 6A
3-[(4-Бром-1H-пиразол-1-ил)метил]трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-бром-1H-пиразол и 1-адамантилметанола на 3-гидрокси-1-адамантанметанол в примере 2A.
ПРИМЕР 6B
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 6A в примере 4C.
ПРИМЕР 6C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}- 1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 6B в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 13,06 (с, 1H), 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,44-7,51 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,35 (т, 2H), 6,93 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,35 (с, 1H), 3,87 (т, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,08 (с, 2H), 1,36-1,56 (м, 6H), 1,33 (с, 6H).
ПРИМЕР 7
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 7A
1-[(3-Бромтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-4-иод-1H-пиразол
Смесь 1-бром-3-(бромметил)адамантана (1,0 г) и 4-иодпиразола (0,63 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 60% гидрид натрия (0,20 г). Раствор перемешивали при 65°C в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Водный слой дважды дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали трижды водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 10% этилацетата в гексанах и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 7B
4-Иод-1-[(3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиразол
Соединение примера 7A (5 г), сульфат серебра (6 г) и метанол (15 мл) нагревали при 110°C микроволновым излучением (Biotage, Initiator) в течение 60 мин. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали. Твердый остаток промывали этилацетатом (3×5 мл) и отфильтровывали. Объединенный раствор сушили в вакууме. Остаток переносили в дихлорметан и очищали с помощью флэш-хроматографии (Varian, колонка Superflash SF40-200 г) при элюировании с помощью 0-70% этилацетат/гексан и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 7C
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 7B в примере 4C.
ПРИМЕР 7D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 7C в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,41 (м, 4H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,87 (м, 4H), 3,07 (с, 3H), 3,00 (т, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,46 (м, 12H).
ПРИМЕР 8
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 8A
4-Иод-1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены метанола на 2-метоксиэтанол в примере 7B.
ПРИМЕР 8B
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 8A в примере 4C.
ПРИМЕР 8C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 8B в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,40 (м, 5H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (м, 4H), 3,42 (м, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,00 (т, 2H), 2,13 (м, 2H), 1,46 (м, 12H).
ПРИМЕР 9
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5,7-триметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 9A
3,5,8-Триметил-1-адамантанметанол
К раствору 3,5,8-триметил-1-адамантанкарбоновой кислоты (0,5 г) в тетрагидрофуране (3 мл) по каплям добавляли BH3.тетрагидрофуран (4,50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакцию останавливали метанолом (3 мл), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 0-30% этилацетат/гексаны в качестве элюента и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 9B
4-Иод-1-{[3,5,7-триметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанметанола на соединение примера 9A и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-иодпиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 9C
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5,7- триметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 9B в примере 4C.
ПРИМЕР 9D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5,7-триметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 9C в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,36 (т, 2H), 6,95 (д, 1H), 3,87 (т, 1H), 3,82 (с, 2H), 3,00 (т, 2H), 1,03 (с, 6H), 0,92-1,01 (м, 6H), 0,78 (с, 9H).
ПРИМЕР 10
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 10A
2-Адамантанметанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5,8-триметил-1-адамантанкарбоновой кислоты на 2-адамантанкарбоновую кислоту в примере 9A.
ПРИМЕР 10B
1-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-4-иод-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1- адамантанметанола на соединение примера 10A и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-иодпиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 10C
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 10B в примере 4C.
ПРИМЕР 10D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 10C в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,74-7,84 (м, 2H), 7,69 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,40-7,51 (м, 2H), 7,36 (т, 2H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,21 (д, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,17 (с, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,13-2,24 (м, 1H), 1,98 (д, 2H), 1,44-1,89 (м, 12H), 1,07 (с, 1H).
ПРИМЕР 11
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-бромтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 11A
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4- дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-бромтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 7A в примере 4C.
ПРИМЕР 11B
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-бромтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 11A в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,84 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,35 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,87 (м, 4H), 3,00 (т, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,12 (м, 6H), 1,54 (м, 6H).
ПРИМЕР 12
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(пропан-2-илокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 12A
4-Иод-1-{[3-(пропан-2-илокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены метанола на пропан-2-ол в примере 7B.
ПРИМЕР 12B
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(пропан-2-илокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4- ил)пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 12A в примере 4C.
ПРИМЕР 12C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(пропан-2-илокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 12B в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,41 (м, 4H), 6,94 (д, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,86 (м, 4H), 3,00 (т, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,49 (м, 3H), 1,37 (м, 7H), 0,98 (д, 6H).
ПРИМЕР 13
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 13A
2-Оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметанол
К раствору (оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-2-карбоновой кислоты (0,32 г) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0°C добавляли алюмогидрид лития (1,0M в тетрагидрофуране, 2,1 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и реакцию останавливали водой (0,24 мл). Добавляли 15% водный раствор NaOH (0,24 мл), затем еще воду (0,72 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли сульфат магния. Смесь фильтровали и концентрировали и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 13B
1-(2-Оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанметанола на соединение примера 13A и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 13C
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2A на соединение примера 13B в примере 2B.
ПРИМЕР 13D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 13C в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,72 (т, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,42 (м, 4H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,99 (с, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,07 (с, 2H), 1,74 (м, 4H), 1,55 (м, 6H).
ПРИМЕР 14
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 14A
Метил-2-(5-бром-6-(трет-бутоксикарбонил)пиридин-2-ил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилат
Метил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилат (500 мг), соединение примера 1D (572 мг) и триэтиламин (0,545 мл) в безводном диметилсульфоксиде (6,5 мл) нагревали при 100°C в течение ночи и затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (15 мл) и этилацетата (15 мл). Слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенные органические вещества сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 0-40% этилацетат/гексаны и получали искомый продукт.
ПРИМЕР 14B
2-(5-Бром-6-(трет-бутоксикарбонил)пиридин-2-ил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновая кислота
При температуре окружающей среды к раствору соединения примера 14A (245 мг) в тетрагидрофуране (2,1 мл) добавляли раствор LiOH (30,9 мг) в воде (0,52 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли с помощью 2 мл воды и 2 мл этилацетата и подкисляли до pH ~3 10% водным раствором HCl. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2×8 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 14C
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-бромпиколинат
При температуре окружающей среды раствор соединения примера 14B (182 мг), бензо[d]тиазол-2-амина (71,1 мг), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимидгидрохлорида (113 мг), 1-гидроксибензотриазолгидрата (91 мг) и N-метилморфолина (0,065 мл) перемешивали в течение ночи. Добавляли еще по 1 экв. 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимидгидрохлорида, N-метилморфолина, 1-гидроксибензотриазолгидрата и 2-аминобензотиазола и реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната и этилацетата. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 2× этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 0-50% этилацетат/гексаны и получали искомый продукт.
ПРИМЕР 14D
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиколинат
Смесь соединения примера 14C (70 мг), соединения примера 3D (63 мг), K3PO4 (87 мг), Pd2(dba)3 (2,7 мг) и 1,3,5,7-тетраметил-6-тетрадецил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана (4,9 мг) в сосуде для проведения реакции, снабженном стержнем для магнитной мешалки, дегазировали азотом. В отдельном сосуде 1:1 смесь 1,4-диоксана и воды (полная концентрация 0,2 M) дегазировали потоком азота в течение 20 мин. Растворитель шприцем переносили в сосуд с реакционной смесью, содержащий твердые реагенты. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 4 ч. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната (5 мл) и этилацетата (5 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические вещества сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (12 г) с использованием 0-50% этилацетат/гексаны и получали искомый продукт.
ПРИМЕР 14E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 14D в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,82 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,27 (с, 1H), 7,00 (д, 1H), 4,93 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,11 (с, 2H), 1,93 (с, 3H), 1,60 (м, 15H), 1,34 (с, 6H).
ПРИМЕР 15
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(морфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 15A
4-{3-[(4-Иод-1H-пиразол-1-ил)метил]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}морфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены метанола на морфолин в примере 7B.
ПРИМЕР 15B
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(морфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 15A в примере 4C.
ПРИМЕР 15C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(морфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 15B в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,41 (м, 4H), 6,96 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,94 (м, 6H), 3,40 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,25 (м, 4H), 1,86 (м, 2H), 1,70 (м, 4H), 1,38 (м, 6H).
ПРИМЕР 16
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 16A
(3-Бромтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метанол
В круглодонной колбе объемом 250 мл 3-бромадамантан-1-карбоновую кислоту (7,89 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Медленно добавляли комплекс борана с тетрагидрофураном (1M в гексане, 60 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К раствору медленно добавляли метанол (20 мл). После удаления растворителей к маслообразному остатку добавляли метанол (5 мл). Удаление растворителя давало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 16B
1-[(3-Бромтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанметанола на соединение примера 16A и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на пиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 16C
1-[(3-Метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 7A на соединение примера 16B в примере 7B.
ПРИМЕР 16D
1-[(3-Метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3A на соединение примера 16C в примере 3B.
ПРИМЕР 16E
4-Иод-1-[(3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол
Смесь соединения примера 16D (0,116 г) и N-иодсукцинимида (0,11 г) в 1 мл ДМФ перемешивали в течение ночи. Смесь переносили в этилацетат и полученный раствор трижды промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 0-50% этилацетат/гексаны и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 16F
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3- метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 16E в примере 4C.
ПРИМЕР 16G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 16F в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,27 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,79 (с, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,12 (м, 5H), 1,49 (м, 12H).
ПРИМЕР 17
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Соединение примера 3F (220 мг), метансульфонамид (40 мг), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорид (100 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (80 мг) растворяли в дихлорметане (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием системы Gilson при элюировании с помощью 20-80% ацетонитрила с 0,1% воды. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,84 (ушир.с, 1H), 11,83 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,36 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,10 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,90 (ушир.с, 3H), 1,61 (ушир.м, 3H), 1,50 (ушир.м, 9H).
ПРИМЕР 18
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-{6- [(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены метансульфонамида на циклопропансульфонамид в примере 17. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (ушир.с, 1H), 11,74 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,36 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,00 (д, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,77 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 1,91 (ушир.с, 3H), 1,62 (ушир.м, 3H), 1,51 (ушир.м, 9H), 1,00 (м, 2H), 0,90 (м, 2H).
ПРИМЕР 19
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-(2H-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
ПРИМЕР 19A
N-(Бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(5-бром-6-цианопиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 1D на 3-бром-6-хлорпиколинонитрил в примере 1E.
ПРИМЕР 19B
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[(циано)-пиридин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Смесь соединения примера 19A (0,245 г), соединения примера 3D (0,220 г), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана (0,021 г), фосфата калия (0,375 г) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,011 г) добавляли к диоксану (1,3 мл) и воде (1,3 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом, герметизировали и нагревали при 90°C. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли хлороформом (40 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл). Реакционную смесь сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью от 5% до 45% этилацетат/гексаны в течение 30 мин давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 19C
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-(2H-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Соединение примера 19B (100 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и добавляли азид натрия (96 мг) и триэтиламингидрохлорид (196 мг). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием системы Gilson при элюировании с помощью 20-80% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,84 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,36 (м, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,05 (д, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,01 (т, 2H), 3,67 (с, 2H), 3,03 (т, 2H), 1,92 (ушир.с, 3H), 1,83 (с, 3H), 1,60 (ушир.м, 6H), 1,48 (ушир.м, 6H).
ПРИМЕР 20
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-4-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 20A
1-[(4-Бром-3-метилфенокси)метил]трицикло[3.3.1.13,7]декан
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-бром-3-метилфенол в примере 2A.
ПРИМЕР 20B
Трет-бутиловый эфир 3-{2-метил-4-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Соединение примера 4B (120 мг), соединение примера 20A (90 мг), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (30 мг) и карбонат цезия (280 мг) добавляли в сосуд для микроволновой печи. Добавляли N,N-диметилформамид (1,0 мл), 1,4-диоксан (0,7 мл) и воду (0,4 мл). Сосуд помещали в микроволновый реактор и нагревали при 120°C в течение 15 мин. Затем раствор добавляли к воде и экстрагировали с помощью 30% этилацетата в гексанах. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексанах.
ПРИМЕР 20C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-4-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 20B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,51-7,31 (м, 5H), 6,95 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,70 (дд, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,91 (т, 2H), 3,51 (с, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,98 (ушир.с, 3H), 1,78-1,58 (м, 12H).
ПРИМЕР 21
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 21A
1-[(3-Бром-2-метилфенокси)метил]трицикло[3.3.1.13,7]декан
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-бром-2-метилфенол в примере 2A.
ПРИМЕР 21B
Трет-бутиловый эфир 3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 21A в примере 20B.
ПРИМЕР 21C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 21B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,51-7,31 (м, 5H), 7,08 (т, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,03 (т, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,92 (ушир.с, 3H), 1,78-1,59 (м, 12H).
ПРИМЕР 22
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 22A
1-[(3-Бромфенокси)метил]трицикло[3.3.1.13,7]декан
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 3-бромфенол в примере 2A.
ПРИМЕР 22B
Трет-бутиловый эфир 3-{3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 22A в примере 20B.
ПРИМЕР 22C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1- илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 22B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,50-7,43 (м, 2H), 7,39-7,33 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,90-6,83 (м, 3H), 4,98 (с, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,02 (т, 2H), 1,98 (ушир.с, 3H), 1,78-1,59 (м, 12H).
ПРИМЕР 23
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 23A
Этил-4-иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной в примере 16E, и с заменой соединения примера 16D на этил-5-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат.
ПРИМЕР 23B
4-Иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
Соединение примера 23A (1 г) в тетрагидрофуране (30 мл) и метаноле (10 мл) обрабатывали с помощью 2н NaOH (20 мл) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, подкисляли до pH 5, разбавляли водой (30 мл) и концентрировали для удаления органического растворителя. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили над сульфатом натрия и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 23C
4-Иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбоксамид
К раствору соединения примера 23B (7,7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C добавляли карбонилдиимидазол (14,9 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли гидроксид аммония (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 23D
4-Иод-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
К раствору соединения примера 23C (7,89 г) в ДМФ (80 мл) и пиридина (5 мл) при 0°C по каплям добавляли оксалилхлорид (5,52 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и для остановки реакции добавляли воду со льдом. Полученную смесь разбавляли этилацетатом и тщательно промывали водным раствором NaHCO3 и водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-колонки при элюировании дихлорметаном и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 23E
5-Циано-2-метил-3-иод-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол
Соединение примера 23D (170 мг), 1-бромметиладамантан (840 мг) и тетрабутиламмонийбромид (171 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) при 80°C в течение ночи обрабатывали гидридом натрия (147 мг). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40% дихлорметана в гексанах) и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 23F
Трет-бутиловый эфир 3-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-6-[8-(бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 23E в примере 20B.
ПРИМЕР 23G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 23F в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42-7,53 (м, 3H), 7,33-7,39 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,96 (с, 3H), 1,62-1,69 (м, 3H), 1,53-1,60 (м, 9H).
ПРИМЕР 24
3-[5-Метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 24A
Трет-бутиловый эфир 3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина на тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин в примере 30D.
ПРИМЕР 24B
3-[5-Метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 24A в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,98 (с, 2H), 8,57-8,47 (м, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,56-7,47 (м, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,88 (т, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 1,71-1,42 (м, 12H).
ПРИМЕР 25
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 25A
2-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-4-иодпиридин
1-Адамантанметанол (0,820 г) и 2-фтор-4-иодпиридин (0,22 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре в течение 6 ч обрабатывали гидридом натрия (60% в минеральном масле) (0,057). Реакцию останавливали смесью воды со льдом и экстрагировали этилацетатом (3× 10 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат (20/1) и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 25B
Трет-бутиловый эфир 2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-6-[8-(бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-[3,4']бипиридинил-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 25A в примере 20B.
ПРИМЕР 25C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 25B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,89 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,90 (дд, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,01 (с, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,86 (с, 2H), 3,02 (т, 2H), 1,97 (с, 3H), 1,61-1,72 (м, 12H).
ПРИМЕР 26
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(морфолин-4- ил)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 26A
3-Бромтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на пиразол и 1-адамантанметанола на 3-бром-1-адамантанметанол в примере 2A.
ПРИМЕР 26B
3-[2-(Морфолин-4-ил)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 7A на соединение примера 26A и метанола на 2-морфолиноэтанол в примере 7B.
ПРИМЕР 26C
4-Иод-3-{[2-(морфолин-4-ил)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил}-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 26B и N-бромсукцинимида на N-иодсукцинимид в примере 3C.
ПРИМЕР 26D
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 26C в примере 4C.
ПРИМЕР 26E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 26D в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,41 (м, 4H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,90 (м, 6H), 3,66 (м, 4H), 3,09 (м, 8H), 2,17 (м, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,47 (м, 10H).
ПРИМЕР 27
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 27A
2-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-4-иод-3-метилпиридин
1-Гидроксиметиладамантан (249 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3,5 мл) и добавляли NaH (24 мг). После прекращения выделения газа добавляли 2-фтор-4-иод-3-метилпиридин (237 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, реакцию останавливали с помощью H2O и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ при элюировании петролейным эфиром и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 27B
Трет-бутиловый эфир 2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-6-[8-(бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-3'-метил-[3,4']бипиридинил-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 27A в примере 20B.
ПРИМЕР 27C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 27B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 7,88 (д, 1H), 7,71-7,73 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 3H), 7,17-7,25 (м, 3H), 6,95 (д, 1H), 6,52 (д, 1H), 5,07-5,16 (м, 2H), 3,81-3,84 (м, 4H), 3,04-3,05 (м, 2H), 1,89-1,93 (м, 6H), 1,61-1,69 (м, 12H).
ПРИМЕР 28
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илокси]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 28A
1-(3-Бром-2-метилфенокси)трицикло[3.3.1.13,7]декан
3-Бром-2-метилфенол (1000 мг) и 1-бромадамантан (2013 мг) добавляли к гексаметилфосфорамиду (8 мл) и смесь нагревали в микроволновом реакторе (Biotage) при 250°C в течение 35 мин. Раствор переносили в диэтиловый эфир, дважды промывали водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 2% этилацетата (гексаны) с повышением до 5% этилацетата (гексаны) и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 28B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илокси]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 28A в примере 20B.
ПРИМЕР 28C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илокси]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 28B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (ушир.с, 1H), 12,55 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,50-7,32 (м, 4H), 7,08-6,95 (м, 3H), 6,73 (д, 1H), 4,98 (ушир.с, 2H), 3,91 (м, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,13 (ушир.с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,86 (м, 6H), 1,59 (м, 6H).
ПРИМЕР 29
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 29A
4-Бром-5-циано-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-бром-3-циано-1H-пиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 29B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 29A в примере 20B.
ПРИМЕР 29C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 29B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (ушир. с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,68 (т, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,50-7,38 (м, 4H), 7,06 (д, 1H), 5,01 (ушир.с, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,02 (т, 2H), 1,95 (ушир.с, 3H), 1,68-1,50 (м, 12H).
ПРИМЕР 30
3-[5-Метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 30A
Метил-2-(5-бром-6-(трет-бутоксикарбонил)пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 1C на метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилат в примере 1E.
ПРИМЕР 30B
Метиловый эфир 2-[6-трет-бутоксикарбонил-5-(1-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-илметил-1-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 14C на соединение примера 30A в примере 14D.
ПРИМЕР 30C
Метиловый эфир 2-[6-карбокси-5-(1-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-илметил-1-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновой кислоты
Соединение примера 30B (2,3 г) растворяли в тетрагидрофуране (4,0 мл) и метаноле (8,0 мл) и добавляли 1н LiOH (5,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), добавляли 2н водный раствор HCl (2,65 мл) и смесь перемешивали в течение нескольких минут. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой и сушили в высоком вакууме в присутствии P2O5 в течение ночи и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 30D
Трет-бутиловый эфир 3-(5-метил-1-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-илметил-1H-пиразол-4-ил)-6-[8-(тиазоло[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору соединения примера 30C (80 мг) и тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина (21 мг) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимидгидрохлорид (40 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (26 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 1/4 гексаны/этилацетат и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 30E
3-[5-Метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-(тиазоло[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение примера 30D (37 мг) растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и трифторуксусной кислоте (1,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали и растирали с диэтиловым эфиром (5 мл) и получали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 13,20 (ушир.с, 1H), 8,61 (дд, 1H), 8,56 (дд, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,92 (ушир.с, 3H), 1,64 (ушир.д, 3H), 1,54 (ушир.м, 9H).
ПРИМЕР 31
3-[5-Метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 31A
Трет-бутиловый эфир 3-(5-метил-1-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-илметил-1H-пиразол-4-ил)-6-[8-(тиазоло[4,5-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина на тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин в примере 30D.
ПРИМЕР 31B
3-[5-Метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-(тиазоло[4,5-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 30D на соединение примера 31A в примере 30E. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 13,34 (ушир.с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,92 (ушир.с, 3H), 1,64 (ушир.д, 3H), 1,54 (ушир.м, 9H).
ПРИМЕР 32
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 32A
1-((3,5-Диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанметанола на (3,5-диметиладамантан-1-ил)метанол и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на пиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 32B
1-((3,5-Диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил)-5-метил-1H-пиразол
К раствору соединения примера 32A (2,44 г) в тетрагидрофуране (25 мл)/толуол (25 мл) при -40°C добавляли н-бутиллитий (7,49 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин и добавляли CH3I (1,873 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч при -40°C. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 0%-15% этилацетат/гексаны).
ПРИМЕР 32C
3-Бром-1-((3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 32B в примере 3C.
ПРИМЕР 32D
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-((3,5- диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 32C в примере 4C.
ПРИМЕР 32E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 32D в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,40-7,31 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,88 (д, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,04-1,97 (м, 1H), 1,33 (с, 2H), 1,24 (с, 4H), 1,21-0,98 (м, 6H), 0,78 (с, 7H).
ПРИМЕР 33
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 33A
4-(3-((4-Иод-1H-пиразол-1-ил)метил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены метанола на тиоморфолин-1,1-диоксид в примере 7B.
ПРИМЕР 33B
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4- дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 33A в примере 4C.
ПРИМЕР 33C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 33B в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,41 (м, 4H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,88 (м, 4H), 3,01 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,43 (м, 2H), 2,21 (м, 4H), 1,61 (м, 12H).
ПРИМЕР 34
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[2-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)этил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 34A
5-Циано-2-метил-1-[2-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)этил]-1H-пиррол
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем замены 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на соединение примера 23D и 1-адамантанметанола на адамантан-1-этанол в примере 2A.
ПРИМЕР 34B
Трет-бутиловый эфир 3-[5-циано-2-метил-1-[2-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)этил]-1H-пиррол-3-ил]-6-[8-(бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 34A в примере 20B.
ПРИМЕР 34C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[2-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)этил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 34B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,41-7,51 (м, 3H), 7,33-7,39 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,96-4,04 (м, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,95 (с, 3H), 1,53-1,73 (м, 12H), 1,33-1,44 (м, 2H).
ПРИМЕР 35
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3F на соединение примера 23G в примере 17. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 11,82 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,94 (т, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,13 (с, 3H), 3,03 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,95 (с, 3H), 1,50-1,70 (м, 12H).
ПРИМЕР 36
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3F на соединение примера 23G и метансульфонамида на циклопропансульфонамид в примере 17. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 11,74 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,74-2,84 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 1,52-1,68 (м, 12H), 0,99-1,05 (м, 2H), 0,87-0,95 (м, 2H).
ПРИМЕР 37
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3F на соединение примера 16G в примере 17. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (ушир.с, 1H), 11,81 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,36 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,00 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,93 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,02 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,49 (м, 12H).
ПРИМЕР 38
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокси-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 38A
5-Бром-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоновая кислота
В круглодонной колбе объемом 50 мл бром (3 мл) охлаждали до 0°C и добавляли железо (0,56 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли 3,5-диметиладамантан-1-карбоновую кислоту (0,5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления льда и 6н водного раствора HCl (10 мл) добавляли этилацетат (20 мл) и насыщенный водный раствор Na2SO3. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором Na2SO3 (50 мл, 3×) и сушили над Na2SO4. После фильтрования и удаление растворителя продукт без обработки использовали на следующей стадии.
ПРИМЕР 38B
5-Бром-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5,8-триметил-1-адамантанкарбоновой кислоты на соединение примера 38A в примере 9A.
ПРИМЕР 38C
1-(5-Бром-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на пиразол и 1-адамантанметанола на соединение примера 38B в примере 2A.
ПРИМЕР 38D
1-(5-Метокси-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 7A на соединение примера 38C в примере 7B.
ПРИМЕР 38E
1-(5-Метокси-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3A на соединение примера 38C в примере 3B.
ПРИМЕР 38F
4-Бром-1-(5-метокси-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 38E в примере 3C.
ПРИМЕР 38G
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-(5-метокси-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 38F в примере 4C.
ПРИМЕР 38H
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-(5-метокси-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 38G в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,84 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,28 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,34 (с, 2H), 1,12 (м, 10H), 0,85 (с, 6H).
ПРИМЕР 39
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(морфолин-4-илсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3F на соединение примера 16G и метансульфонамида на морфолин-4-сульфонамид в примере 17. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (ушир.с, 1H), 11,64 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,44 (м, 5H), 7,27 (с, 1H), 7,01 (д, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,91 (т, 2H), 3,79 (с, 2H), 3,12 (м, 4H), 3,08 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 2,12 (м, 5H), 1,48 (м, 12H).
ПРИМЕР 40
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-[5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[(трифторметил)сульфонил]карбамоил}пиридин-2-ил]-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3F на соединение примера 16G и метансульфонамида на трифторметансульфонамид в примере 17. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,84 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,35 (м, 3H), 6,98 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,05 (м, 5H), 2,13 (м, 5H), 1,48 (м, 12H).
ПРИМЕР 41
N-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3F на соединение примера 16G и метансульфонамида на циклопропансульфонамид в примере 17. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (ушир.с, 1H), 11,74 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,36 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,01 (д, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,03 (т, 2H), 2,11 (м, 5H), 1,50 (м, 12H), 0,96 (м, 4H).
ПРИМЕР 42
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-хлор-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 42A
5-Хлор-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены иодметана на гексахлорэтан в примере 3B.
ПРИМЕР 42B
4-Бром-5-хлор-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 42A в примере 3C.
ПРИМЕР 42C
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-хлор-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 42B в примере 20B.
ПРИМЕР 42D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-хлор-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 42C в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,51-7,43 (м, 3H), 7,37 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 4,98 (ушир.с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,81 (с, 2H), 3,02 (т, 2H), 1,93 (ушир.с, 3H), 1,68-1,50 (м, 12H).
ПРИМЕР 43
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4- дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 43A
2-(Трет-бутоксикарбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновая кислота
К раствору 2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновой кислоты (2,25 г) и тетраметилэтилендиамина (1,347 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C по каплям добавляли трет-бутиллитий (1,6M, 15,21 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 40 мин. К полученной смеси по каплям добавляли иодметан (5,07 мл) и смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным солевым раствором (40 мл × 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 10% метанол/дихлорметан).
ПРИМЕР 43B
Трет-бутил-8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Смесь соединения примера 43A (400 мг), PyBOP (бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфонийгексафторфосфат, 714 мг), триэтиламина (0,383 мл) и бензо[d]тиазол-2-амина (247 мг) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=1/1).
ПРИМЕР 43C
N-(Бензо[d]тиазол-2-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Раствор соединения примера 43B (150 мг) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали с помощью ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 30°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол=10/1).
ПРИМЕР 43D
Метил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-бромпиколинат
Раствор соединения примера 43C (1 г), метил-3-бром-6-фторпиколината (0,715 г) и триэтиламина (0,775 мл) в 12 мл ДМСО нагревали при 70°C в течение ночи, затем нагревали при 105°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, 3 раза промывали водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5-25% этилацетат/гексаны).
ПРИМЕР 43E
Метил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 43D и соединения примера 4B на соединение примера 3D в примере 4C.
ПРИМЕР 43F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 14A на соединение примера 43E в примере 14B. 1H ЯМР (диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,67 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,51-7,39 (м, 3H), 7,34 (дт, 3H), 6,77 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,11-3,96 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 3,66-3,54 (м, 2H), 3,06 (т, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,67 (с, 1H), 1,63 (с, 2H), 1,58 (с, 2H), 1,53 (с, 6H), 1,41 (д, 3H).
ПРИМЕР 44
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-1,1-дидейтеро-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 44A
2-(Трет-бутоксикарбонил)-1,1-дидейтеро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновая кислота
К раствору 2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновой кислоты (5 г) и тетраметилэтилендиамина (2,99 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C по каплям добавляли трет-бутиллитий (1,7M, 39,4 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч. К полученной смеси по каплям добавляли D2O (0,979 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Эту процедуру 5 раз повторяли с этим же веществом.
ПРИМЕР 44B
Трет-бутил-8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1,1-дидейтеро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинкарбоксилат
Смесь триэтиламина (1,753 г), (1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-илокси)трипирролидин-1-илфосфонийгексафторфосфата(V) (4,51 г), соединения примера 44A (2,42 г) и бензо[d]тиазол-2-амина (1,952 г) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение ночи при 30°C. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 30%-~50% этилацетат/петролейный эфир).
ПРИМЕР 44C
N-(Бензо[d]тиазол-2-ил)-1,1-дидейтеро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 43B на соединение примера 44B в примере 43C.
ПРИМЕР 44D
Метил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1,1-дидейтеро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-ил)-3-бромпиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 43C на соединение примера 44C в примере 43D.
ПРИМЕР 44E
Метил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)(1,1-дидейтеро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 44D и соединения примера 4B на соединение примера 3D в примере 4C.
ПРИМЕР 44F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)(1,1-2H2)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 14A на соединение примера 44E в примере 14B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,79 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,52-7,40 (м, 3H), 7,36 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 4,02 (с, 1H), 3,89 (дд, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 1,67 (с, 1H), 1,63 (с, 2H), 1,57 (с, 2H), 1,52 (с, 6H).
ПРИМЕР 45
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 45A
1-(5-(2-Метоксиэтокси)-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 7A на соединение примера 26A и метанола на 2-метоксиэтанол в примере 7B.
ПРИМЕР 45B
1-((5-2-Метоксиэтокси)-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3A на соединение примера 45A в примере 3B.
ПРИМЕР 45C
4-Бром-1-((5-2-метоксиэтокси)-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 45B в примере 3C.
ПРИМЕР 45D
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-(5-(2-метоксиэтокси)-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 45C в примере 4C.
ПРИМЕР 45E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-(5-(2-метоксиэтокси)-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 45D в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,28 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,11 (м, 5H), 1,50 (м, 12H).
ПРИМЕР 46
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклооктил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 46A
Метил циклооктанкарбоксилат
К раствору циклооктанкарбальдегида (5,0 г) в метаноле (300 мл) добавляли оксон (22 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали 1н водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт.
ПРИМЕР 46B
Метил-1-(2-метоксиэтил)циклооктанкарбоксилат
К охлажденному (-78°C) раствору диизопропиламида лития (2,0M, 20 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли соединение примера 46A (5,27 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и к смеси добавляли раствор 1-бром-3-метоксипропана (4,3 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и температуре давали повыситься до комнатной температуры. Реакцию останавливали водным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (300 мл) и промывали водой (3×) и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование растворителя давало неочищенный продукт, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 46C
(1-(2-Метоксиэтил)циклооктил)метанол
Раствор соединения примера 46B (6,5 г) в эфире (50 мл) по каплям добавляли к суспензии LiAlH4 (1,2 г) в эфире (60 мл). После завершения добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждали до 0°C и медленно добавляли 2н водный раствор NaOH (50 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл) и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 46D
1-((1-(2-Метоксиэтил)циклооктил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанметанола на соединение примера 46C и 3,5-диметил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 1H-пиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 46E
1-((1-(2-Метоксиэтил)циклооктил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3A на соединение примера 46D в примере 3B.
ПРИМЕР 46F
4-Иод-1-((1-(2-метоксиэтил)циклооктил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 16D на соединение примера 46E в примере 16E.
ПРИМЕР 46G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклооктил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 46F в примере 4B, затем путем замены соединения примера 2B на этот продукт в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ: м.д. 12,85 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,40 (м, 6H), 7,29 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,44 (т, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,00 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,34 (м, 16H).
ПРИМЕР 47
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 47A
2-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино)-6-бромбензонитрил
2-Бром-6-фторбензонитрил (300 мг) и 1-адамантан (295 мг) добавляли к диметилсульфоксиду (5 мл). Раствор перемешивали до растворения реагентов. Затем раствор нагревали в микроволновом реакторе (Biotage) при 180°C в течение 20 мин. Раствор добавляли к этиловому эфиру и трижды промывали 1M водным раствором HCl и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 5% этилацетата (гексаны) и получали продукт.
ПРИМЕР 47B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 47A в примере 20B.
ПРИМЕР 47C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 47B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,49-7,29 (м, 6H), 7,06 (дд, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,52 (д, 1H), 5,01 (ушир.с, 2H), 3,91 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,10 (ушир.с, 3H), 1,98 (ушир.с, 6H), 1,68 (м, 6H).
ПРИМЕР 48
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 48A
2-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил)-6-бромбензонитрил
1-Адамантантиол (278 мг) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл). Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 42 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 2-бром-6-фторбензонитрил (300 мг) и раствор нагревали при 130°C в течение 1 ч. Раствор охлаждали, добавляли к диэтиловому эфиру, трижды промывали 1 M водным раствором HCl, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 48B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 48A в примере 20B.
ПРИМЕР 48C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1- илсульфанил]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 48B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,68-7,60 (м, 3H), 7,49-7,32 (м, 6H), 7,08 (д, 1H), 5,04 (ушир.с, 2H), 3,98 (т, 2H), 3,05 (т, 2H), 2,00 (ушир.с, 3H), 1,83 (ушир.с, 4H), 1,79-1,72 (м, 2H), 1,60 (м, 6H).
ПРИМЕР 49
6-[8-(Имидазо[1,2-a]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 49A
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина на имидазо[1,2-a]пиридин-2-амин в примере 30D.
ПРИМЕР 49B
6-[8-(Имидазо[1,2-a]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 1F на соединение примера 49A в примере 1G. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,66 (ушир.с, 1H), 8,76 (д, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,55 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,93 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,88 (т, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,93 (ушир.с, 3H), 1,65 (ушир.д, 3H), 1,54 (ушир.м, 9H).
ПРИМЕР 50
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 50A
N-(3-Бром-2-метилфенил)трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксамид
3-Бром-2-метиланилин (800 мг) и диизопропилэтиламин (1667 мг) добавляли к дихлорметану (12 мл). Добавляли 1-адамантанкарбонилхлорид (940 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор разбавляли с помощью 50% этилацетата (гексаны), трижды промывали 1 M водным раствором HCl, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Объем растворителя частично уменьшали в вакууме и из раствора осаждалось твердое вещество, которое отделяли фильтрованием и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 50B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3- {[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 50A в примере 20B.
ПРИМЕР 50C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 50B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (ушир.с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,49-7,32 (м, 5H), 7,17-7,09 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,90 (дд, 1H), 4,99 (ушир.с, 2H), 3,96 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,00 (ушир.с, 3H), 1,90 (ушир.с, 9H), 1,69 (ушир.с, 6H).
ПРИМЕР 51
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфамоил]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 51A
3-Бром-2-метил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)бензолсульфонамид
3-Бром-2-метилбензол-1-сульфонилхлорид (300 мг) и 1-адамантанамин (185 мг) растворяли в дихлорметане (4 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (432 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор разбавляли с помощью 70% этилацетата (гексаны), трижды промывали 1 M водным раствором HCl, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли и получали продукт.
ПРИМЕР 51B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 51A в примере 20B.
ПРИМЕР 51C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфамоил]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 51B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (ушир.с, 1H), 12,58 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,51-7,30 (м, 6H), 7,24 (дд, 1H), 7,03 (д, 1H), 5,01 (ушир.с, 2H), 3,95 (т, 2H), 3,04 (т, 2H), 2,32 (ушир.с, 3H), 1,91 (м, 3H), 1,70 (м, 6H), 1,58-1,44 (м, 6H).
ПРИМЕР 52
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 52A
N-(3-Бром-2-метилфенил)-N-метилтрицикло[3.3.1.13,7]декан-1- карбоксамид
3-Бром-N,2-диметиланилин (300 мг) и диизопропилэтиламин (581 мг) добавляли к 1,2-дихлорэтану (5 мл). Добавляли 1-адамантанкарбонилхлорид (328 мг) и раствор нагревали при 50°C в течение 3 дней. Раствор разбавляли с помощью 70% этилацетата (гексаны), трижды промывали 1M водным раствором HCl, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 10% этилацетата (гексаны) и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 52B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 52A в примере 20B.
ПРИМЕР 52C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 52B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 5H), 7,24-7,14 (м, 2H), 7,04 (дд, 1H), 7,01 (д, 1H), 5,00 (ушир.с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,04 (т, 2H), 2,98 (с, 3H), 1,91 (с, 3H), 1,82-1,71 (м, 6H), 1,61-1,41 (м, 9H).
ПРИМЕР 53
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 53A
1-(5-(Тетрагидропиран-4-илметокси)-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 7A на соединение примера 26A и метанола на (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол в примере 7B.
ПРИМЕР 53B
1-(5-(Тетрагидропиран-4-илметокси)-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3A на соединение примера 53A в примере 3B.
ПРИМЕР 53C
4-Бром-1-(5-(тетрагидропиран-4-илметокси)-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 53B в примере 3C.
ПРИМЕР 53D
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-(5-(тетрагидропиран-4-илметокси)-3,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-5-метил-1H- пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 53C в примере 4C.
ПРИМЕР 53E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 53D в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,84 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,80 (м, 4H), 3,22 (м, 6H), 3,01 (т, 2H), 2,11 (м, 5H), 1,51 (м, J=4,00 Гц, 15H).
ПРИМЕР 54
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбамоил]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 54A
3-Бром-2-метилбензоилхлорид
3-Бром-2-метилбензойную кислоту (2000 мг) добавляли к дихлорметану (50 мл) и N,N-диметилформамиду (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (649 мг) и раствор перемешивали в течение 3 мин. Смесь трижды промывали 1M водным раствором HCl, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме и получали продукт.
ПРИМЕР 54B
3-Бром-2-метил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3-бром-2-метиланилина на 1-адамантанамин и 1-адамантанкарбонилхлорида на соединение примера 54A в примере 50A.
ПРИМЕР 54C
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбамоил]фенил}пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 54B в примере 20B.
ПРИМЕР 54D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбамоил]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 54C в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 5H), 7,17-7,14 (м, 2H), 7,05 (т, 1H), 6,99 (д, 1H), 4,99 (ушир.с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,04 (ушир.с, 12H), 1,64 (ушир.с, 6H).
ПРИМЕР 55
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1- илметил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 55A
3-Бром-N,2-диметил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)анилин
Соединение примера 52A (232 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли боран (1 M в тетрагидрофуране, 2,6 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и реакцию останавливали путем медленного добавления метанола. Добавляли водный раствор HCl (4M, 6 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Значение pH устанавливали равным 9 карбонатом натрия и раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме и получали продукт.
ПРИМЕР 55B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 55A в примере 20B.
ПРИМЕР 55C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 55B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,89 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 5H), 7,20-7,05 (м, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,70 (д, 1H), 4,98 (ушир.с, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,77 (ушир.с, 2H), 2,61 (ушир.с, 3H), 2,07 (ушир.с, 3H), 1,87 (ушир.с, 3H), 1,66-1,50 (м, 6H), 1,43 (ушир.с, 6H).
ПРИМЕР 56
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(2-метоксиэтил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 56A
Метилтрицикло[3.3.1.13,7]декан-2-карбоксилат
К раствору адамантан-2-карбоновой кислоты 1 (0,486 г, 2,70 ммоль) в смеси этилацетат (10 мл)/метанол (5 мл) по каплям добавляли (триметилсилил)диазометан (1,348 мл, 2,70 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния 40 г, 0%-30% этилацетат/гексаны).
ПРИМЕР 56B
Метил-2-(2-метоксиэтил)трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-карбоксилат
К раствору соединения примера 56A (0,314 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°C по каплям добавляли диизопропиламид лития (1,401 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин и добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (0,562 г). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl (2 мл) и экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния 40 г, 0%-30% этилацетат/гексаны).
ПРИМЕР 56C
[2-(2-Метоксиэтил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]метанол
К раствору соединения примера 56B (135 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли алюмогидрид лития (0,535 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч и осторожно добавляли гидроксид натрия (0,324 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 56D
1-{[2-(2-Метоксиэтил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]метил}-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанметанола на соединение примера 56C и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на пиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 56E
4-Бром-1-{[2-(2-метоксиэтил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]метил}-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 56D в примере 3C.
ПРИМЕР 56F
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4- дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-{[2-(2-метоксиэтил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 56E в примере 4C.
ПРИМЕР 56G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(2-метоксиэтил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 56F в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,69 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,35 (дд, 2H), 6,94 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,47 (д, 2H), 3,29-3,22 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,00 (т, 2H), 2,33-2,24 (м, 2H), 2,01 (д, 2H), 1,90 (с, 1H), 1,82 (с, 1H), 1,67 (с, 2H), 1,56 (дд, 8H).
ПРИМЕР 57
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 57A
1-(Азидометил)трицикло[3.3.1.13,7]декан
1-Адамантанметанол (500 мг) растворяли в дихлорметане (15 мл). Раствор охлаждали в бане со льдом и добавляли триэтиламин (0,587 мл), затем метансульфонилхлорид (0,258 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°C, затем переносили в делительную воронку и промывали 1н водным раствором HCl (15 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Порцию полученного неочищенного мезилата (293 мг) и азид натрия (390 мг) объединяли в N,N-диметилформамиде (1,2 мл) и реакционную смесь нагревали при 120°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между этилацетатом (3×15 мл) и водой (20 мл). Органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали и получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 57B
1-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-метил-4-(трибутилстаннил)-1H-1,2,3-триазол
Соединение примера 57A (224 мг), трибутил-н-пропинилолово (390 мг) и толуол (2 мл) объединяли в герметизированном сосуде для проведения реакции и нагревали при 130°C в течение ночи. Реакционную смесь сверху вводили в колонку и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-15% этилацетата в гексанах и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 57C
Метил-6-амино-3-бромпиколинат
К раствору 6-амино-3-бромпиколиновой кислоты (30 г) в этилацетате (300 мл) и метаноле (300 мл) добавляли TMS- диазометан (70 мл, 2M в гексанах) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь концентрировали, переносили в эфир (500 мл) и промывали водным раствором Na2CO3 (дважды), затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 57D
Метил-3-бром-6-фторпиколинат
К раствору нитрозонийтетрафторбората (17,8 г) в дихлорметане (100 мл) при 5°C в течение 1 ч добавляли соединение примера 57C (26,1 г) в дихлорметане (250 мл). Реакционную смесь перемешивали еще 30 мин при 5°C и ей давали нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию останавливали буфером с pH 7 (100 мл) и нейтрализовывали твердым карбонатом калия. Полученную смесь экстрагировали эфиром (дважды) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием 1-10% этилацетата в гексанах и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 57E
Метил-3-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-6-фторпиколинат
Соединение примера 57B (333 мг), соединение примера 57D (178 мг) и PdCl2(PPh3)2 (22 мг) в герметизированной пробирке объединяли с N,N-диметилформамидом (1,3 мл) и смесь продували азотом и затем нагревали при 100°C в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор KF (2 мл) и этилацетат (2 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали через диатомовую землю, осадок на фильтре промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат помещали в делительную воронку и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием от 0 до 50% этилацетата в гексанах и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 57F
Метил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиколинат
Соединение примера 1C (110 мг), соединение примера 57E (93 мг) и карбонат цезия (394 мг) объединяли в ДМСО (1,2 мл) и смесь нагревали при 65°C в течение ночи. Затем реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом (3×10 мл) и водой (10 мл). Органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали, затем очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием от 0 до 70% этилацетата в гексанах и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 57G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение примера 57F (83 мг) растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли LiOH (1M в воде, 0,616 мл). Смесь нагревали при 60°C в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью 1н NaH2PO4 (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (трижды). Органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью от 0 до 10% метанола в дихлорметане и получали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,68-12,90 (ушир.м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42-7,51 (м, 2H), 7,31-7,41 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 5,00 (с, 2H), 3,89-3,97 (м, 4H), 3,02 (т, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 1,53-1,69 (м, 6H), 1,52 (с, 6H).
ПРИМЕР 58
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 58A
3-Иод-5-циано-1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-2-метил-1H-пиррол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены адамантан-1-этанола на 3-метоксиадамантан-1-метанол и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на соединение примера 23D в примере 2A.
ПРИМЕР 58B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-3-[5-циано-1-(3-метокси-адамантан-1- илметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 58A в примере 20B.
ПРИМЕР 58C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 58B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,33-7,39 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,10 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,40-1,65 (м, 12H).
ПРИМЕР 59
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 59A
1-(2-Оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-4-хлор-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанметанола на соединение примера 13A и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-хлор-1H-пиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 59B
1-(2-Оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-4-хлор-5-метил- 1H-пиразол
Раствор соединения примера 59A (0,25 г) в тетрагидрофуране (3 мл) охлаждали до -78°C и по каплям добавляли бутиллитий (0,48 мл). Добавляли дополнительное количество тетрагидрофурана (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C. К реакционной смеси одной порцией добавляли иодметан (0,08 мл) и реакционной смеси давали нагреться до 0°C. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли эфиром (50 мл), промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью от 3% до 20% этилацетат/гексаны давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 59C
1-(2-Оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-5-метил-2-ил)-1H-пиразол
Раствор соединения примера 59B (0,13 г), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,13 мл), триэтиламин (0,20 мл), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (0,04 г) и бис(бензонитрил)палладий(II)хлорид (6 мг) нагревали в диоксане (2,5 мл) при 105°C. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования хроматография на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью от 1,5% до 15% этилацетат/гексаны давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 59D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор диоксана и воды в соотношении 1:1 дегазировали азотом в течение 45 мин. Этот раствор (5 мл) добавляли к соединению примера 1E (0,31 г), соединению примера 59C (0,22 г), фосфату калия (0,41 г), аддукту трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом (0,014 г) и 1,3,5,7-тетраметил-6-тетрадекан-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантану (0,023 г). Смесь дегазировали и нагревали при 90°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (3×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью от 5% до 100% этилацетат/гексаны давала искомый эфир. Эфир растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и добавляли ТФК (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, загружали в силикагель и элюировали в градиентном режиме с помощью от 1% до 4% метанол/дихлорметан и получали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ: м.д. 12,84 (с, 1H), 8,07-7,99 (м, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,53-7,40 (м, 3H), 7,40-7,31 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,96 (с, 1H), 3,93-3,82 (м, 4H), 3,01 (т, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,08 (с, 2H), 1,86-1,65 (м, 4H), 1,56 (м, 6H).
ПРИМЕР 60
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 60A
2-Бром-6-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илтио)бензонитрил
К раствору адамантантиола (1,01 г) в N,N-диметилацетамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (0,24 г, 60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 2-фтор-6-бромбензонитрил (1 г) и смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли эфиром (400 мл) и смесь трижды промывали 1M раствором NaOH и один раз насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без очистки.
ПРИМЕР 60B
2-Бром-6-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)бензонитрил
Смесь соединения примера 60A (1,73 г) и м-хлорпероксибензойной кислоты (2,46 г) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли эфиром (300 мл), дважды промывали раствором Na2CO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием 2-50% этилацетата в гексанах и получали искомый продукт.
ПРИМЕР 60C
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(2-циано-3-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)фенил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 19A на соединение примера 60B и соединения примера 3D на соединение примера 4B в примере 19B.
ПРИМЕР 60D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 60C в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,65 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,94 (д, 2H), 7,77 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,30 (м, 2H), 7,12 (д, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,02 (т, 2H), 3,05 (м, 2H), 2,10 (м, 3H), 1,88 (с, 6H), 1,61 (м, 6H).
ПРИМЕР 61
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2'-[циклооктил(метил)амино]-3'-метил-3,4'-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 61A
N-Циклооктил-4-иод-3-метилпиридин-2-амин
2-Фтор-4-иод-3-метилпиридин (700 мг) в циклооктанамине (3,8 г) нагревали при 130°C в течение ночи, охлаждали и разбавляли дихлорметаном. Полученную смесь загружали в картридж с силикагелем и элюировали с помощью 0-100% дихлорметана в гексанах и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 61B
N-Циклооктил-4-иод-N,3-диметилпиридин-2-амин
Соединение примера 61A (150 мг), Cs2CO3 (142 мг) и CH3I (0,027 мл) в N,N-диметилацетамиде (2 мл) перемешивали при 38°C в течение ночи. Дополнительно добавляли CH3I (0,5 мл) и гидрид натрия (52,3 мг, 60% в минеральном масле). Полученную смесь перемешивали при 39°C в течение 2 дней, реакцию останавливали водой и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием системы Gilson при элюировании с помощью 20-80% ацетонитрила в смеси 0,1% ТФК/вода и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 61C
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2'-(циклооктил(метил)амино)-3'-метил-3,4'-бипиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 61B в примере 20B.
ПРИМЕР 61D
6-(8-(Бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2'-(циклооктил(метил)амино)-3'-метил-3,4'-бипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 61C в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,88 (с, 2H), 8,01-8,07 (м, 2H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,43-7,50 (м, 2H), 7,32-7,41 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 6,88 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,96 (т, 2H), 3,04 (т, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,36-1,87 (м, 15H).
ПРИМЕР 62
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 62A
1-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанметанола на соединение примера 10A и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на пиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 62B
5-Метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол
К раствору соединения примера 62A (0,192 г, 0,888 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл)/толуоле (1 мл) при 0°C добавляли н-бутиллитий (1,6M, 0,721 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин. Затем добавляли CH3I (0,166 мл) и перемешивание продолжали в течение 3 ч при 0°C. Реакцию останавливали водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 62C
4-Бром-5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H- пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 62B в примере 3C.
ПРИМЕР 62D
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 62C в примере 4C.
ПРИМЕР 62E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 62D в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,53-7,40 (м, 3H), 7,40-7,31 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,13 (д, 2H), 3,91-3,85 (м, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,18 (т, 1H), 2,13 (с, 3H), 2,00 (д, 2H), 1,90-1,73 (м, 4H), 1,74-1,59 (м, 6H), 1,53 (д, 2H).
ПРИМЕР 63
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 63A
1-({3-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 7A на соединение примера 26A и метанола на 2-(2-метоксиэтокси)этанол в примере 7B.
ПРИМЕР 63B
1-({3-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3A на соединение примера 63A в примере 3B.
ПРИМЕР 63C
4-Бром-1-({3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 63B в примере 3C с тем изменением, что указанное в заголовке соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой) с использованием системы Gilson при элюировании в градиентном режиме с помощью от 20% до 100% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты.
ПРИМЕР 63D
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-[1-({3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил- 1H-пиразол-4-ил]пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 63C в примере 4C.
ПРИМЕР 63E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 63D в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,84 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,36 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 2,10 (м, 5H), 1,54 (м, 12H).
ПРИМЕР 64
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]карбамоил}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 64A
3-Бром-N,2-диметил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанамин на N-адамантан-2-ил-N-метиламин и 1-адамантанкарбонилхлорида на 3-бром-2-метилбензолилхлорид в примере 50A.
ПРИМЕР 64B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)- 3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]карбамоил}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 64A в примере 20B.
ПРИМЕР 64C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]карбамоил}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 64B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 6H), 7,20 (т, 1H), 7,08-6,95 (м, 2H), 4,99 (ушир.с, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,94 (ушир.с, 3H), 2,22 (ушир.с, 3H), 2,05-1,60 (м, 15H).
ПРИМЕР 65
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклооктил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 65A
1-((5-Метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклооктанол
К холодному (-78°C) раствору н-бутиллития (10 мл, 2,5M) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям шприцем добавляли 1,5-диметил-1H-пиразол (2,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Через 1 ч по каплям добавляли циклооктанон (2,63 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония и этилацетата. Слои разделяли и водный слой дважды дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 65B
5-Метил-1-((1-(2-(метилсульфонил)этокси)циклооктил)метил)-1H-пиразол
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 200 мг) при перемешивании добавляли к раствору соединения примера 65A (667 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли метилвинилсульфон (1,27 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляли водный раствор NH4Cl и смесь экстрагировали этилацетатом (трижды) и объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали неочищенный продукт.
ПРИМЕР 65C
4-Иод-5-метил-1-((1-(2-(метилсульфонил)этокси)циклооктил)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 16D на соединение примера 65B в примере 16E.
ПРИМЕР 65D
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклооктил}метил)-1H-пиразол-4- ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 65C в примере 4B, затем путем замены соединения примера 2B на этот продукт в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,42 (м, 6H), 7,31 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,07 (с, 3H), 3,89 (т, 2H), 3,74 (т, 2H), 3,26 (т, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,15 (м, 3H), 1,58 (м, 14H).
ПРИМЕР 66
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 66A
1-(Азидометил)-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]декан
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанметанола на 1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил)-метанол в примере 57A.
ПРИМЕР 66B
1-(2-Оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-метил-4-(трибутилстаннил)-1H-1,2,3-триазол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 57A на соединение примера 66A в примере 57B.
ПРИМЕР 66C
Трет-бутил-3-бром-6-фторпиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3-бром-6-хлорпиколиновой кислоты на 3-бром-6-фторпиколиновую кислоту в примере 1D.
ПРИМЕР 66D
Трет-бутил-3-(1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-6-фторпиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 57B на соединение примера 66B и соединения примера 57D на соединение примера 66C в примере 57E.
ПРИМЕР 66E
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 57E на соединение примера 66D в примере 57F.
ПРИМЕР 66F
6-(8-(Бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 66E в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 12,72 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,59-7,67 (м, 2H), 7,41-7,51 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,16 (с, 2H), 3,96 (с, 1H), 3,93 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,10 (с, 2H), 1,68-1,84 (м, 4H), 1,51-1,66 (м, 6H).
ПРИМЕР 67
3-[5-Метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)- 3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 67A
2-(5-Бром-6-(трет-бутоксикарбонил)пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновая кислота
Раствор метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилата, хлористоводородной кислоты (13,6 г), трет-бутил-3-бром-6-хлорпиколината (17,4 г) и карбоната цезия (39 г) перемешивали в N,N-диметилацетамиде (110 мл) и нагревали при 120°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и объединенные водные слои подвергали обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием 20-100% этилацетата в гексанах давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 67B
Трет-бутил-3-бром-6-(8-(тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены бензо[d]тиазол-2-амина на тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин и 2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновой кислоты на соединение примера 67A в примере 1B.
ПРИМЕР 67C
3-[5-Метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 1E на соединение примера 67B в примере 59D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,98 (с, 1H), 12,76 (с, 1H), 8,52 (дд, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,57-7,42 (м, 3H), 7,37 (т, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,96 (с, 1H), 3,92-3,82 (м, 4H), 3,02 (т, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,08 (с, 2H), 1,73 (м, 4H), 1,56 (м, 6H).
ПРИМЕР 68
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 68A
N-(3-Бром-2-метилфенил)-N-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил-1-карбоксамид
Смесь оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-2-карбоновой кислоты (137 мг) и оксалилхлорида (0,132 мл) в дихлорметане (3 мл) перемешивали в течение 4 дней. Добавляли 3-бром-N,2-диметиланилин (451 мг) и триэтиламин (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Смесь хроматографировали на силикагеле с использованием 1-10% этилацетата в гексанах и получали искомый продукт.
ПРИМЕР 68B
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(2-метил-3-(N-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил-1-карбоксамидо)фенил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 68A в примере 20B.
ПРИМЕР 68C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 68B в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,65 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,40 (м, 5H), 7,09 (м, 2H), 6,96 (м, 3H), 4,99 (с, 2H), 3,91 (т, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,18 (м, 2H), 1,75-2,01 (м, 9H), 1,69 (м, 2H), 1,51 (м, 1H), 1,33 (м, 2H).
ПРИМЕР 69
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]сульфамоил}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 69A
3-Бром-N,2-диметил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанамина на N-метиладамант-2-иламин в примере 51A.
ПРИМЕР 69B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]сульфамоил}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 69A в примере 20B.
ПРИМЕР 69C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]сульфамоил}фенил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 69B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (ушир.с, 1H), 12,63 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,49-7,34 (м, 6H), 7,31 (тд, 1H), 7,03 (д, 1H), 5,01 (ушир.с, 2H), 3,94 (т, 2H), 3,04 (т, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,17 (ушир.с, 2H), 1,81-1,69 (м, 9H), 1,63 (ушир.с, 2H), 1,45 (д, 2H).
ПРИМЕР 70
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновая кислота
К охлажденному (0°C) раствору соединения примера 74B (150 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (100 мг, 77%). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водным раствором Na2S2O3, водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования смесь концентрировали и неочищенный продукт загружали в колонку и элюировали с помощью 20% этилацетата в дихлорметане и получали искомый продукт. Затем чистый эфир растворяли в смеси дихлорметан/ТФК (1:1, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования смесь концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане и загружали в колонку и элюировали с помощью 5% метанола в дихлорметане и получали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,40 (м, 6H), 7,09 (д, 1H), 5,03 (с, 3H), 3,96 (т, 2H), 3,04 (т, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,07 (м, 4H), 1,97 (м, 6H), 1,60 (м, 6H).
ПРИМЕР 71
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 71A
5-Метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанметанола на 1-гидроксиметил-2-оксадамантан и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 2-циано-5-метилпиррол в примере 2A.
ПРИМЕР 71B
4-Бром-5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 71A в примере 3C.
ПРИМЕР 71C
Метил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-бромпиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 1D на метил-3-бром-6-фторпиколинат в примере 1E.
ПРИМЕР 71D
Метил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинат
К раствору соединения примера 71C (500 мг), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (46,8 мг) и триэтиламина (0,399 мл) в ацетонитриле (7 мл) и тетрагидрофуране (3,5 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,416 мл). Смесь в течение 30 мин нагревали при 100°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator, охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании с помощью 0-17% этилацетата в дихлорметане и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 71E
Метиловый эфир 6-[8-(бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4B на соединение примера 71D и соединения примера 20A на соединение примера 71B в примере 20B.
ПРИМЕР 71F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 72C на соединение примера 71E в примере 72D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (с, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42-7,50 (м, 3H), 7,33-7,39 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,97 (с, 1H), 3,85-3,92 (м, 4H), 3,01 (т, 2H), 2,12 (с, 5H), 1,69-1,85 (м, 4H), 1,52-1,65 (м, 6H).
ПРИМЕР 72
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[(3-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 72A
5-метил-1-(3-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1-адамантанметанола на 1-гидроксиметил-3-метил-2-оксадамантан и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 2-циано-5-метилпиррол в примере 2A.
ПРИМЕР 72B
4-Бром-5-метил-1-(3-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 72A в примере 3C.
ПРИМЕР 72C
Метиловый эфир 6-[8-(бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(3-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4B на соединение примера 71D и соединения примера 20A на соединение примера 72B в примере 20B.
ПРИМЕР 72D
6-[8-(Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(3-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение примера 72C (80 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) и метаноле (3 мл) в течение ночи обрабатывали 2н водным раствором NaOH (3 мл). Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы Gilson при элюировании с помощью 40%-100% ацетонитрила в растворе 0,1% ТФК/вода и получали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42-7,49 (м, 3H), 7,36 (кв, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,87-3,91 (м, 4H), 3,01 (т, 2H), 2,11-2,17 (м, 5H), 1,63-1,74 (м, 2H), 1,56 (д, 2H), 1,38-1,51 (м, 6H), 1,00 (с, 3H).
ПРИМЕР 73
6-[8-(Имидазо[1,2-a]пиразин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1- (трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 73A
Имидазо[1,2-a]пиразин-2-амин
2,2,2-Трифтор-N-(имидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)ацетамид (получен, как описано в WO2004/058266A1, 520 мг) растворяли в 7н NH3 в метаноле (4,0 мл) и в течение 6 ч нагревали при 68°C в герметизированной пробирке. Затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 73B
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(имидазо[1,2-a]пиразин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина на соединение примера 73A в примере 30D с тем отличием, что в качестве элюентов использовали 1/1 CH2Cl2/этилацетат, затем 100% этилацетат.
ПРИМЕР 73C
6-[8-(Имидазо[1,2-a]пиразин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение примера 73B (85 мг) растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и трифторуксусной кислоте (1,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и промывали водой (5×15 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования остаток растирали с CH3CN (10 мл) и получали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,49 (ушир.с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,64 (дд, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,90 (д, 1H), 4,92 (с, 2H), 3,88 (т, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,92 (ушир.с, 3H), 1,64 (ушир.д, 3H), 1,54 (ушир.м, 9H).
ПРИМЕР 74
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 74A
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2'-фтор-3'-метил-3,4'-бипиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на 2-фтор-4-иод-3-метилпиридин в примере 20B.
ПРИМЕР 74B
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ан-3-илтио)-3'-метил-3,4'-бипиридин-2-карбоксилат
К раствору соединения примера 74A (130 мг) в N,N-диметилацетамиде (4 мл) добавляли 1-адамантантиол (111 мг) и Cs2CO3 (215 мг). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 120°C при нагревании микроволновым излучением (Biotage). Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя неочищенное вещество загружали в колонку и элюировали с помощью 20% этилацетата в дихлорметане и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 74C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 74B в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,43 (м, 5H), 7,03 (д, 1H), 6,83 (д, 1H), 5,00 (с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 2,26 (м, 5H), 2,01 (м, 3H), 1,95 (с, 3H), 1,71 (м, 6H).
ПРИМЕР 75
2-{6-[(Метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-N-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3F на соединение примера 24B в примере 17 с тем отличием, что для очистки использовали хроматографию на силикагеле с использованием 70/30/1 гексаны/этилацетат/уксусная кислота. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,82 (ушир.с, 1H), 8,52 (дд, 1H), 8,15 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,38 (т, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,93 (т, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,12 (с, 3H), 3,03 (т, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,92 (ушир.с, 3H), 1,64 (ушир.д, 3H), 1,54 (ушир.м, 9H).
ПРИМЕР 76
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино)-3,4'-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 76A
4-Иод-3-метил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали путем замены циклооктанамина на адамантин-1-амин в примере 61A.
ПРИМЕР 76B
Трет-бутиловый эфир 2'-(адамантан-1-иламино)-6-[8-(бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-3'-метил-[3,4']бипиридинил-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 20A на соединение примера 76A в примере 20B.
ПРИМЕР 76C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино)-3,4'-бипиридин-2-карбоновая кислота
Соединение примера 76B (100 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) и метаноле (5 мл) обрабатывали 2н водным раствором NaOH (5 мл) при 50°C в течение 5 дней, охлаждали и подкисляли до pH 1. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы Gilson при элюировании с помощью 30%-70% ацетонитрила в 0,1 ТФК/вода и получали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,87 (с, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44-7,52 (м, 3H), 7,33-7,40 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,95 (с, 2H), 3,03 (т, 2H), 1,93 (с, 3H), 1,71-1,81 (м, 3H), 1,63-1,70 (м, 3H).
ПРИМЕР 77
6-[8-(Имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 77A
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина на имидазо[1,2-b]пиридазин-2-амин в примере 30D с тем отличием, что в качестве элюента использовали 45-60% этилацетата в CHCl3.
ПРИМЕР 77B
6-[8-(Имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 1F на соединение примера 77A в примере 1G. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,41 (ушир.с, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,25 (дд, 1H), 6,92 (д, 1H), 4,92 (с, 2H), 3,88 (т, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,93 (ушир.с, 3H), 1,64 (ушир.д, 3H), 1,54 (ушир.м, 9H).
ПРИМЕР 78
3-[5-Метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 78A
Трет-бутиловый эфир 3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина на тиазоло[5,4-c]пиридин-2-амин в примере 30D.
ПРИМЕР 78B
3-[5-Метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 78A в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 13,77-13,39 (с, 1H), 12,75 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,71- 7,64 (м, 1H), 7,55-7,45 (м, 2H), 7,40 (т, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,97 (д, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,89 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,02 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 1,60 (м, 12H).
ПРИМЕР 79
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(5-метоксиспиро[2.5]окт-5-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 79A
Спиро[2.5]октан-5-он
3-Этоксициклогекс-2-енон (25 г) растворяли в диэтиловом эфире (500 мл) и добавляли тетраизопропоксититан (55 мл), затем в течение 30 мин добавляли этилмагнийбромид (3,0M в диэтиловом эфире, 180 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч и реакцию останавливали путем осторожного добавления воды (250 мл). Смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат переносили в делительную воронку, водный слой отбрасывали и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2 г) добавляли к органическому слою, который перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и концентрировали и хроматография на силикагеле с использованием 93/7 гексаны/этилацетат давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 79B
5-((5-Метил-1H-пиразол-1-ил)метил)спиро[2.5]октан-5-ол
Тетрагидрофуран (50 мл) охлаждали до -76°C, добавляли н- бутиллитий (2,5M в тетрагидрофуране, 7,0 мл) и раствор повторно охлаждали до -76°C. По каплям добавляли 1,5-диметил-1H-пиразол (1,5 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 75 мин. По каплям добавляли соединение примера 79A (2,15 г) и смесь перемешивали в течение еще 15-20 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и подвергали распределению между насыщенным раствором NH4Cl и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием 4/1 гексаны/этилацетат давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 79C
1-((5-Метоксиспиро[2.5]октан-5-ил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Соединение примера 79B (1 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл), затем добавляли иодметан (0,85 мл) и 95% гидрид натрия (340 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование давало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 79D
4-Бром-1-((5-метоксиспиро[2.5]октан-5-ил)метил)-5-метил-1H-пиразол
Соединение примера 79C (1,1 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (12 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (840 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 20% водным раствором Na2SO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 79E
1-((5-Метоксиспиро[2.5]октан-5-ил)метил)-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3C на соединение примера 79D в примере 3D.
ПРИМЕР 79F
Трет-бутиловый эфир 6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(5-метоксиспиро[2.5]окт-5-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3D на соединение примера 79E и соединения примера 14C на соединение примера 1E в примере 14D.
ПРИМЕР 79G
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(5-метоксиспиро[2.5]окт-5-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение примера 79F (40 мг) растворяли в тетрагидрофуране (0,2 мл) и метаноле (0,3 мл). К смеси добавляли 1н LiOH (0,35 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (5 мл), добавляли 2н водный раствор HCl (0,18 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием системы Gilson при элюировании с помощью 20-80% ацетонитрила с 0,1% воды. Необходимые фракции объединяли и сушили вымораживанием и получали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (очень ушир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,19 (д, 1H), 4,09 (д, 1H), 3,89 (т, 2H), 3,09 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,58 (ушир.м, 3H), 1,43 (ушир.м, 3H), 1,20 (ушир.м, 2H), 0,31 (ушир.м, 2H), 0,23 (ушир.м, 2H).
ПРИМЕР 80
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 80A
1-[(3-{2-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 7A на соединение примера 26A и метанола на 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанол в примере 7B.
ПРИМЕР 80B
1-1-{[3-{2-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3A на соединение примера 80A в примере 3B.
ПРИМЕР 80C
1-{[3-{2-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-4-бром-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3B на соединение примера 80B в примере 3C с тем изменением, что указанное в заголовке соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с использованием системы Gilson при элюировании в градиентном режиме с помощью от 20% до 100% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты.
ПРИМЕР 80D
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(1-{[3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 80C в примере 4C.
ПРИМЕР 80E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 80D в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,84 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,41 (м, 5H), 7,27 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,78 (с, 1H), 3,49 (м, 6H), 3,43 (м, 6H), 3,22 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 2,11 (м, 5H), 1,53 (м, 12H).
ПРИМЕР 81
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(метилсульфонил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 81A
3-(1H-Пиразол-1-илметил)трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-тиол
Раствор соединения примера 26A (2,0 г) и тиомочевины (2,0 г) в смеси растворителей - уксусной кислоты (20 мл) и 48% водного раствора HBr (10 мл) нагревали при 100°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растворяли в 20% об./об. этанола в воде (100 мл). Добавляли твердый гидроксид натрия (10 г) и смесь перемешивали в течение ночи. Раствор подкисляли до pH 1 концентрированным раствором HCl и разбавляли этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 10-50% этилацетата в гексане и получали искомый продукт.
ПРИМЕР 81B
1-{[3-(Метилсульфанил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол
К раствору соединения примера 81A (300 мг) в метаноле (2 мл) добавляли метоксид натрия (4 мл, 0,5M в метаноле). Добавляли иодметан (0,5 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с помощью от 30% до 100% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты, и получали искомый продукт.
ПРИМЕР 81C
5-Метил-1-{[3-(метилсульфанил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 3A на соединение примера 81B в примере 3B.
ПРИМЕР 81D
4-Бром-5-метил-1-{[3-(метилсульфонил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол
К раствору соединения примера 81C (98 мг) в воде (2 мл) добавляли N-бромсукцинимид (150 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество N-бромсукцинимида (50 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли метиленхлоридом. Слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали метиленхлоридом (дважды). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-50% этилацетата в гексане и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 81E
Трет-бутил-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(5-метил-1-{[3-(метилсульфонил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 81D в примере 4C.
ПРИМЕР 81F
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(метилсульфонил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 81E в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, 5, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,36 (д, 2H), 7,30 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (т, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,02 (д, 2H), 2,19 (м, 11H), 1,57 (м, 6H).
ПРИМЕР 82
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 82A
2-{[3,5-Диметил-7-(1H-пиразол-1- илметил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]окси}этанол
К раствору соединения примера 38C (4,5 г) в этан-1,2-диоле (12 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (3 мл). Смесь нагревали при 150°C микроволновым излучением (Biotage) в течение 45 мин. Смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 20% этилацетата в гексане (1 л), затем с помощью 5% метанола в метиленхлориде (1 л) и получали искомый продукт.
ПРИМЕР 82B
2-({3,5-Диметил-7-[(5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этанол
К холодному (-78°C) раствору соединения примера 82A (3,69 г) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота добавляли n-BuLi (20 мл, 2,5M в гексане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч. Шприцем добавляли иодметан (10 мл) и смесь перемешивали в течение еще 3 ч. Затем реакцию останавливали путем добавления водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (60 мл) и насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 5% метанола в метиленхлориде и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 82C
1-({3,5-Диметил-7-[2-(гидрокси)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-4-иод-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 16D на соединение примера 82B в примере 16E.
ПРИМЕР 82D
2-({3-[(4-Иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этилметансульфонат
К холодному (0°C) раствору соединения примера 82C (2,1 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляли триэтиламин (1,42 г), затем метансульфонилхлорид (0,542 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем разбавляли этилацетатом (300 мл). Слои разделяли и органический слой промывали водой (60 мл) и насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 82E
1-({3,5-Диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-4-иод-5-метил-1H-пиразол
Раствор соединения примера 82D (2,5 г) в 2M метиламине в метаноле (15 мл) нагревали при 100°C микроволновым излучением (Biotage) в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли этилацетатом (400 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (60 мл), водой (60 мл) и насыщенным солевым раствором (60 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и получали указанное в заголовке соединение, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 82F
Трет-бутил-[2-({3-[(4-иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]метилкарбамат
К раствору соединения примера 82E (2,2 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли Boc2O (1,26 г) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и разбавляли этилацетатом (300 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой (60 мл) и насыщенным солевым раствором (60 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 20% этилацетата в метиленхлориде и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 82G
Трет-бутил-{2-[(3,5-диметил-7-{[5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)окси]этил}метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 59B на соединение примера 82F в примере 59C.
ПРИМЕР 82H
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3-{2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]этокси}-5,7- диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоксилат
Раствор диоксана и воды в соотношении 3:1 (40 мл) дегазировали азотом в течение 45 мин. Этот раствор добавляли к соединению примера 1E (1,5 г), соединению примера 82G (1,48 г), фосфату калия (2,82 г), аддукту трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом (0,121 г) и 1,3,5,7-тетраметил-6-тетрадекан-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантану (0,194 г). Смесь дегазировали и нагревали при 90°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (3×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью от 20% до 40% этилацетата в метиленхлориде и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 82I
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 82H в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,43 (м, 4H), 6,96 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,89 (м, 6H), 3,54 (м, 2H), 3,01 (т, 4H), 2,55 (т, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,42 (с, 2H), 1,31 (м, 4H), 1,08 (м, 6H), 0,87 (с, 6H).
ПРИМЕР 83
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 83A
2-[2-(2-{[3-(1H-Пиразол-1-илметил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]окси}этокси)этокси]этанол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 7A на соединение примера 26A и метанола на 2,2'-(этан-1,2-диилбис(окси))диэтанол в примере 7B с тем изменением, что указанное в заголовке соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с использованием системы Gilson при элюировании в градиентном режиме с помощью от 20% до 100% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты.
ПРИМЕР 83B
2-{2-[2-({3-[(5-Метил-1H-пиразол-1-ил)метил]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этокси]этокси}этанол
К холодному (-78°C) раствору соединения примера 83A (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли n-BuLi (5 мл, 2,5M в гексане). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин и добавляли иодметан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 90 мин и реакцию останавливали путем добавления 1 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 83C
2-{2-[2-({3-[(4-Иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этокси]этокси}этанол
При температуре окружающей среды к раствору соединения примера 83B (0,54 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N-иодсукцинимид (0,35 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и неочищенную реакционную смесь очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с использованием системы Gilson при элюировании в градиентном режиме с помощью от 20% до 100% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты, и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 83D
2-{2-[2-({3-[(4-Иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этокси]этокси}-N-метилэтанамин
К холодному (0°C) раствору соединения примера 83C (0,445 г) и триэтиламина (0,5 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,07 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч и переносили в сосуд для проведения реакции в микроволновом реакторе объемом 20 мл. Добавляли метанамин (4 мл, 2 M в метаноле) и смесь нагревали при 100°C микроволновым излучением (Biotage) в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (Analogix system, колонка C18 SF40-300 г) при элюировании в градиентном режиме с помощью 40-100% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты, и получали искомый продукт.
ПРИМЕР 83E
Трет-бутил-(2-{2-[2-({3-[(4-иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этокси]этокси}этил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 82E на соединение примера 83D в примере 82F.
ПРИМЕР 83F
Трет-бутилметил[2-(2-{2-[(3-{[5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)окси]этокси}этокси)этил]карбамат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 59B на соединение примера 83E в примере 59C.
ПРИМЕР 83G
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({3-[(2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил)окси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 83F в примере 4C.
ПРИМЕР 83H
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[(3-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 83G в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,86 (ушир.с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,36 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,96 (с, 1H), 3,88 (дд, 2H), 3,56 (м, 4H), 3,46 (м, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,55 (м, 3H), 2,09 (м, 5H), 1,48 (м, 12H).
ПРИМЕР 84
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({8-[(бензилокси)карбонил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 84A
Бензил-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,2'-оксиран]-8-карбоксилат
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную стержнем для магнитной мешалки, термометром и холодильником, помещали тетрагидрофуран (163 мл), трет-бутоксид калия (6,6 г, чистота 95%) и триметилсульфоксонийиодид (13,0 г). Смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Одной порцией добавляли раствор бензил-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (10,0 г) в тетрагидрофуране (37 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли толуолом (100 мл) и водой. Водный слой отделяли и экстрагировали толуолом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×40 мл) и концентрировали в вакууме и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 84B
Бензил-3-формил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
К холодному (0°C) раствору соединения примера 84A (3,5 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли комплекс трифторид бора с диэтиловым эфиром (0,82 мл). Смесь перемешивали при 3-5°C в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, затем этилацетат (200 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (дважды) и концентрировали досуха. Добавляли толуол и смесь концентрировали в вакууме и получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 84C
Бензил-3-(гидроксиметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
К раствору соединения примера 84B (3,4 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли NaBH4 (0,5 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток добавляли к этилацетату (300 мл) и воде (50 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Выпаривание растворителя давало неочищенное указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 84D
Бензил-3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены 1- адамантанметанола на соединение примера 84C и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол в примере 2A.
ПРИМЕР 84E
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({8-[(бензилокси)карбонил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 1A на соединение примера 84D в примере 1F, и затем путем замены соединения примера 2B на этот продукт в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,49 (м, 16H), 6,94 (д, 1H), 5,06 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,89 (м, 3H), 3,00 (м, 2H), 1,84 (м, 3H), 1,59 (м, 2H), 1,29 (м, 6H).
ПРИМЕР 85
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-6'-оксо-1'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1',6'-дигидро-3,3'-бипиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 85A
1-(Трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-бромпиридин-2(1H)-он
При температуре окружающей среды к суспензии NaH (185 мг, 4,63 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли 5-бромпиридин-2(1H)-он (700 мг, 4,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли 1-(бромметил)адамантан (968 мг 4,22 ммоль). Смесь нагревали при 120°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали путем добавления воды и эфира. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали эфиром (дважды). Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Хроматография на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью от 5 до 30% этилацетата в гексанах давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 85B
Трет-бутил-1'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-6-(8-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 85A в примере 4C.
ПРИМЕР 85C
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-6'-оксо-1'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1',6'-дигидро-3,3'-бипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 85B в примере 2C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,66-7,54 (м, 3H), 7,50-7,31 (м, 5H), 7,01 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,66 (с, 2H), 3,01 (т, 2H), 1,92 (ушир.с, 3H), 1,68-1,46 (м, 12H).
ПРИМЕР 86
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметил-7-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ПРИМЕР 86A
1-{[3,5-Диметил-7-(2-{2-[2-(гидрокси)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 7A на соединение примера 38C и метанола на 2,2'-(этан-1,2-диилбис(окси))диэтанол в примере 7B с тем изменением, что указанное в заголовке соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с использованием системы Gilson при элюировании в градиентном режиме с помощью от 20% до 100% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты.
ПРИМЕР 86B
1-{[3,5-Диметил-7-(2-{2-[2-(гидрокси)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 83A на соединение примера 86A в примере 83B.
ПРИМЕР 86C
1-{[3,5-Диметил-7-(2-{2-[2-(гидрокси)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-4-иод-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 83B на соединение примера 86B в примере 83C.
ПРИМЕР 86D
1-{[3,5-Диметил-7-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-4-иод-5-метил-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 83C на соединение примера 86C в примере 83D.
ПРИМЕР 86E
Трет-бутил-(2-{2-[2-({3-[(4-иод-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этокси]этокси}этил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 82E на соединение примера 86D в примере 82F.
ПРИМЕР 86F
Трет-бутил-[2-(2-{2-[(3,5-диметил-7-{[5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)окси]этокси}этокси)этил]метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 59B на соединение примера 86E в примере 59C.
ПРИМЕР 86G
Трет-бутил-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[(2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил)окси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 4A на соединение примера 86F в примере 4C.
ПРИМЕР 86H
6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметил-7-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали путем замены соединения примера 2B на соединение примера 86G в примере 2C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 12,85 (ушир.с, 1H), 8,33 (ушир.с, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,36 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,86 (м, 4H), 3,63 (м, 2H), 3,55 (с, 4H), 3,05 (д, 4H), 2,56 (т, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,27 (м, 6H), 1,06 (м, 6H), 0,85 (с, 6H).
1. Соединение формулы (I)
или его терапевтически приемлемая соль, в которой
X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, тиазоло[5,4-с]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил;
Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R5, CN и Cl;
L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r;
Y2 означает моно- или трициклический С8-С10-циклоалкил, спиро[2.5]октил, спиро[3.5]нонил, оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил или азабицикло[3.2.1]октил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH и Br;
Z1 выбран из группы, состоящей из
R1 отсутствует;
R2, в каждом случае независимо, представляет собой дейтерий или C1-С6-алкил;
R3 отсутствует;
R5, в каждом случае независимо, представляет собой C1-С6-алкил;
R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-С6-алкила;
каждый R6 и R7, в каждом случае независимо, представляют собой водород;
R8, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из C1-С3-алкила, морфолинила и диоксидотиоморфолинила; где R8, означающий C1-С6-алкил, необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R16, OR16, SO2R16 и NHR16;
Rk, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из C1-С6-алкила, морфолинила, циклопропилал и C1-галогеналкил;
R16, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из С1-С4-алкила, фенила, морфолинила и тетрагидропиранила; где R16, означающий С1-С4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей ОСН3, ОСН2СН2ОСН3 и OCH2CH2NHCH3;
q равно 1 или 2;
s равно 0;
r равно 0 или 1;
m равно 0;
n равно 0, 1 или 2; и
p равно 0.
2. Соединение или терапевтически приемлемая соль по п.1, где
Y1 означает пирролил, пиразолил или триазолил.
3. Соединение или терапевтически приемлемая соль по п.1, где
Y1 означает пиридинил.
4. Соединение или терапевтически приемлемая соль по п.1, где соединение имеет формулу (II)
где
Rx представляет собой C1-алкил или CN; и
o представляет собой 0, 1 или 2.
5. Соединение или терапевтически приемлемая соль по п.1, где соединение имеет формулу (III)
где
Rx представляет собой C1-алкил, CN или Cl; и
о представляет собой 0, 1 или 2.
6. Соединение или терапевтически приемлемая соль по п.1, где соединение имеет формулу (IV)
где
Rx представляет собой C1-алкил; и
o представляет собой 0 или 1.
7. Соединение или терапевтически приемлемая соль по п.1, где соединение имеет формулу (VI)
где
Rx представляет собой C1-алкил; и
o представляет собой 0 или 1.
8. Соединение или терапевтически приемлемая соль по п.2, где
L1 означает (CR6R7)q.
9. Соединение или терапевтически приемлемая соль по п.3, где
L1 означает (CR6R7)q.
10. Соединение или терапевтически приемлемая соль по п.2, где
L1 представляет собой (CR6R7)s-S(О)2- (CR6R7) r.
11. Соединение или терапевтически приемлемая соль по п.3, где
L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r.
12. Соединение или терапевтически приемлемая соль по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[3,5-диметил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[1-(спиро[3.5]нон-7-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{1-[(3,5,7-триметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3-бромтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3-(пропан-2-илокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3-(морфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[1-({3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{5-циано-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[2-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)этил]-1Н-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиррол-3-ил]-6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3-метокси-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-[(морфолин-4-илсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-[5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-{[(трифторметил)сульфонил]карбамоил}пиридин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{5-хлор-1-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)(1,1-2H2)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклооктил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[2-(2-метоксиэтил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(5-циано-1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-2-метил-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-2'-[циклооктил(метил)амино]-3'-метил-3,4'-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[1-({3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклооктил}метил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[(3-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-1Н-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(имидазо[1,2-а]пиразин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
2-{6-[(метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-N-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино)-3,4'-бипиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{1-[(5-метоксиспиро[2.5]окт-5-ил)метил]-5-метил-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}трицикло[3,3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(метилсульфонил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[1-({8-[(бензилокси)карбонил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}метил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты; и
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(1-{[3,5-диметил-7-(2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
13. Соединение или его терапевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{2-метил-4-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илокси]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфанил]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(2-метил-3-{[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфамоил]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбамоил]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[2-циано-3-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]карбамоил}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илкарбонил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]сульфамоил}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты; и
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-6'-оксо-1'-(трицикло[3.3.1.13,7] дец-1-илметил)-1',6'-дигидро-3,3'-бипиридин-2-карбоновой кислоты.
14. 6-[8-(1,3-Бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота или ее терапевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения или терапевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.
16. Способ лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или терапевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.
