2-аминозамещенные 6-метокси-4-трифторметил-9н-пиримидо[4,5b]индолы, способ их получения, применение и предшественники

Изобретение относится к новым 2-аминозамещенным 6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, а также к новым соединениям формулы (II), которые являются предшественниками соединений формулы (I). Соединения формулы I обладают противоопухолевой активностью и применимы в терапии миелогенного лейкоза и рака толстой кишки. В формуле (I)

R=C16-алкил; С13-алкил-O-СН2СН2-;

R1C6H4CH2-, где R1=Н, Me, МеО; , где R2=Н или Me. В формуле (II) X означает S (IIa), SO2 (IIb). Способ получения соединений формулы (I) включает внутримолекулярную циклизацию N-(5-йод-2-метилтио-6-трифторметилпиримидин-4-ил)-N-метил-N-(4-метоксифенил)амина с образованием 9-метил-2-метилтио-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола при нагревании в присутствии основания и катализатора, последующее его окисление и нуклеофильное замещение 2-метилсульфонильной группы в полученном продукте соответствующим первичным амином. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

 

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, а именно к фторсодержащим 9H-пиримидо[4,5-b]индолам, конкретно к 2-аминозамещенным 6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим противоопухолевой активностью, и к способу их получения.

где

R=C16-алкил; С13-алкил-O-СН2СН2-;

R1C6H4CH2-, где R1=Н, Me, МеО;

, где R2=Н или Me.

Заявляемые соединения представляют собой фторсодержащие производные 9Н-пиримидо[4,5-b]индола. Заявляемые соединения, их свойства и способы получения в литературе не описаны.

Известно, что соединения, содержащие 9H-пиримидо[4,5-b]индольный скаффолд, проявляют широкий спектр биологической активности (H.D.H. Showalter, A.J. Bridges, et al., J. Med. Chem. 1999, 4, 5464-5474; G.L. Bundy, L.S. Banitt, et al., Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 144-151; P.R. Tessier, D.P. Nicolau, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013, 57, 2887-2889).

9H-Пиримидо[4,5-b]индолы перспективны с точки зрения создания новых противоопухолевых препаратов. Недавно соединения, содержащие 9H-пиримидо[4,5-b]индольный скаффолд, были использованы в дизайне противоопухолевых препаратов. Механизм противоопухолевого действия 9H-пиримидо[4,5-b]индолов разнообразен, в частности, они ингибируют чекпойнт-киназы Chk1 и Chk2 (J.С. Reader, Т.P. Matthews, et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 8328-8342), тирозинкиназы (A. Gangjee, N. Zaware, et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 1563-1578), полимеризацию белка тубулина (A. Gangjee, N. Zaware, et al., Bioorg Med. Chem. 2013, 21, 1857-1864).

Поиск новых противораковых химиотерапевтических агентов, в том числе и в ряду 9H-пиримидо[4,5-b]индолов, необходим из-за проблем, связанных с непереносимостью известных лекарственных средств и с потерей их эффективности в процессе лечения.

Введение фтора в биоактивные молекулы с целью улучшения их фармакологических свойств представляет собой одно из перспективных направлений в дизайне новых лекарственных средств (Е.Р. Gillis, K.J. Eastman, et al., J. Med. Chem. 2015, 58 (21), 8315-8359; J. Wang, M. , et al., Chem. Rev. 2014, 114, 2432-2506). Фтор и фторсодержащие группы представляют собой мощный структурный инструмент, с помощью которого можно направленно модифицировать молекулы фармакологически активных соединений. Посредством введения фтора в биоактивные молекулы можно изменять их pKa, конструировать конформационные затруднения, варьировать гидрофильно-гидрофобный баланс, увеличивать липофильность, причем указанные параметры можно модулировать как в отдельности, так и в различных комбинациях. Фтор также нашел важное применение как инструмент улучшения метаболической стабильности биоактивных молекул.

С точки зрения дизайна новых противораковых препаратов на основе 9H-пиримидо[4,5-b]индолов введение трифторметильной группы в этот гетероциклический скаффолд должно обеспечить его взаимодействие с гидрофобными карманами белка-мишени. В то же время 9H-пиримидо[4,5-b]индолы как потенциальные противоопухолевые препараты должны содержать и другие фармакофорные элементы, в частности акцептор и донор водородной связи.

Известны трифторметильные производные 9H-пиримидо[4,5-b]индолов (2 и 3), которые можно рассматривать как структурные аналоги заявляемых соединений. Данных об их биологической активности в литературе не имеется.

R=Н, Me.

Известен способ получения 2,4-бис(трифторметил)-9H-пиримидо[4,5-b]индолов 2 обращенной реакцией Дильса-Альдера 2-аминоиндолов с 2,4,6-трис(трифторметил)-1,3,5-триазином (О. Iaroshenko, Synthesis, 2009, 23, 3967-3974; G. Xu, L. Zheng, S. Wang, Q. Dang, X. Bai, Synlett, 2009, 3206-3210). Однако этот способ имеет существенные ограничения с точки зрения дизайна физиологически активных 9H-пиримидо[4,5-b]индолов, в связи с ограничениями при варьировании гидрофильно-гидрофобного баланса молекулы, в первую очередь из-за невозможности дальнейшей химической модификации заместителя в положении 2 9H-пиримидо[4,5-b]индола.

Известен способ получения 2-метилтио-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола 3 с выходом 48% внутримолекулярной циклизацией 4-(N-метиланилино)-5-йод-2-метилтио-6-трифторметилпиримидина по Хеку в присутствии ацетата палладия(II) и трициклогексилфосфина в диметилформамиде при 125°С (А.С. Голубев, О.А. Митюшина, А.Ф. Шидловский, К.Ю. Супоницкий, Н.Д. Чкаников, Синтез 4-фторалкил-9H-пиримидо[4,5-b]индолов. Фторные заметки (Fluorine Notes) 2014, 6, 97 [http://notes.fluorine1.ru/public/2014/6_2014/letters/rusindex.html]). Однако распространить этот способ на получение функционально замещенных в бензольном ядре 9-метил-2-метилтио-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолов не удалось. В литературе отсутствуют сведения о дальнейшей химической модификации 2-метилтиогруппы в 2-метилтио-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолах, хотя такая способность является существенным фактором в дизайне физиологически активных веществ на основе пиримидинов или полициклов, содержащих аннелированное пиримидиновое ядро (C.L. Gibson, J.K. Huggan, et al., Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 1829-1842).

Задачей настоящего изобретения является создание ранее неизвестных трифторметилсодержащих 9H-пиримидо[4,5-b]индолов, включающих комбинацию фармакофорных элементов: функциональную группу - донор водородной связи, преимущественно -NHR2, и функциональную группу - акцептор водородной связи, преимущественно -ОМе, и способа их получения.

Указанная совокупность фармакофорных элементов новых трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолов может обеспечить цитотоксическое действие в отношении раковых клеток.

Поставленная задача решается новыми 2-аминозамещенными 6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолами общей формулы I, где R=C16-алкил;

С13-алкил-O-СН2СН2-; R1C6H4CH2-, где R1=Н, Me, МеО;

, где R2=Н или Me, их фармацевтически приемлемыми солями, и их предшественниками общей формулы II: 9-метил-2-метилтио-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолом и 9-метил-2-метилсульфонил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолом, а также способом получения соединений общей формулы I и их применением для терапии миелогенного лейкоза и рака толстой кишки; причем заявляемый способ получения соединений общей формулы I (схема 1) включает (а) внутримолекулярную циклизацию N-(5-йод-2-метилтио-6-трифторметилпиримидин-4-ил)-N-метил-N-(4-метоксифенил)амина при нагревании в присутствии основания и катализатора с образованием 9-метил-2-(метилтио)-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола IIa; (b) последующее окисление продукта IIa мета-хлорпербензойной кислотой, которое дает 9-метил-6-метокси-2-метилсульфонил-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол IIb; и (с) нуклеофильное замещение 2-метилсульфонильной группы в полученном продукте IIb соответствующим первичным амином.

Первая стадия заявляемого способа представляет собой внутримолекулярную циклизацию N-(5-йод-2-метилтио-6-трифторметилпиримидин-4-ил)-N-метил-N-(4-метоксифенил)ами-на по Хеку в диметилсульфоксиде в присутствии каталитических количеств соли одновалентной меди, например йодида, и L-пролина с использованием основания, например карбоната цезия. В результате реакции образуется 9-метил-2-метилтио-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол IIa с выходом 62%. Циклизация, катализируемая соединениями меди, обеспечивает преимущество при сравнении с циклизацией, катализируемой палладием (А.С. Голубев и др. Фторные заметки (Fluorine Notes) 2014, 6, 97) за счет доступности и дешевизны как медной соли, так и лиганда (L-пролина), большего выхода реакции и возможности масштабировать процесс без уменьшения выхода реакции.

Способность соединений одновалентной меди катализировать внутримолекулярную циклизацию по Хеку эффективнее соединений палладия является совершенно неожиданным результатом, поскольку ранее полагали, что ни один из металлов не может сравниться по синтетическому потенциалу в реакции Хека с палладием (I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, The Heck reaction as a sharpening stone of palladium catalysis. Chem. Rev. 2000, 100, 3009-3066).

Вторая стадия способа получения соединений формулы (I) представляет собой окисление 2-метилтиогруппы промежуточного соединения IIa в 2-метилсульфонильную группу действием мета-хлорпербензойной кислоты в дихлорметане с образованием 9-метил-2-метилсульфонил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола IIb с высоким выходом (95%).

Существенным преимуществом описываемого способа получения 2-аминозамещенных 6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолов I является легкость замещения на третьей стадии 2-метилсульфонильной группы в 9-метил-6-метокси-2-метилсульфонил-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индоле IIb N-нуклеофилами: алкиламинами, бензиламинами, 2-алкоксиэтиламинами и (пиридинил)метиламинами. Этот результат также является неожиданным, поскольку в родственном 2-метилсульфонил-4-фенил-9H-пиримидо[4,5-b]индоле отмечены значительные затруднения в нуклеофильном замещении 2-метилсульфонильной группы бензиламином и морфолином (В.П. Боровик, В.Г. Васильев, Изв. АН. Сер. хим. 2006, 6, 1032-1037).

Изобретение иллюстрируется конкретными примерами его осуществления, приведенными ниже.

Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker Avance™300 с рабочей частотой 300.13 МГц для 1H ЯМР и на Bruker Avance™600 для 13C ЯМР (150.93 МГц). Химические сдвиги протонов и ядер 13C определяли относительно остаточного сигнала хлороформа (7.27 м.д.) или сигнала CDCl3 (77 м.д.) соответственно и пересчитывали к сигналу SiMe4. Спектры 19F ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker Avance™300 с рабочей частотой 282.38 МГц. Химические сдвиги ядер 19F определяли относительно CFCl3 как внешнего стандарта. Элементный анализ для всех полученных соединений выполняли в лаборатории элементного анализа ИНЭОС РАН. TCX-контроль осуществляли на пластинах фирмы Merck (60 F-254, 0.25 мм). Для очистки веществ колоночной хроматографией использовали силикагель фирмы Merck (Kieselgel 60, 0.063-0.200 мм). В качестве элюента использовали смесь петролейного эфира с этилацетатом или толуол. Все используемые растворители очищали по стандартным методикам. В качестве исходного соединения использовали N-(5-йод-2-метилтио-6-трифторметилпиримидин-4-ил)-N-метил-N-(4-метоксифенил)амин, полученный кипячением в диоксане 5-йод-2-метилтио-6-трифторметил-4-хлорпиримидина (А.С. Голубев и др. Фторные заметки (Fluorine Notes) 2014, 6, 97) с N-метил-пара-анизидином в присутствии N,N-диизопропилэтиламина и LiBr. Светло-желтые кристаллы. Выход 76%. Т.пл. 135-137°C. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7.00 (м, 2Н, Ar), 6.92 (м, 2Н, Ar), 3.85 (с, 3H, O-Me), 3.52 (с, 3H, N-Me), 2.60 (с, 3H, S-Me). 19F ЯМР (CDCl3): δ -65.80 (с, 3F, CF3).

Пример 1. Получение N,9-диметил-6-метокси-4-трифторметил-9Н-пиримидо[4,5-b]индол-2-амина Ia.

(а) Получение 9-метил-2-метилтио-6-метокси-4-трифторметил-9Н-пиримидо[4,5-b]индола IIa.

Смешивают 2.3 г (5.0 ммоль) N-(5-йод-2-метилтио-6-трифторметилпиримидин-4-ил)-N-метил-N-(4-метоксифенил)амина, 165 мг (0.87 ммоль) CuI, 199 мг (1.73 ммоль) L-пролина и 2.8 г (8.6 ммоль) Cs2CO3. К смеси добавляют 30 мл сухого ДМСО. Полученную суспензию дегазируют, нагревают до 99-100°C и выдерживают при этой температуре 3 ч. Реакционную массу охлаждают до 20°C, выливают в 100 мл 12.5%-ного водного аммиака. Полученный раствор экстрагируют серным эфиром (3×40 мл), промывают эфирный экстракт насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4. Отгоняют серный эфир, остаток обрабатывают петролейным эфиром. Выпавшие светло-желтые кристаллы 9-метил-2-метилтио-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола IIa (0.4 г) отфильтровывают. Из маточника колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - толуол) дополнительно получают 0.62 г 9-метил-2-метилтио-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола IIa. Общий выход 62%. Светло-желтые кристаллы. Т.пл. 160-161°C (петролейный эфир - этилацетат). 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.70 (с, 1Н, H5), 7.40 (д, J=8.8,1Н, Ar), 7.39 (д, J=8.8,1Н, Ar), 3.94 (с, 3H, O-Me), 3.92 (с, 3H, N-Me), 2.73 (с, 3H, S-Me). 13С ЯМР (CDCl3): δ 167.8, 157.2, 155.7, 146.1 (кв, 2JC,F=38, C4-CF3, 135.0, 121.5 (кв, 1JC,F=275, CF3), 117.8, 116.9, 110.2, 107.1 (кв, 5JC,F=4.5), 106.9, 55.9, 27.9, 14.5. 19F ЯМР (CDCl3): δ - 67.67 (с, 3F, CF3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 328 [М+Н]+ (22), 327 [М]+ (100), 326 [M-H]+ (22), 312 [M-Me]+ (20), 294 [М-Me-H2O]+ (40), 281 [М+Н-SMe]+ (21), 251 [М-SMe-ОМе]+ (31). Вычислено для C14H12F3N3OS: C 51.37; H 3.70; N 12.84. Найдено: C 51.27; H 3.50; N 12.71.

(b) Получение 9-метил-2-метилсулъфонил-6-метокси-4-трифторметил-9Н-пиримидо[4,5-b]индола IIb.

Растворяют 9-метил-2-метилтио-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол IIa (0.15 г, 0.46 ммоль) в 7 мл хлористого метилена, охлаждают до 7-10°C и прикапывают двумя порциями раствор мета-хлорпербензойной кислоты (0.24 г, 1.4 ммоль) в 5 мл хлористого метилена. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Содержимое колбы последовательно обрабатывают 30 мл 5%-ного раствора Na2S2O3, 40 мл 5%-ного раствора NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушат над Na2SO4. Отгоняют хлористый метилен, получают 0.16 г (95%) 9-метил-2-метилсульфонил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола IIb. Светло-желтые кристаллы. Т.пл. 207-208°C. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.85 (уш. с, 1Н, H5), 7.64 (д, J=9.1, 1Н, Ar), 7.61 (дд, J=9.1, J=2.5, 1H, Ar), 4.13 (с, 3H, O-Me), 4.02 (с, 3H, N-Me), 3.57 (с, 3H, SO2-Me). 19F ЯМР (CDCl3): δ - 67.11 (с, 3F, CF3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 360 [М+Н]+ (19), 359 [M]+ (100), 344 [M-Me]+ (10), 297 [М+Н-SOMe]+ (27), 296 [M-SOMe]+ (33), 282 [М+2Н-SO2Me]+ (45), 227 [М-SOMe-CF3]+ (52). Вычислено для C14H12F3N3O3S: C 46.80; H 3.37; N 11.69. Найдено: C 46.67; H 3.50; N 11.71.

(с) Получение N,9-диметил-6-метокси-4-трифторметил-9Н-пиримидо[4,5-b]индол-2-амина Ia.

К раствору 9-метил-2-метилсульфонил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола IIb (0.2 г, 0.55 ммоль) в 10 мл ДМСО добавляют 10 мл 38%-ного водного метиламина. Смесь нагревают при 99-100°C в течение 16 ч в закрытой пробирке, охлаждают и выливают в 100 мл воды. Раствор экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Органический слой отделяют и последовательно промывают 1%-ным раствором HCl и насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4. Этилацетат отгоняют, остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата 3:1). Получают 0.14 г (80%) N,9-диметил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол-2-амина Ia. Светло-желтые кристаллы. Т.пл. 178-179°C. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.58 (уш. с, 1Н, H5), 7.27 (д, J=8.9,1Н, Н8), 7.09 (дд, J=8.9, J=2.2, 1H, H7), 5.43 (уш. с, 1Н, N-H), 3.92 (с, 3H, O-Me), 3.81 (с, 3H, N-Me), 3.14 (д, J=4.8, 3H, NH-Me). 19F ЯМР (CDCl3): δ - 68.24 (с, 3F, CF3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 310 [M]+ (100), 311 [M+H]+ (24), 295 [М-СН3]+ (65), 282 [М-СН3-СН3+2Н]+ (33,5), 267 [M-CH3NH-СН3+2Н]+ (71). Вычислено для C14H13F3N4O: C 54.19; H 4.22; N 18.37. Найдено: C 54.10; H 4.16; N 18.25.

Пример 2. Получение N-бензил-9-метил-6-метокси-4-трифторметил-9Н-пиримидо[4,5-b]индол-2-амина Ib.

Раствор 0.2 г (0.55 ммоль) 9-метил-2-метилсульфонил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола IIb, полученного на стадии (b) примера 1, и бензиламина (0.12 г, 1.1 ммоль) в 10 мл ДМСО нагревают при 99-100°C в течение 16 ч, охлаждают и выливают в 100 мл воды. Раствор экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Органический слой отделяют и последовательно промывают 1%-ным раствором HCl и насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4. Этилацетат отгоняют, остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата 3:1), получают 0.14 г (65%) N-бензил-9-метил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол-2-амина Ib. Светло-желтые кристаллы. Т.пл. 133-135°C. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.55 (уш. с, 1Н, Н5), 7.40 (д, 2Н, Ph), 7.32 (т, 2Н, Ph), 7.20-7.29 (м, 2Н, Ar), 7.05 (дд, J=8.8, J=2.1, 1H, H7), 5.69 (уш. с, 1Н, N-H), 4.75 (д, J=5.8, 2Н, CH2), 3.88 (с, 3H, O-Me), 3.74 (с, 3H, N-Me). 19F ЯМР (CDCl3): δ - 68.47 (с, 3F, CF3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 386 [М]+ (100), 387 [М+Н]+ (23), 385 [M-H]+ (45), 281 [М-Ph-CH2-NH]+ (28), 212 [М-Ph-CH2-NH-CF3]+ (18), 106 [Ph-CH2-NH]+ (41). Вычислено для C20H17F3N4O: C 62.17; H 4.43; N 14.50. Найдено: C 62.06; H 4.23; N 14.45.

Пример 3. Аналогично из 9-метил-2-метилсульфонил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо [4,5-b]индола IIb и 4-метоксибензиламина получают 9-метил-6-метокси-N-[(4-метоксифенил)метил]-4-трифторметил-9H-пиримидо-[4,5-b]индол-2-амин Ic.

Светло-желтые кристаллы. Выход 60%. Т.пл. 120-122°C. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.58 (уш. с, 1H, H5), 7.36 (д, J=8.6, 1H, Ar), 7.28 (д, J=8.6, 1Н, H8), 7.10 (дд, J=8.6, J=2.2, 1Н, H7), 6.89 (д, J=8.6, 1Н, Ar), 5.88 (уш. с, 1H, N-H), 4.71 (д, J=5.4, 2Н, CH2), 3.92 (с, 3H, O-Me), 3.82 (с, 3H, O-Me), 3.80 (с, 3H, N-Me). 19F ЯМР (CDCl3): δ - 68.09 (с, 3F, CF3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 417 [M+H]+ (18), 416 [M]+ (78), 281 [М-CH3O-Ph-CH2-NH]+ (19), 136 [CH3O-Ph-CH2-NH]+ (37,5), 121 [CH3O-Ph-CH2]+ (100). Вычислено для C21H19F3N4O2: C 60.57; H 4.60; N 13.45. Найдено: C 50.51; Н 4.55; N 13.40.

Пример 4. Аналогично из 9-метил-2-метилсульфонил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола IIb и 2-метоксиэтиламина получают 9-метил-6-метокси-N-(2-метоксиэтил)-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол-2-амин Id.

Бежевые кристаллы. Выход 71%. Т.пл. 80-83°C. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.58 (уш. с, 1Н, Н5), 7.28 (д, J=8.6, 1H, H8), 7.10 (дд, J=8.6, J=2.2, 1Н, H7), 5.88 (уш. с, 1Н, N-H), 3.92 (с, 3H, O-Me), 3.79 (с, 3H, N-Me), 3.78 (т, J=5.1, 2Н, -CH2-), 3.65 (т, J=5.1, 2Н, -CH2-), 3.43 (с, 3H, -CH2-O-Me). 19F ЯМР (CDCl3): δ - 68.14 (с, 3F, CF3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 354 [M]+ (29), 309 [M-СН3ОСН2]+ (100), 296 [М-CH3O(CH2)2+Н]+ (82), 281 [M-CH3O(CH2)2NH+Н]+ (25). Вычислено для C16H17F3N4O2: C 54.24; H 4.84; N 15.81. Найдено: C 54.14; H 4.71; N 15.61.

Пример 5. Аналогично из 9-метил-2-метилсульфонил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола IIb и (6-метилпиридин-2-ил)метиламина получают 9-метил-N-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол-2-амин Ie.

Бежевые кристаллы. Выход 60%. Т.пл. 132-135°C. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.62-7.55 (м, 2Н, H5+Py), 7.32-7.20 (м, 2Н, H8+Py), 7.14-7.05 (м, 2Н, H7+Py), 6.44 (уш. с, 1Н, N-H), 4.87 (д, J=5.1, 2H, Py-CH2-), 3.92 (с, 3H, O-Me), 3.79 (с, 3H, N-Me), 2.62 (с, 3H, Py-CH3). 19F ЯМР (CDCl3): δ - 68.20 (с, 3F, CF3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 402 [M+H]+ (24), 401 [M]+ (100), 309 [M-CH3Py]+ (78), 281 [M-CH3-Py-CH2-NH+Н]+ (12), 121 [CH3Py-CH2NH]+ (42). Вычислено для C20H18F3N5O: C 59.85; H 4.52; N 17.45. Найдено C 59.80; H 4.50; N 17.39.

Пример 6. Аналогично из 9-метил-2-метилсульфонил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола IIb и (пиридин-2-ил)метиламина получают 9-метил-6-метокси-N-[(пиридин-2-ил)метил]-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол-2-амин If.

Бежевые кристаллы. Выход 55%. Т.пл. 118-119°C. 1H ЯМР (d6-DMSO): δ 8.52 (д, J=4.4,1Н, Py), 8.35 (уш. с, 1H, N-H), 7.72 (тд, J=7.1, J=1.8,1Н, Py), 7.51 (д, J=8.9,1Н, Ph), 7.39 (д, J=7.1, 1H, Py), 7.33 (д, J=1.8, 1H, Ph), 7.24 (дд, J=7.1, J=4.4, 1H, Py), 7.12 (дд, J=8.9, J=2.4, 1H, Ph), 4.72 (д, J=6.2, 2H, Py-CH2-), 3.81 (с, 3H, O-Me), 3.68 (с, 3H, N-Me). 19F ЯМР (d6-DMSO): δ - 67.23 (c, 3F, CF3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 388 [M+H]+ (24), 387 [M]+ (100), 318 [M-CF3]+ (39), 309 [M-Py]+ (80), 281 [M-Py-CH2NH+Н]+ (16), 107 [Py-CH2NH]+ (42). Вычислено для C19H16F3N5O: C 58.91; H 4.16; N 18.08. Найдено: C 58.60; H 4.32; N 17.89.

Пример 7. Получение гидрохлорида 9-метил-N-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол-2-амина Ie⋅HCl.

В раствор 40 мг соединения Ie в сухом серном эфире пропускают сухой HCl в течение 10 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат на воздухе, а затем в течение 1 ч в вакууме. Получают 43 мг желтых кристаллов. Выход 100%. Т.пл. 202-203°C. 1H ЯМР (d6-DMSO): δ 8.58 (уш. с, 1Н, N-H), 8.36 (т, J=8.0, 1Н, Py), 7.80 (м, 1H, Py), 7.78 (д, J=7.8, 1Н, Py), 7.55 (д, J=8.7, 1Н, Ph), 7.34 (уш. с, 1Н, Ph), 7.17 (д, J=8.7, 1Н, Ph), 4.96 (уш. с, 2Н, Py-CH2-), 3.81 (с, 3H, O-Me), 3.70 (с, 3H, N-Me), 2.62 (с, 3H, Py-CH3). 19F ЯМР (d6-DMSO): δ - 67.18 (с, 3F, CF3). Масс-спектр идентичен масс-спектру соединения Ie. Вычислено для C20H18F3N5O⋅HCl: C 54.86; H 4.37; N 15.99. Найдено C 54.53; H 4.22; N 16.02.

Пример 8. Получение гидрохлорида 9-метил-6-метокси-N-[(пиридин-2-ил)метил]-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол-2-амина If⋅HCl.

В раствор 40 мг соединения If в сухом серном эфире пропускают сухой HCl в течение 10 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат на воздухе, а затем в течение 1 ч в вакууме. Получают 43 мг желтых кристаллов. Выход 100%. Т.пл. 189-190°C. 1H ЯМР (d6-DMSO): δ 8.84 (д, J=5.4, 1H, Py), 8.65 (уш. с, 1Н, N-H), 8.51 (т, J=7.1, 1H, Py), 8.05 (м, 1Н, Py), 7.93 (т, J=6.7, 1H, Py), 7.55 (д, J=8.5, 1H, Ph), 7.34 (уш. с, 1Н, Ph), 7.16 (д, J=8.5, 1Н, Ph), 4.98 (уш. с, 2Н, Py-CH2-), 3.81 (с, 3H, O-Me), 3.68 (с, 3H, N-Me). 19F ЯМР (d6-DMSO): δ - 67.18 (с, 3F, CF3). Масс-спектр идентичен масс-спектру соединения If. Вычислено для C19H16F3N5O⋅HCl: C 53.85; H 4.04; N 16.52. Найдено: C 53.50; H 3.72; N 16.09.

Для соединений Ia-f, 1e⋅HCl, 1f⋅HCl были проведены исследования противоопухолевой активности.

Цитотоксическое действие синтезированных 6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол-2-аминов Ia-f, 1e⋅HCl, 1f⋅HCl исследовалось методом MTT-теста (по способности восстановления желтого тетразолиевого красителя 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида в нерастворимый формазан, который имеет пурпурное окрашивание дегидрогеназами митохондрий живых клеток) для ряда культур опухолевых клеток. По результатам исследования цитотоксичности определены показатели IC50 (концентрации, необходимые для гибели 50% клеток), приведенные в таблице.

Показатели цитотоксичности 6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-6]индол-2-аминов IC50, мкМ

Для экспериментов использовали следующие линии клеток человека: К562 (миелогенный лейкоз), НСТ116 (рак толстой кишки), неопухолевые фибробласты. Все линии клеток протестированы в American Type Culture Collection, США. Клетки НСТ116 и неопухолевые фибробласты культивировали в среде DMEM, клетки K562 - в среде RPMI-1640. В культуральные среды добавляли следующие компоненты до приведенных ниже конечных концентраций: эмбриональную телячью сыворотку (HyClone, US) - до 5%, L-глутамин (ПанЭко, Россия) - до 2 мМ, пенициллин (ПанЭко, Россия) - до 100 мкг/мл, стрептомицин (ПанЭко, Россия) - до 100 ед/мл, инкубацию проводили при 37°C, в увлажненной атмосфере с 5%-ным содержанием CO2. В экспериментах использовали культуры в логарифмической фазе роста. Для профилактики микоплазменного заражения использовали препарат Mycokill (ПанЭко, Россия). Перед началом экспериментов проводилось не менее трех пассажей на свободной от антимикоплазменного препарата среде.

Исследованные 6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индол-2-амины Ia-f, 1e⋅HCl, 1f⋅HCl использовались в виде 10 мМ стоковых растворов в ДМСО (ПанЭко, Россия). Растворы соединений хранились в замороженном виде при -20°C, размораживались непосредственно перед использованием.

MTT-тест для исследования цитотоксичности.

Клетки рассевают в лунки 96-луночного планшета (NUNC, США) (5000 клеток в 190 мкл культуральной среды), инкубируют 24 ч при 37°C, в увлажненной атмосфере с 5%-ным содержанием CO2. В лунки вносят по 10 мкл растворов исследуемых веществ в культуральной среде, приготовленных серийными разведениями из исходных растворов в ДМСО (10 мМ) до конечных концентраций 0,1; 0,2; 0,4; 0,8; 1,6; 3,2; 6; 12; 25 и 50 мкМ. Контролем служат интактные клетки. Клетки инкубируют 72 ч при 37°C, в увлажненной атмосфере с 5%-ным содержанием CO2. За 1 ч до окончания инкубации в лунки вносят по 20 мкл водного раствора MTT (5 мг/мл, ПанЭко, Россия). После окончания инкубации культуральную среду отбирают, клетки ресуспендируют в 100 мкл ДМСО и измеряют оптическую плотность раствора на планшетном спектрофотометре Multiscan FC (ThermoScientific, США) при длине волны 571 нм. Процент клеток, выживших при действии каждой дозы соединения, подсчитывают как частное от деления средней оптической плотности в лунках после инкубации с данной дозой к средней оптической плотности контрольных лунок (значения последних приняты за 100%). Каждую концентрацию соединения изучают с трехкратной статистикой, приводят усредненные данные по результатам трех экспериментов, погрешности не превысили 10%.

1. 2-Аминозамещенные 6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолы общей формулы I

где R=C16-алкил; С13-алкил-О-СН2СН2-;

R1C6H4CH2-, где R1=Н, Me, МеО;

, где R2=Н или Me,

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п. 1, обладающие противоопухолевой активностью.

3. Способ получения соединений по п. 1, включающий

(а) внутримолекулярную циклизацию N-(5-йод-2-метилтио-6-трифторметилпиримидин-4-ил)-N-метил-N-(4-метоксифенил)амина при нагревании в присутствии основания и катализатора с образованием 9-метил-2-метилтио-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола,

(b) окисление полученного на стадии (а) продукта м-хлорпербензойной кислотой, которое дает 9-метил-2-метилсульфонил-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-6]индол, и

(c) нуклеофильное замещение 2-метилсульфонильной группы в продукте стадии (b) соответствующим первичным амином.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют соль одновалентной меди и L-пролин.

5. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что на стадии циклизации в качестве соли одновалентной меди используют йодид.

6. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что стадию циклизации проводят в диметилсульфоксиде.

7. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что на стадии циклизации в качестве основания используют карбонат цезия.

8. Соединения формулы II

,

где X=S (IIa), SO2(IIb).

9. Соединения по п. 8 в качестве предшественников соединений по п. 1.

10. Применение соединений по п. 1 в терапии миелогенного лейкоза и рака толстой кишки.

11. Применение по п. 10, отличающееся тем, что в терапии миелогенного лейкоза и рака толстой кишки используют соединения по п. 1, где R=СН3, (6-метилпиридин-2-ил)метил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, в которой X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, тиазоло[5,4-с]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил; Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R5, CN и Cl; L1 выбран из (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r; Y2 означает моно- или трициклический С8-С10-циклоалкил, спиро[2.5]октил, спиро[3.5]нонил, оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил или азабицикло[3.2.1]октил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH и Br;Z1 выбран из , R1 и R3 отсутствуют; R2 представляет собой дейтерий или C1-С6-алкил; R5 представляет собой C1-С6-алкил; R6A выбран из водорода и C1-С6-алкила; каждый R6 и R7 представляют собой водород; R8 выбран из группы, состоящей из C1-С3-алкила, морфолинила и диоксидотиоморфолинила; где R8, означающий C1-С6-алкил, необязательно замещен заместителем, выбранным из R16, OR16, SO2R16 и NHR16; Rk выбран из C1-С6-алкила, морфолинила, циклопропилал и C1-галогеналкил; R16 выбран из С1-С4-алкила, фенила, морфолинила и тетрагидропиранила; где R16, означающий С1-С4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из ОСН3, ОСН2СН2ОСН3 и OCH2CH2NHCH3; q равно 1 или 2; s, m и p равно 0; r равно 0 или 1; n равно 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из указанных ниже соединений 73 и 75, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении рака или лейкоза.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибиторов нейтрофильной эластазы человека (HNE).

Предложены соединения 8-фторфталазин-1(2H)-онов формулы II, где один из X1, X2 и X3 представляют собой N и остальные символы имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или их стереоизомеры, гаутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к способу получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, причем указанный способ включает взаимодействие модифицированного цитотоксического соединения с модифицированным СВА при pH от приблизительно 4 до приблизительно 9, причем модифицированный СВА включает остаток бифункционального сшивающего агента, связанный с СВА, а указанный остаток включает связывающую группу и группу, способную взаимодействовать с тиолом, где СВА представляет собой антитело, и модифицированный СВА представлен формулами, указанными в формуле изобретения, модифицированное цитотоксическое соединение включает тиоловую группу и его получают взаимодействием имин-содержащего цитотоксического соединения, несущего тиоловую группу, с реагентом, способным взаимодействовать с иминами, и где имин-содержащее цитотоксическое соединение представлено формулой: в которой X' представляет собой –Н, Y' представляет собой -Н или оксогруппу, W' представляет собой -N(Re)-, Re представляет собой -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -H, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, n является целым числом от 1 до 24, Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, А и А' являются -О-, R6 является -OR, R, в каждом случае, представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, G представляет собой -CH-, и реагент, способный взаимодействовать с иминами, выбран из группы, состоящей из сульфита, метабисульфита и дитионита.

Изобретение относится к 2-фурил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ону. Технический результат: получено новое соединение, которое может применяться при лечении сепсиса.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин-2-сульфонамида общей формулы в которой если R1 - Н, то R2 - Н, если R1 - F, то R2 - F, обладающим гербицидной активностью.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора тирозинкиназы Брутона. Соединения могут быть использованы в качестве терапевтически активного вещества для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, выбранного из ревматоидного артрита и астмы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру, диастереомеру и их смеси и к его фармацевтически приемлемой соли, где А: СН или N; L: связь или С1-2алкил; R1 выбран из водорода, С1-4алкила, гетероарила, -(СН2)nC(O)OR15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, и -S(O)mR15, где каждый из алкила или гетероарила возможно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-2алкила, С1-2алкокси, С3циклоалкила, С6арила, пиридина и -(CH2)nC(O)OR15; R2 или R4 независимо выбран из водорода и C1-2алкила; R или R3 независимо выбран из водорода и галогена; R5 или R6 независимо выбран из водорода и C1-2алкила; R7, R8, R9 или R10 независимо выбран из водорода, С1-2алкила и гидроксиC1-2алкила; R11, R12, R13 или R14 независимо выбран из водорода или R11 и R12 или R13 и R14, взятые вместе, образуют оксогруппу; R15 выбран из С1-4алкила, С3циклоалкила, С2алкенила, С6арила и пиридина, где каждый из алкила, циклоалкила или гетероарила возможно замещен 1-4 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-4алкокси, С6арила, тетразола, -NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 и -NHS(O)mR18; R16 или R17 независимо выбран из водорода, С1-3алкила и гетероарила, где гетероарил возможно замещен одной группой, выбранной из С1-2алкила, гидрокси, С1-2алкокси, С3циклоалкила, гидроксиC1алкила и -OR18; R18 выбран из С1-4алкила и гидроксиС1-4алкила; R19 или R20 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; m равен 0, 1 или 2; n равен 0 или 1; р равен 0, 1 или 2; q равен 0 или 1; s равен 1 или 2; и t равен 1 или 2.

Настоящее изобретение относится к замещенным амидным соединениям формулы (I), фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений для снижения в плазме крови уровней липидов, таких как холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-холестерин) и триглицериды, и, таким образом, для лечения заболеваний, которые усугубляются вследствие высоких уровней LDL-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, у млекопитающих, включая людей.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, в которой X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, тиазоло[5,4-с]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил; Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R5, CN и Cl; L1 выбран из (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r; Y2 означает моно- или трициклический С8-С10-циклоалкил, спиро[2.5]октил, спиро[3.5]нонил, оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил или азабицикло[3.2.1]октил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH и Br;Z1 выбран из , R1 и R3 отсутствуют; R2 представляет собой дейтерий или C1-С6-алкил; R5 представляет собой C1-С6-алкил; R6A выбран из водорода и C1-С6-алкила; каждый R6 и R7 представляют собой водород; R8 выбран из группы, состоящей из C1-С3-алкила, морфолинила и диоксидотиоморфолинила; где R8, означающий C1-С6-алкил, необязательно замещен заместителем, выбранным из R16, OR16, SO2R16 и NHR16; Rk выбран из C1-С6-алкила, морфолинила, циклопропилал и C1-галогеналкил; R16 выбран из С1-С4-алкила, фенила, морфолинила и тетрагидропиранила; где R16, означающий С1-С4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из ОСН3, ОСН2СН2ОСН3 и OCH2CH2NHCH3; q равно 1 или 2; s, m и p равно 0; r равно 0 или 1; n равно 0, 1 или 2.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или дейтерированной форме, обладающим активностью ингибитора JNK1 и JNK2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному хинолина формулы (I), где W является -N(R3)- или -C(R3aR3b)-; каждый R2 независимо выбран из галогена, С1-4алкокси, Y представляет собой -E-D; D представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О, где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной группой R1; Е представляет собой связь; R1 представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-С1-6алкилом, R6; R3a представляет собой гидроксил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, C1-6алкил, который замещен -NR10R11, C1-6алкил, который замещен -С(=O)-NR10R11; R3b представляет собой водород; или R3a и R3b объединены с образованием =O или с образованием =СН-С0-4алкила, который замещен R3c; R3c представляет собой циано; R3 представляет собой С2-6алкинил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалоС1-6алкил, C1-6алкил, который замещен R9, С2-6алкинил, который замещен R9, C1-6алкил, который замещен -NR10R11; R6 представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом О; R9 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О, каждый необязательно и каждый независимо, замещены одним заместителем, выбранным из =O, С1-4алкила, С1-4алкокси, S(=O)2-NR14R15, С1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)2-галоС1-4алкилом, 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего два атома N, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16; каждый R10 и R11 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, галоС1-6алкил; каждый R14 и R15 независимо представляет собой С1-4алкил; R16 представляет собой С1-4алкокси; n независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4; а также к его фармацевтически приемлемой соли и любой его таутомерной или стереохимически изомерной форме.
Изобретение относится к медицине, онкологии и хирургии и может найти применение при лечении резектабельных злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ).
Изобретение относится к медицине, онкологии и хирургии и может найти применение при лечении злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ).
Изобретение относится к медицине, онкологии и хирургии и может найти применение при лечении резектабельных первичных местнораспространенных злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ).

Изобретение относится к новым противоопухолевым средствам на основе производных ванилина общей формулы I, где R=H, CH3, обладающим высокой противоопухолевой активностью по отношению к клеткам рака молочной железы (MCF-7) и низкой токсичностью.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для получения пептида, используемого в вакцине для лечения метастатического рака молочной железы человека.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение соединения Нуфлеина бисангидродигидрохлорида формулы I ,обладающего избирательной, цитотоксической активностью на клетки рака шейки матки человека.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 выбирают из соединений (1), (2), (3), которые применяют для изготовления и доставки конъюгированных группировок, таких как малые молекулы, пептиды, нуклеиновые кислоты, флуоресцентные группировки и полимеры, сшитых с антагонистами интегрина LFA-1, для нацеленной доставки к клеткам, экспрессирующим LFA-1.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения амида N-сукцинил-L-глутамил-L-лизина в качестве средства, обладающего антиангиогенной активностью. Изобретение подавляет патологический неоангиогенез. 2 табл., 2 пр.

Изобретение относится к новым 2-аминозамещенным 6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, а также к новым соединениям формулы, которые являются предшественниками соединений формулы. Соединения формулы I обладают противоопухолевой активностью и применимы в терапии миелогенного лейкоза и рака толстой кишки. В формуле RC1-С6-алкил; С1-С3-алкил-O-СН2СН2-;R1C6H4CH2-, где R1Н, Me, МеО;, где R2Н или Me. В формуле X означает S, SO2. Способ получения соединений формулы включает внутримолекулярную циклизацию N--N-метил-N-амина с образованием 9-метил-2-метилтио-6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индола при нагревании в присутствии основания и катализатора, последующее его окисление и нуклеофильное замещение 2-метилсульфонильной группы в полученном продукте соответствующим первичным амином. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

Наверх