Применение rac-n-{ 4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил} -n-метил-имидазолинийиодида в качестве мультикиназного ингибитора

Изобретение относится к фармакологии. Предложено применение rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодида на основе выявленной активности в качестве ингибитора протеинкиназ Ins-R, MET, Src и Pim-1 неопластических клеток. Технический результат состоит в способности rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодида ингибировать все эти указанные протеинкиназы, которые опосредуют канцерогенез тех видов опухолевых клеток, в которых они активно экспрессируются, в отличие от эдельфозина. 1 табл.,1 ил., 2 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к применению биологически активного вещества rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодида формулы I - соединения класса алкильных катионных глицеролипидов с гетероциклическим полярным доменом в качестве мультикиназного ингибитора на основе выявленной активности - ингибирования протеинкиназ Ins-R, Src, Met и Pim-1. Соединение применимо для ингибирования названных протеинкиназ в неопластических клетках, в механизме возникновения которых они участвуют.

Уровень техники

Поскольку протеинкиназы участвуют в целом ряде различных процессов, происходящих в клетке, они играют важную роль и в развитии патологических состояний, опосредованных наличием неопластических клеток, что делает их потенциальными мишенями лекарственных препаратов. Ингибирование протеинкиназ-мишеней - одна из задач при создании таргетных препаратов. Представляют интерес ингибиторы протеинкиназ, имеющие сразу несколько мишеней, и преимуществом таких ингибиторов является то, что эффект их действия может быть кумулятивен.

Одной из протеинкиназ-мишеней лекарственных препаратов является Src. Эти белки играют важную роль в клеточной адгезии, инвазии, пролиферации и выживании клеток. Снижение активности Src позволяет снизить активность макрофагов, что приводит к противовоспалительному действию ингибиторов этой протеинкиназы [Se Eun Byeon, Young-Su Yi, Jueun Oh, 1 Byong Chul Yoo, Sungyoul Hong, Jae Youl Cho. The Role of Src Kinase in Macrophage-Mediated Inflammatory Responses. Hindawi Publishing Corporation Mediators of Inflammation. Vol 2012. Article ID 512926]. Избыточная активация протеинкиназы Src часто встречается в опухолевых тканях, и Src является центральным посредником нескольких сигнальных путей канцерогенеза, а следовательно, и одной из мишеней противоопухолевых препаратов [Kim L.C., Song L., Haura E.B. Src kinases as therapeutic targets for cancer. Nature Reviews Clinical Oncology. 2009. 6(10). 587-595]. Протеинкиназа Src также может быть мишенью при нарушениях миелоидной пролиферации [ Korade-Mirnics, Seth J. Corey. Src kinase-mediated signaling in leukocytes. Journal of Leukocyte Biology. 2000. Vol. 68 no. 5. 603-613; Robinson L.J., Xue J., Corey S.J. Src family tyrosine kinases are activated by Flt3 and are involved in the proliferative effects of leukemia-associated Flt3 mutations. Exp Hematol. 2005. 33(4). 469-479; Chaturvedi P., Reddy M.V., Reddy E.P. Src kinases and not JAKs activate STATs during IL-3 induced myeloid cell proliferation. Oncogene. 1998. 16(13). 1749-1758]. Протеинкиназа Src опосредует развитие кожных заболеваний как опухолевых, так и предопухолевых [Choi C.W., Kim Y.H., Sohn J.H., Lee H., Kim W.S. Focal adhesion kinase and Src expression in premalignant and malignant skin lesions. Exp Dermatol. 2015. 24(5). 361-634].

Инсулиновый рецептор (Ins-R), принадлежащий к классу тирозинкиназ, играет ключевую роль в регуляции метаболизма глюкозы. Снижение активности инсулиновых рецепторов приводит к затруднению клеточного деления и облегчает инициацию клеточной гибели при действии антинеопластических агентов [Malaguarnera R., Sacco A., Voci C, Pandini G, Vigneri R, Belifore A. Proinsulin Binds with High Affinity the Insulin Receptor Isoform A and Predominantly Activates the Mitogenic Pathway. Endocrinology. 2012. 153. 2152-2163]. Ингибирование инсулинового рецептора способствует гибели клеток как в случаях солидных опухолей, так и при нарушениях миелоидной пролиферации [Belfiore A., Malaguarnera R. Insulin receptor and cancer. Endocr Relat Cancer. 2011 18(4). 125-147; Wahner Hendrickson A.E., Haluska P., Schneider P.A., Loegering D.A., Peterson K.L., Attar R., Smith B.D., Erlichman C., Gottardis M., Karp J.E., Carboni J.M., Kaufmann S.H. Expression of insulin receptor isoform A and insulin-like growth factor-1 receptor in human acute myelogenous leukemia: effect of the dual-receptor inhibitor BMS-536924 in vitro. Cancer Res. 2009. 69(19). 7635-7643]. Помимо онкологических заболеваний, инсулиновый рецептор важен при развитии ряда кожных заболеваний, поскольку он играет тормозящую роль в регуляции развития и дифференцировки клеток кожи [Sadagurski М., Yakar S., Weingarten G., Holzenberger M., Rhodes C.J., Breitkreutz D., Leroith D., Wertheimer E. Insulin-like growth factor 1 receptor signaling regulates skin development and inhibits skin keratinocyte differentiation. Mol Cell Biol. 2006. 26(7). 2675-2687]. Также избыточная активация инсулинового рецептора является признаком аутоиммунных заболеваний [Terry J. Smith. Insulin-Like Growth Factor-I Regulation of Immune Function: A Potential Therapeutic Target in Autoimmune Diseases? Pharmacol Rev. 2010. 62(2). 199-236].

Протеинкиназа Met играет важную роль в инвазии, ангиогенезе и метастазировании опухоли, поэтому ее ингибирование является актуальной задачей при терапии опухолей различного тканевого происхождения [Takeuchi S, Wang W, Li Q, Yamada T, Kita K, Donev IS, Nakamura T, Matsumoto K, Shimizu E, Nishioka Y, Sone S, Nakagawa T, Uenaka T, Yano S. Dual Inhibition of Met Kinase and Angiogenesis to Overcome HGF-Induced EGFR-TKI Resistance in EGFR Mutant Lung Cancer. The American Journal of Pathology. 2012. 181(3). 1034-1043; Cao H.H., Cheng С.Y., Su Т., Fu X. Q., Guo H., Li Т., Tse A.K., Kwan H.Y., Yu H., Yu Z.L. Quercetin inhibits HGF/c-Met signaling and HGF-stimulated melanoma cell migration and invasion. Mol Cancer. 2015. 14. 103]. Протеинкиназа Met опосредует как развитие солидных опухолей, так и играет роль при остром миелоидном лейкозе [Kentsis A., Reed C., Rice K.L., Sanda Т., Rodig S.J., Tholouli Е., Christie A., Valk P.J., Delwel R., Ngo V., Kutok J.L., Dahlberg S.E., Moreau L.A., Byers R.J., Christensen J.G., Vande Woude G., Licht J.D., Kung A.L., Staudt L.M., Look A.T. Autocrine activation of the MET receptor tyrosine kinase in acute myeloid leukemia. Nat Med. 2012. 18(7). 1118-1122]. Помимо того, что протеинкиназа Met известна как мишень противоопухолевой терапии, она регулирует развитие неопухолевых эритроидных, миелоидных, лимфоидных клеток и тромбоцитов [Ilangumaran S., Villalobos-Hernandez A., Bobbala D., Ramanathan S. The hepatocyte growth factor (HGF)-MET receptor tyrosine kinase signaling pathway: Diverse roles in modulating immune cell functions. Cytokine. 2016. S1043-4666(15)30126-5]. Ингибирование Met - потенциальная задача восстановления иммунного гомеостаза, терапии аутоиммунных заболеваний и, в частности, кожных заболеваний [Baek J.H., Birchmeier C., Zenke M., Hieronymus T. The HGF receptor/Met tyrosine kinase is a key regulator of dendritic cell migration in skin immunity. J Immunol. 2012. 189(4). 1699-1707].

Протеинкиназа Pim-1 (от proviral integration Moloney virus) защищает клетки от апоптоза и способствует злокачественной трансформации клеток [Moroy T., Grzeschiczek A., Petzold S., Hartmann K.U. Expression of Pim-1 transgene accelerates limphoproliferation and inhibits apoptosis in lpr/lpr mice. Proc. Nat. cad. Sci. 1993. 90(22). 10734-10738]. Гиперэкспрессия гена или повышенная активность белка Pim-1 наблюдается как при онкологических заболеваниях системы крови, так и в солидных опухолях, например при раке простаты [Sivertsen E.A., Galtrland Е., Mu D., et al. 2006. Gain of chromosome 6p is an infrequent cause of increased PIM1 expression in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. Leukemia. 20. 539-542.; Deutsch A., Aigelrransreiter A., Behan-Schmid C., Beham A., Linkesch W., Neumeister P. 2005. Aberrant somatic hypermutaion in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood. 106. 125a-126a. Abstr 417; Roh M., Franco O.E., Hayward S.W., van der Meer R., Abdulkadir S.A. A role for polyploidy in the tumorigenicity of Pim-1-expressing human prostate and mammary epithelial cells. PLoS One. 2008. 3. Е2572]. Ингибирование активности протеинкиназы Pim-1 является важным компонентом лекарственной терапии солидных опухолей и гемобластозов. Помимо этого, протеинкиназа Pim-1 является потенциальной мишенью при терапии аутоиммунных заболеваний, таких как аллергические, и ее ингибирование ослабляет гиперчувствительность дыхательных путей к аллергенам и уменьшает астму [Yoo Seob Shin, Katsuyuki Takeda, Yoshiki Shiraishi, Yi Jia, Meiqin Wang, Leila Jackson, A. Dale Wright, Laura Carter, John Robinson, Erik Hicken, Erwin W. Gelfand Inhibition of Pim1 Kinase Activation Attenuates Allergen-Induced Airway Hyperresponsiveness and Inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012. 46(4). 488-497]. Помимо этого, гиперэкспрессия Pim-1 характерна для псориаза, и эта протеинкиназа рассматривается как мишень для терапии кожных заболеваний [Mark R. Walter. Elucidating new drug targets in psoriasis by gene profiling: an opportunity to be seized. Ann Transl Med. 2015. 3(6). 78].

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение представляет собой применение rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодида в качестве ингибитора протеинкиназ Ins-R, Met, Src и Pim-1.

По сравнению со своим фосфатсодержащим функциональным аналогом - известным противоопухолевым липидом эдельфозином (1-октадецил-2-метил-sn-глицеро-3-фосфохолин), бесфосфорный катионный глицеролипид rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодид индуцирует апоптоз неопластических клеток за счет ингибирования протеинкиназ Ins-R, Met, Src, Pim-1, участвующих в канцерогенезе, что представляет преимущество этого соединения по отношению к эдельфозину. Ингибируемые rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодидом все эти протеинкиназы являются важными биомишенями не только в онкологии, но и как показано в уровне техники, при иммунных заболеваниях, заболеваниях кожи и нарушениях миелоидной пролиферации. На этом основана возможность применения данного соединения, так называемого «мультикиназного» ингибитора, то есть соединения, способного ингибировать все эти протеинкиназы, в разработке препарата на его основе или в комбинации с другими активными компонентами, известными на момент раскрытия изобретения; которые могут вводиться одним из известных на настоящий момент способов (например, перорально, внутривенно, внутримышечно и т.д.) в соответствующей лекарственной форме.

Применение настоящего ингибитора - бесфосфорного катионного глицеролипида - отличается от указанного в US 20090326031 А1, 31.12.2009 тем, что относится к ингибированию конкретных протеинкиназ Ins-R, Met, Src, Pim-1, которые не указаны в US 20090326031 А1, 31.12.2009. Как показано в уровне техники, данные протеинкиназы являются важными мишенями терапии, направленной на борьбу с избыточной клеточной пролиферацией, а также на патологии, опосредованные их повышенной активностью. В настоящем изобретении, в отличие от WO 2014071378 А1, 08.05.2014, бесфосфорный катионный глицеролипид ингибирует несколько протеинкиназ-мишеней, одной из которых является Ins-R, ее роль при различных патологиях описана в уровне техники.

Новизна

Применение rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодида в качестве мультикиназного ингибитора протеинкиназ Ins-R, Met, Src и Pim-1, раскрываемое в настоящем изобретении, ранее не описано в литературе.

Общие препаративные методы

Вещество, биологические свойства которого представлены в настоящем изобретении, может быть синтезировано с использованием известных химических превращений. Для синтеза описываемого соединения, активность которого представлена в изобретении, пригодны общие методы, описанные ниже.

Методы синтеза и характеристики полученных соединений

rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодид был получен, как было описано ранее [Н.В. Плявник, Т.В. Крамарева, Г.А. Серебренникова. Синтез катионных алкильных глицеролипидов с гетероциклическими азотистыми основаниями в качестве полярного домена. Биоорганическая химия. 2011. 37(4). 1-7].

Биологические характеристики rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]окси-карбонилбутил}N-метил-имидазолинийиодида

Пример 1

Внесли в чистые лунки 96-луночного планшета 15 мкл протеинкиназ Ins-R, Met, Src, Pim-1 и в контрольные лунки 15 мкл реакционного буфера Kinase-Glo® Plus Buffer (KB). Перенесли в каждую лунку, кроме контрольных, по 15 мкл раствора исследуемого соединения (rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодид или эдельфозин) до конечных концентраций 10 мкМ. Количество повторов - 8. Стряхнули капли со стенок лунок, ресуспендировали. Инкубировали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, прикрыв крышкой, после чего в каждую лунку добавили 15 мкл субстрат-АТР смеси, перемешали. Инкубировали киназную реакцию при 37°C в течение 30-120 мин, закрыв планшеты крышками от испарения.

Приготовили реагент: растворили Kinase-Glo® Plus Substrate в 10 мл буфера Kinase-Glo® Plus Buffer, разлили полученный раствор по 1 мл в эппендорфы. По окончании киназной реакции добавили в каждую лунку по 30 мкл реагента, инкубировали планшет 10 мин при комнатной температуре, закрыв крышкой, и измерили люминесценцию на Beckman Coulter© DTX 880 Multimode Detector. Параметры измерения: время измерения - 100, 400, 1000 мс, чувствительность измерения - expected high activity.

Конечные концентрации веществ в киназной реакции

Протеинкиназа 50 нг на лунку;

субстрат поли(Glu, Tyr 4:1) 5 мкг на лунку = 0,25 мкг/мкл;

исследуемые соединения rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодид 1 мкМ, эдельфозин 1-10 мкМ.

АТР 5 мкМ.

ДМСО 1,25%.

Объем реакционной смеси 45 мкл.

КВ вместо протеинкиназы - 100% АТР = 100% ингибирование = 0% активности протеинкиназы.

КВ + 5% ДМСО вместо ингибитора - 100% активность протеинкиназы = 0% ингибирования.

Пример 2

Для экспериментов использована линия неопластических клеток А549 (аденокарцинома легкого человека), с выраженной экспрессией протеинкиназ Ins-R, Met, Src и Pim-1. Клетки культивировали в среде DMEM (Панэко, Россия). В культуральную среду добавляли следующие компоненты до конечных концентраций: 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 mM L-глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (среды и добавки производства ПанЭко, Россия), инкубация проводилась при 37°С, 5% CO2, в увлажненной атмосфере. В экспериментах использована культура в логарифмической фазе роста. Клетки рассевали в лунки 96-луночного планшета (NUNC, США) (5000 клеток в 190 мкл культуральной среды), инкубировали 24 часа при 37°С, 5% СО2, в увлажненной атмосфере. Вносили по 10 мкл раствора rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодида в культуральной среде, приготовленных серийными разведениями из исходного раствора 10 мМ в ДМСО, до 10 конечных концентраций 0.1-50 мкмоль/л. Контролем служили клетки без препарата (интактный контроль). В эксперименте клетки инкубировали 72 часа при 37°С, 5% СО2, в увлажненной атмосфере и за 1 час до окончания инкубации в лунки вносили по 20 мкл водного раствора МТТ (5 мг/мл, ПанЭко, Россия). После окончания инкубации клеток с МТТ-реагентом культуральную среду отбирали, клетки ресуспендировали в 100 мкл ДМСО и измеряли оптическую плотность раствора на планшетном спектрофотометре Multiscan FC (Thermo Scientific, США) при длине волны 571 нм. Процент клеток, выживших при действии каждой концентрации исследуемого вещества, подсчитывали как частное от деления средней оптической плотности в лунках после инкубации с данной дозой к средней оптической плотности контрольных лунок (значения последних приняты за 100%). Каждую концентрацию изучали с 3-кратной статистикой, приводили усредненные данные по результатам трех независимых экспериментов (см. рис. 1).

Биологические свойства химического соединения согласно изобретению могут успешно применяться в создании терапевтических, в частности, противоопухолевых средств, ингибирующих киназы.

Применение вещества rac-N-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонил-бутил}-N-метил-имидазолинийиодид по формуле I в качестве средства, ингибирующего протеинкиназы Ins-R, МЕТ, SRC, Pim-1 неопластических клеток.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, в частности к ветеринарной иммунологии. Предложен способ получения трансфер-фактора для профилактики вирусных болезней птиц, включающий приготовление экстракта лимфоцитов, гидролиз ДНК-азой, диализ с последующей консервацией или лиофилизацией целевого продукта, где в качестве источника лимфоцитов используют селезенки вакцинированных против одной или нескольких инфекций или переболевших цыплят или кур.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и физиотерапии, и может быть использовано для лечения подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

Изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии и кардиологии, и может быть использовано для коррекции артериальной ригидности у больных ревматоидным артритом.
Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики фетоплацентарной недостаточности (ФПН) у беременных с хронической болезнью почек (ХБП). Назначают антиагрегантное средство в профилактической дозе.

Изобретение относится к области биохимии, фармакологии, биологии и медицины. Предложено применение хлоркрезацина для стимуляции экспрессии матричной РНК триптофанил-тРНК-синтетазы.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для повышения неспецифической резистентности организма свиней. Смешивают 90 мас.ч.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для активизации неспецифической резистентности организма крупного рогатого скота. Смешивают 90 мас.

Изобретение относится к N-(4-хлор-3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-2-[2-(6-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетил]тиофен-3-сульфонамиду или его фармакологически приемлемой соли. Соединение по изобретению предназначено в качестве антагониста рецептора эндотелина или терапевтического или профилактического средства для лечения легочной артериальной гипертензии.

Изобретение относится к медицине, а именно к бальнеологии и физиотерапии, и может быть использовано для проведения оздоровительных процедур. Для этого на мараловодческом предприятии для пациентов осуществляют курс общих ванн с варочной пантовой водой.

Изобретение относится к новому гидроксиметилфурфуральному производному, представленному общей формулой I, где R - радикал формулы (I), которое входит в состав продукта, полученного тепловой обработкой стебля спаржи с горячей водой, способу его получения, а также к способу индукции белка теплового шока или регуляции автономной нервной системы и индукции антистрессового действия.

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, содержащей противогрибковое азольное фармацевтическое средство – итраконазол или позаконазол, и растворитель, при этом указанный растворитель содержит а) спиртовой компонент, выбранный из бензилового спирта и/или подкисленного этанола, и b) полиэтиленгликоль (ПЭГ), при этом азольное средство растворяют в указанном растворителе, причем композиция по существу не содержит неионогенных поверхностно-активных веществ и содержит менее 5% воды.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и стоматологии и представляет собой способ получения лекарственного средства местного действия для лечения заболеваний пародонта, включающего янтарную кислоту, цетилпиридиния хлорид, желатин, глицерин, 1% раствор NaHCO3 и воду, где компоненты средства находятся в определенном соотношении на 1 пленку, в г, заключающийся в предварительном замачивании желатина в воде, который оставляют на 3 часа для набухания, а затем нагревают на водяной бане при температуре 60°C до полного растворения, при этом, кислоту янтарную растворяют в 1% растворе NaHCO3 и слегка нагревают для полного удаления пузырьков газа, далее постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе цетилпиридиния хлорид и глицерин, после чего при непрерывном перемешивании полученный раствор добавляют в охлажденный раствор желатина, массу перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха, затем в обработанную 96% этиловым спиртом форму заливают полученную массу, равномерно распределяют и оставляют на 72 часа при комнатной температуре для высушивания, в результате чего получают эластичную пленку.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения хронического пародонтита. Для этого проводят поэтапное лечение на фоне проведения курса гипоксически-гиперкапнических тренировок по 20 минут ежедневно, всего 18-20 процедур.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для комплексного лечения диффузного токсического зоба. Для этого используют антитиреоидные препараты.

Изобретение относится к способу получения нанокапсул метронидазола в конжаковой камеди. Указанный способ характеризуется тем, что в суспензию конжаковой камеди в бутаноле и 0,01 г препарата Е472с, используемого в качестве поверхностно-активного вещества, добавляют порошок метронидазола, затем добавляют 10 мл четыреххлористого углерода, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат, при этом массовое соотношение ядро:оболочка в нанокапсулах составляет 1:3, 1:1, 1:5 или 5:1.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения и профилактики трематодозов печени (фасциолез, дикроцелиоз) и преджелудков (парамфистоматоз) у крупного рогатого скота.

Изобретение относится к способу получения нанокапсул метронидазола в альгинате натрия. Указанный способ характеризуется тем, что в суспензию альгината натрия в гексане и 0,01 г препарата Е472с добавляют порошок метронидазола, затем добавляют ацетон, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат, при этом массовое соотношение ядро:оболочка в нанокапсулах составляет 1:3, 1:1, 1:5 или 5:1.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения и профилактики остертагиоза крупного и мелкого рогатого скота. Антгельминтный препарат для лечения и профилактики остертагиоза крупного и мелкого рогатого скота включает альбендазол 10% и дополнительно содержит фенбендазол, пропиленгликоль, йодированную поваренную соль, стрептоцид растворимый, норсульфазол растворимый, окситетрациклин, фруктозу, 10% суспензию свежей гашеной извести и водную 20% суспензию бентонита при следующем соотношении компонентов мас.

Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для лечения вирусных лейкозов КРС. Заявленная фармацевтическая композиция для лечения вирусного лейкоза крупного рогатого скота, содержащая азотнокислое серебро, аспарагинат лития, имидазол, тиосульфат натрия и нестероидное противовоспалительное средство - диклофенак при следующем соотношении компонентов, мас.%: азотнокислое серебро 20, аспарагинат лития 20, имидазол 20, тиосульфат натрия 20, диклофенак 20.
Изобретение относится к новому меченному тритием по ацетильному и холиновому фрагментам ацетилхолину формулы CH3COOCH2CH2N+(СН3)3Br-, который может использоваться при изучении физиологически активных соединений.

Изобретение относится к фармакологии. Предложено применение rac-N-{4-[пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодида на основе выявленной активности в качестве ингибитора протеинкиназ Ins-R, MET, Src и Pim-1 неопластических клеток. Технический результат состоит в способности rac-N-{4-[пропил]оксикарбонилбутил}-N-метил-имидазолинийиодида ингибировать все эти указанные протеинкиназы, которые опосредуют канцерогенез тех видов опухолевых клеток, в которых они активно экспрессируются, в отличие от эдельфозина. 1 табл.,1 ил., 2 пр.

Наверх