Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль

Изобретение относится к области фармацевтики. Описана твердая фармацевтическая композиция в виде таблетки, содержащая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль в количестве от 30% до 90% мас. Указанная таблетка также содержит компонент, выбранный из маннита, сорбита и изомальтозы в количестве от 6% до 60% мас., и разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из производных целлюлозы, производных крахмала и производных полипирролидона, в количестве от 3% до 10% мас. Изобретение обеспечивает отличную растворимость (за 15 минут растворяется 85% активного вещества или более), твердость для лекарственных форм (69-123Н) и увеличенную стабильность при длительном хранении. 10 з.п. ф-лы, 15 пр., 5 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, включающей 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль, и один или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы.

Уровень техники

[0002] 1-(3-(2-(1-Бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол (далее называемый «Соединением А») или его соль представляет собой соединение, проявляющее нейропротективное, стимулирующее регенерацию нервов и прорастание нейритов действие, и применим в качестве терапевтического препарата для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы (Патентный Документ 1).

Соединение А или его соль вводятся орально. Таким образом, существует потребность в составе для орального введения, включающем Соединение А или его соль. Наиболее предпочтительной лекарственной формой, как правило, является таблетка (Непатентный Документ 1). Однако Соединение А или его соль имеют такие свойства, как низкая формуемость при прессовании, предрасположенность к проблемам при таблетировании (налипание), и недостаточная стабильность при хранении в условиях высокой влажности.

При изготовлении таблеток смешанный порошок для таблетирования должен иметь способность к формуемости при прессовании. Низкая формуемость при прессовании смешанного порошка для таблетирования снижает твердость таблеток. В этом случае существует опасность повреждения таблеток при упаковке или транспортировке, или истирания или выкрашивания таблеток в машине для нанесения покрытия при создании пленочного покрытия на таблетках.

Был описан (Непатентный Документ 3) способ, который включает примешивание формообразующего наполнителя с высокой формуемостью, такого как кристаллическая целлюлоза, для получения смешанного порошка для таблетирования, имеющего высокую формуемость при прессовании, для изготовления таблеток, имеющих требуемую твердость (Непатентный Документ 2).

Известна таблетка или подобное, которая содержит Соединение А или его соль, лактозу, кристаллическую целлюлозу и разбавитель (Патентный Документ 2), однако существует потребность в усовершенствованиях растворимости и стабильности при хранении в условиях нагревания и увлажнения.

Прототипные Документы

Патентный Документ

[0003]

Патентный Документ 1: Проспект Международной публикации № WO 2003/035647

Патентный Документ 2: Проспект Международной публикации № WO 2004/091605

Непатентный Документ

[0004]

Непатентный Документ 1: Kenji Fukumuro, «Konpuraiansu wo ageru kufuh 2 (Device for Increasing Compliance 2 («Устройство для повышения податливости 2»))», CLINICIAN, том 91, №405, стр. 1020, 1991

Непатентный Документ 2: Pharm. Tech. Japan, том 19 (№12), стр. 61(2069) - стр. 67(2075)

Непатентный Документ 3: Hisashi Ichibagase, и др.(редакторы), «Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceutical Product («Разработка фармацевтического продукта»))», том 12, 1-ое издание, издательство Hirokawa Shoten Co., том 12, 15 октября 1990 г., стр.1 78-185

Сущность изобретения

Техническая задача

[0005] Существует потребность в твердой фармацевтической композиции, включающей Соединение А или его соль, имеющей превосходную растворимость и формуемость и, кроме того, стабильной в течение долговременного хранения.

Решение задачи

[0006] В результате обстоятельных исследований в такой ситуации авторы настоящего изобретения нашли твердую фармацевтическую композицию, включающую Соединение А или его соль, имеющую превосходную растворимость и формуемость и, кроме того, стабильную в течение долговременного хранения, тем самым выполнив настоящее изобретение.

Преимущественные эффекты изобретения

[0007] Твердая фармацевтическая композиция, включающая Соединение А или его соль, и один или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы, согласно настоящему изобретению имеет превосходную растворимость и формуемость и, кроме того, стабильна в течение долговременного хранения.

Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применима в качестве твердой фармацевтической композиции Соединения А или его соли.

Описание вариантов осуществления изобретения

[0008] Ниже настоящее изобретение будет описано подробно.

Как используемый здесь символ «%» означает процентное содержание по массе, если не оговорено иное.

[0009] Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает Соединение А или его соль и один или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы.

Соединение А или его соль, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены способом, описанным, например, в Международной Публикации № WO 03/035647.

[0010] Уровень содержания Соединения А или его соли, содержащегося в твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, составляет от 0,1 до 96%, предпочтительно от 30 до 90%, более предпочтительно от 40 до 90% или еще более предпочтительно от 45 до 87%.

[0011] Примеры соли Соединения А могут включать общеизвестные соли по оснóвным группам, таким как аминогруппа.

Соли по оснóвным группам включают, например, соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота, и нафталинсульфоновая кислота.

Среди вышеуказанных солей предпочтительные соли включают фармакологически приемлемые соли, и более предпочтительным является малеат.

Соединение А или его соль согласно настоящему изобретению предусматривают включение сольватов, гидратов и кристаллов в их разнообразных формах.

[0012] Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает один или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы, и предпочтительно включает маннит.

Применяемый в настоящем изобретении маннит не является конкретно ограниченным; однако примеры его включают продукт Parteck M 200 (от фирмы Merck& Co., Inc.).

Совокупное содержание одного или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы, содержащихся в твердой фармацевтической композиции, составляет от 1 до 98%, предпочтительно от 6 до 60% или более предпочтительно от 6 до 51%.

[0013] Кроме того, твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно включает разрыхлитель.

Примеры разрыхлителя, используемого в настоящем изобретении, включают производные целлюлозы, такие как кармеллоза, кальциевая соль кармеллозы, натриевая соль кроскармеллозы и малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза; производные крахмала, такие как натриевая соль карбоксиметилкрахмала и частично прежелатинированный крахмал; и производные полипирролидона, такие как кросповидон; предпочтительными являются производные целлюлозы, более предпочтительно кармеллоза, кальциевая соль кармеллозы и натриевая соль кроскармеллозы, или еще более предпочтительна натриевая соль кроскармеллозы.

Натриевая соль кроскармеллозы не является конкретно ограниченной; однако ее примеры включают продукты Primellose (фирмы DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co., KG), Ac-Di-Sol (фирмы FMC) и Kiccolate (фирмы Nichirin Chemical Industries, Ltd.).

Содержание разрыхлителя, содержащегося в твердой фармацевтической композиции, составляет от 0 до 10% или предпочтительно от 0 до 5%.

[0014] Кроме того, твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно включает вещество для усиления скольжения.

Примеры вещества для усиления скольжения, используемого в настоящем изобретении, включают стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, тальк или сложный эфир сахарозы с жирной кислотой; предпочтительными являются стеарат магния и стеарилфумарат натрия, более предпочтителен стеарат магния.

Содержание вещества для усиления скольжения, содержащегося в твердой фармацевтической композиции, составляет от 0,5 до 3% или предпочтительно от 1 до 2%.

[0015] Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать разбавитель.

Примеры разбавителя включают углеводные спирты, такие как эритрит и ксилит; сахариды, такие как сахароза, сахарный порошок, лактоза и глюкоза; циклодекстрины, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и натриевая соль сульфобутилового простого эфира β-циклодекстрина; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и частично прежелатинированный крахмал; фосфаты, такие как гидрофосфат кальция и безводный двухосновный фосфат кальция; и карбонаты, такие как осажденный карбонат кальция. Эти разбавители могут быть добавлены по отдельности или в комбинациях двух или более.

Количество добавляемого разбавителя, содержащегося в твердой фармацевтической композиции, не является конкретно ограниченным, и он может быть добавлен в количестве в зависимости от лекарственной формы.

[0016] Формой твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно является таблетка или более предпочтительно таблетка с пленочным покрытием.

В твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы добавки, обычно применяемые в фармацевтических препаратах, в количестве, не причиняющим ущерба преимуществам настоящего изобретения.

Примеры таких добавок включают связующее средство, корригирующее вещество, окрашивающий компонент, вкусоароматическую добавку, поверхностно-активное вещество, флюидизатор, покровный материал и пластификатор.

Примеры связующего средства включают гидроксипропилцеллюлозу, натриевую соль кармеллозы, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гипромеллозу и метилцеллюлозу.

Примеры корригирующего вещества включают аспартам, сахарин, стевию, тауматин, и ацесульфам калия.

Примеры окрашивающего компонента включают диоксид титана, сесквиоксид железа, желтый сесквиоксид железа, черный оксид железа, пищевой красный 102, пищевой желтый 4 и пищевой желтый 5.

Примеры вкусоароматической добавки включают эфирные масла, такие как апельсиновое масло, лимонное масло, масло мяты перечной, и хвойное масло; эссенции, такие как апельсиновый экстракт и экстракт мяты перечной; отдушки, такие как вишневая отдушка, ванильная отдушка и фруктовая отдушка; порошкообразные отдушки, такие как гомогенизированное яблоко, гомогенизированный банан, гомогенизированный персик, гомогенизированная земляника и гомогенизированный апельсин; ванилин; и этилванилин.

Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, полисорбаты, сложные эфиры сорбита и жирных кислот и полиоксиэтиленированные гидрированные касторовые масла.

Примеры флюидизатора включают диоксиды кремния, такие как легкая безводная кремниевая кислота и гидратированный диоксид кремния.

Примеры покровного материала включают гипромеллозу, аминоалкилметакрилатный сополимер Е, аминоалкилметакрилатный сополимер RS, этилцеллюлозу, ацетат-фталат целлюлозы, фталат гипромеллозы, ацетат-сукцинат гипромеллозы, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер LD метакриловой кислоты и сополимер S метакриловой кислоты.

Примеры пластификатора включают триэтилцитрат, макрогол, триацетин и пропиленгликоль.

Эти добавки могут быть использованы по отдельности или в комбинации двух или более. Примешиваемое количество их не является конкретно ограниченным, и добавки могут быть надлежащим образом примешаны так, чтобы их действие было достаточно выраженным в зависимости от конкретной цели, для которой добавки предназначены.

[0017] Способ, доза и частота введения твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению могут быть надлежащим образом выбраны в зависимости от возраста, массы тела и симптомов пациента; однако композиция может быть введена однократно или несколькими отдельными порциями в суточной дозе, способной проявить ее лекарственное действие, и типично может быть введена взрослому пациенту однократно или несколькими отдельными порциями в суточной дозе, например от 40 до 1000 мг в расчете на Соединение А.

[0018] Способы получения твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению включают способ, предусматривающий таблетирование гранулированного продукта, полученного методом влажного гранулирования или методом сухого гранулирования, или способ прямого таблетирования.

Примеры метода влажного гранулирования включают гранулирование в псевдоожиженном слое, влажное гранулирование с дроблением, экструзионное гранулирование и гранулирование с перемешиванием.

Примеры метода сухого гранулирования включают способ компактирования, способ прессования на валках (slugging) и способ брикетирования.

Предпочтительные способы получения твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению включают способ прямого таблетирования и метод сухого гранулирования.

Предпочтительные методы сухого гранулирования включают способ компактирования и способ прессования на валках; более предпочтительным является способ компактирования. Примеры способа компактирования включают способ, предусматривающий получение продукта формования прессованием с использованием валкового уплотнителя и измельчения продукта для получения гранулированных частиц. Давление при уплотнении на валках в валковом уплотнителе варьирует в зависимости от типа применяемой машины; однако оно предпочтительно составляет от 3 до 9 МПа, когда используют установки TF-LABO или TF-MINI (обе производства фирмы Freund Corporation).

Способ получения твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению методом сухого гранулирования предпочтительно представляет собой способ, который включает стадии, в которых (1) добавляют порцию вещества для усиления скольжения к Соединению А или его соли и перемешивают полученную смесь, (2) выполняют гранулирование методом сухого гранулирования, (3) пропускают полученный гранулированный порошок через сито, (4) добавляют остальное вещество для усиления скольжения, разрыхлитель, разбавитель и формообразующий наполнитель, перемешивают полученную смесь и (5) проводят таблетирование смеси.

[0019] Теперь применимость твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению будет описана со ссылкой на нижеследующие Испытательные Примеры.

[0020] Испытательный Пример 1

В качестве образцов использовали непокрытые таблетки и таблетки с пленочным покрытием в Примере 1 и в Сравнительном Примере 1.

Твердость непокрытых таблеток измеряли трижды с использованием тестера твердости таблеток (Tablet Hardness Tester 8M, производства фирмы Schleuniger).

Испытание на растворимость таблеток с пленочным покрытием выполняли в тесте на растворимость, регламентированном в Японской Фармакопее (метод с лопастной мешалкой). Число оборотов лопастной мешалки устанавливали на 50 об/мин. Каждый образец помещали в 900 мл раствора для испытания USP на растворимость (рН 6,8), и полученный через 15 минут испытательный раствор собирали для определения скорости растворения (%) Соединения А методом измерения оптической плотности. Раствор для испытания на растворимость с величиной рН 6,8 готовили способом, в котором растворяли 272,2 г дигидрофосфата калия в воде, добавляли к нему 179,2 мл раствора гидроксида натрия с концентрацией 5 моль/л, доводили объем раствора водой до 2000 мл, отбирали 300 мл его и смешивали полученный раствор с 5700 мл воды.

Результаты показаны в Таблице 1.

[0021]

Таблица 1
Пример 1 Сравнительный Пример 1
Малеат Соединения А [мг] 111,88 111,86
Маннит [мг] 121,87 0,0
Лактоза [мг] 0,0 92,82
Кристаллическая целлюлоза [мг] 0,0 30,94
Натриевая соль кроскармеллозы [мг] 12,50 12,50
Стеарат магния [мг] 3,75 1,875
Масса непокрытой таблетки [мг] 250,0 250,0
Твердость непокрытой таблетки [Н] 92 91
Скорость растворения таблетки с пленочным покрытием [%] 96,8 82,8

[0022] Таблетка с пленочным покрытием с использованием лактозы и кристаллической целлюлозы в качестве разбавителя (Сравнительный Пример 1) имела скорость растворения менее 85% через 15 минут, тогда как таблетка с использованием маннита в качестве разбавителя (Пример 1) проявляла скорость растворения 85% или более через 15 минут, показывая превосходную растворимость.

Непокрытая таблетка Примера 1 также имела необходимую твердость.

Непокрытая таблетка, в которой были смешаны Соединение А или его соль и маннит, имела твердость, сравнимую с твердостью непокрытой таблетки, в которой были примешаны лактоза и кристаллическая целлюлоза, и таблетка с пленочным покрытием Примера 1 была превосходной как таблетка, имеющая более достаточную растворимость.

[0022] Испытательный Пример 2

В качестве образцов использовали непокрытые таблетки и таблетки с пленочным покрытием в Примерах 3-6 и в Сравнительных Примерах 2-4.

Измерение твердости непокрытых таблеток и испытание на растворимость таблеток с пленочным покрытием выполняли таким же путем, как в Испытательном Примере 1.

Результаты показаны в Таблице 2.

[0024]

Таблица 2
Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Сравнительный Пример 2 Сравнительный Пример 3 Сравнительный Пример 4
Малеат Соединения А [мг] 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88
Маннит [мг] 126,87 126,87 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
Изомальтоза [мг] 0,0 0,0 126,87 0,0 0,0 0,0 0,0
Сорбит [мг] 0,0 0,0 0,0 126,87 0,0 0,0 0,0
Эритрит [мг] 0,0 0,0 0,0 0,0 126,87 0,0 0,0
Ксилит [мг] 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 126,87 0,0
Сахароза [мг] 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 95,15
Кристаллическая целлюлоза [мг] 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 31,72
Натриевая соль
кроскармеллозы [мг]
7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5
Стеарат магния [мг] 3,75 0,0 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75
Стеарилфумарат натрия [мг] 0,0 3,75 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
Масса непокрытой таблетки [мг] 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0
Твердость непокрытой
таблетки [Н]
111 120 111 123 28 42 55
Скорость растворения таблетки с пленочным покрытием [%] 99,8 98,4 89,1 87,9 97,7 97,6 85,8

[0025] Непокрытые таблетки с использованием маннита, изомальтозы или сорбита в качестве разбавителя (Примеры 3-6) имели необходимую твердость, и соответствующие таблетки с пленочным покрытием имели превосходные скорости растворения 85% или более через 15 минут. Также для составов, в которых в качестве вещества для усиления скольжения применяли стеарилфумарат натрия в таблетке с использованием маннита в качестве разбавителя (Пример 4), непокрытая таблетка имела необходимую твердость, и таблетка с пленочным покрытием имела превосходную растворимость.

Напротив, твердость непокрытой таблетки с использованием эритрита, ксилита, а также сахарозы и кристаллической целлюлозы в качестве разбавителя (Сравнительные Примеры 2-4), была исключительно низкой.

Таблетки с пленочным покрытием, в которых были смешаны Соединение А или его соль, и маннит, сорбит или изомальтоза, имели превосходную растворимость, и соответствующие непокрытые таблетки были превосходными как непокрытые таблетки, имеющие необходимую твердость.

[0026] Испытательный Пример 3

В качестве образцов использовали таблетки с пленочным покрытием Примеров 3 и 7-13.

Совокупное количество родственных веществ, содержащихся в каждой таблетке с пленочным покрытием, и количество конкретного родственного вещества (форма D1) измеряли в начале испытания и после хранения в течение 4 недель и 3 месяцев в условиях температуры 40°С и относительной влажности 75%. Форма D1 представляет собой 3-((3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)амино)пропан-1,2-диол.

Родственные вещества измеряли в следующих условиях.

Условие измерения

Детектор: измеритель поглощения ультрафиолетового излучения

Длина волны измерения: 230 нм

Колонка: Xterra RP18 (производства фирмы Waters), 5 мкм, 4,6×150 мм

Предколонка: Xterra RP18 (производства фирмы Waters), 5 мкм, 3,9×20 мм

Температура колонки: постоянная температура около 40°С

Подвижная фаза А: 0,2 моль/л фосфатный буфер (рН 3,0):вода:ацетонитрил = 10:85:5 (объемное соотношение)

Подвижная фаза В: 0,2 моль/л фосфатный буфер (рН 3,0):вода:ацетонитрил = 10:40:50 (объемное соотношение)

Фосфатный буфер с концентрацией 0,2 моль/л приготовили следующим способом.

К 12,25 г дигидрофосфата калия добавили воду до достижения общего объема 450 мл. К этому раствору добавили раствор фосфорной кислоты, в котором 13,7 мл фосфорной кислоты (категории «чистый для анализа», производства фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) разбавили 1000 мл добавлением воды, для корректирования величины рН до 3,0.

Подача подвижной фазы: концентрационный градиент регулировали варьированием смесевого соотношения между подвижными фазами А и В следующим образом:

Время от вторичного впрыска (минут) Подвижная фаза А
(% по объему)
Подвижная фаза В
(% по объему)
0~30 100→0 0→100
30~40 0 100
40~50 0→100 100→0
50~55 100 0

Величина расхода потока: 1,0 мл/минуту

Результаты показаны в Таблице 3. В таблице N.D. означает «ниже предела обнаружения».

[0027]

Таблица 3
Пример 3 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13
Малеат Соединения А [мг] 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88
Маннит [мг] 126,87 126,87 126,87 126,87 126,87 126,87 126,87 134,37
Натриевая соль
кроскармеллозы [мг]
7,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
Кармеллоза [мг] 0,0 7,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
Кальциевая соль
кармеллозы [мг]
0,0 0,0 7,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
Малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза [мг] 0,0 0,0 0,0 7,5 0,0 0,0 0,0 0,0
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала [мг] 0,0 0,0 0,0 0,0 7,5 0,0 0,0 0,0
Кросповидон [мг] 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 7,5 0,0 0,0
Частично прежелатинированный крахмал [мг] 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 7,5 0,0
Стеарат магния [мг] 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75
Масса непокрытой таблетки [мг] 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0
Совокупное количество родственных
веществ [%]
Вначале 0,163 0,146 0,117 0,141 0,144 0,136 0,146 0,148
Через 4 недели 0,176 0,166 0,173 0,310 0,540 0,442 0,312 0,306
Через 3 месяца 0,302 0,179 0,295 0,693 1,603 1,057 0,685 0,655
Количество родственного
вещества D1 [%]
Вначале Ниже
предела обнаружения
Ниже
предела обнаружения
Ниже
предела обнаружения
Ниже
предела обнаружения
Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже
предела обнаружения
Ниже
предела обнаружения
Через 4 недели 0,017 0,010 0,018 0,036 0,067 0,062 0,035 0,035
Через 3 месяца 0,089 0,043 0,083 0,188 0,431 0,300 0,181 0,184

[0028] В таблетке с пленочным покрытием с использованием натриевой соли кроскармеллозы, кармеллозы или кальциевой соли кармеллозы в качестве разрыхлителя (Пример 3, 7 или 8) не наблюдалось существенного повышения содержания родственных веществ после хранения в течение 4 недель в условиях с температурой 40°С и относительной влажностью 75%. В дополнение, в таблетках с пленочным покрытием Примеров 3, 7 и 8 не наблюдалось существенного повышения содержания родственных веществ даже после хранения в течение 3 месяцев в условиях с температурой 40°С и относительной влажностью 75%.

Напротив, примерно 2-3-кратное увеличение совокупного количества родственных веществ и примерно 2-7-кратное повышение количества конкретного родственного вещества (формы D1) наблюдались после хранения в течение 4 недель в условиях с температурой 40°С и относительной влажностью 75% в таблетке с пленочным покрытием с использованием малозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилкрахмала, кросповидона или частично прежелатинированного крахмала в качестве разрыхлителя (Примеры 9-12), и в таблетке с пленочным покрытием без использования любого разрыхлителя (Пример 13), по сравнению с таблетками с пленочным покрытием Примеров 3, 7 и 8. В дополнение, примерно 2-8-кратное увеличение совокупного количества родственных веществ и примерно 2-10-кратное повышение количества конкретного родственного вещества наблюдались после хранения в течение 3 месяцев в условиях с температурой 40°С и относительной влажностью 75% в таблетках с пленочным покрытием Примеров 9-12 и 13, сравнительно с таблетками с пленочным покрытием Примеров 3, 7 и 8.

Таблетка с пленочным покрытием с использованием натриевой соли кроскармеллозы, кармеллозы или кальциевой соли кармеллозы в качестве разрыхлителя (Примеры 3, 7 или 8) имела исключительно высокую стабильность.

Помимо прочего, таблетка, в которой были смешаны Соединение А или его соль, маннит и натриевая соль кроскармеллозы, кармеллоза или кальциевая соль кармеллозы, имела превосходную растворимость и была превосходной как таблетка, стабильная в течение долговременного хранения.

[0029] Испытательный Пример 4

В качестве образцов использовали непокрытые таблетки и таблетки с пленочным покрытием в Примерах 14 и 15.

Измерение твердости непокрытых таблеток и испытание на растворимость таблеток с пленочным покрытием выполняли таким же путем, как в Испытательном Примере 1.

Результаты показаны в Таблице 4.

[0030]

Таблица 4
Пример 14 Пример 15
Малеат Соединения А [мг] 187,50 223,76
Маннит [мг] 51,25 14,99
Натриевая соль кроскармеллозы [мг] 7,50 7,50
Стеарат магния [мг] 3,75 3,75
Масса непокрытой
таблетки [мг]
250,0 250,0
Величина содержания малеата Соединения А [%] 75,0 89,5
Твердость непокрытой таблетки [Н] 90 69
Скорость растворения таблетки с пленочным покрытием [%] 90,9 85,2

[0031] Таблетки с пленочным покрытием с высоким содержанием Соединения А или его соли (Примеры 14 и 15) проявляли скорости растворения 85% или более после 15 минут, показывая превосходную растворимость.

Непокрытые таблетки Примеров 14 и 15 также имели необходимую твердость.

[0032] Теперь настоящее изобретение будет описано со ссылкой на Примеры и Сравнительные Примеры. Однако настоящее изобретение не предполагает быть ограниченным ими.

Использовали малеат Соединения А, который был просеян через сито, имеющее размер отверстий 500 мкм.

Если не оговорено иное ограничение, применяемые маннит (Parteck M 200, производства фирмы Merck & Co., Inc.) и натриевая соль кроскармеллозы (Primellose, производства фирмы DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co., KG) представляли собой материалы, каждый из которых был просеян через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, и используемый стеарат магния (Magnesium Stearate, производства фирмы Merck & Co., Inc.) был просеян через сито с отверстиями величиной 180 мкм.

В качестве покровного материала использовали Opadry 03F44057 (гипромеллоза 2910: 71,5%, макрогол 6000: 14,166%, тальк: 7,167%, оксид титана: 7,067%, сесквиоксид железа: 0,1%, производства фирмы Nippon Colorcon).

В качестве карнаубского воска использовали Polishing Wax-105 (производства фирмы Nippon Wax).

TF-LABO (прессование на валках: 3 МПа, производства фирмы Freund Corporation) использовали в качестве машины для сухого гранулирования, HT-P18A (производства фирмы Hata Iron Works Co., Ltd.) в качестве таблетирующей машины и DRC-200 (производства фирмы Powrex Corporation) в качестве машины для нанесения пленочного покрытия.

Каждый из составов, полученных в нижеследующих Примерах и Сравнительных Примерах, был сформован в круглую таблетку, имеющую диаметр около 8,5 мм и толщину от около 4,1 до 4,7 мм.

[0033] Пример 1

К 4,48 г малеата Соединения А добавили 4,87 г маннита и 0,50 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь вручную перемешивали в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1491 г стеарата магния и полученную смесь вручную перемешивали в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0034] Пример 2

К 452,82 г малеата Соединения А добавили 2,5296 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту порошкообразную смесь отформовали прессованием с использованием машины для сухого гранулирования и отформованный твердый продукт откалибровали. К 100,00 г полученного калиброванного порошка добавили 112,77 г маннита и 6,67 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 2,7776 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0035] Пример 3

К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0036] Пример 4

К 4,48 г малеата Соединения А добавили 5,07 г маннита и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1499 г стеарилфумарата натрия (PRUV, производства фирмы JRS Pharma GmbH & Co., KG), просеянного через сито, имеющее отверстия с размером 180 мкм, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0037] Пример 5

К 4,48 г малеата Соединения А добавили 5,07 г изомальтозы (galenIQ 720, производства фирмы Higuchi Inc.) и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1505 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0038] Пример 6

К 4,48 г малеата Соединения А добавили 5,07 г сорбита (Parteck SI 150, производства фирмы Merck& Co., Inc.) и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1503 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0039] Пример 7

К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г кармеллозы (NS-300, производства фирмы Gotoku Chemical Company Ltd.), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0040] Пример 8

К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г кальциевой соли кармеллозы (E.C.G-505, производства фирмы Gotoku Chemical Company Ltd.), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0041] Пример 9

К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г малозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства фирмы Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0042] Пример 10

К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г натриевой соли карбоксиметилкрахмала (Primojel, производства фирмы DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co., KG), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0043] Пример 11

К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г кросповидона (Polyplasdone XL-10, производства фирмы ISP), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0044] Пример 12

К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г частично прежелатинированного крахмала (Starch 1500, производства фирмы Nippon Colorcon), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0045] Пример 13

К 53,70 г малеата Соединения А добавили 64,50 г маннита и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0046] Пример 14

К 398,45 г малеата Соединения А добавили 1,57 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту порошкообразную смесь отформовали прессованием с использованием машины для сухого гранулирования и отформованный твердый продукт откалибровали. К 120,00 г полученного калиброванного порошка добавили 32,69 г маннита и 4,78 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,99 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0047] Пример 15

К 398,45 г малеата Соединения А добавили 1,57 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту порошкообразную смесь отформовали прессованием с использованием машины для сухого гранулирования и отформованный твердый продукт откалибровали. К 120,00 г полученного калиброванного порошка добавили 8,02 г маннита и 4,01 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,67 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0048] Сравнительный Пример 1

К 174,03 г малеата Соединения А добавили 0,9726 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту порошкообразную смесь отформовали прессованием с использованием машины для сухого гранулирования и отформованный твердый продукт откалибровали. К 60,0 г полученного калиброванного порошка добавили 49,51 г лактозы (FlowLac 90,производства фирмы Meggle Japan Co., Ltd.), 16,50 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH 302, производства фирмы Asahi Kasei Chemicals Corporation) и 6,67 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,6667 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0049] Сравнительный Пример 2

К 4,48 г малеата Соединения А добавили 5,07 г эритрита (Erythritol, производства фирмы В Food Science Co., Ltd.) и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1497 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0050] Сравнительный Пример 3

К 4,48 г малеата Соединения А добавили 5,07 г ксилита (Xilite, производства фирмы Towa Chemical Industry Co., Ltd.) и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1490 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

[0051] Сравнительный Пример 4

К 4,48 г малеата Соединения А добавили 3,81 г сахарозы (Frost Sugar, от фирмы Nissin Sugar Co., Ltd.), 1,27 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH 302, производства фирмы Asahi Kasei Chemicals Corporation) и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1497 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.

Промышленная применимость

[0052] Твердая фармацевтическая композиция, включающая Соединение А или его соль и один или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы, согласно настоящему изобретению имеет превосходную растворимость и формуемость и стабильна в течение долговременного хранения.

Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применима в качестве твердой фармацевтической композиции Соединения А или его соли.

1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль, и компонент, выбранный из маннита, сорбита и изомальтозы, и разрыхлитель,

где содержание 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его соли составляет от 30% до 90% от всей массы твердой фармацевтической композиции,

содержание компонента, выбранного из маннита, сорбита и изомальтозы, составляет от 6% до 60% от всей массы твердой фармацевтической композиции,

разрыхлитель представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из производных целлюлозы, производных крахмала и производных полипирролидона, и содержание разрыхлителя составляет от 3% до 10% от всей массы твердой фармацевтической композиции, и

твердая фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

2. Композиция по п. 1, в которой компонент, выбранный из маннита, сорбита и изомальтозы, представляет собой маннит.

3. Композиция по п. 1 или 2, в которой разрыхлитель представляет собой производное целлюлозы.

4. Композиция по п. 3, в которой разрыхлитель представляет собой кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы или натриевую соль кроскармеллозы.

5. Композиция по любому из пп. 1, 2 или 4, дополнительно содержащая лубрикант.

6. Композиция по п. 3, дополнительно содержащая лубрикант.

7. Композиция по п. 5, в которой лубрикант представляет собой стеарат магния.

8. Композиция по п. 6, в которой лубрикант представляет собой стеарат магния.

9. Композиция по любому из пп. 1, 2, 4 и 6-8, в которой таблетка представляет собой таблетку с пленочным покрытием.

10. Композиция по п. 3, в которой таблетка представляет собой таблетку с пленочным покрытием.

11. Композиция по п. 5, в которой таблетка представляет собой таблетку с пленочным покрытием.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине. Описана твердая фармацевтическая дозированная форма для высвобождения никотина в ротовой полости, содержащая ядро, инкапсулированное по меньшей мере в одно пленочное покрытие, причем ядро содержит никотин, причем пленочное покрытие содержит по меньшей мере один пленкообразующий полимер и по меньшей мере один компонент для уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений, причем по меньшей мере одно пленочное покрытие не содержит никотин и буферный раствор.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации. Предлагаемое драже в качестве действующих веществ содержит изониазид и офлоксацин, в качестве вспомогательных веществ для покрытия ядра содержит смесь молочного сахара, крахмала картофельного 1500 и кросповидона Polyplasdone в соотношении 2:1:1; 7% водный раствор картофельного крахмала в качестве увлажнителя 1; 3% водный раствор повидона (Plasdone С) в качестве увлажнителя 2; спиртовой раствор, содержащий 5 мас.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату, обладающему диуретическим, и/или антибактериальным, и/или литолитическим действием.

Изобретение относится к способу изготовления таблетки месалазина с энтеросолюбильным покрытием. Указанный способ включает (i) стадию гранулирования композиции, (ii) стадию таблетирования полученного гранулята с микрокристаллической целлюлозой, структурированным поливинилпирролидоном и стеаратом магния и стадию (iii) покрытия ядра таблетки промежуточным и энтеросолюбильным слоями, при этом твердость ядра таблетки регулируют так, что она находится в пределах между 80N и 105N.

Описана быстроразрушающаяся фармацевтическая дозированная форма, содержащая ядро, представляющее собой прессованную таблетку, где ядро имеет внешнюю поверхность и первый и второй концы и по меньшей мере один вдавленный рисунок.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана твердая лекарственная форма имипрамина, представляющая собой драже.

Изобретение относится к медицине и предназначено для коррекции гепатотоксических реакций, индуцированных изониазидом. Используют масло семян амаранта, полученное холодным прессованием зародышей и оболочек семян амаранта, в дозе 200 мг (2 желатиновые капсулы) 3 раза в день за 1 час до еды до нормализации клинико-лабораторных показателей и еще 1-2 недели.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к покрытой сухим способом таблетке. Покрытая сухим способом перорально распадающаяся таблетка содержит: внутреннее ядро, содержащее в качестве активных ингредиентов тегафур, гимерацил и отерацил калия, и внешнюю оболочку, содержащую кристаллическую целлюлозу, лактозу, кросповидон и частично предварительно желатинизированный крахмал, взятые при определенном соотношении.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных форм, в частности лекарственных препаратов на основе тетраметилтетраазабициклооктандиона.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения твердой формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия путем создания комплекса бета-циклодекстрина со смесью этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной (смесью ЭБК-масло).
Изобретение относится к медицине и ветеринарии и представляет собой фармакологическую композицию, содержащую сульфат железа(II), предназначенную для лечения железодефицитной анемии, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит гексацианоферрат железа, гексацианоферрат железа-калия, сульфат калия и микроцеллюлозу, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в массовых процентах.

Изобретения относятся к химико-фармацевтической промышленности и представляют собой фармацевтическую композицию с противогрибковой активностью в виде таблеток или капсул и способ ее получения.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к пероральным противозачаточным средствам, и раскрывает способ приготовления твердой пероральной дозированной формы.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию в форме диспергируемой в полости рта таблетки, характеризующуюся тем, что содержит: от 2,0 до 15,0% мас.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для инициации и поддержания процесса сна и профилактики у животных и человека состояний, которые сопровождаются нарушениями сна различной природы, включающей комбинацию активных агентов, состоящую из Доксиламина сукцината в количестве 0,5-45 мг и Мелатонина пролонгированного высвобождения в количестве 0,1-20 мг.

Предложена анальгезирующая композиция для перорального применения, содержащая в качестве активных агентов от 1 до 15 мас.% восстановленного глутатиона и от 5 до 45 мас.% парацетамола.

Изобретение относится к медитцине. Описаны имплантируемые таблетки налтрексона и способ стерилизации имплантируемых таблеток налтрексона.

Изобретение относится к медицине, в частности к твердой лекарственной форме зафирлукаста, обладающей противовоспалительным, противоастматическим, предупреждающим бронхоспазм действиями и представляющей собой таблетку, покрытую оболочкой, которая содержит зафирлукаст и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.

Группа изобретений относится к области медицины и фармации. Предложены комбинированный препарат лерканидипина гидрохлорида и аторвастатина кальция для лечения гипертензии, сопровождающейся гиперлипидемией, который содержит на единичную дозу 5-20 мг лерканидипина гидрохлорида и 10-80 мг аторвастатина кальция, при этом массовое соотношение лерканидипина гидрохлорида к аторвастатину кальция составляет 1:2-4, и способ получения содержащей их таблетки с покрытием.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу таблетирования лечебной травы. Способ таблетирования лечебной травы, включающий измельчение лечебной травы, сушку и таблетирование, при этом смешивают потоки распыленной измельченной лекарственной травы и распыленного раствора декстринов крахмала, обволакивая тем самым частицы лекарственной травы пленкой декстринов крахмала, сушат лекарственную траву в декстринах крахмала, а перед таблетированием высушенный материал в декстринах крахмала обдают водяным паром.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение бромфенака или его соли для повышения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония и с) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описана твердая фармацевтическая композиция в виде таблетки, содержащая 1-этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль в количестве от 30 до 90 мас. Указанная таблетка также содержит компонент, выбранный из маннита, сорбита и изомальтозы в количестве от 6 до 60 мас., и разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из производных целлюлозы, производных крахмала и производных полипирролидона, в количестве от 3 до 10 мас. Изобретение обеспечивает отличную растворимость, твердость для лекарственных форм и увеличенную стабильность при длительном хранении. 10 з.п. ф-лы, 15 пр., 5 табл.

Наверх