Способ получения производных n-фениладамантан-1-карбоксамида



Владельцы патента RU 2626237:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к способам синтеза амидов кислот каркасных соединений, в частности амидов адамантилкарбоновых кислот, которые не только являются интермедиатами синтеза широкого ряда веществ, проявляющих различные виды терапевтической активности, но и сами являются биологически активными соединениями. Способ получения производных N-фениладамантан-1-карбоксамида осуществляют кипячением адамантан-1-карбоновой кислоты с первичным амином в присутствии катализатора. В качестве первичного амина используют анилин или n-броманилин, в качестве катализатора - борную кислоту, а реакцию ведут в среде о-ксилола при мольном соотношении адамантан-1-карбоновой кислоты и первичного амина равном 2:3. Технический результат - упрощение способа получения N-фениладамантан-1-карбоксамида при сохранении выхода продукта. 2 пр.

 

Изобретение относится к способам синтеза амидов кислот каркасных соединений, в частности амидов адамантилкарбоновых кислот, которые не только являются интермедиатами синтеза широкого ряда веществ, проявляющих различные виды терапевтической активности [Фармакология адамантанов. / И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева. - Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. - 320 с.], но и сами являются биологически активными соединениями.

Известен способ синтеза адатансерина - антидепресантного средства из адамант-1-илкарбоновой кислоты, включающий стадию получения хлорангидрида [Novel Synthesis of Heterocycle-Containing Adamantane Derivatives. / Xiaojian Xu, Jianwei Guo, Qiang Su, Xing Zhong // Asian Journal of Chemistry. - 2013. - P. 7557-7560]. Реакцию ведут в дихлорметане в атмосфере азота, при охлаждении. После 12-часового синтеза выделяют твердый продукт, который перекристаллизовывают из водно-спиртового раствора. Выход продукта составляет 91%.

Недостатком способа является его многостадийность, использование токсичных реагентов для получения хлорангидридов кислот, а также необходимость проведения процесса в среде азота.

Известен способ получения 1-адамантанацетамидов, при котором раствор хлорангидрида в диэтиловом эфире прикапывают при перемешивании в охлажденный до 0°C насыщенный раствор амина, через полученную смесь дополнительно пропускают газообразный амин и оставляют раствор на ночь [Jiban K. Chakrabarti. Adamantanealkanamines as Potential Antidepressant and Anti-Parkinson Agents. / Michael J. Foulis, Terrence M. Hotten, Stephen S. Szinai, and Alec Todd // Journal of Medicinal Chemistry. - 1974. - Vol. 17. №6. - P. 602-609]. Далее из реакционной массы выделяют продукт и перекристаллизовывают его из петролейного эфира.

Недостатком способа является необходимость получения хлорангидрида, что сопряжено с использованием токсичных реагентов.

Известен способ получения N-(2-аминофенил)адамантан-1-карбоксамида, при котором из адамантан-1-карбоновой кислоты с помощью хлорида фосфора (V) или хлористого тионила получают хлорангидрид, которым ацилируют о-фенилендиамин в присутствии триэтиламина [Получение 2-(1-адамантил)-1H-бензимидазола и его новых производных. / Д.С. Зурабишвили, Т.Дж. Букия, М.О. Ломидзе, М.В. Трапаидзе, Э.Н. Элизбарашвили, Ш.А. Самсония, Т.В. Дорошенко, У. Кацмайер // Химия гетероциклических соединений. - 2015. - Т. 51. - №2. - С. 139-145]. Смесь оставляют на ночь, разлагают холодной водой, выпавший осадок отфильтровывают на фильтре Шотта. Общий выход продукта 95%.

Недостатком способа является его многостадийность, использование токсичных реагентов для получения хлорангидридов кислот.

Наиболее близким является способ получения амида 1-карбоксиадамантана взаимодействием адамантан-1-карбоновой кислоты с ацетамидом при кипячении (при 216°C) в присутствии ацетата марганца в качестве катализатора [Авторское свидетельство SU 1131871, МПК С07С 103/19, опубл. 31.12.1984]. Для выделения продукта реакционную массу, охлажденную до 80°C, выливают в холодный водный раствор щелочи, образующийся осадок отфильтровывают, сушат и переосаждают из этанола в воду. Получают амид 1-карбоксиадамантана с выходом 87%.

Однако способ не позволяет получать N-производные амидов адамантанкарбоновых кислот.

Задачей изобретения является разработка технологичного способа получения N-фениладамантан-1-карбоксамида и его производных.

Технический результат заключается в упрощении способа при сохранении выхода продукта.

Технический результат достигается при реализации способа получения производных N-фениладамантан-1-карбоксамида кипячением адамантан-1-карбоновой кислоты с первичным амином в присутствии катализатора, при этом в качестве первичного амина используют анилин или n-броманилин, в качестве катализатора - борную кислоту, а реакцию ведут в среде о-ксилола при мольном соотношении адамантан-1-карбоновой кислоты и первичного амина равном 2:3.

Сущность способа заключается в каталитическом синтезе производных N-фениладамантан-1-карбоксамида из адамантан-1-карбоновой кислоты, который позволяет получить целевое соединение с хорошим выходом и высокой степенью чистоты без использования высокотоксичных реагентов в одну стадию.

Наиболее оптимальными условиями синтеза производных N-фениладамантан-1-карбоксамида в присутствии борной кислоты являются кипячение в течение 18 часов в среде о-ксилола при мольном соотношении адамантан-1-карбоновой кислоты и первичного амина (анилина или n-броманилина) равном 2:3.

Пример 1. Синтез М-фениладамантан-1-карбоксамида

В круглодонную колбу, снабженную насадкой Дина-Старка и обратным холодильником, загружают 22 г (0,12 моль) 1-адамантанкарбоновой кислоты, 17,05 г (0,18 моль) анилина, 0,48 г (0,0078 моль) борной кислоты и 150 мл о-ксилола. Реакционную массу кипятят в течение 18 часов. По окончании реакции о-ксилол отгоняют, остаток отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают водой, сушат. Кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 28,5 г (выход 93%, Тпл 180-183°C).

ЯМР 1Н в CCl4, δ, м.д: 7.5 (m, J=7.9, 3.0, 1.8, 1.2, 0.9 Hz, 2Н) 7.3 (m, 2Н) 7.1 (m, 1Н) 2.2 (m, 3Н) 1.6 (m, 13Н).

Масс-спектр m/e (Ioтн): 255 (M+, 33%), 227 (1,5%), 171 (1,8%), 170 (11,6%), 136 (11,6%), 135 (100%), 133 (1,4%), 107 (10,8%), 93 (12,6%), 91 (6%), 79 (10,4%), 77 (10,2%), 67 (3,4%), 65 (8,4%), 51 (3,2%).

Пример 2. Синтез N-(4-бромфенил)адамантан-1-карбоксамида

В круглодонную колбу, снабженную насадкой Дина-Старка и обратным холодильником, загружают 22 г (0,12 моль) 1-адамантанкарбоновой кислоты, 91,08 г (0,18 моль) анилина, 0,48 г (0,0078 моль) борной кислоты и 250 мл о-ксилола. Реакционную массу кипятят в течение 18 часов. По окончании реакции о-ксилол отгоняют, остаток отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают водой, сушат. Кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 34,4 г (выход 86%, Тпл 176-178°C).

ЯМР 1Н в ДМСО-d6, δ, м.д: 1.64 (уш. с, 6H (Ad)); 1.85 (уш. с, 5H (Ad)); 1.95 (уш. с, 3H (Ad)); 2.22 (уш. с, 1H (Ad)); 6.98 (д, J=7.03 Hz, 1H (Ph)); 7.22-7.37 (м, 2H (Ph)); 7.59 (д, J=7.94 Hz, 2 H(Ph)); 9.03 (уш. с, 1H (NH)).

Масс-спектр m/e (Ioтн): 335 (M+1 14.5%), 334 (M+ 4.6%), 333 (M-1 14.8%), 136 (11.0%), 135 (100%), 107 (8.9%), 93 (9.8%), 91 (10.3%), 79 (10.7%), 77 (7.1%).

Таким образом, одностадийный способ получения производных N-фениладамантан-1-карбоксамида кипячением адамантан-1-карбоновой кислоты с анилином или n-броманилином в присутствии борной кислоты в среде о-ксилола при мольном соотношении адамантан-1-карбоновой кислоты и амина равном 2:3 является простым и не требующим использования высокотоксичных реагентов.

Способ получения производных N-фениладамантан-1-карбоксамида кипячением адамантан-1-карбоновой кислоты с первичным амином в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве первичного амина используют анилин или n-броманилин, в качестве катализатора - борную кислоту, а реакцию ведут в среде о-ксилола при мольном соотношении адамантан-1-карбоновой кислоты и первичного амина равном 2:3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) и его соли, где А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один атом углерода в кольце может быть замещен на группу X, где X выбран из группы, состоящей из S, О, или SO2 и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R1 ; D представляет собой О, S, SO2, NR 4 или СН2; Z1 и Z2 независимо друг от друга являются О; R1, R3,R 4 и R6 независимо являются Н; R 2 является OR6; R 8 является водородом или алкилом; Е является алкильной или циклоалкильной группой, бензильной группой, моноциклической или полициклической кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, представляющую собой SO2 , и которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, CF3, метокси, метил или NO 2, Y является стирилом, моноциклической или полициклической незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну или более группу X, выбранную из S, О, SO2 , N, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, алкокси, циано, метил, OCF3, COMe, фенокси, SMe, CF3 и SO2 CH3 или незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну группу X и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или (структурная формула (а)); m имеет значение 0 или 1; n имеет значение 0 или 1; р имеет значение 0 или 1; r имеет значение 0 или 1; и q имеет значение от 0 до 1.

Изобретение относится к мостиковым производным спиро[2.4]гептана формулы (I), в которой W обозначает -CH2CH2- или -СН=СН-; Z обозначает -C(O)NR3-* или -CH2NR4C(O)-*, Y обозначает связь или (C1-C4)алкандиильную группу , R1-R4 являются такими, как определено в описании, их получению и применению в качестве агонистов рецептора ALX и/или FPRL2 для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к cпособу получения A-секотритерпеновых C-3(28) моно- и диамидов и их 2,3-секоинтермедиатов путем фрагментации тритерпеновых α-гидроксиоксимов и α-кетоксимов под действием по меньшей мере одного кислотного дегидратирующего агента с хлорирующими свойствами с образованием в реакционной смеси хлорангидрида карбонил(или карбоксил)содержащего 2,3-секоинтермедиата.

Изобретение относится к способу синтеза фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли (1S,2R)-милнаципрана формулы (I). Способ включает следующие последовательные стадии.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных ментанкарбоксамидов. Способ осуществляют путем реакции сочетания между первичными ментанкарбоксамидами и арилгалогенидами в присутствии медного катализатора.

Изобретение относится к способам синтеза и промежуточным продуктам синтеза макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита С (HCV). .

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы I, где R=H, X=OH, OMe, OEt, OPri, OBus, OCH2CH(Et)Bu, OCH2CF3, ОСН(СН3)CF3 , OCH2CF2CF2H, OCH2 CH2CH2Br, OCH2C CH, NEt2, NC5H10 (пиперидил), NC4H8O (морфолил), C6H5 NH, C6H4OMe, C4H3 O (фурил); R=Me, X=OH, Me, OMe, O-Pri, X=NC4 H8O (морфолил), C4H3O (фурил), NEt2, C6H5NH, C6H 4OMe, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют адамантан или 1,3-диметиладамантан и карбонилирование осуществляют действием CO при атмосферном давлении в растворе СН2Вr2 при температуре 0-25°C в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс CBr4·2AlBr 3, при мольном соотношении [CBr4·2AlBr 3]:[соединение адамантана]=(1,5-2):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере CO прибавляют нуклеофильный субстрат: воду или спирт, содержащий алкильную или ацетиленовую, или бромалкильную, или полифторалкильную группу; или амин алифатического или гетероциклического, или ароматического ряда; или ароматический углеводород, или ароматический гетероцикл; и проводят реакцию с нуклеофилом при температуре 0-25°C.

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы , где R=Н, Х=ОСН(СН3)СF3, OCH 2CF2CF2H, ОСН2СН2 СН2Br, С4Н3О (фурил); ОН, ОМе, OEt, OPri, OBus, ОСН2СF 3, ОСН2С СН, NEt2, NC4H8O (морфолил), NHC6H5, С6Н4OМе; R=Me, X=OPri, NC4H8O (морфолил), С4Н3О (фурил), NEt2, NНС 6Н5; ОН, ОМе, С6Н4OМе, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют 1-бромадамантан или 1,3-диметил-5-бромадамантан и карбонилирование осуществляют действием СО при атмосферном давлении в растворе СН2Br2 при температуре 0-25°С в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс СВr4 2АlBr3, при мольном соотношении [СВr4 2АlBr3]:[соединение адамантана]=(1,2-1,5):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере СО прибавляют нуклеофильный субстрат, представляющий собой воду или алифатический спирт, выбранный из группы МеОН, EtOH, i-PrОН, sec-BuOH, фтор- или бромсодержащий спирт, или спирт, содержащий ацетиленовую группу, выбранный из группы СF3 СН2OН, НОСН(СН3)СF3, HOCH 2CF2CF2H, HOCH2CH 2CH2Br, HOCH2C CH; алифатический, циклический или ароматический амин, выбранный из группы диэтиламин, морфолин, анилин; ароматический или гетероароматический углеводород, выбранный из группы анизол, фуран; и реакцию с нуклеофилом проводят в интервале температур от 0°С до 25°С.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) и его соли, где А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один атом углерода в кольце может быть замещен на группу X, где X выбран из группы, состоящей из S, О, или SO2 и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R1 ; D представляет собой О, S, SO2, NR 4 или СН2; Z1 и Z2 независимо друг от друга являются О; R1, R3,R 4 и R6 независимо являются Н; R 2 является OR6; R 8 является водородом или алкилом; Е является алкильной или циклоалкильной группой, бензильной группой, моноциклической или полициклической кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, представляющую собой SO2 , и которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, CF3, метокси, метил или NO 2, Y является стирилом, моноциклической или полициклической незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну или более группу X, выбранную из S, О, SO2 , N, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, алкокси, циано, метил, OCF3, COMe, фенокси, SMe, CF3 и SO2 CH3 или незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну группу X и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или (структурная формула (а)); m имеет значение 0 или 1; n имеет значение 0 или 1; р имеет значение 0 или 1; r имеет значение 0 или 1; и q имеет значение от 0 до 1.

Изобретение относится к новым производным изоксазола и амида кротоновой кислоты общей формулы I, где R1 обозначает остаток формулы II или III, R2 обозначает -О-(СН2)n-CH= CH2, n обозначает целое число 1-3, -О-(СН2)m-CH2 - галоген, m обозначает целое число 1-3, галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод, остаток формулы V, где 3 обозначает галоген или NH2, R4 обозначает атом водорода, и/или их физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных ментанкарбоксамидов. Способ осуществляют путем реакции сочетания между первичными ментанкарбоксамидами и арилгалогенидами в присутствии медного катализатора.

Изобретение относится к способу получения N-формил-1-амино-3,5-диметиладамантана - промежуточного продукта в полном способе получения 1-амино-3,5-диметиладамантан гидрохлорида (мемантина).

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы I, где R=H, X=OH, OMe, OEt, OPri, OBus, OCH2CH(Et)Bu, OCH2CF3, ОСН(СН3)CF3 , OCH2CF2CF2H, OCH2 CH2CH2Br, OCH2C CH, NEt2, NC5H10 (пиперидил), NC4H8O (морфолил), C6H5 NH, C6H4OMe, C4H3 O (фурил); R=Me, X=OH, Me, OMe, O-Pri, X=NC4 H8O (морфолил), C4H3O (фурил), NEt2, C6H5NH, C6H 4OMe, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют адамантан или 1,3-диметиладамантан и карбонилирование осуществляют действием CO при атмосферном давлении в растворе СН2Вr2 при температуре 0-25°C в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс CBr4·2AlBr 3, при мольном соотношении [CBr4·2AlBr 3]:[соединение адамантана]=(1,5-2):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере CO прибавляют нуклеофильный субстрат: воду или спирт, содержащий алкильную или ацетиленовую, или бромалкильную, или полифторалкильную группу; или амин алифатического или гетероциклического, или ароматического ряда; или ароматический углеводород, или ароматический гетероцикл; и проводят реакцию с нуклеофилом при температуре 0-25°C.

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы , где R=Н, Х=ОСН(СН3)СF3, OCH 2CF2CF2H, ОСН2СН2 СН2Br, С4Н3О (фурил); ОН, ОМе, OEt, OPri, OBus, ОСН2СF 3, ОСН2С СН, NEt2, NC4H8O (морфолил), NHC6H5, С6Н4OМе; R=Me, X=OPri, NC4H8O (морфолил), С4Н3О (фурил), NEt2, NНС 6Н5; ОН, ОМе, С6Н4OМе, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют 1-бромадамантан или 1,3-диметил-5-бромадамантан и карбонилирование осуществляют действием СО при атмосферном давлении в растворе СН2Br2 при температуре 0-25°С в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс СВr4 2АlBr3, при мольном соотношении [СВr4 2АlBr3]:[соединение адамантана]=(1,2-1,5):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере СО прибавляют нуклеофильный субстрат, представляющий собой воду или алифатический спирт, выбранный из группы МеОН, EtOH, i-PrОН, sec-BuOH, фтор- или бромсодержащий спирт, или спирт, содержащий ацетиленовую группу, выбранный из группы СF3 СН2OН, НОСН(СН3)СF3, HOCH 2CF2CF2H, HOCH2CH 2CH2Br, HOCH2C CH; алифатический, циклический или ароматический амин, выбранный из группы диэтиламин, морфолин, анилин; ароматический или гетероароматический углеводород, выбранный из группы анизол, фуран; и реакцию с нуклеофилом проводят в интервале температур от 0°С до 25°С.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты, примененимого в синтезе 1,3-дизамещенных производных адамантана, и в качестве исходного сырья для получения лекарственных препаратов.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к производным адамантана формулы (I) где D представляет собой СН2 или СН2 СН2; Е представляет собой С(О)NH или NHC(O); R 1 и R2, каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R1 и R2 не могут одновременно означать водород; R3 представляет собой группу формулы -R4-X-R5 (II), где R 4 представляет собой С1-С6 алкильную группу; Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR13; R5 представляет собой С1 -С6 алкил или С2-С6 алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гдроксила, (ди)-С 1-С6-алкиламино, -Y-R6, и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним С1-С6 алкилом; Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH; R6 представляет собой группу -R7Z, где R7 представляет собой С2-С6 алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R6 дополнительно представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1 -С6 алкилкарбонил; R13 представляет собой водород, С3-С8 циклоалкил, С3 -С8 циклоалкилметил, или R13 представляет собой С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом, или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, которые являются эффективными антагонистами рецептора P2X7, и могут быть использованы для лечения ревматоидного артрита или хронического обструктивного заболевания легких.

Изобретение относится к новому химическому соединению - 4-броманилиду N-аллил-N-(адамантоил-1' ) антраниловой кислоты, формулы I проявляющему противовоспалительную и анальгетическую активность.

Изобретение относится к способам синтеза амидов кислот каркасных соединений, в частности амидов адамантилкарбоновых кислот, которые не только являются интермедиатами синтеза широкого ряда веществ, проявляющих различные виды терапевтической активности, но и сами являются биологически активными соединениями. Способ получения производных N-фениладамантан-1-карбоксамида осуществляют кипячением адамантан-1-карбоновой кислоты с первичным амином в присутствии катализатора. В качестве первичного амина используют анилин или n-броманилин, в качестве катализатора - борную кислоту, а реакцию ведут в среде о-ксилола при мольном соотношении адамантан-1-карбоновой кислоты и первичного амина равном 2:3. Технический результат - упрощение способа получения N-фениладамантан-1-карбоксамида при сохранении выхода продукта. 2 пр.

Наверх