Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина



Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина
Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина
Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина
Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина
Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина
Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина
Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина
Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина

Владельцы патента RU 2626403:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) (RU)
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" ФГАОУ ВО "УрФУ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" или УрФУ (RU)

Изобретение относится к способу получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина общей формулы I

где

взаимодействием 2-нафтола с производным азина в среде органического растворителя, причем реакцию 2-нафтола проводят с незамещенным хиназолином (а), или незамещенным пиримидином (б), или 3,6-дифенил-1,2,4-триазином (в) в среде трифторуксусной кислоты, которую затем упаривают, а остаток обрабатывают гексацианоферратом калия в щелочной среде. Технический результат: предложен новый способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азинов с высокими выходами, без использования дополнительных реагентов, позволяющий снизить температуру проведения процесса до комнатной. 3 пр.

 

Изобретение относится к (2-гидроксинафталин-1-ил)азинам - лигандам для получения эффективных и селективных катализаторов, в том числе и для реакций асимметрического синтеза (получение соединений в оптически чистых формах), к способу их синтеза.

Разработка способов получения новых лигандов для проведения катализируемых металлами превращений является одной из важнейших задач современной органической химии. Особое место среди лигандов занимают биарилы (вещества, структура которых содержит два непосредственно соединенных С-С-связью бензольных (арильных) кольца), которые можно получить в виде соединений с аксиальной хиральностью (атропоизомеры).

Одним из наиболее известных Р,Р лигандов является 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), который впервые был применен в реакциях асимметрического гидрирования α-(ациламино)акриловых кислот (A. Miyashita, A. Yasuda, Н. Takaya, K. Toriumi, Т. Ito, Т. Souchi, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 7932-7934).

(2-Гидроксинафталин-1-ил)азины - это гетероциклические аналоги известного лиганда QUINAPa (1-(2-дифенилфосфинонафталин-1-ил)изохинолина), широко применяющегося в реакциях энантиоселективного гидроборирования олефинов (J.М. Brown, D.I. Hulmes, Т.P. Layzell, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1673-1674), энантиоселективного присоединения терминальных алкинов к иминам (А.М. Taylor, S.L. Schreiber, Org. Lett., 2006, 8, 143-146), синтезе хиральных пропаргиламинов (N. Gommermann, A. Gehrig, P. Knochel, Synlett, 2005, 18, 2796-2798), реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения (С. Chen, X. Li, S.L. Schreiber, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10174-10175).

Наиболее распространенными способами получения гетероциклических аналогов QUINAPa являются С-С сочетание азинов, содержащих атомы галогена, с 2-нафтолом в присутствии кислот Льюиса (AlCl3, FeCl3), а также реакция кросс-сочетания 2-метокси-1-нафтилборной кислоты с галогенпроизводными гетероциклов, катализируемая переходными металлами (главным образом, палладием). Приведенные методы не соответствуют принципам «зеленой химии» (трудоемкость очистки от побочных металлосодержащих соединений) и «атомной экономии» (использование дополнительных каталитических реагентов, введение атомов галогена в структуру исходных соединений).

В опубликованной работе (L. Milhau, P.J. Guiry. Synlett, 2011, 3, 383-385) синтез (2-гидроксинафталин-1-ил)хиназолина осуществляют с использованием 1-хлорхиназолина, 2-нафтола и 3-кратного избытка AlCl3 с выходом до 70% при температуре 80°С. Также известен способ (D.J. Connolly, P.М. Lacey, М. McCarthy, С.P. Saunders, А.-М. Carroll, R. Goddard, P.J. Guiry. J. Org. Chem., 2004, 69, 6572-6589), согласно которому (2-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин образуется в результате реакции кросс-сочетания 1-хлорхиназолина с 2-метокси-1-нафтилборной кислотой при 80°С в присутствии Pd(PPh3)4 в качестве катализатора. Далее метиловый эфир гидролизуют действием бортрибромида, общий выход целевого продукта составляет 69%. Основными недостатками данных способов синтеза являются: использование в качестве исходного соединения хлорпроизводного хиназолина, применение каталитических (Pd(PPh3)4) или дополнительных (AlCl3) реагентов, нагревание реакционной массы до 80°С, использование атмосферы инертного газа.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)хиназолина с использованием 1-хлорхиназолина, 2-нафтола и AlCl3 как дополнительного реагента - прототип (схема 1) (L. Milhau, P.J. Guiry. Synlett, 2011, 3, 383-385). К раствору 1-хлорхиназолина (1 ммоль, 0,198 г) в 10 мл дихлорэтана при перемешивании добавляют AlCl3 (3,0 ммоль, 0,400 г) и оставляют перемешиваться в течение 2-5 мин. Затем добавляют 2-нафтол (1 ммоль, 0,144 г) и оставляют перемешиваться в течение 3,5 часов при 80°С в токе азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в колотый лед при непрерывном перемешивании в течение 15-20 мин. Полученный продукт фильтруют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат как элюента (подвижной фазы для разделения смеси веществ).

Схема 1. Получение (2-гидроксинафталин-1-ил)хиназолина (прототип)

Выход составляет 70%. К недостаткам данного способа относится использование дополнительного реагента (AlCl3), проведение реакции в инертной атмосфере и нагревание реакционной массы.

Задачей данного изобретения является расширение арсенала би(гетеро)арильных лигандов, упрощение способа синтеза гетероциклических аналогов QUINAPa за счет исключения использования дополнительного реагента, применение хиназолина как исходного соединения, проведение реакции при комнатной температуре.

Поставленная задача решается тем, что в заявленном способе получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина (хиназолина, пиримидина, 3,6-дифенил-1,2,4-триазина) реакцию 2-нафтола проводят с незамещенным хиназолином в среде трифторуксусной кислоты, которую затем упаривают, а остаток обрабатывают гексацианоферратом калия в щелочной среде.

Предлагаемый способ синтеза (2-гидроксинафталин-1-ил)азина (схема 2) позволяет получать целевые продукты с выходом 36-85%, без использования переходных металлов и AlCl3. Преимуществом данного способа является также то, что нет необходимости в использовании галогенпроизводных азинов, а реакции протекают при комнатной температуре.

Схема 2. Получение (2-гидроксинафталин-1-ил)азина I (предлагаемый способ)

Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина общей формулы I

Процесс осуществляют в две стадии без выделения промежуточного продукта. На первой стадии смесь азина и 2-нафтола, взятых в мольном соотношении 1:1, перемешивают при комнатной температуре в трифторуксусной кислоте в течение 6 ч. Затем кислоту упаривают при пониженном давлении, а остаток используют далее без очистки.

Затем сухой остаток (1 ммоль) растворяют в воде (или в метаноле) и добавляют гексацианоферрат калия (2 ммоль) и гидроксид натрия (4 ммоль) (в воде). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт концентрируют при пониженном давлении, а затем подвергают колоночной хроматографии на SiO2 с использованием смеси гексан/этилацетат в качестве элюента (или полученную суспензию концентрируют при пониженном давлении, осадок растворяют в смеси вода/этилацетат (1:1), органический слой отделяют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на SiO2 с использованием смеси гексан/этилацетат в качестве элюента).

Полученные продукты проанализированы методами ЯМР 1Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа. Спектры ЯМР 1Н (400 МГц), 13С ЯМР (100 МГц) записаны на спектрометре «Bruker-400 AVANCE II» в ДМСО-d6, химические сдвиги приведены в шкале δ относительно Me4Si. Масс-спектры получены на приборе «Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra ЕI», ионизация электронным ударом (EI). Элементный анализ выполнен на приборе «Perkin Elmer 2400-II CHNS/О». Для определения температуры плавления использован прибор «Boetius». Значение Rf измерено на пластинах с закрепленным слоем Poligram Alox N/UV254 (Macheray-Nagel). Для колоночной хроматографии используют силикагель 60 фирмы «Merck» (0.063-0.200 мм).

Ниже приведены примеры осуществления способа.

Пример 1. Синтез 4-(2-гидроксинафталин-1-ил)хиназолина

В колбу помещают 2,0 мл (≈30,0 ммоль) трифторуксусной кислоты, 0,130 г (1,0 ммоль) хиназолина и 0,144 г (1,0 ммоль) 2-нафтола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, затем кислоту упаривают досуха. К сухому остатку добавляют 5 мл воды, 2,0 ммоль гексацианоферрата калия и 4,0 ммоль гидроксида натрия. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Затем экстрагируют при помощи этилацетата. Экстракт концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на SiO2 с использованием смеси гексан/этилацетат (1:1) в качестве элюента. Выход 0,23 г (85%), Тпл=198°С, 1Н-ЯМР (400 МГц): 6.97 (дд, 1H, J=8.23 Гц), 7.27-7.39 (м, 3Н), 7.52 (дд, 1Н, J=8.93 Гц), 7.60 (дд, 1Н, J=8.93 Гц), 7.92 (дд, 1H, J=7.33 Гц), 7.99-8.03 (м, 2Н), 8.12-8.15 (дд, 1H, J=8.42 Гц), 9.47 (с, 1H), 9.94 (с, 1Н, ОН); 13С-ЯМР (100 МГц): 116.36, 118.67, 123.44, 123.96, 125.30, 127.36, 127.39, 128.14, 128.51, 128.56, 128.74, 131.25, 133.34, 134.74, 150.31, 153.20, 155.39, 167.60. Данные элементного анализа: С 79,48%, Н 4,46%, N 10,22% (расчет: С 79,39%, Н 4,44%, N 10,29%), ESI-MS, m/z (%): [М]=272 (63,12%), [М-Н]=271 (100,00%).

Пример 2. Синтез 4-(2-гидроксинафталин-1-ил)пиримидина

В колбу помещают 2,0 мл (≈30,0 ммоль) трифторуксусной кислоты, 0,080 г (1,0 ммоль) пиримидина и 0,144 г (1,0 ммоль) 2-нафтола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем кислоту упаривают досуха. К сухому остатку добавляют 5 мл воды, 2,0 ммоль гексацианоферрата калия и 4,0 ммоль гидроксида натрия. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Затем экстрагируют при помощи этилацетата. Экстракт концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на SiO2 с использованием смеси гексан/этилацетат (1:1) в качестве элюента. Выход 0,08 г (36%), Tпл=174°C, 1Н-ЯМР (400 МГц): 7.30-7.40 (м, 3Н), 7.50 (дд, 1Н, J=8.34 Гц), 7.69 (д, 1H, J=4.07 Гц), 7.86-7.93 (дд, 2Н, J=8.92 Гц), 7.90 (д, 1H, J=5.16 Гц), 9.35 (с, 1H), 10.11 (с, 1H, ОН); 13C-ЯМР (100 МГц): 117.43, 118.29, 122.94, 123.51, 124.44, 126.83, 127.76, 128.07, 130.87, 132.13, 152.75, 156.85, 158.42, 163.67. Данные элементного анализа: С 75,60%, Н 4,51%, N 12,58% (расчет: С 75,66%, Н 4,54%, N 12,60%), ESI-MS, m/z (%): [М]=222 (60,70%), [М-Н]=221 (100,00%).

Пример 3. Синтез 5-(2-гидроксинафталин-1-ил)-3,6-дифенил-1,2,4-триазина

В колбу помещают 2,0 мл (≈30,0 ммоль) трифторуксусной кислоты, 0,233 г (1,0 ммоль) 3,6-дифенил-1,2,4-триазина и 0,144 г (1,0 ммоль) 2-нафтола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч, затем кислоту упаривают досуха. К сухому остатку добавляют 5 мл воды и 5 мл метанола, 2,0 ммоль гексацианоферрата калия и 4,0 ммоль гидроксида натрия. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Затем полученную суспензию концентрируют при пониженном давлении, осадок растворяют в смеси вода/этилацетат (1:1), органический слой отделяют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на SiO2 с использованием смеси гексан/этилацетат (8:2) в качестве элюента. Выход 0,30 г (80%), Тпл=210°С, 1Н-ЯМР (400 МГц): 7.11-7.14 (д, 1Н, J=8.93 Гц), 7.24-7.28 (м, 2Н), 7.31-7.37 (дт, 2Н, J=7.37 Гц), 7.41 (дт, 1Н, J=7.00 Гц), 7.49-7.50 (дд, 2Н, J=7.16 Гц), 7.56-7.58 (м, 1Н), 7.61-7.63 (м, 3Н), 7.90 (дд, 2Н, J=8.85 Гц), 8.48-8.50 (дд, 2Н, J=7.15 Гц), 10.06 (с, 1Н, ОН); 13С-ЯМР (100 МГц): 115.67, 117.94, 123.18, 123.27, 127.41, 127.61, 127.78, 128.01, 128.03, 128.25, 129.08, 129.35, 131.38, 131.61, 132.47, 134.64, 135.37, 152.46, 155.61, 158.36, 161.07. Данные элементного анализа: С 79,88%, Н 4,49%, N 11,15% (расчет: С 79,98%, Н 4,56%, N 11,19%), ESI-MS, m/z (%): [М]=375 (15,68%).

Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина общей формулы I

где

взаимодействием 2-нафтола с производным азина в среде органического растворителя, отличающийся тем, что реакцию 2-нафтола проводят с незамещенным хиназолином (а), или незамещенным пиримидином (б), или 3,6-дифенил-1,2,4-триазином (в) в среде трифторуксусной кислоты, которую затем упаривают, а остаток обрабатывают гексацианоферратом калия в щелочной среде.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным 1,2,4-триазиноиндола, конкретно к новому соединению гидрохлориду 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино(6,5-b)индола формулы I защищающему печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Изобретение относится к новым производным триазиноиндола, конкретнее к N-(2-гидроксиэтил)амиду (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)уксусной кислоты формулы I обладающему противогипоксической активностью и восстанавливающему функциональную электрическую активность мозга (соединение I).

Изобретение относится к новым бициклическим гетероароматическим соединениям общей формулы (I) где R1 представляет фенил, необязательно замещенный NHR5 или OR5; R2 представляет С1-С4алкил или фенил; R5 представляет фенилкарбонил, С4-С6 гетероциклоалкилкарбонил, C2-C8 алкенилсульфонил и др.; Y представляет N; Z представляет NH2 или ОН; А представляет S или связь; В представляет N(H) или О; X1-Х2 представляет С=С, NH-C(O), C=N и др.

Изобретение относится к производным амида формулы I в которой R3 обозначает С1-С6алкил или галоген; Q1 обозначает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, трифторметил, циано, амино, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6алкокси и т.д., R2 обозначает гидрокси, галоген, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6алкокси, p = 0, 1 или 2; q = 0, 1, 2, 3 или 4; и Q2 обозначает арил, арил-С1-С6алкокси, арилокси, ариламино, N-C1-C6алкилариламино, арил-С1-С6алкиламино, циклоалкил, гетероарил, гетероариламино, гетероарил-С1-С6алкиламино или гетероциклил и т.д., или его фармацевтически приемлемая соль или расщепляемый in vivo сложный эфир.

Изобретение относится к новым 3,5-дигидроимидазо[2,1-b] хиназолин-2 (1Н)-он-производным формулы I O (I) где R атом водорода, С1-6-алкил, фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из атомов галогена, окси- С1-6-алкилокси-, С1-6- алкильных или трифторметильных групп, пиридинил, или тиенил, незамещенный или замещенный галогеном или С1-6алкилом; R1 атом водорода или С1-6-алкил; R2 атом водорода, С1-6-алкил, окси-С1-6 алкил или фенил, или R1 и R2 вместе могут образовывать С1-5-алкандиил; Х радикал формулы 0 (а) N-O-R3 (b) или СН-R4 (c); R3 атом водорода, три (С1-6-алкил)-силил или С1-6-алкил, который может быть замещен СООН, СООС1-4-алкилом, СОNR5R6 или СООСН2-CONR7R8; R4 COOH, COOC1-4-алкил, СОNR5R6, COOCH2CONR7R8 или С1-6-алкил, который может быть замещен СООН, СООС1-4-алкилом, CONR5R6 или COOCH2CONR7R8; R5 атом водорода, С1-4-алкил, окси-С1-4-алкил, С1-4-алкилокси-С1-4-алкил, оксикарбонил-С1-4-алкил, С1-4-алколоксикарбо- нил-С1-4-алкил; R6 атом водорода, С1-5-алкил, окси-С1-4 -алкил или С3-7-циклоалкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен у атома азота С1-4-алкилом или окси-С1-4-алкилом; R7 и R8 независимо друг от друга означают атом водорода, С1-4-алкил или окси-С1-4-алкил, их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.

Изобретение относится к молекуле формулы один, в которой R1 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R3 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R4 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R5 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R6 представляет собой (C1-C8)галогеналкил; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой Н; R9 представляет собой Н; R10 представляет собой F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкил или галоген(C1-C8)алкил; R11 представляет собой C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)R15); R12 представляет собой Н; R13 представляет собой Н; R14 представляет собой Н; R15 представляет собой N(R16)(R17) или (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17); R16 представляет собой Н; R17 представляет собой галоген(C1-C8)алкил; X1 представляет собой CR12; X2 представляет собой CR13; Х3 представляет собой CR9. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть полезны в борьбе с насекомыми-вредителями.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к N-[2,4-диоксо-6-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду и N-[6-(1-изопропоксиэтил)-2,4-диоксо-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду, которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора АМРА.

Изобретение относится к способу получения азина общей формулы I где взаимодействием 2-нафтола с производным азина в среде органического растворителя, причем реакцию 2-нафтола проводят с незамещенным хиназолином, или незамещенным пиримидином, или 3,6-дифенил-1,2,4-триазином в среде трифторуксусной кислоты, которую затем упаривают, а остаток обрабатывают гексацианоферратом калия в щелочной среде. Технический результат: предложен новый способ получения азинов с высокими выходами, без использования дополнительных реагентов, позволяющий снизить температуру проведения процесса до комнатной. 3 пр.

Наверх