Применение фармацевтической композиции 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой в качестве средства коррекции аллоксанового сахарного диабета

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и касается применения композиции 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой для коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета. Для этого экспериментальным животным (крысам) вводят 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазин в дозе 40 мг/кг внутримышечно одновременно с аскорбиновой кислотой в дозе 20 мг/кг. Это обеспечивает эффективное лечение диабета в конкретных условиях эксперимента за счет синергетического действия компонентов композиции. 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности - экспериментальной фармакологии (новым биологически активным соединениям).

В поиске новых противодиабетических средств важную роль играет их способность корригировать метаболические нарушения при сахарном диабете. Чрезвычайно актуален поиск соединений, обладающих множественным корригирующим действием на метаболические нарушения - гипергликемию, оксидативный стресс и неферментативное гликозилирование белков [1, 2].

Результаты экспериментальных исследований показывают высокую биологическую активность группы оригинальных синтетических соединений класса 1,3,4-тиадиазина, которые обладают отличительным свойством - способностью к раскрытию и сужению шестичленного гетерокольца 1,3,4-тиадиазина с образованием пятичленного кольца, - меркаптопиразола или тиольного производного с раскрытой цепью [3]. Они могут выступать в качестве антиоксидантов и блокаторов неферментативного гликозилирования белков [4]. В этом классе были получены новые соединения с уникальным комплексом антиоксидантного, гипотермического, гипометаболического действия [5]. Были также найдены соединения, которые влияют на гемостаз [6] и обладают противовоспалительным эффектом [6].

Наши предыдущие исследования [4] показывают способность производных 1,3,4-тиадиазина корригировать метаболические нарушения при экспериментальном аллоксановом сахарном диабете. Антиоксидатный эффект 1,3,4-тиадиазинов реализуется за счет восстанавливающей способности вероятной при трансформации, - раскрытой меркаптоформы или меркаптопиразольных производных по отношению к дегидроаскорбиновой кислоте - эндогенному продукту окисления аскорбиновой кислоты in vivo и in vitro (схема).

Из научных статей известно применение аскорбиновой кислоты для коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета у животных [7-9]. Антиоксидантый эффект аскорбиновой кислоты позволяет корригировать функцию сосудистого эндотелия, энергетический и липидный обмен, что благоприятно сказывается на развитии поражения сосудов при аллоксановом сахарном диабете.

Синергизм антиоксидантного действия 1,3,4-тиадиазинов и аскорбиновой кислоты дает основание полагать их взаимно усиливающий эффект при коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета. Для проверки данной гипотезы был проведен следующий эксперимент.

Метод и результаты исследования

Эксперименты проведены на белых крысах-самцах линии Wistar массой 200-300 г. Для исследования способности фармацевтической композиции представителя класса 1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой корригировать течение экспериментального аллоксанового сахарного диабета, моделировали его путем трехкратного внутрибрюшинного введения аллоксана в суммарной дозе 300 мг/кг массы животного.

Эксперимент in vivo проводился с 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазином, гидробромидом (соединение L-17).

Фармацевтическую композицию, содержащую соединение L-17 в дозе 40 мг/кг и аскорбиновую кислоту в дозе 20 мг/кг массы животного (2:1), вводили внутримышечно с периодичностью 3 раза в неделю в течение 4-х недель. Вещества смешивали и предварительно растворяли в воде для инъекций.

По окончании эксперимента в крови животных определяли концентрацию глюкозы и общего белка. Для характеристики активности процесса неферментативного гликозилирования белков (НГБ) у животных определяли концентрацию фруктозамина (ФА) плазмы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c) крови, концентрацию ФА в гомогенатах органов. Активность свободнорадикального окисления липидов оценивали по концентрации малонового диальдегида (МДА) плазмы крови.

Применение фармацевтической композиции L-17 с аскорбиновой кислотой позволяет улучшить результаты коррекции аллоксанового СД по важнейшим показателям нарушенного метаболизма - уровню глюкозы и гликозилированных белков крови.

Результаты эксперимента свидетельствуют, что введение аллоксана приводило к выраженной гипергликемии, накоплению гликозилированных белков в крови и органах животных. Гипергликемия и активация неферментативного гликозилирования белков вызывали состояние оксидативного стресса и накопление МДА в крови.

Соединение 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазин, гидробромид частично корректировал метаболические нарушения при развитии аллоксанового СД: отмечалось снижение гипергликемии и концентрации HbA1c в крови, а также ФА в почках и печени животных.

Введение животным фармацевтической композиции указанного состава улучшило результаты коррекции аллоксанового СД и позволило дополнительно снизить уровень гликемии на 25% и HbA1c на 15% в сравнении с результатом, полученным для соединения L-17 без аскорбиновой кислоты (см. таблицу).

Способность производных 1,3,4-тиадиазина ослаблять метаболические нарушения при развивающемся аллоксановом СД связывается, прежде всего, с защитой β-клеток островков Лангерганса от индуцированного аллоксаном оксидативного стресса, приводящего к гибели панкреатических эндокриноцитов, а также со способностью блокировать реакцию неферментативного гликозилирования белков. В качестве биохимического механизма такого влияния может рассматриваться способность 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазина трансформироваться в замещенный меркаптопиразол или тиольное производное с открытой цепью.

Таким образом, техническим результатом данного изобретения является ранее неизвестное применение для коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета фармацевтической композиции 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазина, гидробромида с аскорбиновой кислотой, которая усиливает его противодиабетическое действие. Ключевым моментом корригирующего действия композиции является снижение выраженности гипергликемии и метаболических нарушений при экспериментальном аллоксановом сахарном диабете у животных.

Список литературы

1. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. И.И. Дедова и М.В. Шестаковой. М., 2011, - 808 с.

2. Спасов А.А., Петров В.И., Чепляева Н.И., Ленская К.В. Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа // Вестник РАМН. - 2013 - №2. - С. 43-49.

3. Сидорова Л.П, Перова Н.М, Егорова Л.Г., Новикова А.П. Изучение реакционной способности 1,3,4-тиадиазинов в кислой и щелочной средах при трансформации в пиразолы // Тезисы I Всесоюзной конференции по теоретической органической химии. Волгоград, 29.09-05.10.1991 г. С. 232.

4. Емельянов В.В., Саватеева Е.А., Сидорова Л.П., Цейтлер Т.А., Булавинцева Т.С., Гетте И.Ф., Данилова И.Г., Максимова Н.Е., Мочульская Н.Н., Чупахин О.Н., Черешнев В.А. Коррекция метаболических нарушений при аллоксановом сахарном диабете производными 1,3,4-тиадиазина // Российский иммунологический журнал. - 2015. - Т. 9 (18), №2(1). - С. 487-489.

5. О.Н. Чупахин, Л.П. Сидорова, Э.А. Тарахтий, А.П. Новикова, Н.М. Перова и др., патент РФ №2152943 (2000).

6. О.Н. Чупахин, Л.П. Сидорова, Н.М. Перова и др. Патент РФ №2456284 (2012).

7. Effect of ascorbic acid on oxygen consumption, glycolysis and lipid metabolism of diabetic rat testis. Ascorbic acid and diabetes, I / A.A. Sharaf et al. // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. - 1978 Dec; 16(12). - P. 651-655.7.

8. Vitamin С improves basal metabolic rate and lipid profile in alloxan-induced diabetes mellitus in rats / D.U. Owu, A.B. Antai, K.H. Udofia, A.O. Obembe, K.O. Obasi, M.U. Eteng // J. Biosci. 2006. - V. 31, №5. - P. 575-579.

9. Ascorbic acid supplementation restores defective leukocyte-endothelial interaction in alloxan-diabetic rats / R.C. Zanardo, J.W. Costa Cruz, M.A. Oliveira, Z.B. Fortes // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2003 Jan-Feb; 19(1). - P. 60-68.

Применение композиции 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I) , а также к фармацевтическим композициям на его основе и к применению для лечения или профилактики диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, хронической болезни почек и опухолей.

Изобретение относится к способу получения бензилбензольных ингибиторов SGLT2, оказывающих ингибирующее действие на натрий-зависимый переносчик глюкозы соединения формулы Ia, включающему (a) получение первой реакционной смеси, содержащей соединение формулы IIa: алкил-магниевый комплекс, выбранный из группы, состоящей из С1-С4 алкилмагния хлорида, С1-С4 алкилмагния бромида, ди(С1-С4 алкил)магния, С3-С7 циклоалкилмагния хлорида, С3-С7 циклоалкилмагния бромида и ди(С3-С7 циклоалкил)магния, и первый органический растворитель, где соотношение алкил-магниевого комплекса и соединения формулы IIa выбрано из 0,9, 0,91, 0,92, 0,93, 0,94, 0,95, 0,96 и 0,97 (моль/моль), где первая реакционная смесь находится при температуре -50°С или ниже, с образованием промежуточного соединения; и (b) получение второй реакционной смеси, содержащей промежуточное соединение, второй органический растворитель и соединение формулы IIIa: с образованием соединения формулы Ia, где R4 представляет собой ОН и каждый Ra представляет собой Rb; (c) получение третьей реакционной смеси, содержащей C1-С3 алкилгидрокси, сильную кислоту и соединение формулы Ia, где R4 представляет собой ОН, и каждый Ra представляет собой Rb, с образованием соединения формулы Ia, где R4 представляет собой C1-С3 алкокси, и каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из Н и Rb; и (d) получение четвертой реакционной смеси, содержащей восстановитель и соединение формулы Ia, где R4 представляет собой C1-С3 алкокси, и где реакционная смесь содержит менее 0,1 эквивалентов магния по отношению к количеству соединения формулы Ia, с образованием соединения формулы Ia, где R4 представляет собой Н, где X представляет собой иод, R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой (С3-С6 циклоалкокси)С1-С3 алкокси, R4 выбран из группы, состоящей из Н, ОН и C1-С3 алкокси, каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-С3 алкила и Rb, Rb представляет собой защитную группу, где алкил, алкокси и циклоалкил группы или их части могут необязательно быть полностью или частично фторированными, и один или больше атомов водорода могут быть необязательно заменены на атомы дейтерия, а также описаны синтетические интермедиаты, которые могут применяться для получения таких соединений.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к шипучему комплексу с антидиабетическим действием. Шипучий фитоминеральный комплекс с антидиабетическим действием, содержащий экстракт гимнемы лесной сухой, кальция карбонат, натрия хлорид, калия йодид, калия бромид, натрия сульфат безводный, магния сульфат безводный, кислоту лимонную безводную, натрия гидрокарбонат, трилон-Б, поливинилпирролидон среднемолекулярный, полиэтиленгликоль с молярной массой 6000, колликут МАЕ 100Р, при этом комплекс содержит кислотную и карбонатную фракции, полученные путем раздельной грануляции, где в состав кислотной фракции входит экстракт гимнемы лесной сухой, лимонная кислота, натрия хлорид, калия хлорид, натрия сульфат безводный, магния сульфат безводный, а в состав карбонатной фракции входит натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, калия йодид и калия бромид, причем на этапе формирования карбонатной фракции, перед ее грануляцией, в композицию карбонатной фракции добавляют трилон-Б, поливинилпирролидон среднемолекулярный, после грануляции карбонатной фракции к ней добавляют полиэтиленгликоль 6000, а в композицию кислотной фракции для грануляции добавляют колликут МАЕ 100Р, при этом комплекс содержит компоненты в определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или дейтерированной форме, обладающим активностью ингибитора JNK1 и JNK2.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к сайт-специфически монопегилированному аналогу эксендина, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической антидиабетической композиции на основе (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты, характеризующейся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов она содержит микрокристаллическую целлюлозу 102, Повидон-К30, кроскармеллозу натрия, магния стеарат и тальк.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой способ лечения смешанной дислипидемии у субъекта, получающего лечение статинами, причем указанный способ включает введение субъекту 4 капсул в день, где каждая капсула содержит 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг или 1 г этил-ЕРА для снижения уровня триглицеридов натощак и LDL-C у субъекта относительно субъектов, имеющих смешанную дислипидемию, которые получают статины без этил-ЕРА.

Изобретение относится к фармакологии и медицине. Предложена фармацевтическая композиция, включающая бис-(мальтолато)оксованадий(IV), для поддержания нормогликемии у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса, представляющего собой острую почечную недостаточность, или острую коронарную недостаточность, или то и другое.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения метаболического синдрома. Для этого вводят агонист дофамина центрального действия.

Изобретение относится к новым соединениям тиенил[3,2-d]пиримидин-4-она общей формулы (I) , фармацевтическим композициям на их основе и их фармакологическому применению.

Изобретения относятся к химико-фармацевтической промышленности и представляют собой фармацевтическую композицию с противогрибковой активностью в виде таблеток или капсул и способ ее получения.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака у пациентов с низкой концентрацией человеческого α 1-кислотного гликопротеина (АКГ).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые обладают активностью ингибитора лизинспецифической деметилазы-1 (LSD1).

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для изготовления лекарственного средства для лечения диабетического макулярного отека, при этом соединение представляет собой 4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к области медицинской радиологии и может быть использовано для профилактики острой лучевой болезни, вызываемой внешним облучением. Предложено применение в качестве средства профилактики острой лучевой болезни тизанидина - 5-Хлор-4-(2-имидазолин-2-ил-амино)-2,1,3-бензотиадиазола гидрохлорида в виде официнальных лекарственных препаратов «Тизанидин Тева», «Сирдалуд» и «Тизалуд».

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой кольцо А и кольцо В представляют собой конденсированную бициклическую группу, R1 обозначает заместитель, выбранный из водорода, галогена или ORf7; каждый R2a, R2b, R2c, R3 независимо выбраны из водорода, галогена, -CN, -ORf7 или C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного одним или более заместителями, выбранными из =O и Е1; X обозначает прямую связь; Y обозначает -арилен-, -гетероарилен-, причем -арилен- и -гетероарилен- могут быть замещены Е3, причем Е3 обозначает галоген, или -гетероциклоалкилен-, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и Е4, RN обозначает водород или C1-6 алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и Е5; Z обозначает -С(О)-[Т1] - или -С(О)N(Rx3)-[Т1]-, в которых Т1 обозначает -(СН2)0-4-Т2- и Т2 обозначает прямую связь или -С(O)-N(Н)-СН2-; или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, причем эти соединения являются пригодными для использования в лечении заболеваний, в которых желательно и/или требуется ингибирование протеин- или липид-киназы (например, PI3-K, особенно класса I PI3K, семейства киназ PIM и/или mTOR), и особенно в лечении рака.

Изобретение относится к области медицины, в частности к экспериментальной фармакологии, новым биологически активным соединениям общей формулы I, представляющим собой 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-17); 2-морфолино-5-(4′-фторфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-31), или общей формулы II: 2-аминопропилморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, дигидробромид (L-14); 2-аминопропилморфолино-5-(4′-фторфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, дигидробромид (L-91) в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.

Изобретение относится к применению соединения формулы I Формула I где R представляет собой С7-С15 фенилалкильную группу; Y является О; R1 и R2 являются Н; А является О; В является С; Z является -OC(=O)NR3R4; каждый из R3 и R4 является Н; m и n являются 0, его фармацевтически приемлемой соли, изомера, сольвата или гидрата или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из удара, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельда-Якоба, комплекса Паркинсон-БАС-слабоумие, болезни Уилсона, рассеянного склероза, прогрессирующего надъядерного паралича, биполярных расстройств, связанных с невропатической болью, кортико-базальной дегенерации, шизофрении, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), слабоумия, амиотрофического латерального склероза, болезни сетчатки, эпилепсии, апоплексии, преходящего нарушения мозгового кровообращения, ишемии миокарда, мышечной ишемии, ишемии, вызванной хирургическим вмешательством, требующим длительного прекращения подачи крови к мозгу, повреждения головы, повреждения спинного мозга, гипоксии и депрессии.

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и средству, обладающим способностью ингибировать mPGES-1, содержащим соединение, выбранное из группы, состоящей из гетероциклического производного формулы 1 и его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента. Технический результат – гетероциклические производные, обладающие ингибирующей активностью mPGES-1. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 18 табл., 257 пр. , ,,

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и касается применения композиции 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазина с аскорбиновой кислотой для коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета. Для этого экспериментальным животным вводят 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадиазин в дозе 40 мгкг внутримышечно одновременно с аскорбиновой кислотой в дозе 20 мгкг. Это обеспечивает эффективное лечение диабета в конкретных условиях эксперимента за счет синергетического действия компонентов композиции. 1 табл.

Наверх