Фармацевтический препарат для лечения ревматологических заболеваний



Фармацевтический препарат для лечения ревматологических заболеваний
Фармацевтический препарат для лечения ревматологических заболеваний
Фармацевтический препарат для лечения ревматологических заболеваний

Владельцы патента RU 2627424:

Лонг Шенг Фарма Лимитед (HK)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и области медицины, предпочтительно области ревматологии. Фармацевтический препарат в виде раствора для использования при лечении ревматологических заболеваний содержит в качестве действующих веществ комбинацию, включающую диклофенак натрия или напроксена натрий, бетаметазон натрий фосфат и гидроксокобаламин сульфат, а в качестве вспомогательных компонентов: бензиловый спирт, пропиленгликоль, метабисульфит натрия и воду для инъекций. Описан также способ получения препарата. Полученный заявленным способом препарат представляет собой стабильный эффективный состав с болеутоляющим, противовоспалительным и антиневротическим действием. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и области медицины, предпочтительно области ревматологии.

В последние годы в Российской Федерации (РФ) отмечен отчетливый рост ревматических заболеваний, в частности заболеваний костно-мышечной системы, диффузных болезней соединительной ткани, а также временной и стойкой нетрудоспособности от этих причин. В частности, за последние 8 лет указанные показатели по заболеваниям суставов возросли на практически на 30%.

Известно, что основным признаком, объединяющим ревматические заболевания, является болевой синдром, который имеет различный генез: воспалительный, механический, сосудистый, неврогенный. В связи с этим важнейшее место в лечении ревматических заболеваний принадлежит нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), проявляющим выраженную противовоспалительную и анальгетическую активность.

В частности в клинической практике используют препарат Дикловит (http://www.vidal.ru/drugs/diclovit_2110#composition), который содержит НПВП - диклофенак натрия и вспомогательные вещества: молочную кислоту 40%, спирт изопропиловый, спирт этиловый 95%, пиросульфат натрия технический, карбопол, нитрилотриэтанол, воду очищенную. Показания к применению: воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический, ювенильный, острый и хронический подагрический артрит); ревматические поражения мягких тканей; посттравматический болевой синдром (травматические ушибы, растяжения связок, мышц и сухожилий); болезненность мышц и суставов, вызванных тяжелыми физическими нагрузками; люмбаго, ишиас, невралгия.

Выпускается Диклофенак раствор для в/м введения 75 мг/3 мл, содержащий диклофенак натрия и вспомогательные вещества: пропиленгликоль, спирт бензиловый, маннитол, натрий дисульфит (натрий пиросернистокислый), натрия гидроксид 1 М раствор, вода для инъекций (http://biosintez.com/catalog/product/155).

Еще одна группа препаратов, широко применимая в ревматологии представлена глюкокортикостеоидами. Препараты группы способны тормозить аутоиммунное воспаление и тем самым разрушение суставов, поражение внутренних органов и оказывают выраженное противовоспалительное действие, проявляя свой эффект почти так же быстро, как и НПВС (в течение нескольких часов). К ним относятся такие лекарственные препараты, как преднизолон, дексаметазон, дексона, полькортолон, кеналог, дипроспан, флостерон, метипред, солумедрол и др.

В частности, в клинической практике используется препарат Дипроспан в виде ампул 1 мл, содержащий бетаметазона натрия фосфат 2 мг и вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат дигидрат, натрия хлорид, эдетат динатрия, полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат (Полисорбат-80), бензиловый спирт, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, кармеллозу натрия, макрогол (полиэтиленгликоль), хлористоводородную кислоту, воду для инъекций (http://www.medi.ru/doc/x0185.htm).

Как правило, при монотерапии указанными группами препаратов возможно возникновение ряда неблагоприятных для организма пациента эффектов. Поэтому исследователи уделяют все больше внимания поиску комбинированных составов или схем лечения.

Например, известны комбинации диклофенака с трамадолом, мизопростолом и др. (http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/XXXIV/suppl_1/11, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25152629).

Известны также комбинации кортикостероидов с другими химиотерапевтическими агентами. Так, международная заявка WO 2003103580 А2 раскрывает способ лечения пациента с ревматоидным артритом, включающий применение первого препарата, выбранного из группы, включающей: миконазол, клотримазол, эконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол и терконазол; и второго препарата, выбранного из группы, включающей дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизон.

Международная заявка WO 2005027839 (А2) касается композиций для лечения иммуновоспалительных заболеваний, включающих антигистаминное средство, кортикостероид, и возможно НПВП, такой как диклофенак.

В качестве ближайшего аналога-прототипа может быть указана заявка US 2002004497 (А1) - 2002-01-10, которая касается инъекционного препарата, содержащего комбинацию глюкокортикоида и аналгезирующего средства - нестероидного противовоспалительного препарата, для использования введением непосредственно в место боли или воспаления для лечения боли и воспалительных заболеваний, связанных со скелетно-мышечными нарушениями.

Задачей изобретения является разработка стабильного эффективного состава с болеутоляющим, противовоспалительным и антиневротическим действием.

Задача решается новым фармацевтическим препаратом в виде раствора для использования при лечении ревматологических заболеваний, содержащим в качестве действующих веществ комбинацию, включающую диклофенак натрия или напроксена натрий, бетаметазон натрий фосфат и гидроксокобаламина сульфат, а в качестве вспомогательных компонентов: бензиловый спирт, пропиленгликоль, метабисульфит натрия или калия и воду для инъекций при следующем содержании компонентов в масс. %:

диклофенак натрия или напроксена натрий 2.3-3.0
бетаметазон натрий фосфат 0.05-0.07
гидроксокобаламина
сульфат 0.3-0.4
бензиловый спирт 3.6-4.0
пропиленгликоль 24.0-28.0
метабисульфит натрия или калия 0.08-1.1
вода для инъекций остальное

Предпочтительная область для применения нового препарата болеутоляющего, противовоспалительногои антиневротического действия: сильные воспалительные и болезненные процессы, особенно с невротическим составляющим, ревматические заболевания суставов и соединительной ткани, фибромиалгия, миалгия, боль в спине, ишиас, травма, растяжения и т.п.

Одним из действующих ингредиентов предлагаемого лекарственного препарата является диклофенак, химическое название 2,6-дихлоранилино фенилуксусной кислоты, в своей натриевой форме это нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат (НПВП), полученный из фенилуксусной кислоты с выраженным противовоспалительным и обезболивающим действием. Механизм его фармакологического действия является результатом, в частности, ингибирования синтеза простагландина и выделения простагландинов при воспалительном процессе. Как следствие, диклофенак ингибирует обе известные на данный момент изоферменты циклооксигеназы (СОХ1 и СОХ2). Сообщалось, что высокие концентрации диклофенака ингибируют образование метаболитов арахидоновой кислоты, в том числе лейкотриены и 5-гидроксиэтансульфоновые кислоты (5-НЕТЕ). Кроме того, он может ингибировать миграцию лейкоцитов, в том числе полиморфно-ядерных лейкоцитов, по участку воспаления и ингибирует АДФ и агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Диклофенак тормозит выделение лизосомальных ферментов из полиморфно-ядерных лейкоцитов и ингибирует образование супероксида и хемотаксис лейкоцитов. Его анальгетический эффект связан с уменьшением медиаторов ноцицептивного пути, тем самым блокируя генерацию периферических импульсов. Кроме того, предполагается центральное, не опиатное действие на уровне гипоталамуса.

Он также обладает жаропонижающим действием, которое связано с уменьшением активности простагландина на уровне гипоталамуса, в центре терморегуляции, в результате чего он способствует потере тепла. Альтернативно можно использовать его наиболее близкий по действию аналог - напроксена натрий.

Бетаметазон натрия фосфат является стероидным противовоспалительным средством. Такие синтетические кортикостероиды, как бетаметазон, используются в основном благодаря их высокому противовоспалительному эффекту. При высоких дозах они снижают иммунную реакцию. Их метаболический эффект и удержание натрия меньше, чем у гидрокортизона.

Гидроксокобаламин (витамин В12а) - это природная форма витамина В12, и главный член семейства кобаламинов, который производится в коммерческих целях при помощи бактерий. Витамин действует в качестве кофермента в ряде метаболических функций, в том числе метаболизме жиров и углеводов и синтезе белков. Это необходимо для роста и репликации клеток, кроветворения и синтеза нуклеопротеидов и миелина, в основном из-за его влияния на метаболизм метионина, фолиевой кислоты и малоновой кислоты.

Выбранная тройная комбинация активных агентов и их носителя позволило усилить фармакологическое действие, что, в свою очередь, позволило снизить содержание бетаметазона. Если в коммерческом препарате Дипроспан его содержание 0,2%, то в заявляемом в 3 раза меньше.

Новая комбинация также позволяет устранить или значительно снизить ряд побочных эффектов, присущих активным компонентам, таких как мышечная слабость, повышение давления, судороги, головная боль, головокружение, бессонница, токсическое воздействие на печень и др.

Кроме того, заявленная комбинация снижает число рецидивов боли и воспаления, обеспечивает пролонгированный эффект.

Подобранные вспомогательные компоненты и их количества позволяют получить более стабильные составы.

Способ получения заявленного препарата заключается в том, что в емкости из нержавеющей стали смешивают воду для инъекций, бензиловый спирт и пропиленгликоль, добавляют метабисульфит натрия или метабисульфит калия и перемешивают до полного растворения, рН 7,3-7,7, затем растворяют бетаметазон натрий фосфат и диклофенак натрия или напроксена натрий, вводят гидроксокобаламин сульфат, рН 7,8-8,0, полученный раствор фильтруют последовательно через мембранные фильтры с размером пор

0,45 μm и 0,22 μn.

Раствор предпочтительно фасуют в янтарные ампулы. Предпочтительные фильтры представляют собой гидратцеллюлозные или тефлоновые мембраны.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована нижеследующими примерами

Пример 1, состав на 1 ампулу (3 мл)

Пример 2 Изучение фармакокинетики композиции

Самая высокая концентрация диклофенака в плазме достигается примерно на 20 минуте внутримышечного введения. Площадь под кривой "концентрация препарата в плазме крови - время", полученная после внутримышечного введения, примерно в два раза больше, чем полученная после орального введения, с одинаковой дозой.

Через два часа после достижения наивысшей концентрации в плазме, концентрация в синовиальной жидкости уже выше, чем в плазме, и это соотношение продолжается до 14 часов после введения. Период полураспада для выведения из синовиальной жидкости составляет от 4 до 6 часов. Общий системный клиренс диклофенака из плазмы крови составляет 273±46 мл/мин. Период полураспада для выведения составляет 1-2 часа.

Диклофенак метаболизируется в печени и выводится из организма через желчный и почечные пути, главным образом как метаболиты в форме глюкоронатов или сульфатов. Основным метаболитом в организме человека является 4-гидроксидиклофенак и составляет примерно 40% от общего объема выделяемой дозы. Три других метаболита диклофенака (3-гидрокси, 5-гидрокси, 4,5-дигидрокси-диклофенак) составляют около 10-20% дозы, которая выводится с мочой.

Гидроксокобаламин сульфат полностью всасывается, достигая наивысших уровней в плазме примерно через 50 минут после введения. В кровеносной системе гидроксокобаламин соединяется со специфическими белками-носителями, транскобаламинами. Три транскобаламина были определены (транскобаламины I, II и III). Гидроксокобаламин, связанный с транскобаламином, быстро очищается от плазмы и преимущественно распределяется в паренхиматозных клетках печени. У взрослых организм накапливает до 90% гидроксокобаламинов в печени.

Желчь является основной формой выделения гидроксокобаламина. Две трети гидроксокобаламина выделяется через желчь и повторно всасывается позже через подвздошную слизистую оболочку, таким образом, подвергаясь кишечно-печеночной рециркуляции.

Наивысшая концентрация бетаметазона натрий фосфата в плазме крови достигается приблизительно через 50 минут. В рекомендуемом диапазоне терапевтического дозирования он соединяется с белками плазмы, главным образом с альбумином, в размере 60-70%. Объем распределения для бетаметазона составляет 1,45 л/кг.

Пример 3 Исследование стабильности

Для того чтобы показать устойчивость растворов, были приготовлены стандартные растворы, близкие к концентрации, предложенной для исследуемой методики и пять растворов образцов заявленного состава. Они были введены в ВЭЖХ сразу после приготовления и хранились при комнатной температуре в хорошо закрытом контейнере. Растворы вводились снова спустя 48 часов.

Анализ хроматографии и пиков осуществлен с помощью специального программного обеспечения. Хроматограф связан с программной системой, которая выполняет расчет степени чистоты с помощью специального алгоритма. Этот расчет состоит из записи спектра в течение всего времени элюирования действующего ингредиента. Эти спектры нормализированы (могут сочетаться по площади либо по верхним показателям), и сравнены с эталонным спектром (рекомендуется Среднее или Высшее значение). Вычисляется фактор сравнения, известный как фактор соответствия для каждого спектра по отношению к стандартному, который должен быть близок к 1000 для чистого пика.

Пороговое значение определяется программой с учетом стандартного отклонения базового шума (который определен пользователем или рассчитан на время без сигнала). Он также может быть определен пользователем в качестве значения большего, чем 995.

Растворы проб стабильны в течение 48 часов при комнатной температуре в закрытом контейнере. В хроматограмме раствора образца, полученной при анализе основного вещества, присутствуют три пика, которые соответствуют аналогичным пикам эталонных растворов. При этом пиков примесей менее 0,1%, в то время как при использовании иных количественных соотношений вспомогательных веществ оно увеличивается примерно на 10-20%.

Испытание на бактериальные эндотоксины (85): Содержит менее 0,3 ФСША эндотоксиновых единиц/мл по предложенному способу.

Пример 4 Изучение фармакологической активности

Пациенты возраст 40-50 лет, с установленной 2-4 степенью остеоартрита тазобедренного или коленного сустава и болью по ВАШ≥30 мм. Пациенты были разделены на 3 группы. Первой группе вводился препарат по примеру 1 в течение 2 недель. Второй группе вводился препарат, где вместо диклофенака вводился ацетаминофен. Третьей группе вводился препарат, содержащий цианокобаламин вместо гироксикобаламина сульфата в количестве 0,2%.

Первичными критериями оценки был уровень боли и воспаления.

Безопасность оценивалась с помощью стандартной формы для рассмотрения побочных эффектов. Значительно более высокие уровни улучшения первичных критериев были замечены у первой и третьей групп, чем для ацетаминофена (Р<0,001). Выраженный начальный эффекты у первой группы на 20% больше чем у третьей (Р=0,046).

Через 2 месяца во второй группе отмечались рецидивы примерно у 40% пациентов, у первой только в 10% случаев.

Таким образом, предложенное средство является высокоэффективным средством и может быть рекомендовано для широкого введения в клиническую практику.

1. Фармацевтический препарат в виде раствора для использования при лечении ревматологических заболеваний, характеризующийся тем, что содержит в качестве действующих веществ комбинацию, включающую диклофенак натрия или напроксена натрий, бетаметазон натрий фосфат и гидроксокобаламин сульфат, а в качестве вспомогательных компонентов: бензиловый спирт, пропиленгликоль, метабисульфит натрия или калия и воду для инъекций при следующем содержании компонентов, мас.%:

диклофенак натрия или напроксена натрий 2.3-3.0
бетаметазон натрий фосфат 0.05-0.07
гидроксокобаламин
сульфат 0.3-0.4
бензиловый спирт 3.6-4.0
пропиленгликоль 24.0-28.0
метабисульфит натрия или калия 0.08-1.1
вода для инъекций остальное

2. Способ получения фармацевтического препарата по п. 1, заключающийся в том, что смешивают воду для инъекций, бензиловый спирт и пропиленгликоль, добавляют метабисульфит натрия или калия и перемешивают до полного растворения, рН 7,3-7,7, затем растворяют бетаметазон натрий фосфат и диклофенак натрия или напроксена натрий, вводят гидроксокобаламин сульфат, рН 7,8-8,0, полученный раствор фильтруют последовательно через мембранные фильтры с размером пор 0,45 μm и 0,22 μm.

3. Способ по п. 2, в котором полученный раствор фасуют в янтарные ампулы.

4. Способ по п. 2, в котором фильтры представляют собой гидратцеллюлозные или тефлоновые мембраны.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их вариантам. Предложенные соединения действуют как мощные антагонисты CCR (9) рецептора.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным метилбензолсульфонамида формулы (I), где Х=О, Ar=4-Me-C6H4 (a); Х=О, Ar=4-Cl-C6H4 (б); Х=NH, Ar=4-Cl-C6H4 (в). Технический результат: получены новые соединения, обладающие анальгетической активностью.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): ,где остатки R1, R1' и R1ʺ независимо друг от друга представляют собой водород, алкоксигруппу, галоген или группу -CF3, остаток R2 представляет собой С1-7 алкил или фенил, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение бромфенака или его соли для повышения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония и с) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где А представляет собой NRB, где RB представляет собой водород; X1 и X2 представляют собой CR2, и X3, X4, X5 и X6 представляют собой CR3 или CR4, или X1 и X2 представляют собой CR2, X3 представляет собой N, и X4, X5 и X6 представляют собой CR3; Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой CR4 или CR5, или Y2 представляет собой N, и Y1, Y3 и Y4 представляют собой CR5; с условием что не более одного из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой CR4; и с условием что один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой CR4 или C-CF3, если ни один из X3, X4, X5 и X6 не представляет собой CR4; R1 представляет собой водород; каждый R2 представляет собой водород; каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, CN, галогена, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-алкокси и C1-С6-галогеналкокси; R4 представляет собой С-связанное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О и N, в качестве членов кольца, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1 N-связанный заместитель R8; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила и С3-С7-циклоалкила; и R8 независимо от каждого случая выбран из группы, состоящей из C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила и C1-С6-алкоксикарбонила.

Изобретение относится к 3-арил-4а-изопропил-4аH-хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8-онам формулы (I) Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1, его (Е)-стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли:[Формула 1] . Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении Т-клеток, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций для предотвращения или лечения заболеваний, где заболевание является реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после трансплантации органов или гематопоэтических стволовых клеток, множественным склерозом, ревматоидным артритом или лимфонеоплазией.

Предложены соединения 8-фторфталазин-1(2H)-онов формулы II, где один из X1, X2 и X3 представляют собой N и остальные символы имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или их стереоизомеры, гаутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -гало или -CF3; R4 представляет собой -Н или -CH3; каждый из R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -гало, -СН3 или -ОСН3, каждый гало независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I; и m означает целое число 0 или 1; (1) при условии, что если R4 представляет собой -Н, то m означает 1; и (2) при условии, что если R4 представляет собой -Н и атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу, (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу; (3) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н и R9 представляет собой -гало, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (R)-3-метильную группу; (4) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -F и R9 представляет собой -F, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу или (S)-3-метильную группу; и (5) при условии, что если R4 представляет собой -СН3, каждый из атомов углерода в положениях а и с связи а-b и связи c-d находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н, R9 представляет собой -гало, и m означает 1, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу.

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к средствам для физиотерапии в комплекте с физиотерапевтическими жидкостями. Электромагнитный терапевтический прибор имеет каркас и лечебное ложе.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их вариантам. Предложенные соединения действуют как мощные антагонисты CCR (9) рецептора.

Изобретение относится к новым полиморфным формам соединения формулы (I), обладающим ингибирующим действием в отношении фосфоинозитид 3-киназы (PI3K). Соединения могут быть использованы для лечения рака, например лейкоза, лимфомы, воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания.

Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии и ортопедии, и касается лечения посттравматических фиброзных анкилозов мелких суставов кисти. Способ включает установку аппарата внешней фиксации (АВФ) и проведение этапной дистракции области сустава до 9 мм по 3 мм в сутки.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения заболеваний соединительной ткани. Для этого применяют фармацевтическую композицию, содержащую протеолитический экстракт, полученный из бромелаина.

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, и может быть использовано для комбинированного медикаментозного и бальнеологического лечения заболеваний суставов.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для получения радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии. Для этого готовят набор реагентов и раствор натрия перрената, 188Re, получаемого из генератора 188W/188Re.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается парентеральных форм хондроитина сульфата. Фармацевтический препарат в форме раствора для внутримышечного введения содержит Хондроитина сульфат натрия и вспомогательные вещества: натрия метабисульфит, метилпарабен и воду для инъекций при определенном соотношении компонентов.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и может быть использована для лечения реактивного артрита хламидийной этиологии. Способ по изобретению включает внутрисуставное введение средства, содержащего фармацевтически приемлемую соль нафамостата, (2-гидроксипропил)-β-циклодекстрин и хондроитин сульфат.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, в которой X означает О или S,R1 означает O(CYY)nHet1 или O(CYY)nCyc, R2 означает Ar или Het2, Het1 означает пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиримидинил, азепанил, тетрагидрофуранил, фурил, тиенил, пиразолил, пиридил, хроманил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или монозамещен А, СООА, OY и/или =O (карбонильный кислород), Het2 означает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит от 1 до 2 N, О и/или S атомов, который может быть незамещен или монозамещен A, (CYY)p-OY, (CYY)p-Het1, -CO-Het1 и/или =O, Ar означает фенил, который является незамещенным или монозамещен Hal, A, (CYY)p-OY, (CYY)p-Het1, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, CO-Het1, O(CYY)p-NYY, CONY(CYY)pHet1 и/или CONH(CYY)pNHCOA, Y означает H или алкил, который содержит 1, 2, 3 или 4 С-атома, А означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит от 1 до 10 С атомов, Cyc означает циклоалкил, который содержит от 3 до 7 С-атомов, который является незамещенным или монозамещен А, Hal означает F, Cl, Br или I, n означает 0, 1 или 2, m означает 1, 2 или 3, p означает 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -гало или -CF3; R4 представляет собой -Н или -CH3; каждый из R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -гало, -СН3 или -ОСН3, каждый гало независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I; и m означает целое число 0 или 1; (1) при условии, что если R4 представляет собой -Н, то m означает 1; и (2) при условии, что если R4 представляет собой -Н и атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу, (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу; (3) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н и R9 представляет собой -гало, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (R)-3-метильную группу; (4) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -F и R9 представляет собой -F, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу или (S)-3-метильную группу; и (5) при условии, что если R4 представляет собой -СН3, каждый из атомов углерода в положениях а и с связи а-b и связи c-d находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н, R9 представляет собой -гало, и m означает 1, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой препарат для нанесения на поверхность кожи для лечения костных наростов, головных болей и болей в сердце, состоящий из скипидара в количестве 5 мл, формалина 40% в количестве 50 мл, отличающийся тем, что дополнительно содержит 96%-ный раствор спирта этилового в количестве 45 мл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и области медицины, предпочтительно области ревматологии. Фармацевтический препарат в виде раствора для использования при лечении ревматологических заболеваний содержит в качестве действующих веществ комбинацию, включающую диклофенак натрия или напроксена натрий, бетаметазон натрий фосфат и гидроксокобаламин сульфат, а в качестве вспомогательных компонентов: бензиловый спирт, пропиленгликоль, метабисульфит натрия и воду для инъекций. Описан также способ получения препарата. Полученный заявленным способом препарат представляет собой стабильный эффективный состав с болеутоляющим, противовоспалительным и антиневротическим действием. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Наверх