Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита

Изобретение относится к инъецируемой фармацевтической композиции для лечения нарушений центральной нервной системы, содержащей: (a) соединение А-7:

, где компонент (а) присутствует в количестве 15-35 масс. %; (b) лаурат сорбита в количестве 0,2-1 масс. %; (c) полисорбат 20 в количестве 0,05-0,8 масс. % и (d) водный носитель. Изобретение также относится к способу лечения нарушений центральной нервной системы, содержащему введение эффективного количества указанной композиции индивидууму, нуждающемуся в таком лечении. Изобретение обеспечивает создание композиции, которая может легко ресуспендироваться, ослабляет локальную реакцию ткани на антипсихотическое средство в препаратах с пролонгированным высвобождением, улучшает комплаентность лекарственных средств. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр., 10 ил.

 

Родственные заявки

Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/454008, учетный номер патентного поверенного 513352, озаглавленной “Препараты, обладающие более слабыми действиями у места введения”, зарегистрированной 18 марта 2011 г. Содержания любых патентов, заявок на патенты и ссылок, указанных на всем протяжении данной заявки, таким образом включены в качестве ссылки во всей их полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к инъецируемой фармацевтической композиции, содержащей сложные эфиры сорбита (ангидросорбита) и карбоновых кислот, которые применимы для доставки антипсихотических лекарственных средств.

Уровень техники изобретения

В патентах США №№ 4734416 и 5006528 описывается арипипразол, 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон или 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил, а качестве атипичного антипсихотического средства, применимого при лечении шизофрении, биполярного заболевания, депрессии и других нарушений ЦНС. Арипипразол имеет следующую химическую структуру:

Арипипразол продают под торговым названием Абилифай®. Он действует в качестве частичного агониста допамина D₂, агониста рецептора серотонина 5-НТ_1А и является антагонистом рецептора серотонина 5-НТ_2А. Абилифай® в настоящее время вводят перорально по схеме применения один раз в день в виде таблеток Абилифая® (арипипразола), перорально дезинтегрирующих таблеток Абилифай дискмелта® (арипипразола) и перорального раствора Абилифая® (арипипразола). В одном варианте осуществления инъекцией Абилифая® для внутримышечного применения является быстродействующий продукт в виде раствора для лечения тревожного возбуждения, связанного с шизофренией и биполярным заболеванием. Была описана слабая и вариабельная комплаентность у пациента при схеме применения один раз в день психиатрических лекарственных средств.

Были сделаны попытки предоставления дозированных лекарственных форм, которые могут повышать комплаентность пациентов и тем самым снижать возможность рецидива при лечении шизофрении. В патенте США № 7807680 и публикации патента США № 2005/0032811 описаны стерильные инъецируемые препараты арипипразола длительного действия. Исследования по инъекциям свободного основания арипипразола показали пролонгированный фармакокинетический профиль, но были описаны также случаи неприемлемого (небольшого или тяжелого) раздражения ткани после внутримышечной (IM) или подкожной (SC) инъекции.

В патенте США № 7115587 описан инъецируемый препарат, который доставляет раствор арипипразола в виде комплекса с замещенным β-циклодекстрином в мышечное место с уменьшенным раздражением по сравнению с инъецируемыми суспензиями, содержащими арипипразол без образования комплекса. Инъекция Абилифая® для внутримышечного применения является однодозовым, готовым для применения препаратом в ампуле, состоящим из 9,75 мг/1,3 мл арипипразола и 150 мг/мл сульфобутилового эфира β-циклодекстрина. Описаны проблемы введения препарата вследствие нагрузки лекарственного средства и слабой растворимости арипипразола в β-циклодекстрине при нейтральном значении рН.

Оланзапин (1,2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин) является антипсихотическим лекарственным средством второй генерации, продаваемым как ципрекса®. Он применим для лечения таких нарушений, как шизофрения, биполярное нарушение, психотическая депрессия и синдром Туретта. Этот активный фармацевтический ингредиент действует в качестве антагониста на рецепторы 5-НТ₂-серотонина, а также рецепторы D₁/D₂-допамина, хотя проявляют также антихолинергические и антимускариновые свойства. Оланзапин относится к семейству бензодиазепина и имеет следующую структуру

Это соединение описано, например, в патентах США №№ 5229382 и 6169084. Продукт для внутримышечной инъекции с пролонгированным высвобождением, содержащий водонерастворимую соль, памоат оланзапина, одобрен для применения при шизофрении. Подобно арипипразолу, оланзапин может вызывать неблагоприятные реакции у места ввода при инъекции субъекту.

Сущность изобретения

Существует потребность в улучшенных фармацевтических композициях арипипразола, оланзапина, их пролекарств и других антипсихотических средств для применения таких композиций с пролонгированным высвобождением, тем самым для улучшения комплаентности у пациента и оптимизации фармакологического профиля активного средства.

В контексте предложены фармацевтические композиции, содержащие (а) водонерастворимое антипсихотическое средство и (b) сложные эфиры сорбита и карбоновых кислот, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода. В конкретном варианте осуществления сложным эфиром сорбита является лаурат сорбита (SML). В варианте осуществления композиция может быть в форме водной, флоккулированной инъецируемой суспензии. Композиция может содержать дополнительные компоненты, такие как полиоксиэтиленовое производное сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода (например, полисорбат 20). Фармацевтическая композиция может быть инъецируемой.

Эти фармацевтические композиции могут иметь различные формы. Такие формы включают в себя, но не ограничиваются указанным, полностью диспергированные и флоккулированные системы.

Как указано ниже, описанные в контексте фармацевтические композиции имеют ряд преимуществ. Например, композиции может легко ресуспендировать пользователь композиции, например, посредством ручного встряхивания в течение короткого времени перед введением. В другом примере фармацевтические композиции, например, флоккулированные системы, можно применять для ослабления локальной реакции ткани на антипсихотические лекарственные средства в препаратах с пролонгированным высвобождением. Ослаблением неблагоприятных результатов, связанных с инъекцией этих лекарственных средств, можно значительно улучшить комплаентность таких лекарственных средств.

Водонерастворимые антипсихотические средства, которые можно применять в фармацевтических композициях, описанных в контексте, включают в себя арипипразол, а также его пролекарства, и оланзапин, а также его пролекарства. Конкретные пролекарства арипипразола включают в себя соединения формулы (I) или формулы (II), например, соединения формулы (I’), например, соединения А-4 и А-7

Конкретные пролекарства оланзапина включают в себя соединения формулы (III) или (IV)

В другом аспекте в контексте предложена фармацевтическая композиция, содержащая

(а) водонерастворимое антипсихотическое средство;

(b) сложные эфиры сорбита и карбоновых кислот, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода;

(с) полиоксиэтиленовое производное сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода, и

(d) водный наполнитель;

где композиция образует водную, флоккулированную, инъецируемую суспензию.

Композиция, содержащая компоненты (а)-(d), может содержать эти компоненты при изменяющихся отношениях. Например, в одном варианте осуществления композиции, содержащей компоненты (а)-(d), композиция содержит компоненты (b) и (с) при отношении, которое приводит к образованию хлопьев, содержащих компоненты (а), где хлопья оседают до предварительно определенной высоты слоя осадка, так что компоненты (а), (b) и (с) можно ресуспендировать для инъекции. В варианте осуществления высота слоя осадка повышена по меньшей мере на 20-80% по сравнению с нефлоккулированной суспензией спустя 24 часа после ненарушенного осаждения и в другом варианте осуществления компоненты (а), (b) и (с) можно ресуспендировать для проведения инъекции в пределах 1-60 секунд ручного встряхивания. В другом варианте осуществления отношение компонентов (b) к (с) является таким, чтобы композицию можно было инъецировать с применением иглы размера 20-25.

В конкретном варианте осуществления отношение компонентов (b) к (с) составляет приблизительно 5 к 2 по массе.

Когда компонентом (b) является лаурат сорбита, композиция может содержать приблизительно 0,2-1 массовый процент, приблизительно 0,4-0,7 массового процента или приблизительно 0,5 массового процента лаурата сорбита.

Когда компонентом (с) является полисорбат 20, композиция может содержать приблизительно 0,05-0,8 массового процента полисорбата 20, приблизительно 0,1-0,3 массового процента полисорбата 20 или приблизительно 0,2 массового процента полисорбата 20.

В варианте осуществления хлопья фармацевтической композиции имеют следующие размеры: Dv[10] 2-10 мкм, Dv[50] 10-30 мкм и Dv[90] меньше 80 мкм (например, приблизительно 65 мкм). В другом варианте осуществления хлопья имеют размеры Dv[10] 1-10 мкм, Dv[50] 5-30 мкм и Dv[90] меньше 65 мкм.

Композиции могут иметь изменяющиеся количества антипсихотического средства в фармацевтической композиции. Например, композиция может содержать 15-35 массовых процентов, например, 20-30 массовых процентов, например, 20-26 массовых процентов арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V (луразидона).

Другим аспектом, предложенным в контексте, является водная инъецируемая суспензия, содержащая

(а) арипипразол или оланзапин, или соединение формулы I, II, III, IV или V или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты,

где содержание компонента (а) составляет приблизительно 15-35 масс.%;

(b) лаурат сорбита в количестве приблизительно 0,2-1 масс.%;

(с) полисорбат 20 в количестве приблизительно 0,05-0,8 масс.% и

(d) водный носитель.

В одном варианте осуществления водной инъецируемой суспензии компонентами являются следующие компоненты:

(а) арипипразол или оланзапин, или соединение формулы I, II, III, IV или V в количестве приблизительно 20-26 масс.%;

(b) лаурат сорбита в количестве приблизительно 0,5 масс.%

(с) полисорбат 20 в количестве приблизительно 0,2 масс.% и

(d) водный носитель.

В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию изготовляют для применения при доставке водонерастворимого антипсихотического средства в организм пациента. В предпочтительном варианте осуществления пациентом является человек. Композиция может предназначаться для парентерального (например, внутримышечного, внутрикожного или подкожного) введения. В некоторых вариантах осуществления композицию изготовляют для доставки при помощи иголки в тело пациента. Соответственно этому, композицию можно изготовить для доставки инъекцией при помощи шприца, снабженного иглой, причем конечный пользователь ресуспендирует композицию перед применением.

В варианте осуществления антипсихотическое средство (например, арипипразол или оланзапин, или соединение формулы I, II, III, IV или V) можно изготовить для модуляции (изменения) реакции ткани, связанной с доставкой водонерастворимого антипсихотического средства. Фармацевтическая композиция, обладающая ослабленной реакцией в месте инъекции, может содержать (а) антипсихотическое средство и (b) сложные эфиры сорбита и карбоновых кислот, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода. В конкретном варианте осуществления сложным эфиром сорбита является лаурат сорбита. В варианте осуществления композиция для модуляции реакции места инъекции может содержать дополнительные компоненты, такие как полиоксиэтиленовое производное сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода (например, полисорбат 20).

В другом варианте осуществления модуляцией реакции ткани является уменьшение раздражения у места инъекции. В другом варианте осуществления модуляцией реакции ткани является уменьшение раздражения после IM или SC инъекции. В некоторых вариантах осуществления реакцию ткани уменьшают по меньшей мере приблизительно на 20 масс.%. В других вариантах осуществления реакцию ткани уменьшают по меньшей мере приблизительно на 10 масс.%.

В одном варианте осуществления антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V и их фармакологически активных солей, гидратов или сольватов.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция для модуляции реакции у места инъекции дополнительно содержит буфер. Буфер можно выбрать из фосфатного, цитратного, тартратного или ацетатного буфера. В конкретном варианте осуществления буфером является фосфатный буфер.

В конкретном варианте осуществления предшествующих композиций композиция содержит водонерастворимое антипсихотическое средство, приблизительно 0,1-2% лаурата сорбита, приблизительно 0,05-1% полисорбата 20 и фосфатный буфер. В конкретном варианте осуществления фосфатный буфер содержит изотонический физиологический раствор с 5-50 мМ фосфатным буфером при рН 5,0-7,5.

Другим аспектом, предложенным в контексте, является инъецируемая композиция, содержащая лаурат сорбита, полисорбат 20, фосфатный буфер и арипипразол или его фармакологически активные соли, гидраты, сольваты или пролекарства.

Еще одним аспектом, предложенным в контексте, является инъецируемая композиция, содержащая лаурат сорбита, полисорбат 20, фосфатный буфер и оланзапин или его фармакологически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.

Еще одним аспектом, предложенным в контексте, является инъецируемая композиция, содержащая лаурат сорбита, полисорбат 20, фосфатный буфер и соединение А-7 или его фармакологически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.

В контексте предложен также способ лечения нарушений центральной нервной системы, содержащий введение эффективного количества любой из предшествующих композиций индивидууму, нуждающемуся в таком лечении.

В одном варианте осуществления нарушением является тревожное состояние или депрессия. В другом варианте осуществления нарушением является биполярное нарушение. Еще в одном варианте осуществления нарушением является связанная с аутизмом возбудимость. В другом варианте осуществления нарушением является психотическое состояние. Психотическим состоянием может быть шизофрения или шизофрениформные заболевания. Или же психотическим состоянием может быть острый маниакальный синдром.

Еще одним аспектом, предложенным в контексте, является способ модуляции реакции ткани, связанной с доставкой водонерастворимого антипсихотического средства через иголку в тело пациента, содержащий введение водонерастворимого антипсихотического средства и лаурата сорбита. В одном варианте осуществления способа композицию вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят внутрикожно, подкожно или внутримышечно. В другом варианте осуществления способа модуляцией реакции ткани является ослабление раздражения и уменьшение последующего образования гранулемы в месте инъекции. В некоторых вариантах осуществления реакцию ткани ослабляют по меньшей мере приблизительно на 20 процентов. В других вариантах осуществления реакцию ткани ослабляют по меньшей мере приблизительно на 10 процентов. В следующем варианте осуществления способа композиция содержит водонерастворимое антипсихотическое средство, приблизительно 0,1-2% лаурата сорбита, приблизительно 0,05-1% полисорбата 20 и фосфатный буфер.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показаны результаты оценки высоты осажденного слоя, описанные в экспериментальной секции. Данные указывают на то, что фармацевтические композиции, содержащие лаурат сорбита и полисорбат 20, имеют значительно более высокие значения высот осажденных слоев, чем композиции без лаурата сорбита.

На фигуре 2 показано положительное влияние лаурата сорбита на высоту осажденного слоя в фармацевтических композициях антипсихотических лекарственных средств.

На фигуре 3 показана фотография примера, иллюстрирующая измерение высоты осадка в пробирке для описанных в контексте фармацевтических композиций.

На фигуре 4 показаны изображения на микроскопе трех суспензий, полученных с фармацевтическими композициями, содержащими полисорбат 20 и повышенные количества лаурата сорбита. Визуально ясно, что флокуляция имеет место, когда содержание SML в наполнителе повышается.

На фигуре 5 показаны пробирки, содержащие фармацевтические композиции после осаждения с оценками высоты осадка.

На фигуре 6 показаны графики времени ресуспендирования фармацевтических композиций в зависимости от размера частиц лекарственного средства. Частицы суспензии с более высокими измеренными размерами, вызванные флокуляцией, способствуют более быстрому ресуспендированию, чем более мелкие частицы.

Фигура 7 представляет собой контурный график, показывающий количества полисорбата 20 и лаурата сорбита, необходимые для адекватного смачивания и ресуспендируемости.

На фигурах 8А и 8В демонстрируется уменьшение реакции ткани, связанной с антипсихотическими лекарственными средствами, когда лекарственные средства изготавливают с лауратом сорбита.

На фигуре 9 демонстрируются результаты исследований растворимости с применением изменяющихся отношений активного средства, компонента (b) и компонента (с).

Подробное описание изобретения

Фармацевтические композиции

В контексте предложена инъецируемая фармацевтическая композиция, содержащая антипсихотическое средство и сложный эфир сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 (например, 11-13) атомов углерода. Предпочтительным сложным эфиром сорбита является лаурат сорбита. Композиция конкретно является применимой для изготовления водонерастворимого антипсихотического средства в составе инъецируемой фармацевтической композиции. Помимо сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты фармацевтическая композиция может дополнительно содержать полиоксиэтиленовое производное сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода. В варианте осуществления полиоксиэтиленовым производным является полисорбат 20. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать водный наполнитель, такой как забуференный фосфатом физиологический раствор, а также любой из фармацевтических компонентов, описанных в контексте.

Композиции, описанные в контексте, обладают рядом преимуществ. Например, композиции имеют минимизированные уровни наполнителя при одновременной оптимизации как способности к ресуспендированию, так и приемлемую инъецируемость, и сохраняют хорошие физико-химические свойства антипсихотического средства. Как описано в экспериментальной части, эти свойства были обнаружены посредством сравнений эффективности наполнителя, исходя из высоты осажденного слоя и качественной легкости ресуспендирования. Вкратце, ресуспендируемость фармацевтических композиций оценивали получением ряда различных препаратов (антипсихотического средства с различными наполнителями) и сравнением относительной высоты осажденных слоев. Обычно более высокие высоты осажденных слоев являются показателем флокулированных или свободно агрегированных частиц. Эти суспензии сначала осаждаются быстрее, но их свободно агрегированное состояние обеспечивает более легкое редиспергирование и лучшую физическую стабильность, поскольку частицы не могут уплотняться так плотно, как полностью диспергированные суспензии, тем самым приводя к пониженным временам ресуспендирования с применением, например, ручного встряхивания. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции, например, фармацевтические композиции компонентов (а) и (b) или (а), (b) и (с), можно ресуспендировать для инъецирования в течение 1-60 секунд ручного встряхивания.

Применяемый в контексте термин “флокуляция” относится к образованию свободной агрегации дискретных частиц, удерживающихся вместе в подобной пространственной сетке структуре физической адсорбцией макромолекул, образованием мостиковых связей во время химического взаимодействия (осаждение) или, когда ван дер-ваальсовые силы притяжения более длинного диапазона превышают силы притяжения более короткого диапазона. (См. Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems Volume 2. Edited by Herbert A. Lieberman, Martin M. Rieger, and Gilbert S. Banker. (1996) Pg. 18). “Неплотную агрегацию дискретных частиц” можно называть в контексте “хлопьями”.

Как показано на фигуре 1, фармацевтические композиции, содержащие компонент (b) (например, лаурат сорбита) и компонент (с) (например, полисорбат 20) имеют значительно более высокие высоты осажденных слоев, чем композиции без компонента (b), несмотря на присутствие дополнительных добавок (например, полимеров) или солей (например, фосфатного буфера, физиологического раствора). Кроме того, индуцированная флокуляция является уникальной для сочетания компонент (b)/компонент (с), что доказывается сравнением с композициями, содержащими только монопальмитат сорбита, докузат натрия или полисорбат 20. Как описано ниже, феномен флокуляции однозначно относят к дополнительному влиянию компонента (b), например, лаурата сорбита.

Согласно этому, одним вариантом осуществления, предложенным в контексте, является композиция, содержащая компоненты (а), (b) и (с) при отношении, которое приводит к образованию хлопьев, где хлопья оседают с образованием высоты слоя больше, чем предварительно определенная высота слоя осадка, так что компоненты (а), (b) и (с) можно ресуспендировать для применения инъекции. Хлопья могут состоять из компонента (а), компонентов (а) и (b) или компонентов (а), (b) и (с). Предварительно определенная высота слоя осадка относится к высоте слоя, которая выше, чем высота слоя сравнительной фармацевтической композиции, которая не имеет ни один компонент (b) или ни один из компонентов (b) или (с). В одном варианте осуществления высота слоя имеет увеличение высоты осадка по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80% по сравнению с нефлоккулированной фармацевтической композицией после 24 часов ненарушенного осаждения. В другом варианте осуществления высота слоя имеет увеличение высоты осадка по меньшей мере 20-80% по сравнению с нефлоккулированной фармацевтической композицией после 24 часов ненарушенного осаждения.

Образованные хлопья могут иметь любое число размеров. Неограничивающие примеры размеров включают в себя Dv[10] 2-10 мкм, Dv[50] 10-30 мкм и Dv[90] меньше 80 мкм (например, приблизительно 65 мкм). В другом варианте осуществления хлопья имеют размеры Dv[10] 1-10 мкм, Dv[50] 5-30 мкм и Dv[90] меньше 65 мкм.

Помимо описанных выше преимуществ, ресуспендируемости и инъецируемости, фармацевтические композиции, предложенные в контексте, вызывают ослабленные реакции тканей. Обычно флоккулированные фармацевтические суспензии имеют повышенную вязкость и пониженные характеристики текучести, которые влияют на возможность инъецирования или введения продукта пациенту. Это, в свою очередь, может отрицательно влиять на реакцию локальной ткани; поэтому неожиданно, что описанные в контексте препараты приводят к ослабленной реакции ткани.

Соответственно этому, одним вариантом осуществления, предложенным в контексте, является способ модулирования реакций ткани, связанных с доставкой водонерастворимого антипсихотического средства в организм пациента, содержащий введение водонерастворимого антипсихотического средства и компонента (b), например, лаурата сорбита. В другом варианте осуществления композицию антипсихотическое средство/компонент (b) доставляют в организм пациента при помощи иголки.

Неожиданно было обнаружено, что композиция, предложенная в контексте, приводит к ослабленной реакции ткани, обычно связанной с антипсихотическими средствами, такими как арипипразол, оланзапин, их производные, пролекарства и соли. Как показано в экспериментальном разделе, инъецируемая композиция, содержащая антипсихотическое средство и сложный эфир сорбита и карбоновой кислоты, причем карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода (например, лаурат сорбита), демонстрирует неожиданное ослабление в реакции ткани по сравнению с аналогичными композициями, содержащими сложный эфир сорбита и карбоновой кислоты, не входящей в указанный диапазон карбоновых кислот (например, монопальмитат сорбита). Без связи с теорией считают, что благоприятное поверхностное взаимодействие между сложным эфиром сорбита и карбоновой кислоты (например, лауратом сорбита) и антипсихотическим лекарственным средством (например, арипипразолом или оланзапином) уменьшает реакцию ткани.

Кроме того, вследствие максимизированного взаимодействия между этими компонентами инъецируемую композицию, предложенную в контексте, можно легко изготавливать и сохранять в виде суспензии. Неожиданно было обнаружено, что было легче изготавливать антипсихотические лекарственные средства, описанные в контексте, с применением сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода (например, лаурата сорбита), по сравнению с другими сложными эфирами сорбита, не входящими в этот диапазон (например, монопальмитатом сорбита). Это также было неожиданным. Без связи с теорией считают, что компонент сложный, сложный эфир сорбита инъецируемой композиции, предложенной в контексте, улучшает гидрофильность лекарственного средства посредством поверхностных взаимодействий различных компонентов. Дополнительно отмечается, что наполнители препарата, содержащие лаурат сорбита и полисорбат 20, образовывали видимые эмульсии без добавления также поверхностно-активного вещества. В противоположность этому, препараты, содержащие пальмитат сорбита, не образуют консистентные эмульсии, даже с добавлением второго неионогенного поверхностно-активного вещества, с видимым нерастворенным веществом на дне препарата.

Применяемый в контексте термин “реакция ткани” (TR) относится к реакциям как на чужеродное тело на лекарственный продукт (активное средство и/или наполнитель, применяемый для введения). Например, реакция локальной ткани на лекарственный продукт приводит к проникновению иммунных клеток в ткань, последующее капсулирование лекарственного продукта и обычно росту заполненной жидкостью центральной полости. Присутствие фибробластов, нейтрофилов, макрофагов и гигантских клеток часто наблюдают посредством гистологического исследования. Термин “излишняя TR” или “неприемлемая TR” относится к TR от средней до сильной, которая является неприемлемой для пациента и тем самым воздействует неблагоприятно на комфорт и согласие пациента на лечение. Термин “ослабленная TR” обычно относится к TR от минимальной до умеренной, которая является приемлемой для пациента и поэтому не вызывает неблагоприятный случай, связанный с неблагоприятным влиянием на согласие пациента на лечение. Как таковая инъецируемая композиция, предложенная в контексте, характеризуется пониженной излишней TR и более приемлемой TR после инъекции лекарственного продукта. Применяемый в контексте термин “реакция ткани” можно также заменять термином “реакцией у места инъекции”.

Модуляция реакции ткани после SC введения описывается как уменьшение массы места инъекции (содержащего “депо” лекарственного средства) и окружающей ткани, которая делает возможной количественную оценку тяжести реакции. Модуляция реакции ткани после IM введения описывается способностью к распространению лекарственного средства и получающейся морфологией депо; желательным является распространение лекарственного средства вдоль фасциальных плоскостей мышцы, а не образование концентрированной массы лекарственного средства на небольшой площади.

Описана морфология депо, являющегося результатом IM инъекции арипипразола и пролекарственных средств арипипразола. Инъекции препаратов лекарственных средств с медленным высвобождением, включающих арипипразол, обычно приводят к образованию “структур, подобных кисте”, характеризующихся васкуляризованной капсулой приблизительно сферической формы и содержащих различные типы клеток с центральным компартментом серозной жидкости или без него. Реакции тканей на препараты с медленным высвобождением имеют место, когда организм повышает иммунную реакцию для очистки места инъекции от вещества; эту реакцию обычно называют реакцией организма на чужеродное тело. Сферическая природа этих реакцией может привести к локализованному дискомфорту и боли, когда FBR увеличивается в размере, сдавливая нервные волокна, раздражающие мышечную ткань, с высвобождением провоспалительных цитокинов из места инъекции.

В конкретном варианте осуществления модуляцией реакции ткани является уменьшение реакции ткани в месте инъекции. В одном варианте осуществления реакцию в месте инъекции уменьшают на конкретную величину, например, приблизительно на 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% и т.д.

Когда композицию антипсихотического средства/сложного эфира сорбита нужно применять в виде инъецируемой композиции, включающей в себя, но не ограничивающейся указанным, инъекцию при помощи иглы или инъекцию при помощи иглы меньшего размера, ее можно изготовить в общепринятом инъецируемом носителе. Подходящие носители включают в себя биосовместимые и фармацевтически приемлемые растворы.

Ниже представлены репрезентативные формулы сложных эфиров сорбита, применяемых в фармацевтических композициях, описанных в контексте. Лаурат сорбита можно также называть “монолауратом сорбита”.

Как описано выше, фармацевтическая композиция, содержащая компоненты (а) и (b), может дополнительно содержать компонент (с): полиоксиэтиленовое производное сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода. В конкретном варианте осуществления компонентом (с) является полисорбат 20, продаваемый под торговым знаком Твин®. Полисорбат можно добавлять в количестве, которое снижает поверхностное натяжение лекарственного продукта или содействует стабильности суспензии лекарственного продукта.

Ниже представлены репрезентативные формулы полиоксиэтиленового производного сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, применяемого в фармацевтических композициях

Для композиций, содержащих компоненты (а), (b) и (с) или (а), (b), (c) и (d), отношения (b) и (с) можно варьировать. В одном варианте осуществления отношение компонента (b) к компоненту (с) приблизительно составляет по массе 10 к 0,5, например, 10 к 1, например, 8 к 1, например, 5:2. В другом варианте осуществления отношение компонента (b) к компоненту (с) приблизительно составляет по массе 5 к 2. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит компонент (а), лаурат сорбита и полисорбат 20, где массовое отношение лаурата сорбита и полисорбата 20 приблизительно составляет 5 к 2. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит компонент (а), лаурат сорбита и полисорбат 20, где массовое отношение лаурата сорбита и полисорбата 20 приблизительно составляет 3 к 1. В другом варианте осуществления композиция содержит компонент (а), лаурат сорбита и полисорбат 20, где массовое отношение лаурата сорбита и полисорбата 20 приблизительно составляет 2 к 1. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит компонент (а), лаурат сорбита и полисорбат 20, где массовое отношение лаурата сорбита и полисорбата 20 находится в диапазоне приблизительно от 3:1 до 2:1.

Как описано в таблице 3, отношение лаурат сорбита/полисорбат 20 может быть приблизительно 0,625, 1, 1,25, 2, 2,5 или 5, представляя собой диапазон 0,625-5.

Для композиций, содержащих компоненты (а) и (b), (a), (b) и (с) или (а), (b), (c) и (d), массовый процент (b) и (с) может варьировать. В одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,2-1 массовый процент компонента (b), например, лаурата сорбита. В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,4-0,7 массового процента (b), например, лаурата сорбита. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,5 массового процента компонента (b), например, лаурата сорбита.

В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,05-0,8 массового процента компонента (с), например, полисорбата 20. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,1-0,3 массового процента компонента (с), например, полисорбат 20. В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,2 массового процента полисорбата 20.

В варианте осуществления отношение компонента (b) к компоненту (с) является таким, что композицию можно инъецировать при помощи иглы размера 20-25. Например, игла может быть иглой размера 20, 21 или 23,5.

Композиции, предложенные в контексте, могут также иметь изменяемые количества антипсихотического средства. Антипсихотическим средством может быть арипипразол или оланзапин, соли этих соединений, гидраты этих соединений и/или пролекарства этих соединений. В одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 15-35 массовых процентов арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V (луразидона) или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов. В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно 20-30 массовых процентов арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 20-26 массовых процентов арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов. В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно 24-26 массовых процентов арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.

Водным наполнителем фармацевтических композиций, предложенных в контексте, может быть буфер. Буфер можно выбрать из фосфатного, цитратного, тартратного или ацетатного буфера. В конкретном варианте осуществления буфером является фосфатный буфер.

Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, могут далее содержать дополнительные компоненты. Например, применение дополнительных смачивающих агентов или поверхностно-активных веществ в фармацевтической композиции может стимулировать одно или несколько следующих свойств:

(1) Уменьшение поверхностного натяжения, которое может помочь смачиванию, поскольку жидкость с “более низким поверхностным натяжением” может смачивать поверхности или частицы легче, чем жидкость “с более высоким поверхностным натяжением”, причем уменьшение поверхностного натяжения жидкости будет ниже, когда добавляют больше поверхностно-активного вещества;

(2) образование мицелл (т.е. поверхностно-активных веществ сферических или несферических структур в растворе, который обладает способностью растворять нерастворимые компоненты) и/или

(3) повышение физической стабильности суспензии.

Фармацевтические композиции могут содержать также водный наполнитель, являющийся наполнителем, который разбавляет или суспендирует лекарственное средство. Разбавитель, представляющий интерес для данного контекста, является разбавителем, который является фармацевтически приемлемым (безопасным и нетоксичным при введении человеку) и применимым для получения пересозданного препарата. Примерные разбавители включают в себя стерильную воду, стерильную воду для инъекции (WFI), бактериостатическую воду для инъекции (BWFI), забуференный раствор для установления рН (например, забуференный фосфатом физиологический раствор), стерильный физиологический раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы. Буфером может быть фосфат, цитрат, тартрат или ацетат. В конкретном варианте осуществления разбавителем является забуференный фосфатом солевой раствор, который является раствором соли на водной основе, содержащий либо хлорид натрия, либо хлорид калия, и фосфат натрия или фосфат калия. В одном варианте осуществления фосфатный буфер содержит изотонический солевой раствор с 5-50 мМ фосфатным буфером при рН 4,0-9,0, например, 5,0-8,0, например, 5,0-7,5.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать дополнительное поверхностно-активное вещество, которое предпочтительно абсорбируется у поверхности между двумя не смешиваемыми фазами, такой как поверхность между водой и раствором органического полимера, поверхность между системой вода/воздух или поверхность между системой органический растворитель/воздух. Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, жирные спирты, такие как полиэтиленгликоли (ПЭГ) и цетиловый спирт.

Фармацевтические композиции необязательно могут дополнительно содержать диспергатор, такой как, например, карбоксиметилцеллюлоза (СМС), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы и слабо замещенная гидроксипропилцеллюлоза, силикат магния-алюминия или их смеси. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит карбоксиметилцеллюлозу.

Фармацевтические композиции могут также необязательно содержать антиоксидант для ингибирования окисления ингредиентов. Некоторые примеры антиоксидантов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, смесь 2 или 3 компонентов трет-бутил-4-гидроксианизола, бутилированный гидрокситолуол, изоаскорбат натрия, дигидрогуаретовую кислоту, сорбат калия, бисульфат натрия, метабисульфат натрия, сорбиновую кислоту, аскорбат калия, витамин Е, 4-хлор-2,6-ди-трет-бутилфенол, альфа-токоферол и пропилгаллат.

Фармацевтические композиции могут дополнительно включать в себя липид, например, нейтральный липид. Нейтральные липиды включают в себя любой липид, который остается нейтрально заряженным при рН между приблизительно 4 и 9. Нейтральные липиды включают в себя, без ограничения, холестерин, другие стерины и их производные, фосфолипиды и их комбинации и другие нейтральные липиды. Фосфолипиды включают в себя любой один фосфолипид или комбинацию фосфолипидов, способных образовывать липосомы. Они включают в себя фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, лецитин и его фракции, фосфатидиловую кислоту, фосфатидилглицерины, фосфатидилинозиты, фосфатидилсерины, плазмалогены и сфиногомиелины. Фосфатидилхолины включают в себя, без ограничения, фосфатидилхолины, полученные из яиц, сои и других растительных источников или источников, которые являются частично или полностью синтетическими, или источников липидов с вариабельной длиной и ненасыщенностью цепи, РОРС, ОРРС, РС природной или гидрогенизированной сои, РС, DMPC, DPPC, DSPC, DOPC природных или гидрогенизированных яиц и их производных. В одном варианте осуществления фосфатидилхолинами являются РОРС, РС негидрогенизированной сои и РС негидрогенизированных яиц. Фосфатидилэтаноламины включают в себя, без ограничения, DOPE, DMPE и DPPE и их производные. Фосфатидилглицерины включают в себя, без ограничения, DMPG, DLPG, DPPG и DSPG. Фосфатидные кислоты включают в себя, без ограничения, DSPA, DMPA, DLPA и DPPA.

В фармацевтических композициях можно также преимущественно применять агент, повышающий плотность, такой как сахар, например, маннит или сорбит, и/или агент, регулирующий тоничность, такой как хлорид натрия или глицерин.

Другие фармацевтические носители, которые можно применять в фармацевтических композициях, предложенных в контексте, включают в себя также воду, водные растворы метилцеллюлозы, солевой раствор, растворы декстрозы, растворы фруктозы, этанол или масла животного, растительного или синтетического происхождения. Фармацевтический носитель может содержать также консерванты и буферы, которые известны в данной области.

Термин “фармацевтическая композиция”, “препарат”, “инъецируемая композиция” и т.д. применяют синонимически на всем протяжении заявки.

Фармацевтические композиции, описанные в контексте, могут быть также в форме эмульсии. Термин “эмульсия”, применяемый в данном описании, означает двухфазную систему, в которой одна фаза тонко диспергирована в другой фазе. Для образования эмульсии в фармацевтических композициях можно применять эмульгатор. Термин эмульгатор, применяемый в данном изобретении, означает агент, который может снижать и/или устранять поверхностное и межфазное натяжение в двухфазной системе. Такой агент содержит как гидрофильные, так и липофильные группы в эмульгирующем агенте.

Фармацевтические композиции, описанные в контексте, могут также быть в форме дисперсии. Применяемый в контексте термин “дисперсия” следует понимать как смесь, в которой тонкоизмельченные частицы одного вещества (например, лекарственного средства) рассеяны по всему другому веществу (например, жидкости). Дисперсии включают в себя суспензии и коллоиды.

Способы изобретения включают в себя введение описанных в контексте композиций, чтобы тем самым обеспечить профиль пролонгированного высвобождения или стойко поддерживаемого высвобождения лекарственного агента у пациента. Термины “пролонгированное высвобождение” или “стойко поддерживаемое высвобождение” включают в себя лекарственные формы, характеристики высвобождения лекарственных агентов которых в течение времени и/или в месте выбирают для достижения терапевтических или подходящих целей, не предоставляемых общепринятыми лекарственными формами, такими как раствор или лекарственная форма с немедленным высвобождением. Профиль пролонгированного высвобождения обеспечивают агенты доставки, которые доставляют терапевтически эффективное количество антипсихотического средства, например, арипипразол или оланзапин, или соединение формулы I, II, III, IV или V, которое присутствует в плазме индивидуума в течение по меньшей мере приблизительно 7 дней, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 14 дней или более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 21 дней, или же в течение по меньшей мере 2, 3, 4, 6 или 8 недель или не менее трех месяцев.

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции можно вводить в виде одной или единственной (индивидуальной) дозы. Однако, композиция применима также для тех индивидуумов, для которых требуется постоянная или хроническая терапия, такая как терапия, которая обеспечивает введение повторяемых доз на протяжении нескольких часов, дней, недель, месяцев или более продолжительного времени. При такой схеме приема способ может содержать первое введение первой композиции с пролонгированным высвобождением и второе введение второй композиции с пролонгированным высвобождением. Вторая композиция может быть такой же, по существу такой же или отличной от первой и может включать в себя такой же активный агент или другой активный агент. Например, вторую композицию можно вводить приблизительно через 7 дней или более, например, по меньшей мере через приблизительно 14 дней или по меньшей мере приблизительно 17 дней, после первого введения, причем первое введение приводит к высвобождению агента в течение периода 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 дней или больше.

Инъецируемые фармацевтические композиции, описанные в контексте, можно инъецировать пациенту любым числом путей. Термин “инъецируемый”, применяемый в контексте, относится к композиции, которая является подходящей для доставки индивидууму инъекцией, такой как введение устройством для инъекции, включая устройство, в котором применяют шприц или картридж, который можно помещать, например, в устройство для ручной инъекции или устройство для автоматической инъекции. В частности, инъецируемая композиция является подходящей для парентерального введения. Применяемый в контексте термин “парентеральное введение” относится к введению посредством инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает в себя, но не ограничивается перечисленным, внутривенное введение, внутрикожное введение, подкожное введение или внутримышечное введение. Термин “внутривенное введение” означает введение в вену. “Внутрикожное введение” является инъекцией в верхний слой кожи (т.е. дермис), непосредственно под эпидермисом. “Подкожное введение” относится к введению непосредственно под кожу. “Внутримышечным введением” является инъекция непосредственно в мышцу.

Антипсихотические средства

Как обсуждалось выше, фармацевтические композиции, предложенные в контексте, являются применимыми для введения антипсихотических лекарственных средств субъекту. Применяемый в контексте термин “антипсихотическое средство” относится ко всем лекарственным средствам, применяемым для лечения психоза. Обычные состояния, для которых прописываются антипсихотические средства, включают в себя шизофрению, манию и бредовое нарушение, хотя антипсихотические средства применяют также для противодействия психозу, связанному с широким диапазоном других диагнозов. Антипсихотические средства действуют также в качестве стабилизаторов настроения, что делает их подходящими для лечения биполярного нарушения (даже когда не присутствуют никакие симптомы психоза). Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, являются особенно применимыми для изготовления водонерастворимого антипсихотического средства в виде инъецируемой композиции.

Фармацевтические композиции, описанные в контексте, являются применимыми для введения водонерастворимых антипсихотических средств. Применяемое в контексте водонерастворимое антипсихотическое средство является средством, которое растворяется в количестве воды до степени менее 100%. Термин “водонерастворимый” не обязательно относится к полной или 100% водонерастворимости. В некоторых вариантах осуществления водонерастворимое вещество растворяется до степени менее 50%. В других вариантах осуществления водонерастворимое вещество растворяется до степени менее 10%. В конкретном варианте осуществления водонерастворимое вещество растворяется до степени менее 1%. Термин “водонерастворимый” может относится к растворимости, предписываемой в United States Pharmacopoeia.

В одном варианте осуществления антипсихотическим лекарственным средством фармацевтической композиции является арипипразол. Арипипразольное лекарственное средство может содержать арипипразол (в кристаллической, некристаллической или аморфной форме), соль арипипразола, сольват арипипразола (в том числе этаноляты и гидраты) или другие полиморфы арипипразола или может состоять по существу или состоять из таких указанных компонентов. Предпочтительные соли включают в себя соли, нерастворимые в водном наполнителе. Подходящими являются такие фармацевтические соли, как гидрохлорид и различные фармацевтически приемлемые карбоксилатные соли.

Арипипразольное лекарственное вещество может включать в себя также пролекарства арипипразола. Предполагается, что термин “пролекарство” является признаваемым в данной области и включает в себя соединения, которые в физиологических условиях превращаются в активные соединения, например, соединения, описанные в контексте. Обычным способом получения пролекарства является выбор частей, которые гидролизуются или иным образом отщепляются в физиологических условиях, образуя при этом нужное соединение. В других вариантах осуществления пролекарство превращается ферментативной активностью хозяина-животного.

Предпочтительные пролекарства арипипразола, которые можно применять в фармацевтических композициях, включают в себя пролекарства, описанные в публикации патента США № 2011/0003828, которая включена в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте.

В предпочтительном варианте осуществления арипипразоловым пролекарством является соединение формулы (I) или формулы (II)

в которой

R^a отсутствует и R^b представляет собой -CH₂OC(О)R¹, -CH₂OC(О)OR¹, -CH₂OC(О)N(R¹)₂ или -C(О)R¹;

или

R^b отсутствует и R^a представляет собой -CH₂OC(О)R¹, -CH₂OC(О)OR¹, -CH₂OC(О)N(R¹)₂ или -C(О)R¹;

R^c представляет собой -CH₂OC(О)R¹, -CH₂OC(О)OR¹, -CH₂OC(О)N(R¹)₂ или -C(О)R¹;

где каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенной или незамещенной алифатической группы и замещенного или незамещенного арила; и

где каждый R² выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

где представляет собой фармацевтически приемлемый противоион; и

где представляет собой одинарную или двойную связь.

Подходящие противоионы включают в себя, например, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, ацетат, бензоат, тартрат, цитрат, пропионат, глюконат, лактат, малеат, фумарат, камсилат, глюцептат, мезилат, напсилат, памоат, конъюгированные основания органических карбоновых кислот и тому подобное.

В одном варианте осуществления формулы (I) пролекарством арипипразола является соединение формулы (I’)

в которой R^a представляет собой CH₂OC(О)R¹ и где R¹ выбран из замещенной или незамещенной алифатической группы.

В конкретном варианте осуществления формулы (I’) R¹ представляет собой -CH₂OC(О)-(CH₂)₄CH₃ (соединение A-4). В другом конкретном варианте осуществления формулы (I’) R¹ представляет собой -CH₂OC(О)-(CH₂)₁₀CH₃ (соединение A-7). Соединения A-4 и A-7 указаны ниже

В другом варианте осуществления антипсихотическим лекарственным средством фармацевтической композиции является оланзапин. Оланзапиновое лекарственное средство может содержать оланзапин (в кристаллической, некристаллической или аморфной форме), соль оланзапина, сольват оланзапина (в том числе этаноляты и гидраты) или другие полиморфы оланзапина или может состоять по существу или состоять из этих указанных компонентов. Предпочтительной солью оланзапина является памоат оланзапина. Антипсихотическим лекарственным средством может также быть пролекарство оланзапина.

Оланзапиновое лекарственное вещество может также включать в себя пролекарства оланзапина формулы (III) или (IV)

в которых

R³ представляет собой -CH₂OC(О)R¹, -CH₂OC(О)OR¹,-CH₂OC(О)N(R¹)₂ или -C(О)R¹;

R⁴ представляет собой -CH₂OC(О)R¹, -CH₂OC(О)OR¹,-CH₂OC(О)N(R¹)₂ или -C(О)R¹;

где каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенной или незамещенной алифатической группы и замещенного или незамещенного арила;

и

где представляет собой фармацевтически приемлемый противоион.

Подходящие противоионы включают в себя, например, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, ацетат, бензоат, тартрат, цитрат, пропионат, глюконат, лактат, малеат, фумарат, камсилат, глюцептат, мезилат, напсилат, памоат, конъюгированные основания органических карбоновых кислот и тому подобное.

В другом варианте осуществления антипсихотическим лекарственным средством фармацевтической композиции является луразидон. Луразидон является антипичным антипсихотическим средством, которое является применимым для лечения различных психиатрических нарушений, включающих в себя шизофрению и биполярное нарушение, Данное соединение описано, например, в патенте США № 5532372, который включен в контекст в качестве ссылки. Луразидон является родовым названием соединения (3aR,4S,7R,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]гексагидро-1H-4,7-метанизоиндол-1,3-диона

Луразидоновое лекарственное средство может содержать свободное основание луразидона (в кристаллической, некристаллической или аморфной форме), соль луразидона, сольват луразидона (в том числе этаноляты и гидраты) или другие полиморфы луразидона или может состоять по существу или может состоять из этих указанных компонентов. Луразидоновое лекарственное вещество может также включать в себя пролекарства луразидона.

Соответственно этому, арипипразол или оланзапин, или соединение формулы I, II, III, IV или V можно называть “антипсихотическим средством” или “водонерастворимым антипсихотическим средством”.

“Алифатическая группа” или “алифатическая” является неароматическим остатком, который может быть насыщенным (например, одинарная связь) или может содержать одну или несколько ненасыщенных связей, например, двойные и/или тройные связи. Алифатическая группа может иметь неразветвленную или разветвленную цепь или может быть циклической, содержит атомы углерода, водорода и необязательно один или несколько гетероатомов и может быть замещенной или незамещенной.

Алифатическая группа, которую применяют в качестве линкера (связывающей группы), предпочтительно содержит от приблизительно 1 до приблизительно 24 атомов углерода, более предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 24 атомов углерода, более предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 12 атомов углерода, более типично от приблизительно 4 до приблизительно 8 атомов углерода. Алифатическая группа при применении в качестве заместителя предпочтительно содержит от приблизительно 1 до приблизительно 30 атомов углерода, более предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 19 атомов углерода. Помимо алифатических углеводородных групп, алифатические группы включают в себя, например, полиалкоксиалкилы, такие как, например, полиалкиленгликоли, полиамины и полиимины. Такие алифатические группы могут быть дополнительно замещены. Понятно, что алифатические группы могут включать в себя алкильные, замещенные алкильные, алкенильные, замещенные алкенильные, алкинильные, замещенные алкинильные группы, описанные в контексте.

В некоторых вариантах осуществления алифатическими группами настоящего изобретения являются алкильные цепи, содержащие от 5 до 11 атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатическими группами являются алкильные цепи, содержащие от 15 до 19 атомов углерода.

Термин “арил”, отдельно или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую один, два или три кольца, причем такие кольца могут быть связаны друг с другом в виде подвески (бокового заместителя) или могут быть конденсированы. Термин “арил” включает в себя ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан или бифенил. В варианте осуществления арил является незамещенным или независимо замещенным один или несколько раз галогеном, С_1-6алкилом или О-С_1-6алкилом.

Термин “гетероарил” включает в себя ненасыщенные гетероциклильные радикалы. Примеры гетероарильных радикалов включают в себя ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклильную группу, содержащую 1-5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например, пиранил, фурил и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например, тиенил и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклильную группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.); ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например, тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклильную группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.) и тому подобное.

Термин “замещенный” относится к замене одного или нескольких радикалов водорода в данной структуре радикалом определенного заместителя, включающего в себя, но не ограничивающегося перечисленным, галоген, алкил, алкенил, арил, гетероциклил, тиол, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, трифторметил, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламино, гидрокси, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ацил, аралкоксикарбонил, карбоновую кислоту, сульфоновую кислоту, сульфонил, фосфоновую кислоту, арил, гетероарил, гетероциклическую и алифатическую группу. Понятно, что заместитель может быть дополнительно замещен.

Для упрощения изложения, химические остатки, которые определяются и указываются на всем протяжении контекста, могут быть одновалентными химическими остатками (например, алкилом, арилом и т.д.) или многовалентными остатками при подходящих структурных случаях, понятных специалисту в данной области. Например, остаток “алкил” можно отнести к одновалентному радикалу (например, СН₃-СН₂-) или в других случаях двухвалентный связывающий остаток может быть “алкилом”, но в этом случае специалисту в данной области должно быть понятно, что алкил должен быть двухвалентным радикалом (например, -СН₂-СН₂-), который является эквивалентным термину “алкилен”. Аналогично этому, в случаях, в которых требуются и указываются двухвалентные остатки как являющиеся “алкокси”, “алкиламино”, “арилокси”, “алкилтио”, “арилом”, “гетероарилом”, “гетероциклилом”, “алкилом”, “алкенилом”, “алкинилом”, “алифатической группой” или “циклоалкилом”, специалисту в данной области должно быть понятно, что термины “алкокси”, “алкиламино”, “арилокси”, “алкилтио”, “арил”, “гетероарил”, “гетероциклил”, “алкил”, “алкенил”, “алкинил”, “алифатическая группа” или “циклоалкил” относятся к соответствующему двухвалентному остатку.

Указанный в контексте термин “соединение” включает в себя фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и подобные соединения, имеющие формулу, приведенную в контексте.

Способы лечения

Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, можно применять для лечения различных нарушений у субъекта, нуждающегося в этом. Например, описанные композиции можно применять для лечения состояний, выбранных из таких нарушений, как церебральный дефицит после хирургии головного мозга с обходным шунтированием и трансплантации, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое нейронное повреждение, деменция (в том числе деменция, индуцированная СПИДом), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, глазное повреждение, ретинопатия, когнитивные нарушения, идиопатическая и индуцированная лекарственным средством болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и нарушения, связанные с мышечной спастичностью, включающие в себя треморы, эпилепсию, судороги, церебральные дефициты, вторичные к пролонгированному эпилептическому состоянию, мигрень (включая головную боль мигрени), недержание мочи, толерантность к веществу, синдром отмены вещества (включая такие вещества, как опиаты, никотин, табачные продукты, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, страх (включая генерализованный страх, паническое нарушение, социальную фобию, обессивно-компульсивное нарушение и послетравматическое расстройство, обусловленное стрессом (PTSD)), синдром дефицита внимания (ADD), синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), аффективные расстройства (включая депрессию, манию, биполярные нарушения), нарушения циркадного ритма (включая резкое нарушение суточных ритмов и сменную работу), невралгия тройничного нерва, тугоухость, шум в ушах, маскулярная дегенерация глаза, рвота, отек мозга, боль (включая острые и хронические болевые состояния, сильная боль, неустранимая боль, невропатическая боль, воспалительная боль и послетравматическая боль), поздняя дискинезия, нарушения сна (включая нарколепсию), синдром дефицита внимания/гиперактивности и детские и юношеские расстройства поведения.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения сердечных и сердечно-сосудистых нарушений, таких как стенокардия, аритмия и гипертензия, у пациента, нуждающегося в этом. Способ содержит введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение далее относится к лечению лихорадки, диабета, аллергии, астмы, инфекции, воспаления и язв у пациента, нуждающегося в этом, содержащему введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение далее относится к лечению модуляции сна, содержащему введение композиции изобретения. Модуляция сна включает в себя уменьшение времени до начала сна, увеличение средней продолжительности цикла сна и увеличение максимальной продолжительности цикла сна.

В конкретном варианте осуществления фармацевтические композиции, описанные в контексте, можно применять для лечения страха, депрессии, биполярного нарушения, связанной с аутизмом раздражительности и психотических состояний, включающих в себя острую манию, шизофрению и шизофрениформные заболевания у субъекта.

Термин “лечили” или “лечение” включает в себя уменьшение или ослабление по меньшей мере одного симптома, связанного с психозом или родственным нарушением ЦНС. Термин “лечили” или “лечение”, применяемый в отношении заболевания или состояния, будет означать вмешательство в такое заболевание или состояние, так чтобы предотвратить или замедлить развитие, предотвратить или замедлить прогрессирование, остановить прогрессирование или устранить заболевание или состояние.

Применяемый в контексте термин “модулирование” или “модулировать” относится к действию для изменения биологической активности, особенно биологической активности, связанной с реакцией места инъекции.

Предполагается, что термин “субъект” включает в себя животных, которые способны испытывать деменцию или которые поражаются деменцией, ассоциированной с психозом или родственным нарушением ЦНС, включающей в себя, без ограничения, психотические состояния, включающие в себя острую манию, шизофрению и шизофрениформные нарушения, биполярное нарушение, страх и депрессию. Примеры субъектов включают в себя млекопитающих, например, людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных (но не людей). В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек, например, человек, страдающий любым из заболеваний, описанных в контексте, имеющего риск иметь или потенциально способного иметь любое из указанных заболеваний.

Термин “приблизительно” или “приближенно” обычно означает величину в пределах 20%, более предпочтительно в пределах 10% и наиболее предпочтительно в пределах 5% данной величины или диапазона. Или же, особенно в биологических системах, термин “приблизительно” означает величину в пределах приблизительно log (т.е. порядок величин), предпочтительно в пределах фактора два данной величины.

В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество агента вводят субъекту при помощи фармацевтических композиций, предложенных в контексте. Далее предполагается, что термин “терапевтически эффективное количество” означает количество, приводящее к улучшению любых параметров клинических симптомов. Фактическая доза может изменяться с каждым пациентом и не обязательно означает общее устранение всех симптомов заболевания. В случае антипсихотических средств устранение обострения и поддержание ремиссии психиатрических симптомов являются основными целями терапии, и выбор подходящего лекарственного средства и дозы при конкретном заболевании позволяют достичь эти цели с минимизацией неблагоприятных случаев, приписываемых лекарственному средству.

Терапевтически эффективное количество соединения, применяемого при лечении, описанного в контексте, может быть легко определено специалистом в данной области, проводящим диагностирование, применением общепринятых методик и анализом результатов, полученных при аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективной дозы специалист в данной области, проводящий диагностирование, принимает в внимание ряд факторов, включающих в себя, но не ограничивающихся указанным, вид млекопитающего; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное заболевание; степень поражения или тяжесть заболевания; реакция отдельного пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; характеристику биологической доступности введенного препарата; выбранную схему введения лекарственного средства; применение сопутствующей лекарственной терапии и другие уместные обстоятельства.

Предпочтительные подходящие дозы соединений, применяемых при лечении, описанном в контексте, составляют порядка от приблизительно 1 мг до приблизительно 600 мг, предпочтительно приблизительно 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580 до приблизительно 600 мг всего количества активного средства. Схему применения можно регулировать для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Например, введение можно проводить от одного до трех раз в день в течение курса лечения от одного дня до нескольких дней, недель, месяцев и даже лет и может быть даже в течение жизни пациента. Практически унифицированную дозу любой данной композиции, применяемой при описанном в контексте лечении, можно вводить различными схемами применения в зависимости от оценки лечащего врача, потребности пациента и тому подобного. Определенная схема применения должна быть известна среднему специалисту в данной области или ее можно определить экспериментально с применением обычных способов. Примерные схемы применения включают в себя, без ограничения, введение пять раз в день, четыре раза в день, три раза в день, два раза в день, один раз в день, через день, три раза в неделю, два раза в неделю, один раз в неделю, два раза в месяц, один раз в месяц и так далее. Предложенные в контексте препараты с унифицированными дозами могут содержать арипипразол, соединение формулы I или соединение формулы II, в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 900, например, от 60 до приблизительно 800 мг (эквиваленты основания арипипразола). Предложенные в контексте препараты с унифицированными дозами могут содержать оланзапин, соединение формулы III или соединение формулы IV, в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 500 мг (эквиваленты основания оланзапина). Предложенные в контексте препараты с унифицированными дозами могут содержать соединение формулы V в диапазоне от 160 до приблизительно 1000 мг (эквиваленты основания луразидона).

Предпочтительные количества согласно выбранному способу введения может определить специалист в данной области. Фармацевтические композиции можно изготовить с применением методик, известных в данной области. Обычно терапевтически эффективное количество соединения смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

Пояснение изобретения на примерах

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Примеры не следует истолковывать как дополнительное ограничение.

Пример I - Оптимизация препарата антипсихотического лекарственного продукта

В данном исследовании описывается разработка препарата лекарственного продукта соединения А-7 для применения в дальнейших исследованиях. Разработку сфокусировали на улучшении характеристик смачиваемости и редиспергируемости наполнителя для инъекции с конечной целью повышения физической стабильности суспензии. Эксперименты по оптимизации позволили обнаружить препарат, содержащий перекристаллизованное лекарственное вещество в массе соединения А-7 (256 мг/мл), суспендированное в наполнителе для инъекции, 10 мМ фосфатном буфере, содержащем лаурат сорбита (0,5 масс.%), полисорбат 20 (0,2 масс.%) и хлорид натрия.

Хотя более ранний клинический препарат считали приемлемым для кратковременного исследования, было желательно улучшить физические свойства суспензии лекарственного продукта (а именно, легкость изготовления и ресуспендируемость при повышенных нагрузках лекарственных средств) для длительного применения. Оптимизация этих свойств может также повысить вероятность успеха при применении предварительно заполненного шприца, в данном случае такая система становится нужным контейнером закрытой конфигурации. Стратегия разработки препарата состояла из двухрядного подхода, предназначенного для проверки большого ряда наполнителей для инъекции и нахождения перспективных кандидатов для дальнейшей оптимизации. В первом цикле экспериментов определяли характеристики смачиваемости, особенно свободную энергию погружения и коэффициент распределения соединения А-7 на различных наполнителях. Погружение твердого вещества в жидкость (смачивание) начинается с замены поверхности раздела твердое вещество-воздух поверхностью раздела твердое вещество-жидкость. Свободная энергия погружения в данную систему твердое вещество/жидкость/воздух описывает, как происходит термодинамически благоприятный (или неблагоприятный) обмен этих поверхностей раздела. Коэффициент распределения предсказывает, будет ли такой обмен самопроизвольным или будет требоваться подвод дополнительной энергии. Таким образом, для исследования были выбраны эти параметры, поскольку они могли быть хорошими индикаторами полезности наполнителей для смачивания гидрофобного лекарственного вещества, а также относительной трудности проведения этого. Подвергнутые скринингу (отбору) эксципиенты были ограничены главным образом веществами, которые применяли в разрешенных лекарственных продуктах (хотя не обязательно ограниченные парентеральными путями введения) с приемлемыми профилями безопасности [Rowe, Raymond C, Paul J. Sheskey, and Paul J Weller. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Ed. New York, Pharmaceutical Press. 2003]. Отобранные эксципиенты обеспечивают ряд функциональных возможностей при изготовлении стабильных суспензий, включающих в себя суспендирующие агенты, поверхностно-активные вещества/смачивающие агенты, модификаторы вязкости, сорастворители и флокулянты. Наполнители для инъекций, которые, как было обнаружено, обладают благоприятными характеристиками смачивания для соединения А-7, затем были предложены для второго ряда экспериментов.

Описание применяемых наполнителей

ВЕЩЕСТВО	АББРЕВИАТУРА	ТОВАРНОЕ НАЗВАНИЕ	ИЗГОТОВИТЕЛЬ
Натриевая соль карбоксиметил-целлюлозы	СМС	N/A	Spectrum
Полоксамер 188	Р188	Плюроник® F68	Spectrum
Поливинилпирролидон К15	PVP, повидон	Плаздон® К-15
Поливинилпирролидон К30	N/A	Плаздон® К-30	Sigma USP
Полиэтиленгликоль 3350	ПЭГ 3350	N/A	Sigma
Полиэтиленгликоль 300	ПЭГ 300	N/A	Emerald Bio
Полисорбат 20	PS 20	Твин® 20	Sigma
Полисорбат 80	PS 80	Твин® 80	EMD
Монолаурат сорбита	SML	Спан® 20, Монтан® 20	Sigma-Aldrich
Монопальмитат сорбита	SMP	Спан® 40	Aldrich
Хлорид натрия	NaCl	N/A	EDM
Маннит	N/A	N/A	Merck
Декстроза	N/A	N/A	Sigma-Aldrich
Дигидрофосфат натрия (дигидрат)	N/A	N/A	EDM
Моногидрофосфат натрия (безводный)	N/A	N/A	J.T. Baker
Таблетки забуференного Фосфатом солевого раствора*	PBS	N/A	Sigma
Докузат натрия	N/A	N/A	Sigma
* Одна таблетка, растворенная в 200 мл деионизированной воды, дает 0,01 М фосфатный буфер, 0,0027 М хлорид калия и 0,137 М хлорид натрия, рН 7,4 при 25°С.

5.2 СПОСОБЫ

5.2.2 Препарат наполнителя для инъекции

Наполнители для инъекции приготовляли взвешиванием подходящей массы эксципиента и добавлением его в измеренный объем воды для инъекции (WFI), получая при этом требуемый массовый процент по объему. Поскольку количества эксципиента были обычно низкими (<1%), изменение объема после добавления считали незначительным. В случаях, когда добавляли множество поверхностно-активных веществ, сначала добавляли больше водорастворимого поверхностно-активного вещества, чтобы помочь диспергированию менее растворимого поверхностно-активного вещества. Препараты наполнителей затем перемешивали магнитной пластинкой для перемешивания до тех пор, пока твердые вещества не растворялись и наполнитель визуально не казался гомогенным.

5.2.3 Приготовление лекарственного продукта соединения А-7

Суспензию получали добавлением перекристаллизованного соединения А-7 к полученному наполнителю для инъекции с перемешиванием до достижения требуемой концентрации лекарственного средства. При лабораторном масштабе это делали на основе методики пузырек за пузырьком. Подходящую массу соединения А-7 взвешивали в 5 мл стеклянный пузырек с диффузионным покрытием кремния и добавляли подходящий объем наполнителя до достижения нужной концентрации суспензии. Пузырек затем закрывали пробкой/герметизировали и содержимое его перемешивали чередованием работы вихревого смесителя и 60 секундной ультразвуковой бани. Процедуру обычно повторяли 7 раз (всего 7 минут). После приготовления отсутствие агрегатов или неиспользованного порошка подтверждали визуально.

5.2.5 Характеризация смачиваемости

Была разработана методология измерения поверхностной энергии, которая могла позволить легко проводить отбор кандидатов для получения препарата с минимальным применением лекарственного вещества. В этих экспериментах применяли поверхностное натяжение наполнителя для инъекции и поверхностную энергию твердого вещества для вычисления свободной энергии погружения и коэффициента распределения между жидкостью и твердым веществом.

5.2.6 Анализ поверхностного натяжения жидкости

Тензиометр с равновесием сил (Attension Sigma® 701) c платиновой пластинкой Wilhelmy применяли для измерения поверхностной энергии (поверхностного натяжения) представляющего интерес наполнителя. Измерение проводили с применением 30 мл образца представляющего интерес наполнителя и с получением 8 отдельных величин измерения поверхностного натяжения. Первые 3 измерения отбрасывали как не представляющие условия равновесия и оставшиеся величины измерения усредняли для получения величины поверхностного натяжения. Образец наполнителя, содержащий маленький (приблизительно 10 мм) брусок для перемешивания и магнитную пластинку для перемешивания в тензиометре, возвращали к месту наименьшего осаждения, чтобы проводить перемешивание без значительного нарушения измерения. Все измерения проводили в условиях окружающей среды. Затем для получения полярных и неполярных (дисперсионных) компонентов поверхностного натяжения, политетрафторэтиленовый (PTFE) стандарт угла контакта (Rame-Hart) прикрепляли к тензиометру и измеряли угол динамического контакта. Поскольку желаемое измерение находилось под углом статического контакта, применяли очень низкую скорость измерения (0,001 м/мин), что позволяло выполнять аппроксимацию состояния t→∞. Это выполняли с применением 30 мл образца представляющего интерес наполнителя и с использованием средней величины 3 индивидуальных измерений углов контакта. Образец наполнителя, содержащий маленький (приблизительно 10 мм) брусок для перемешивания и магнитную пластинку для перемешивания в тензиометре, возвращали к месту наименьшего осаждения, чтобы проводить перемешивание без значительного нарушения измерения. Все измерения проводили в условиях окружающей среды.

Затем полярные и дисперсионные компоненты поверхностного натяжения вычисляли с использованием общего поверхностного натяжения жидкости и контактного угла жидкости на неполярной поверхности с известными показателями поверхностной энергии.

5.2.7 Анализ поверхностной энергии твердого вещества

Тензиометр с равновесием сил (Kruss K100) с аппаратурой измерения порошка типа Washburn (Kruss FL12) применяли для получения компонентов полярной и дисперсивной поверхностной энергии образца соединения А-7. Это проводили посредством применения проб жидкостей с точно характеризованными поверхностными натяжениями (дииодметан и этиленгликоль) и измерением скорости, при которой жидкости пробы сбиваются в уплотненный 125 мг слой порошка посредством капиллярного действия. Эксперименты с контактным углом проводили на образцах согласно способу Washburn для определения контактных углов для жидкостей, смачивающих пористые материалы. Величины контактных углов с дииодметаном и этиленгликолем применяли вместе с теорией Fowkes для получения данных поверхностной энергии.

5.2.8 Характеризация редиспергируемости/высоты осажденного слоя

Редиспергируемость лекарственных продуктов анализировали приготовлением суспензий с низкой концентрацией и сравнением относительной высоты осажденных слоев. Более высокие значения высот осажденных слоев являются показателем флокулированных или неплотно агрегированных частиц. Эти суспензии сначала осаждаются быстрее, но их неплотно агрегированное состояние позволяет проводить более легкое редиспергирование и иметь лучшую физическую стабильность, поскольку частицы не могут уплотняться так плотно, как полностью диспергированные суспензии.

Эксперименты проводили с применением концентрации 220±22 мг соединения А-7 в 3 мл представляющего интерес наполнителя (73,3 мг/мл). Более низкую концентрацию применяли для обеспечения более легкого ранжирования высот осажденных слоев, а также консервации веществ. Ключевым предположением было то, что это ранжирование высот может быть таким же, как при высокой концентрации. Эту суспензию приготовляли в 5 мл пузырьке, отбирали в 3 мл пластиковый шприц BD с применением иглы 18G, надевали колпачок, помещали на стойку и оставляли для осаждения. Ранние эксперименты показали, что суспензии полностью осаждались после приблизительно 10 часов и что дополнительное последующее время не приводило ни к какому отмеченному дополнительному уплотнению слоя. Всем испытуемым суспензиям, как таковым, предоставляли возможность для осаждения в течение минимум 16 час и максимум 48 час до проведения характеризации.

Высоты осажденных слоев оценивали количественно, регистрируя высоту ненарушенного слоя и общую высоту жидкости с применением градуировки на 3 мл шприцах. Препараты, которые выглядели перспективными (имели самые высокие значения высот слоев) при более низких концентрациях, также подвергали отбору при высокой концентрации (810 мг в 3 мл - эквивалентно 270 мг на мл наполнителя) для количественной оценки редиспергируемости.

6.0 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Таблица 1 Свободная энергия погружения и коэффициент распределения соединения А-7 в различных препаратах
Препарат	Свободная энергия погружения (мN/м)	Коэффициент распределения (мN/м)
2% CMC - 0,2% PS 20	-30	-0,6
2% ПЭГ 3350 - 0,2% PS 20 - 2% Eth	-30	-3,8
0,2% докузата натрия	-30	1,2
4% ПЭГ 3350 - 0,8% SML - 0,5% PS 20	-29	2,6
0,8% SML - 0,5% PS 20	-29	2,3
4% ПЭГ 3350 - 0,2% PS 20	-29	-6,1
2% ПЭГ 3350 - 0,2% PS 20	-28	-5,6
2% ПЭГ 3350 - 0,2% PS 20 - 1% Eth	-29	-6,1
2% CMC - 0,2% PS 20 - PBS - (SAD)	-28	-5,5
6% ПЭГ 3350 - 0,2% PS 20	-28	-6,6
2% CMC - 0,2% PS 80	-28	-6,7
4% ПЭГ 3350 - 0,5% PS 20	-27	-6,5
1% CMC - 0,8% SML – 0,5% PS 20	-27	0,8
2% CMC - 0,5% PS 20	-26	-7,3
40% ПЭГ 300	-23	-19,6
4% ПЭГ 3350	-23	-37,5
2% ПЭГ 3350	-22	-34,8
2% СМС - 0,2% полоксамера 188	-21	-25,2
0,8% SMP - 0,5% PS 20	-19	-13,1
1% CMC - 0,8% SMP- 0,5% PS 20	-17	-14,6
2% PVP K30	-12	-47,5
2% PVP K15	-8	-60,0
Вода	10	-83,3

Как показано в таблице 1, было обнаружено, что свободная энергия погружения всех испытанных препаратов в сравнении со всеми перекристаллизованными образцами соединения А-7 является отрицательной, за исключением чистой воды. Свободная энергия погружения описывает приращенную или потерянную энергию при замещении поверхности раздела воздух-твердое вещество на поверхность раздела жидкость-твердое вещество. Если величина является отрицательной, поверхность раздела жидкость-твердое вещество (созданная смачиванием) является более энергетически благоприятной, и, если величина является положительной, поверхность раздела воздух-твердое вещество является более энергетически благоприятной. Анализ данных показывает, что препараты, содержащие лаурат сорбита, полисорбат 20 и полисорбат 80, являются наиболее благоприятными (наиболее отрицательная величина свободной энергии погружения).

Хотя все испытанные препараты наполнителей имеют термодинамически благоприятные свободные энергии погружения, данные в таблице 1 иллюстрируют, что препараты различаются своими коэффициентами распределения. Величина коэффициента распределения показывает, будет ли иметь место самопроизвольная замена поверхности раздела воздух-твердое вещество поверхностью раздела жидкость-твердое вещество. Результаты показывают, что препараты наполнителя, содержащие докузат натрия и комбинации лаурат сорбита/полисорбат 20, имеют положительные коэффициенты распределения, которые означают, что они будут заменять поверхность раздела твердое вещество-воздух на поверхность раздела твердое вещество-жидкость без добавления действия (т.е. распределение имеет место самопроизвольно). Положительный коэффициент распределения является желательным вследствие повышенной вероятности полной дезагрегации/смачивания порошка во время образования суспензии, приводящих к общей легкости процесса.

В заключение, предсказывается, что, хотя анализ данных смачивания показывает, что практически все препараты смачиваются, причем наиболее благоприятные препараты содержат такое поверхностно-активное вещество, как полисорбат 20, полисорбат 80, лаурат сорбита или докузат натрия, обзор данных коэффициентов распределения идентифицировал препараты, которые смачиваются самопроизвольно. Последние имеют положительные предпосылки для легкости и надежности процесса. Как таковые, эти вещества выбраны в качестве сферы средоточия при последующих изучениях редиспергируемости, обсуждаемых в секции 6.4.

6.4 Редиспергируемость/высота осажденного слоя

Результаты определения высоты осажденного слоя представлены на фигуре 1. Данные показывают, что препараты, содержащие лаурат сорбита и полисорбат 20, имеют значительно более высокие высоты осажденных слоев, чем у препаратов без лаурата сорбита, несмотря на присутствие дополнительных полимеров (СМС, ПЭГ 3350) или солей (фосфатный буфер, солевой раствор). Кроме того, индуцированная флокуляция является уникальной для сочетания лаурат сорбита/полисорбат 20, доказываемой сравнением с препаратами, содержащими только монопальмитат сорбита, докузат натрия или полисорбат 20.

Проводили также эксперименты для определения того, можно ли индуцированную флокуляцию однозначно приписать присутствию лаурата сорбита или было ли это результатом увеличения общей загрузки поверхностно-активных веществ. Суспензии изготовляли с эквивалентной массовой загрузкой полисорбата 20 и полисорбата 80 (1,3 масс.%) и эквивалентной молярной загрузкой полисорбата 20 (3,1 масс.%) к общей загрузке поверхностно-активных веществ суспензии 0,5% лаурата сорбита/0,2% полисорбата 20. Было обнаружено, что суспензии с повышенной загрузкой полисорбата 20, имеют высоты осажденного слоя, аналогичные высотам препаратов с 0,2 масс.% полисорбата, показывая феномен флокуляции, который однозначно приписывается дополнительному влиянию лаурата сорбита.

По сравнению с другими препаратами, препараты лаурата сорбита/полисорбата 20 ресуспендируются легче после осаждения и как таковые эти суспензии изготовляют при полной концентрации 21 масс.%. При полной концентрации высоты осажденных слоев не могли быть измерены, так как объем шприца был полностью заполнен флокулированным слоем. Качественное измерение редиспергируемости показало, что осажденный слой легко можно разрушить умеренным ручным встряхиванием пузырьков.

При попытке оптимизировать отношение между лауратом сорбита и полисорбатом 20 получали суспензии в 0,2% полисорбата 20 с забуференным фосфатом солевом растворе, а количество лаурата сорбита изменяли от 0,2% до 0,6% (получая при этом отношения лаурат сорбита:полисорбат 20 от 1:1 до 3:1). Результаты показаны на фигуре 2. Высота осажденного слоя повышалась до максимального при отношении 2:1, после чего повышение концентрации лаурата сорбита далее не влияло на высоту слоя. При выборе препарата из группы устойчивых (надежных) препаратов был выбран 10 мМ фосфатный буфер как наполнителя для инъекции, содержащий лаурат сорбита (0,5 масс.%), полисорбат 20 (0,2 масс.%) и хлорид натрия (0,8 масс.%), в качестве лучшего кандидата и предложен для дальнейших исследований.

7.0 Заключение по примеру I

Обнаружено, что оптимизированный лекарственный продукт соединения А-7 (перекристаллизованное лекарственное вещество в массе соединения А-7, суспендированное в 10 мМ фосфатном буферном наполнителе для инъекции, содержащем лаурат сорбита (0,5 масс.%), полисорбат 20 (0,2 масс.%) и хлорид натрия (0,8 масс.%)) удовлетворяет всем целевым критериям и обладает улучшенными физическими свойствами (редиспергируемостью, легкостью смачивания) по сравнению с перекристаллизованным лекарственным веществом в массе соединения А-7 (21 масс.%), суспендированным в 5 мМ фосфатном буферном наполнителе для инъекции, содержащем лаурат сорбита (2 масс.%), полисорбат 20 (0,2 масс.%) и хлорид натрия (0,7 масс.%). Оптимизированный препарат является физически и химически стабильным при изготовлении в виде 21 масс.% суспензии (приблизительно 221 мг/мл) и в виде 25,6 масс.% суспензии (приблизительно 270 мг/мл).

ПРИМЕР II - Оценка эффективности суспензий соединения А-7, содержащих изменяемые количества лаурата сорбита и полисорбата 20: оптимизация концентраций эксципиентов и отношения лаурата сорбита к полисорбату 20

Целью данного исследования была оценка эффективности приготовления суспензий соединения А-7, содержащих изменяемые количества и отношения лаурата сорбита и полисорбата 20, при попытке установить надежный диапазон для лекарственного продукта, который удовлетворяет всем целевым критериям продукта.

Оценивали множество препаратов наполнителей и идентифицировали лучший кандидат лекарственного продукта, состоящий из перекристаллизованного лекарственного вещества в массе соединения А-7 (25,5 масс.%), суспендированного в 10 мМ фосфатном буферном наполнителе для инъекции, содержащем лаурат сорбита (0,5 масс.%), полисорбат 20 (0,2 масс.%) и хлорид натрия (0,8 масс.%).

Во время разработки определяли высоту осажденного слоя и качественную легкость ресуспендирования и данные применяли для идентификации лучшего препарата. Улучшения этих свойств связываются с флокуляцией, обычным механизмом, применяемым для повышения физической стабильности фармацевтических суспензий [Akers, M., Fites, A. and Robison, R. Formulation Design and Development of Parenteral Suspensions. Journal of Parenteral Science and Technology Vol. 41, No.3 (pp. 88-96), 1987; and Lieberman, Herbert A., Martin M. Reiger and Gilbert S. Banker. Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Volume 2. (pp 18-22, 285-301) 2nd Ed. New York: Marcel Dekker, 1996.]. Флокуляция относится к образованию неплотных агрегатов, удерживаемых вместе силами взаимодействия между частицами. Слой осадка во флокулированной суспензии слабо уплотняется и легче редиспергируется по сравнению с нефлокулированными препаратами, в которых может образовываться плотная масса. Разрабатывали, выполняли и анализировали дальнейшие эксперименты для количественного определения флокуляции и эффективности препарата с наполнителями, содержащими изменяемые количества лаурата сорбита и полисорбата 20. Эти дополнительные эксперименты подробно указаны ниже.

5.2 СПОСОБЫ

Таблица 2 Количества и отношения поверхностно-активных компонентов в исследованных наполнителях
Наполнитель	Монолаурат сорбита (г/100 мл)	Полисорбат 20 (г/100 мл)	Номинальное отношение масс SML/PS20
A	0	0,1	0
В	0	0,2	0
С	0	0,5	0
D	0	0,8	0
E	0,5	0,1	5
F	0,5	0,2	2,5
G	0,5	0,5	1
H	0,5	0,8	0,625
I	1	0,2	5
J	1	0,5	0,625
К	1	0,8	1,25

5.2.2 Получение лекарственного продукта соединения А-7

Суспензии соединения А-7 (265 мг/мл ± 10%) получали добавлением 3 мл наполнителей для инъекции, перечисленных в таблице 1, к 1032 мг перекристаллизованного лекарственного вещества в массе соединения А-7 в массе в 5 мл стеклянный пузырек с диффузионным покрытием кремния. Каждый пузырек герметизировали резиновой пробкой и алюминиевой изоляцией. Пузырьки с суспензиями интенсивно перемешивали завихрением и выпуском жидкости через отверстие для содействия начальному смачиванию твердых веществ. Каждый пузырек затем подвергали воздействию ультразвука в ультразвуковом аппарате с баней в течение 10 минут с ~5 секундным перемешиванием с завихрением каждую минуту.

5.2.4 Измерение размера частиц суспензии

Распределение размеров частиц приготовленной суспензии измеряли на анализаторе размера частиц лазерной дифракцией Horiba LA910, снабженном потоком через ячейку образца, с применением 0,1% раствора полисорбата 20 в качестве среды измерения. Образцы суспензии получали для измерения ресуспендированием лекарственного продукта, содержащегося в пузырьке, и затем добавлением 0,1 мл суспензии к 10 мл 0,1% раствора полисорбата 20. Образец затем добавляли по каплям в проточную ячейку для образцов до тех пор, пока прозрачность дисперсии не снижалась ниже 95%. Определенные показатели размера частиц были диаметром объема, где 10%, 50% и 90% частиц имели диаметр меньше, чем (Dv[10], Dv[50] и Dv[90]).

5.2.5 Измерения высоты осадков

Высоту осадка измеряли после выдерживания пузырьков в спокойном состоянии в течение по меньшей мере 24 часов. Снимок крупным планом всех пузырьков вместе получали с помощью цифровой камеры с таким освещением, чтобы слой осадка можно было ясно видеть на снимке. Расстояние от дна пузырька до поверхности слоя жидкости и до поверхности слоя осадка измеряли для каждого снимка. Отношение длин линий каждого пузырька вычисляли и представляли как высоту осадка в процентах, как показано на фигуре 3. Высота осадка 100% может указать на то, что слой осадка является невидимым.

Инъецируемость

Инъецирование проводили для определения способности суспензии проходить через иглу 20 G или больше без образования сгустков, с минимальной резистентностью, создаваемой посредством применения сита.

5.2.7 Время ресуспендирования

Время ресуспендирования измеряли с применением аппарата для ручного встряхивания Burrel. Пузырьки встряхивали при максимальной амплитуде на аппарате для ручного встряхивания при перевернутой ориентации (чашками вниз) в течение интервалов 5 секунд. Время ресуспендирования регистрировали, когда на дне пузырька не наблюдали никакие визуальные комки или осажденное вещество.

5.2.8 Микроскопия

Для микроскопического анализа 5 мкл суспензии помещали на предметное стекло и затем разбавляли 20 мкл наполнителя, такого же, как наполнитель, применяемый для получения суспензии. Образец покрывали сдвигаемым покрытием и изучали при увеличении 10х с применением микроскопа Olympus BX60. Снимки получали с применением камеры AxioCam MRc.

5.3 Разработка эксперимента

С применением программного обеспечения JMP 9 центральную составную разработку эксперимента (DOE) начинали с концентрациями факторов SML (0-1 масс./об.%) и полисорбата 20 (0,1-0,8 масс./об.%). Предыдущие эксперименты показали, что по меньшей мере 0,1% полисорбата 20 требуется для адекватного смачивания 25,6 масс.% твердых веществ загрузки перекристаллизованного лекарственного вещества в массе соединения А-7, поэтому считается, что нижний предел 0,1% является самым низким возможным уровнем поверхностно-активного вещества, требуемого для достижения смачивания кристаллов очень гидрофобного соединения А-7. Конечные факторы DOE суммированы в таблице 3.

Таблица 3 Разработка экспериментальных факторов для изучения при изменяемых концентрациях SML и полисорбата 20
Образец	% SML	% полисорбата 20	Отношение SML/полисорбат 20
1	0	0,8	0
2	0	0,5	0
3	1	0,8	1,25
4	0	0,2	0
5	0,5	0,5	1
6	0,5	0,5	1
7	0,5	0,2	2,5
8	0,5	0,5	1
9	1	0,5	2
10	0,5	0,8	0,625
11	1	0,2	5
12	0,5	0,1	5
13	0	0,1	0

Измеренными ответами были: высота осадка, время ресуспендирования, распределение размера частиц (Dv[10], Dv[50] и Dv[90]) и инъецируемость. Для каждого образца проводили также анализ микроскопией.

6.0 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

6.1 Микроскопия и визуальные наблюдения

Микроскопия трех суспензий, изготовленных с наполнителем, содержащим 0,2% полисорбата 20 и повышающиеся количества SML, показана на фигуре 4. Визуально ясно, что флокуляция имеет место, когда содержание SML в наполнителе увеличивается. Измеренные PSD суспензий, перечисленные ниже, каждого изображения в единицах микронов, повышаются относительно вариабельности способа PSD (приблизительно 2-3 микрона) с повышенной степенью флокуляции. Это наблюдение подтверждает применение измерений размера частиц суспензии для количественной оценки флокуляции в том, что данный способ получения сохраняет флокуляцию, индуцированную наполнителем. Методологии, созданные этим типом предварительного эксперимента, облегчают инициирование экспериментирования DOE.

6.2 Ответные реакции (характеристики) DOE

Требуемые характеристики препарата лекарственного продукта соединения А-7 включают в себя максимальную легкость ресуспендирования и инъецируемости, способность суспензии проходить через калибр иглы 20 или больше без засорения с минимальной резистентностью, создаваемой посредством применения сита. Время ресуспендирования, высота осадка и распределение размера частиц суспензии, все являются физическими измерениями изготовленной суспензии, применяемыми для оценки легкости ресуспендирования. Эти характеристики являются связанными, поскольку размер частиц суспензии может быть мерой флокуляции, которая увеличивает высоту осадка и уменьшает время ресуспендирования. Сводка всех измеренных характеристик указывается в таблице 4.

Таблица 4
	% SML	% полисорбата 20	Высота осадка	Инъецируемость (игла калибра 20-25)	Dv[10] (мкм)	Dv[50] (мкм)	Dv[90] (мкм)	Время ресуспендирования, (сек)
1	0	0,8	39%	Да	8,7	25,2	53,8	15
2	0	0,5	34%	Да	8,6	24,5	51,2	20
3	1	0,8	68%	Да	10,9	28,3	57	10
4	0	0,2	34%	Да	8,5	24	51,3	20
5	0,5	0,5	50%	Да	10,3	29,4	62,1	10
6	0,5	0,5	48%	Да	11	31,9	65,9	5
7	0,5	0,2	80%	Да	14,4	33,6	61,6	5
8	0,5	0,5	48%	Да	10,4	30,4	62,7	10
9	1	0,5	73%	Нет	15,9	36,3	66,2	5
10	0,5	0,8	34%	Да	8,7	24,8	55,8	20
11	1	0,2	84%	Нет	20,1	41	70,8	5
12	0,5	0,1	88%	Нет	8,7	24	51,8	5
13	0	0,1	38%	Да	14,5	34,7	66,7	20

6.3 Время ресуспендирования, высота осадка и реакции на размеры частиц

Фотография пузырьков, содержащих суспензию после осаждения с вычислениями высотами осадка, показана на фигуре 5. На двух панелях фигуры 6 нанесено наблюдаемое время ресуспендирования в зависимости от величин Dv[10] и Dv[50] для каждой суспензии. Измеренные время ресуспендирования и величины размера частиц проявляют обратную связь для суспензий с меньшим измеренным размером частиц (ниже 11 и 32 микронов для Dv[10] и Dv[50], соответственно). Частицы суспензии с более высокими измеренными размерами, вероятно вызванные флокуляцией, способствуют более быстрому ресуспендированию, чем частицы с меньшими размерами.

Моделировали тенденции размеров частиц Dv[10] и Dv[10] с композицией наполнителя, получая при этом графики поверхности (не показано). При увеличении концентрации SML и уменьшении концентрации полисорбата 20, размер частиц суспензии, отраженный в Dv[10] и Dv[50], повышался. Самые низкие значения Dv[10] и Dv[50] измеряли в суспензиях, содержащих полисорбат 20 без добавления SML. Для суспензий, содержащих 0,1% полисорбата, величины Dv[10] и Dv[50] повышались быстро с увеличением SML. Эти данные согласуются с пониманием того, что SML требуется для флокуляции лекарственного продукта, которая приводит к увеличению размера частиц суспензии и, следовательно, уменьшению времени ресуспендирования.

6.5 Диапазон (Space) препаратов с оптимальной ресуспендируемостью и инъецируемостью

Требуемый лекарственный продукт соединения А-7 содержит наполнитель для инъекции, который способствует ресуспендированию с оптимальной легкостью без снижения инъецируемости суспензии до неприемлемого уровня. Повышение параметров измеренных размеров частиц прямо коррелирует с легкостью ресуспендирования, но обратно коррелирует с инъецируемостью. Поэтому препарат с высоким масс.% SML и низким масс.% полисорбата 20 может иметь более короткое время ресуспендирования, но может также иметь самую худшую инъецируемость. Оптимальной композицией наполнителя является композиция, у которой баланс между легкостью ресуспендирования и инъецируемостью достигается посредством баланса в количествах и отношениях SML и полисорбата 20. Профили на фигуре 6 показывают, что когда Dv[10] измеренной суспензии больше 1 мкм или Dv[50] измеренной суспензии больше 32 микрон, достигается оптимальное время ресуспендирования. Величины 11 и 32 микрон для Dv[10] и Dv[50], соответственно, применяли для установления пределов в моделированных данных для определения приемлемого предела препарата.

Предыдущие эксперименты показали, что по меньшей мере 0,1% полисорбата 20 требуется для адекватного смачивания 25,6 масс.% 256 мг/мл ± 10 концентрации перекристаллизованного лекарственного вещества в массе соединения А-7. Для объяснения небольших изменений в площади поверхности перекристаллизованного лекарственного вещества в объеме соединения А-7, а также потенциальной потери стабильности полисорбата 20, для композиции наполнителя рекомендуется применять по меньшей мере 0,2% полисорбата. При такой концентрации полисорбата 20 0,5% концентрация SML минимизирует уровни наполнителя при все же максимизации ресуспендирования с приемлемой инъецируемостью. Эта комбинация поверхностно-активных веществ указана на фигуре 7 пересечением горизонтальной и вертикальной линий.

7.0 Заключение примера II

Оценивали эффективность препарата суспензий соединения А-7, содержащего изменяемые количества и отношения SML и полисорбата 20 и устанавливали надежный диапазон для лекарственного продукта, который удовлетворяет всем показателям целевого продукта. Суспензия лекарственного продукта соединения А-7, изготовленная в наполнителе для инъекции, содержащем 0,5% SML и 0,2% полисорбата 20, находится в пределах надежной области препаратов, как установлено анализом выполненного DOE. Эта композиция наполнителя минимизирует уровни наполнителя при совместной оптимизации ресуспендируемости и приемлемой инъецируемости.

ПРИМЕР III - МОДУЛЯЦИЯ РЕАКЦИИ В МЕСТЕ ИНЪЕКЦИИ

Протокол и данные, относящиеся к модели реакции в месте подкожной инъекции

Следующий экспериментальный протокол и данные относятся к действию наполнителя на IRS, вызванные подкожным (SC) введением свободного основания арипипразола (ARP) крысам.

Описание экспериментальной разработки

Описание экспериментальной разработки: в данном исследовании, оценивающем ISR, вызванные ARP, содержащимся в 7 разных наполнителях, имелось 7 групп (n=6); стандартный наполнитель применяли в качестве контроля, с которым сравнивали другие композиции наполнителя. Все группы, получали одну SC инъекцию ARP при дозе 30 мг в 1 мл объема дозы. Для введения лекарственного средства применяли иглу 25,4 мм (1 дюйм) калибра 21, присоединенную к шприцу на 1 см³. Спустя десять дней после инъекции ARP животных умерщвляли асфиксией СО₂ и участок ISR иссекали и взвешивали. Массы IRS наносили на график зависимости от введенной дозы.

Вещества и способы

Доза арипипразола (ARP) 30 мг.

Контрольный наполнитель: 0,1% полисорбата 20 (Твин® 20)/3% СМС, 0,9% NaCl в воде.

Наполнитель А: 0,2% полисорбат 20 (Твин® 20)/0,5% лаурата сорбита (Спан® 20) в PBS-буфере (10 мМ, рН ~7).

Наполнитель F: 0,2% полисорбата 40 (Твин® 40)/0,5% монопальмитата сорбита (Спан® 40) в PBS-буфере (10 мМ, рН ~7).

Наполнитель RELPREVV®: CMC, маннит, полисорбат 80, гидроксид натрия и/или хлористоводородная кислота для регуляции рН и вода для инъекции.

Число животных для исследования: 42; возраст: по меньшей мере 6-8 недель; диапазон массы тела: 300-350 граммов при получении от поставщика.

Описание эксперимента, распределение животных и процедуры

Процедуры периода испытания: животным давали дозы AEP в день 0. На 10 день исследования всех животных умерщвляли и ткань/вещество места реакции на инъекцию извлекали хирургическим образом и сразу взвешивали.

На фигурах 8А и 8В показано, что препараты, содержащие лаурат сорбита, демонстрирует значительное уменьшение реакции у места инъекции по сравнению с препаратами без лаурата сорбита. На фигуре 8А показаны результаты экспериментов с арипипразолом (свободное основание) и на фигуре 8В показаны результаты экспериментов с памоатом оланзапина.

ПРИМЕР IV - РАСТВОРИМОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ А-7 В НАПОЛНИТЕЛЯХ, СОДЕРЖАЩИХ РАЗЛИЧНЫЕ КОЛИЧЕСТВА МОНОЛАУРАТА СОРБИТА

Получение образца

а. Получали наполнители инъекций, состоящие из приблизительно 10 мМ фосфатного буфера, 0,2% полисорбата 20, солевого раствора и различных количеств лаурата сорбита (0%-0,75%). Наполнители инъекций перемешивали в течение 4 часов перед получением суспензионного препарата.

b. Приблизительно 1,25±0,05 г соединения А-7 добавляли к 15 мл наполнителей инъекции в 20 мл стеклянные сцинтилляционные пробирки с перемешиваемым бруском 7/8”×5/16”. Суспензию энергично перемешивали на горячей плите Chemglass CG-1990-T-50 при температуре 25°С, которую регулировали при помощи термического сенсора.

с. В этот момент времени всего 3 мл перемешанной суспензии переносили в 1,5 мл пробирки для центрифуги при помощи пластиковой пипетки. Пробирки центрифугировали при 14000 об./мин в течение 4 минут. Супернатант обеих пробирок объединяли и снова центрифугировали при 14000 об./мин в течение 4 минут. Образец для ВЭЖХ затем получали из конечного супернатанта (после 2-го центрифугирования) разбавлением 0,4 мл супернатанта 0,6 мл ТГФ.

d. Концентрацию растворенного соединения А-7 определяли при помощи ВЭЖХ.

Данные, иллюстрированные на фигуре 9, показывают тренды концентрации соединения А-7 в растворе как функцию содержания SML в наполнителе для инъекции. Неожиданным был тот факт, что добавление второго поверхностно-активного вещества, SML, понижало растворимость соединения А-7 при содержании SML до 0,5 масс.% с повышением снова растворимости при содержании SML выше 0,5 масс.% (например, 0,75 масс.%) (средняя линия).

ПРИМЕР V - ПРОЦЕДУРЫ СИНТЕЗА ПРОЛЕКАРСТВ

Синтез пролекарств арипипразола

Соединение А-1: получение 7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-1-(гидроксиметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он

Смесь арипипразола (20 г, 45 ммоль), триэтиламина (1 мл, 7,1 ммоль), формальдегида (37% водный раствор, 70 мл) и диметилформамида (200 мл) нагревали до 80°C в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали смесью вода/насыщенный раствор соли (1:1, 3×500 мл). Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха в вакууме, получая при этом полуаминаль А-1 в виде белого твердого вещества (18,6 г, содержащего 25% арипипразола, выход 65% на основе A-1).

Соединение 1: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метилацетат

Раствор соединения A-1 (50,63 г, 0,105 моль) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ, 80 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (15,3 мл, 0,16 моль) и нагревали в течение 2,0 часов при 60°C (масляная баня). К указанному выше раствору добавляли триэтиламин (2,0 мл, 0,014 моль) и смесь перемешивали в течение 16 часов при 60°С. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя. К образовавшейся сырой смеси добавляли этилацетат (150 мл) и гептан (50 мл). Раствор промывали NaHCO₃ (5% водный раствор, 250 мл). После разделения двух слоев рН водного слоя регулировали до значения выше 7. Водный слой далее экстрагировали с применением органической смеси. Органический слой отделяли и промывали 5% раствором NaHCO₃ с последующим промыванием деионизированной водой и насыщенным раствором соли. Раствор сушили при помощи безводного MgSO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме. Образовавшийся продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси этанол:этилацетат (5:95) в качестве элюента. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и добавляли d-винную кислоту (12,5 г, растворенную в смеси 60:5 этанол:вода), получая при этом осадок нужного продукта (48,78 г, выход 89%). ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 1,73 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,50 (т, 2H), 2,68 (м, 6H), 2,87 (дд, 2H), 3,08 (м, 4H), 3,98 (т, 2H), 5,91 (с, 2H), 6,59 (м, 2H), 6,96 (дд, 1H), 7,08 (дд, 1H), 7,15 (м, 2H).

Соединение A-7: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метилдодеканоат

Соединение А-7 получали способом, аналогичным способу соединения 1. Нужный продукт выделяли в виде кристаллического твердого вещества (0,3 г, выход 21%). Молекулярную массу подтверждали масс-спектрометрическим анализом. На фигурах 2-6 показаны спектры PXRD, ИК, Рамана и ТГА нужного продукта. ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 0,87 (т, 3H), 1,24 (м, 16H), 1,62 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 2,36 (т, 2H), 2,49 (т, 2H), 2,68 (м, 6H), 2,86 (дд, 2H), 3,08 (м, 4H), 3,97 (т, 2H), 5,91 (с, 2H), 6,59 (м, 2H), 6,96 (дд, 1H), 7,07 (дд, 1H), 7,14 (м, 2H).

Соединение A-28: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метилбензилкарбамат

К раствору полуаминаля A1 (4 г, 8,4 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,15 г, 1,3 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 7,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли бензилизоцианат (1,03 мл, 8,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь затем нагревали при 35°С в течение 20 часов, охлаждали и промывали смесью вода/насыщенный раствор соли (1:1, 50 мл). Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток далее очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/метанол (1:1:0,1), получая при этом нужный продукт в виде не совсем белой пены (530 мг, выход 14%). ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 1,58-1,88 (м, 4H), 2,48 (т, 2H), 2,60-2,72 (м, 6H), 2,85 (м, 2H), 300-3,12 (м, 4H), 3,96 (т, 2H), 4,40 (д, 2H), 5,13 (NH), 5,96 (с, 2H), 6,58 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,92-6,98 (м, IH), 7,04 (д, 1H), 7,12-7,16 (м, 1H), 7,23-7,35 (м, 6H); m/z (M⁺H) 611,12 и 613,10.

Соединение A-4: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метилгексаноат

Соединение A-4 получали аналогично способу соединения А-28. Нужный продукт выделяли в виде желтого твердого вещества (3,69 г, выход 87%). ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 0,78 (т, 3H), 1,11-1,28 (м, 4H), 1,40-1,78 (м, 6H), 2,20-2,40 (м, 4H), 2,40-2,60 (м, 6H), 2,73-2,81 (м, 2H), 2,85-3,00 (м, 4H), 3,88-4,00 (м, 2H), 5,75-5,83 (м, 2H), 6,55-6,62 (м, 2H), 7,03-7,12 (м, 2H), 7,20-7,26 (м, 2H), m/z (M⁺H) 576,4 и 578,4.

1. Инъецируемая фармацевтическая композиция для лечения нарушений центральной нервной системы, содержащая

(a) соединение А-7:

, где компонент (а) присутствует в количестве 15-35 масс. %;

(b) лаурат сорбита в количестве 0,2-1 масс. %;

(c) полисорбат 20 в количестве 0,05-0,8 масс. % и

(d) водный носитель.

2. Композиция по п. 1, где композиция характеризуется ослаблением раздражения в месте инъекции.

3. Композиция по п. 2, где композиция дополнительно содержит буфер.

4. Композиция по п. 3, где буфер является фосфатным, цитратным, тартратным или ацетатным буфером.

5. Способ лечения нарушений центральной нервной системы, содержащий введение эффективного количества композиции по любому из пп. 1-4 индивидууму, нуждающемуся в таком лечении.

6. Способ по п. 5, в котором нарушением является тревожное состояние или депрессия.

7. Способ по п. 5, в котором нарушением является биполярное нарушение.

8. Способ по п. 5, в котором нарушением является связанная с аутизмом раздражительность.

9. Способ по п. 5, где нарушением является психотическое состояние.

10. Способ по п. 9, в котором психотическим состоянием является шизофрения или шизофрениформные заболевания.

11. Способ по п. 9, в котором психотическим состоянием является острый маниакальный синдром.