Препараты { 2-[(1s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-4-ил} амида циклопропанкарбоновой кислоты

Настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, содержащей аморфную дисперсию {2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в гидрофильном полимере, где гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Также предложены способы лечения, контроля или профилактики различных заболеваний, таких как рак или воспалительное заболевание. Техническим результатом изобретения является создание лекарственной формы, которая имеет быстрый распад, пониженную хрупкость, однородное содержание, необходимые для производства реологические свойства, растворимость, биодоступность, стабильность и желаемую твердость. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 1 пр.

 

1. Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к препаратам и лекарственным формам {2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты. Также предложены способы применения препаратов и лекарственных форм.

2. Уровень техники изобретения

Лекарственные субстанции обычно вводят как часть препарата в сочетании с одним или более другими средствами, выполняющими разнообразные и специализированные фармацевтические функции. Лекарственные формы различных типов можно создавать путем выборочного использования фармацевтических эксципиентов. Фармацевтические эксципиенты имеют различные функции и вносят вклад в фармацевтические препараты множеством различных способов, например, путем солюбилизации, разбавления, увеличения плотности, стабилизации, консервации, окрашивания, ароматизации и так далее. Свойства, которые, как правило, принимают во внимание при формулировании активной лекарственной субстанции, включают биодоступность, технологичность, легкость введения и стабильность лекарственной формы. Ввиду различных свойств активной лекарственной субстанции, которая должна быть сформулирована, для лекарственных форм, как правило, необходимы фармацевтические эксципиенты, которые очень точно соответствуют данной активной лекарственной субстанции, с тем, чтобы добиться подходящих физических и фармацевтических свойств.

{2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты («соединение A») представляет собой новое соединение с противовоспалительной активностью, находящееся на стадии клинических исследований, которое предназначено для лечения различных хронических воспалительных состояний. Фармакологическое действие соединения A заключается в блокировании распада циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) путем ингибирования фермента фосфодиэстеразы IV типа (ФДЭ-4), что приводит к повышению содержания цАМФ в экспрессирующих ФДЭ-4 клетках, включая моноциты, T-клетки и нейтрофилы. Данные ферментного анализа с использованием очищенного фермента ФДЭ-4 из человеческих моноцитарных клеток U937 свидетельствуют о том, что IC50 соединения A для ФДЭ-4 составляет 100 нМ (50 нг/мл). Соединение A и способы его синтеза описаны, например, в публикации патента США № 2010/0129363, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Соединение A можно также получать способом, описанным в публикации патента США № 2010/0168475, полное содержание которой включено в данный документ.

Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам соединение A полезно в лечении, профилактике и/или контроле различных заболеваний или нарушений. Однако соединение A плохо растворимо, таким образом, существует потребность в лекарственных формах соединения A, обладающих подходящими физическими и фармацевтическими свойствами.

Было показано, что у обезьян доставка аморфной твердой дисперсии при помощи капсулы обеспечивала примерно в 3,5 раза большую экспозицию по сравнению с кристаллической формой. Таблетированный препарат может распадаться быстро, увеличивая сроки абсорбции. Полимеры могут помочь сохранять перенасыщение, дополнительно увеличивая сроки абсорбции. Таблетированный препарат с пониженной хрупкостью может также способствовать уменьшению скалывания и потери активного фармацевтического ингредиента во время нанесения пленочного покрытия. См., например, Puri V., Dantuluri A.K. and Bansal A.K, «Investigation of Atypical Dissolution Behavior of an Encapsulated Amorphous Solid Dispersion», Journal of Pharmaceutical Sciences (2011) 100(6): 2460-8.

3. Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам {2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты («соединение A») или его фармацевтически приемлемых пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата. Настоящее изобретение также относится к способам лечения, контроля или профилактики заболеваний и состояний, таких как, но не ограничиваясь ими, рак, боль, макулярная дегенерация, кожное заболевание, легочное заболевание, вызываемое асбестом заболевание, паразитарное заболевание, иммунодефицитное заболевание, заболевание ЦНС, травма ЦНС, атеросклероз, нарушение сна, гемоглобинопатия, анемия, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, вирусное заболевание, генетическое заболевание, аллергическое заболевание, бактериальное заболевание, глазная неоваскуляризация, хороидальная неоваскуляризация, неоваскуляризация сетчатки и покраснение радужки, с использованием соединения A, или его фармацевтически приемлемых стереоизомера, пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата, в лекарственных формах, описанных в данном документе.

3.1. Краткое описание чертежей

На фигуре 1 приведен график стабильности прочности таблетированного препарата для пероральной лекарственной формы соединения A.

На фигуре 2 приведен профиль растворения таблетированного препарата для пероральной лекарственной формы соединения A, изготовленной с использованием упаковки AI/AI.

На фигуре 3 приведен профиль растворения таблетированного препарата для пероральной лекарственной формы соединения A, изготовленной без какой-либо защитной упаковки.

На фигуре 4 приведен профиль растворения таблетированного препарата для пероральной лекарственной формы соединения A, изготовленной с использованием упаковки AI/AI, в начальный момент, через 3 месяца и 12 месяцев.

3.2. Определения

Используемый в данном документе термин «соединение A» относится к энантиомерно чистому {2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амиду циклопропанкарбоновой кислоты. Не ограничиваясь теорией, соединение A считают (S)-N-(2-(1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил)-3-оксоизоиндолин-4-ил)циклопропанкарбоксамидом, который имеет следующую структуру:

При использовании в данном документе, и если не указано иное, композиция, которая «практически не содержит» соединение, означает, что композиция содержит менее чем примерно 20 масс.%, более предпочтительно менее чем примерно 10 масс.%, еще более предпочтительно менее чем примерно 5 масс.%, и наиболее предпочтительно менее чем примерно 3 масс.% соединения.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «стереомерно чистая» относится к композиции, которая содержит один стереоизомер соединения и практически не содержит другие стереоизомеры данного соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, практически не будет содержать противоположный энантиомер соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, практически не будет содержать другие диастереомеры соединения. Типичное стереомерно чистое соединение содержит более чем примерно 80 масс.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20 масс.% других стереоизомеров соединения, более чем примерно 90 масс.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10 масс.% других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно, более чем примерно 95 масс.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5 масс.% других стереоизомеров соединения, и наиболее предпочтительно более чем примерно 97 масс.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3 масс.% других стереоизомеров соединения.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «энантиомерно чистая» означает стереомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр.

При использовании в данном документе, если не указано иное, термин «фармацевтически приемлемая соль(и)» включает, но не ограничиваясь ими, соли кислых или основных молекул талидомида. Основные молекулы способны образовывать самые разнообразные соли с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений, являются те, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть, соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваясь ими, малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, уксусную, муравьиную, щавелевую, пропионовую, виннокаменную, салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную, коричную, олеиновую, дубильную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, гликолевую, глутаминовую, глюконовую, глюкуроновую, сахарную, изоникотиновую, метансульфоновую, этансульфоновую, п-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую кислоты, или памовую (то есть, 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтойную) кислоту. Походящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваясь ими, хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, серную, фосфорную или азотную кислоты. Соединения, содержащие аминогруппу, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в дополнение к кислотам, упомянутым выше. Химические молекулы, которые являются кислыми по природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия или железа.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «сольват» означает соединение, предложенное по данному изобретению, или его соль, которые дополнительно содержат стехиометрическое или не стехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Если растворитель представляет собой воду, сольват представляет собой гидрат.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «пролекарство» означает производное соединения, которое способно гидролизоваться, окисляться или иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo), образуя указанное соединение. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваясь ими, производные талидомида, включающие биогидролизуемые молекулы аналогов, такие как биогидролизуемый амид, биогидролизуемый сложный эфир, биогидролизуемый карбамат, биогидролизуемый карбонат, биогидролизуемый уреид и биогидролизуемый фосфат. Другие примеры пролекарств включают производные талидомида, содержащие группы -NO, -NO2, -ONO или -ONO2.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термины «биогидролизуемый карбамат», «биогидролизуемый карбонат», «биогидролизуемый уреид», «биогидролизуемый фосфат» означают карбамат, карбонат, уреид или фосфат, соответственно, соединения, которые либо: 1) не препятствуют биологической активности соединения, но способны придавать данному соединению желаемые свойства in vivo, такие как поглощаемость, продолжительность действия или время начала действия; либо 2) являются биологически неактивными, но преобразуются in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают, но не ограничиваясь ими, низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и полиэфирные амины.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «биогидролизуемый сложный эфир» означает сложный эфир соединения, который либо: 1) не препятствует биологической активности соединения, но способен придавать данному соединению желаемые свойства in vivo, такие как поглощаемость, продолжительность действия, или время начала действия; либо 2) является биологически неактивным, но преобразуется in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых сложных эфиров включают, но не ограничиваясь ими, низшие алкильные сложные эфиры, алкоксиацилокси сложные эфиры, алкилациламиноалкильные сложные эфиры и холиновые сложные эфиры.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «биогидролизуемый амид» означает амид соединения, который либо: 1) не препятствует биологической активности соединения, но способен придавать данному соединению желаемые свойства in vivo, такие как поглощаемость, продолжительность действия, или время начала действия; либо 2) является биологически неактивным, но преобразуется in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых амидов включают, но не ограничиваясь ими, низшие алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термины «лечить», «воздействие» и «лечение» предполагают действие, которое предпринимают, когда пациент страдает от определенного заболевания или нарушения, и которое уменьшает тяжесть заболевания или нарушения, либо задерживает или замедляет прогрессирование заболевания или нарушения.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термины «предотвращать», «предотвращение» и «профилактика» относятся к предотвращению начала, рецидива или распространения заболевания или нарушения, либо одного или более из его симптомов. Термины «предотвращать», «предотвращение» и «профилактика» предполагают действие, которое предпринимают до того, как пациент начинает страдать от определенного заболевания или нарушения, и которое подавляет или уменьшает тяжесть заболевания или нарушения.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термины «контролировать», «контроль» и «управление» означают предотвращение рецидива определенного заболевания или нарушения у пациента, который уже страдает от заболевания или нарушения, и/или увеличение периода времени, в течение которого пациент, который уже страдает от заболевания или нарушения, остается в стадии ремиссии. Термины охватывают модулирование начала, развития и/или продолжительности заболевания или нарушения, либо изменение того, как пациент реагирует на заболевание или нарушение.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «примерно», используемый применительно к дозам, количествам или массовому проценту ингредиентов композиции или лекарственной формы, означает дозу, количество или массовый процент, которые признаются специалистами в данной области как обеспечивающие фармакологический эффект, эквивалентный тому, который возникает от определенной дозы, количества или массового процента, которые охвачены. В частности, термин «примерно» предусматривает дозу, количество или массовый процент в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,5% или 0,25% от определенной дозы, количества или массового процента, которые охвачены.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «стабильный», используемый применительно к препарату или лекарственной форме, означает, что активный ингредиент препарата или лекарственной формы остается солюбилизированным в течение определенного периода времени и существенно не разлагается или не агрегирует, или иным образом не изменяется (что определяют, например, методом ВЭЖХ).

4. Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам {2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты («соединение A») или его фармацевтически приемлемых пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы подходят для перорального введения пациенту. В других вариантах осуществления предложенные по данному изобретению лекарственные формы проявляют желаемые физические и/или фармакологические свойства. Такие свойства включают, но не ограничиваясь ими, быстрый распад, пониженную хрупкость, простоту анализа, однородность содержания, необходимые для производства реологические свойства, растворимость и биодоступность и/или стабильность. Данное изобретение также относится к наборам, содержащим фармацевтические композиции и лекарственные формы, описанные в данном документе. Кроме того, изобретение относится к способам лечения, контроля и/или профилактики заболевания или состояния, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции или лекарственной формы, описанной в данном документе.

Поскольку в некоторых вариантах осуществления предусмотрено, что соединение A доставляется в виде аморфной твердой дисперсии, увеличение сроков абсорбции является критическим, так как активный фармацевтический ингредиент может стать перенасыщенным в среде пищеварительного тракта. Таблетированный препарат может быстро распадаться, сокращая время, необходимое для перехода активного фармацевтического ингредиента в раствор, и увеличивая время абсорбции.

Без привязки к конкретной теории, комбинирование лекарственного средства с полимером, имеющим более высокую температуру стеклования, помогает стабилизировать аморфное лекарственное средство в твердой дисперсии, что, в свою очередь, помогает подавлять кристаллизацию. Однако для стабилизации аморфного лекарственного средства часто требуется высокая концентрация полимера. Вследствие этого, таблетки, изготовленные с использованием аморфных твердых дисперсий, как правило, хрупкие, с повышенной ломкостью, и могут превращаться в гель при контакте с водной средой из-за высокой концентрации полимера. Без привязки к конкретной теории, пероральные лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, способны стабилизировать соединение A, которое является плохо растворимым соединением, в аморфной твердой дисперсии при помощи гидрофильного полимера. В одном варианте осуществления пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку.

В некоторых вариантах осуществления пероральные лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, обладают повышенной прочностью и растворимостью для таблеток, изготовленных с использованием аморфной твердой дисперсии. В некоторых вариантах осуществления пероральные лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, представляют собой таблетки, содержащие аморфную твердую дисперсию соединения A, которые быстрее распадаются и обладают пониженной хрупкостью. В некоторых вариантах осуществления аморфная твердая дисперсия содержит соединение A в гидрофильном полимере, таком как гидроксипропилметилцеллюлоза (HMPC), поливинилпирролидон (PVP), или гидроксипропилцеллюлоза (HPC), PVP VA64, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, полимеры Eudragit, поливинилацетат, Polyox, Soluplus или полиэтиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления аморфную твердую дисперсию можно получать различными методами, такими как лиофилизация, сушка распылением, формование окунанием в раствор, быстрое охлаждение расплава или экструзия горячего расплава. В некоторых вариантах осуществления пероральные лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, дополнительно содержат сочетание разбавителей из микрокристаллической целлюлозы и маннита различных марок.

4.1. Композиции и лекарственные формы

Фармацевтические композиции и препараты, предложенные по данному изобретению, можно предлагать в виде дискретных лекарственных форм, таких как капсулы (например, желатиновые капсулы), каплеты, таблетки, пастилки, таблетки для рассасывания, дисперсии и суппозитории, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, эмульсии масло-в-воде, или жидкой эмульсии вода-в-масле. Из-за легкости их введения таблетки, каплеты и капсулы являются предпочтительными пероральными стандартными лекарственными формами. В некоторых вариантах осуществления препарат находится в форме таблетки.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к твердой дисперсии соединения A. В одном варианте осуществления дисперсия включает: 1) дисперсию соединения A, или его фармацевтически приемлемых пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата; и 2) a гидрофильный полимер. В некоторых вариантах осуществления дисперсия пероральной лекарственной формы представляет собой аморфную твердую дисперсию. В некоторых вариантах осуществления аморфную твердую дисперсию получают путем экструзии горячего расплава, лиофилизации, сушки распылением, формования окунанием в раствор или быстрого охлаждения расплава. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный полимер в дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлозу. В одном варианте осуществления гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

В некоторых вариантах осуществления дисперсия содержит от примерно 5 масс.% до примерно 40 масс.%, от примерно 10 масс.% до примерно 30 масс.% или от примерно 15 масс.% до примерно 25 масс.% соединения A, и от примерно 60 масс.% до примерно 95 масс.%, от примерно 70 масс.% до примерно 90 масс.% или от примерно 75 масс.% до примерно 85 масс.% гидрофильного полимера. В некоторых вариантах осуществления указанная дисперсия состоит из примерно 15 масс.% соединения A и примерно 85 масс.% гидрофильного полимера.

В одном варианте осуществления изобретение относится к пероральным лекарственным формам, содержащим твердую дисперсию соединения A по данному изобретению и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления носитель или эксципиент в пероральной лекарственной форме выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, маннита, натрия кроскармеллозы, кальция стеарата, кросповидона, поливинилового спирта, магния стеарата, безводной лактозы, кремния диоксида, фруктозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы, а также их сочетаний.

В некоторых вариантах осуществления пероральные лекарственные формы содержат дисперсию в количестве от примерно 20 масс.% до примерно 75 масс.%, от примерно 30 масс.% до примерно 70 масс.% или от примерно 33 масс.% до примерно 67 масс.% от общей массы лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления пероральная лекарственная форма содержит дисперсию в количестве примерно 33 масс.% от общей массы лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления соединение A, или его фармацевтически приемлемые пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, составляет от примерно 5 до примерно 10 масс.% от общей массы композиции. В другом варианте осуществления соединение A, или его фармацевтически приемлемые пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, составляет примерно 5 масс.% от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления носитель или эксципиент представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, содержат микрокристаллическую целлюлозу в количестве от примерно 5 масс.% до примерно 40 масс.%, примерно 10-30 масс.%, примерно 15-25 масс.% или примерно 10-20 масс.% от общей массы лекарственной формы. В одном варианте осуществления микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве примерно 10 масс.%, примерно 15 масс.%, примерно 20 масс.%, примерно 25 масс.%, примерно 30 масс.%, примерно 35 масс.% или примерно 40 масс.% от общей массы лекарственной формы. В одном варианте осуществления микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве примерно 25 масс.% от общей массы лекарственной формы. В другом варианте осуществления микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве примерно 24 масс.% от общей массы лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления микрокристаллическая целлюлоза, используемая в лекарственных формах, предложенных по данному изобретению, представляет собой смесь марки микрокристаллической целлюлозы с максимальной степенью прессуемости (например, Ceolus KG-1000, с большим коэффициентом отношения длины к диаметру) и другой марки микрокристаллической целлюлозы, имеющей более сферическую форму частиц и, необязательно, больший размер частиц (например, Avicel PH-102). В некоторых вариантах осуществления марка микрокристаллической целлюлозы с максимальной степенью прессуемости присутствует в количестве от примерно 1 масс.% до примерно 10 масс.%, от примерно 5 масс.% до примерно 15 масс.%, от примерно 10 масс.% до примерно 20 масс.%, от примерно 15 масс.% до примерно 25 масс.%, от примерно 20 масс.% до примерно 30 масс.%, от примерно 25 масс.% до примерно 35 масс.% или от примерно 30 масс.% до примерно 40 масс.% от общей массы лекарственной формы, а оставшаяся часть микрокристаллической целлюлозы состоит из марки микрокристаллической целлюлозы с более низкой степенью прессуемости.

В некоторых вариантах осуществления носитель или эксципиент представляет собой маннит. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, содержат маннит в количестве от примерно 20 масс.% до примерно 60 масс.%, от примерно 25 масс.% до примерно 50 масс.%, от примерно 30 масс.% до примерно 40 масс.% или от примерно 35 масс.% до примерно 40 масс.% от общей массы лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления носитель или эксципиент представляет собой разрыхлитель, такой как, но не ограничиваясь ими, натрия кроскармеллоза. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, содержат натрия кроскармеллозу в количестве от примерно 1 масс.% до примерно 20 масс.%, от примерно 3 масс.% до примерно 15 масс.%, от примерно 3 масс.% до примерно 7 масс.% или от примерно 5 масс.% до примерно 10 масс.% от общей массы лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления носитель или эксципиент представляет собой смазывающее вещество, такое как, но не ограничиваясь ими, магния стеарат, кальция стеарат, стеариновая кислота, растительное масло, минеральное масло, ПЭГ и ЛСН (SLS). В одном варианте осуществления смазывающее вещество представляет собой кальция стеарат. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, содержат кальция стеарат в количестве от примерно 0,1 масс.% до примерно 3 масс.%, от примерно 0,3 масс.% до примерно 2 масс.%, от примерно 0,5 масс.% до примерно 1,5 масс.% или от примерно 0,7 масс.% до примерно 1 масс.% от общей массы лекарственной формы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, содержащей аморфную твердую дисперсию соединения A, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, разрыхлитель и смазывающее вещество. В одном варианте осуществления разрыхлитель представляет собой натрия кроскармеллозу. В другом варианте осуществления смазывающее вещество представляет собой кальция стеарат.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, состоящей из примерно 5 масс.% соединения A и примерно 28 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы (которые в совокупности составляют дисперсию, которая может представлять собой аморфную твердую дисперсию, и которую, необязательно, можно получать экструзией горячего расплава); примерно 24 масс.% микрокристаллической целлюлозы; примерно 36 масс.% маннита; примерно 5 масс.% натрия кроскармеллозы и примерно 1 масс.% кальция стеарата или магния стеарата. В одном варианте осуществления примерно 10 масс.% из примерно 24 масс.% микрокристаллической целлюлозы в указанной пероральной лекарственной форме составляет марка микрокристаллической целлюлозы с максимальной степенью прессуемости (например, Ceolus KG-1000 с большим коэффициентом отношения длины к диаметру), тогда как оставшиеся примерно 14 масс.% микрокристаллической целлюлозы составляет другая марка, имеющая более сферическую форму частиц и, необязательно, больший размер частиц (например, Avicel PH-102).

В некоторых вариантах осуществления, поскольку соединение A или его фармацевтически приемлемые пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, как правило, получают со степенью чистоты менее 100%, препараты и лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, можно определять как композиции, препараты или лекарственные формы, содержащие соединение A или его фармацевтически приемлемые пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат в количестве, которое обеспечивает активность указанного количества 100% чистого соединения A.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим активный ингредиент, поскольку вода может способствовать деградации некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5 процентов) широко распространено в фармацевтической области в качестве способа имитации истечения срока годности, то есть, долговременного хранения, с целью определения таких характеристик, как срок хранения или стабильность препаратов с течением времени. См., например, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2е издание, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, стр. 379-80. Фактически, вода и тепло ускоряют распад. Таким образом, влияние воды на препарат может иметь большое значение, поскольку влага и/или влажность обычно присутствуют в процессе производства, обработки, упаковки, хранения, перевозки и использования препаратов.

Безводные фармацевтические композиции следует производить и хранить таким образом, чтобы сохранялась их безводная природа. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления безводные композиции упаковывают с использованием материалов, про которые известно, что они защищают от воздействия воды, так что они могут быть включены в соответствующие формулярные наборы. Примеры соответствующей упаковки включают, но не ограничиваясь ими, герметичные пленки, пластиковые или тому подобные, контейнеры для единичной дозы, блистерные упаковки и контурные упаковки ленточного типа.

В этом отношении, данное изобретение также относится к способу получения твердого фармацевтического препарата, содержащего активный ингредиент, путем смешивания активного ингредиента и эксципиента в безводных условиях или в условиях с пониженным содержанием влаги/пониженной влажностью, при этом ингредиенты практически не содержат воду. Способ может дополнительно включать упаковку безводного или негигроскопичного твердого препарата в условиях пониженной влажности. При использовании таких условий уменьшается риск контакта с водой, и распад активного ингредиента может быть предотвращен или значительно снижен.

4.1.1. Второстепенные активные вещества

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к композициям и лекарственным формам соединения A или его фармацевтически приемлемых стереоизомера, пролекарства, соли, сольвата или клатрата, которые могут дополнительно содержать один или более второстепенных активных ингредиентов. Определенные комбинации могут работать синергически при лечении конкретных типов заболеваний или нарушений, а также состояний и симптомов, связанных с такими заболеваниями или нарушениями. Соединение A, или его фармацевтически приемлемые стереоизомер, пролекарство, соль, сольват или клатрат, может также облегчать неблагоприятные эффекты, связанные с определенными второстепенными активными веществами, и наоборот.

Конкретные второстепенные активные соединения, которые могут содержаться в препаратах и лекарственных формах, предложенных по данному изобретению, варьируются в зависимости от конкретного заболевания, которое предстоит лечить, предотвращать или контролировать.

Например, для лечения, профилактики или контроля рака, второстепенные активные средства включают, но не ограничиваясь ими: семаксаниб; циклоспорин; этанерцепт; доксицилин; бортезомиб; ацивицин; акларубицин; акодазолгидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрон ацетат; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; бизнафид димезилат; бизелезин; блеомицин сульфат; бреквинар натрий; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калюстерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицин гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; декарбазин; дактиномицин; даунорубицин гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанин мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицин гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитин гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицин гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицин гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин фосфат натрий; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн; фадрозол гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабин фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин натрий; гемцитабин; гемцитабин гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицин гидрохлорид; ифосфамид; илмофосин; ипроплатин; иринотекан; иринотекан гидрохлорид; ланреотид ацетат; лектрозол; леупролид ацетат; лиарозол гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лозоксантрон гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамин гидрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрий; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксизуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицин сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрон гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрий; порфиромицин; преднимустин; прокарбазин гидрохлорид; пуромицин; пуромицин гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; сафингол; сафингол гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфозат натрий; спарзомицин; спирогерманий гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрий; таксотер; тегафур; телоксантрон гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; торемифен цитрат; трестолон ацетат; трицирибин фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелин; тубулозол гидрохлорид; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластин сульфат; винкристин сульфат; виндезин; виндезин сульфат; винепидин сульфат; винглицинат сульфат; винлеурозин сульфат; винорелбин тартрат; винрозидин сульфат; винзолидин сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин и зорубицин гидрохлорид.

Другие второстепенные средства включают, но не ограничиваясь ими: 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты всех ТК; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорзализирующий морфогенетический белок-1; антиандроген, карциномы предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколин глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ара-CDP-DL-PTBA; аргинин дезаминазу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; бизнафид; бистратен A; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин C; производные камптотецина; капецитабин; карбоксамидаминотриазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; хрящевой ингибитор; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин B; комбретастатин A4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабин окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; дезлорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-дигидротаксол; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; докозанол; долазетрон; доксифлуридин; доксорубицин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозид фосфат; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордауноруницин гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофосин; иломастат; иматиниб (гливек®), имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулинподобного фактора роста 1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; иоддоксорубицин; 4-ипомеанол; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин B; итасетрон; джасплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; леинамицин; ленограстим; лентинан сульфат; лептостатин; лектрозол; лейкоз-ингибирующий фактор; лейкоцитарный альфа-интерферон; леупролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; маитансин; манностатин A; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксных металлопротеиназ; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефосин; миримостим; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин; фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; эрбитукс, хорионический гонадотропин человека; монофосфориллипид A+стрептокиназа клеточной стенки миобактерий; мопидамол; противораковое средство на основе иприта; микапероксид B; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; облимерсен (генасенс®); O6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; озатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; натрия пентозан полисульфат; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпин гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин A; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; платина-триаминовый комплекс; порфимер натрий; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммуномодулятор на основе белка A; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы C из микроводорослей; белковые ингибиторы тирозиновой фосфатазы; ингибиторы фосфорилазы пуриновых нуклеозидов; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина с полиоксиэтиленом; антагонисты raf; ралтитрексид; рамосетрон; ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; рений Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; ретинамид RII; рогитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон B1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол A; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; сизофиран; собузоксан; натрия борокаптат; натрия фенилацетат; солверол; соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфозивую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; суперактивный антагонист вазоактивного интестинального пептида; сурадисту; сурамин; сваинсонин; таллимустин; тамоксифен метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тимальфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тироид-стимулирующий гормон; олова этил этиопурпурин; тирапазамин; титаноцена дихлорид; топсентин; торемифен; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; фактор ингибирования роста, полученный из мочеполового синуса; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин B; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; и зиностатин стималамер.

Другие второстепенные активные средства включают, но не ограничиваясь ими, 2-метоксиэстрадиол, теломестатин, индукторы апоптоза в клетках множественной миеломы (такие как, например, TRAIL), статины, семаксаниб, циклоспорин, этанерцепт, доксицилин, бортезомиб, облимерсен (генасенс®), ремикейд, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (декадрон®), стероиды, гемцитабин, цисплатин, темозоломид, этопозид, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, арису®, таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, иринотекан, кселоду, CPT-11, интерферон альфа, пегилированный интерферон альфа (например, пегинтрон A), капецитабин, цисплатин, тиотепу, флударабин, карбоплатин, липосомный даунорубицин, цитарабин, доксетаксол, пацилитаксел, винбластин, IL-2, ГМКСФ, дакарбазин, винорелбин, золедроновую кислоту, пальмитронат, биаксин, бусульфан, преднизон, бисфосфонат, мышьяка триоксид, винкристин, доксорубицин (доксил®), паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, эстрамустин фосфат натрий (эмцит®), сулиндак и этопозид.

В другом варианте осуществления примеры конкретных второстепенных средств, предписываемых для лечения, профилактики или контроля заболеваний, можно найти в следующих ссылках, полное содержание всех из которых включено в данный документ: патенты США №№ 6281230 и 5635517; патентные публикации США №№ 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 и 2005/0143344; а также в предварительной заявке на патент США № 60/631870.

Примеры второстепенных активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и/или контроля боли, включают, но не ограничиваясь ими, общепринятые терапевтические средства, используемые для лечения или профилактики боли, такие как антидепрессанты, противосудорожные препараты, антигипертензивные средства, транквилизаторы, блокаторы кальциевых каналов, мышечные релаксанты, ненаркотические анальгетики, опиоидные анальгетики, противовоспалительные средства, ингибиторы cox-2, иммуномодулирующие средства, агонисты или антагонисты альфа-адренергических рецепторов, иммуносупрессивные средства, кортикостероиды, гипербарический кислород, кетамин, другие анестетики, антагонисты NMDA-рецепторов и другие терапевтические средства, которые можно найти, например, в настольном справочнике врача Physician’s Desk Reference 2003. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, ацетат салициловой кислоты (аспирин®), целекоксиб (целебрекс®), энбрел®, кетамин, габапентин (нейронтин®), фенитоин (дилантин®), карбамазепин (тегретол®), окскарбазепин (трилептал®), вальпроевую кислоту (депакин®), морфина сульфат, гидроморфон, преднизон, гризеофульвин, пентоний, алендронат, дифенгидрамид, гуанетидин, кеторолак (акулар®), тиреокальцитонин, диметилсульфоксид (ДМСО), клонидин (катапресс®), бретилиум, кетансерин, резерпин, дроперидол, атропин, фентоламин, бупивакаин, лидокаин, ацетаминофен, нортриптилин (памелор®), амитриптилин (элавил®), имипрамин (тофранил®), доксепин (синекван®), клопирамин (анафранил®), флуоксетин (прозак®), сертралин (золофт®), напроксен, нефазодон (серзон®), венлафаксин (эффексор®), тразодон (десирел®), бупропион (веллбутрин®), мексилетин, нифедипин, пропранолол, трамадол, ламотригин, виокс, зиконотид, кетамин, декстрометорфан, бензодиазепины, баклофен, тизанидин и феноксибензамин.

Примеры второстепенных активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и/или контроля макулярной дегенерации и родственных синдромов, включают, но не ограничиваясь ими, стероид, световой сенсибилизатор, интегрин, антиоксидант, интерферон, производное ксантина, гормон роста, нейротрофический фактор, регулятор неоваскуляризации, анти-VEGF антитело, простагландин, антибиотик, фитоэстроген, противовоспалительное соединение или антиангиогенезное соединение, или их сочетания. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, вертепорфин, пурлитин, ангиостатический стероид, rhuFab, интерферон 2α, пентоксифиллин, олова этиопурпурин, мотексафин, луцентис, лютеций, 9-фтор-11,21-дигидрокси-16,17-1-метилэтилидинбис(окси)прегна-1,4-диен-3,20-дион, латанопрост (см. патент США № 6225348), тетрациклин и его производные, рифамицин и его производные, макролиды, метронидазол (патенты США №№ 6218369 и 6015803), генистеин, генистин, 6’-O-Mal генистин, 6’-O-Ac генистин, даидзеин, даидзин, 6’-O-Mal даидзин, 6’-O-Ac даидзин, глицитеин, глицитин, 6’-O-Mal глицитин, биоханин A, формононетин (патент США № 6001368), триамцинолон ацетамид, дексаметазон (патент США № 5770589), талидомид, глутатион (патент США № 5632984), основой фактор роста фибробластов (bFGF), трансформирующий фактор роста b (TGF-b), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), фактор активатор плазминогена 2 типа (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), миравант и имплантат RETISERT (Bausch & Lomb). Полное содержание всех процитированных источников включено в данный документ посредством ссылок.

Примеры второстепенных активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и/или контроля кожных заболеваний, включают, но не ограничиваясь ими, кератолитики, ретиноиды, α-гидроксикислоты, антибиотики, коллаген, ботулинический токсин, интерферон, стероиды и иммуномодулирующие средства. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, 5-фторурацил, мазопрокол, трихлоруксусную кислоту, салициловую кислоту, молочную кислоту, аммоний лактат, мочевину, третиноин, изотретиноин, антибиотики, коллаген, ботулинический токсин, интерферон, кортикостероид, трансретиноевую кислоту и коллагены, такие как человеческий плацентарный коллаген, животный плацентарный коллаген, дермологен, аллодерм, фасцию, циметру, аутологен, зидерм, зипласт, резопласт и изолаген.

Примеры второстепенных активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и/или контроля легочной гипертензии и родственных заболеваний, включают, но не ограничиваясь ими, антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, блокаторы кальциевых каналов, сосудорасширяющие средства, аналоги простациклина, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы (например, ингибиторы ФДЭ V), ингибиторы эндопептидазы, гиполипидемические средства, ингибиторы тромбоксана и другие терапевтические средства, известные как средства, снижающие легочное артериальное давление. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, варфарин (кумадин®), диуретик, сердечный гликозид, дигоксин-кислород, дилтиазем, нифедипин, сосудорасширяющее средство, такое как простациклин (например, простагландин I2 (ПГI2), эпопростенол (ЭПО, флоран®), трепростинил (ремодулин®), оксид азота (NO), босентан (траклеер®), амлодипин, эпопростенол (флоран®), трепростинил (ремодулин®), простациклин, тадалафил (циалис®), симвастатин (зокор®), омапатрилат (ванлев®), ирбесартан (авапро®), правастатин (правахол®), дигоксин, L-аргинин, илопрост, бетапрост и силденафил (виагра®).

Примеры второстепенных активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и/или контроля вызываемых асбестом заболеваний, включают, но не ограничиваясь ими, антрациклин, платину, алкилирующее средство, облимерсен (генасенс®), цисплатин, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, таксотер, иринотекан, капецитабин, цисплатин, тиотепу, флударабин, карбоплатин, липосомный даунорубицин, цитарабин, доксетаксол, паклитаксел, винбластин, IL-2, ГМКСФ, декарбазин, винорелбин, золедроновую кислоту, палмитронат, биаксин, бусульфан, преднизон, бисфосфонат, мышьяка триоксид, винкристин, доксорубицин (доксил®), паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, блеомицин, гиалуронидазу, митомицин C, мепакрин, тиотепу, тетрациклин и гемцитабин.

Примеры второстепенных активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и/или контроля паразитарных заболеваний, включают, но не ограничиваясь ими, хлороквин, хинин, квинидин, пириметамин, сульфадиазин, доксициклин, клиндамицин, мефлоквин, галофантрин, примаквин, гидроксихлороквин, прогуанил, атоваквон, азитромицин, сурамин, пентамидин, меларсопрол, нифуртимокс, бензнидазол, амфотерицин B, пятивалентные соединения сурьмы (например, стибоглюкуронат натрия), интерферон гамма, итраконазол, сочетание убитых промастигот и БЦЖ, лейковорин, кортикостероиды, сульфонамид, спирамицин, IgG (серология), триметоприм и сульфаметоксазол.

Примеры второстепенных активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и/или контроля иммунодефицитных заболеваний, включают, но не ограничиваясь ими: антибиотики (терапевтические или профилактические), такие как, но не ограничиваясь ими, ампициллин, тетрациклин, пенициллин, цефалоспорины, стрептомицин, канамицин и эритромицин; противовирусные препараты, такие как, но не ограничиваясь ими, амантадин, римантидин, ацикловир и рибавирин; иммуноглобулин; плазму; повышающие иммунитет лекарственные средства, такие как, но не ограничиваясь ими, левамизол и изопринозин; биопрепараты, такие как, но не ограничиваясь ими, гаммаглобулин, трансфер фактор, интерлейкины и интерфероны; гормоны, такие как, но не ограничиваясь ими, гормоны тимуса; и другие иммунологические средства, такие как, но не ограничиваясь ими, стимуляторы B-клеток (например, BAFF/BlyS), цитокины (например, IL-2, IL-4 и IL-5), факторы роста (например, TGF-α), антитела (например, анти-CD40 и IgM), олигонуклеотиды, содержащие неметилированные мотивы CpG, и вакцины (например, вирусные и противоопухолевые пептидные вакцины).

Примеры второстепенных активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и/или контроля заболеваний ЦНС, включают, но не ограничиваясь ими: опиоиды; агонисты или антагонисты дофамина, такие как, но не ограничиваясь ими, леводопа, L-ДОФА, кокаин, α-метилтирозин, резерпин, тетрабеназин, бензотропин, паргилин, фенодолпам мезилат, каберголин, прамипексол дигидрохлорид, ропинорол, амантадин гидрохлорид, селегилин гидрохлорид, карбидопа, перголид мезилат, синемет CR и симметрел; ингибитор МАО, такой как, но не ограничиваясь ими, ипрониазид, клоргилин, фенелзин и изокарбоксазид; ингибитор КОМТ, такой как, но не ограничиваясь ими, толкапон и энтакапон; ингибитор холинэстеразы, такой как, но не ограничиваясь ими, физостигмин салицилат, физостигмин сульфат, физостигмин бромид, меостигмин бромид, неостигмин метилсульфат, амбеноним хлорид, эдрофоний хлорид, такрин, пралидоксим хлорид, обидоксим хлорид, тримедоксим бромид, диацетилмоноксим, эндрофоний, пиридостигмин и демекарий; противовоспалительное средство, такое как, но не ограничиваясь ими, напроксен натрий, диклофенак натрий, диклофенак калий, целекоксиб, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, этодолак, мелоксикам, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, соли золота, иммунный глобулин Rho-D, микофенолат мофетил, циклоспорин, азатиоприн, такролимус, базиликсимаб, даклизумаб, салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, мефенамовая кислота, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон, зилеутон, ауротиоглюкоза, золото-натрий тиомалат, ауранофин, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон или бетаметазон, и другие глюкокортикоиды; противорвотное средство, такое как, но не ограничиваясь ими, метоклопрамид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансетрон, гранизетрон, гидроксизин, ацетиллейцин моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензквинамид, биэтанаутин, бромприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, долазетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксипендил, пипамазин, скополамин, сульпирид, тетрагидроканнабинол, тиэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон, а также их смеси.

Примеры второстепенных активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и/или контроля травм ЦНС и родственных синдромов, включают, но не ограничиваясь ими, иммуномодулирующие средства, иммуносупрессивные средства, антигипертензивные средства, противосудорожные препараты, фибринолитические средства, антитромбоцитарные средства, антипсихотические средства, антидепрессанты, бензодиазепины, буспирон, амантадин и другие известные или общепринятые средства, применяемые для пациентов с травмой/повреждением ЦНС и с родственными синдромами. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими: стероиды (например, глюкокортикоиды, такие как, но не ограничиваясь ими, метилпреднизолон, дексаметазон и бетаметазон); противовоспалительные средства, включая, но не ограничиваясь ими, напроксен натрий, диклофенак натрий, диклофенак калий, целекоксиб, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, этодолак, мелоксикам, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, соли золота, иммунный глобулин Rho-D, микофенолат мофетил, циклоспорин, азатиоприн, такролимус, базиликсимаб, даклизумаб, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, мефенамовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон, зилеутон, ауротиоглюкозу, золото-натрий тиомалат, ауранофин, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон; аналог цАМФ, включая, но не ограничиваясь ими, db-цАМФ; средство, содержащее лекарственное средство метилфенидат, которое содержит l-трео-метилфенидат, d-трео-метилфенидат, dl-трео-метилфенидат, l-эритро-метилфенидат, d-эритро-метилфенидат, dl-эритро-метилфенидат, а также их смеси; и диуретик, такой как, но не ограничиваясь ими, маннит, фуросемид, глицерин и мочевина.

Примеры второстепенных активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и/или контроля нарушения сна и родственных синдромов, включают, но не ограничиваясь ими, трициклический антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, антиэпилептическое средство (габапентин, прегабалин, карбамазепин, окскарбазепин, левитирацетам, топирамат), антиаритмическое средство, блокатор натриевых каналов, селективный ингибитор медиаторов воспаления, опиоидное средство, второстепенное иммуномодулирующее соединение, комбинированное средство, а также другие известные или общепринятые средства, используемые в терапии сна. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, нейронтин, оксиконтин, морфин, топирамат, амитриптилин, нортриптилин, карбамазепин, леводопу, L-ДОФА, кокаин, α-метилтирозин, резерпин, тетрабеназин, бензотропин, паргилин, фенодолпам мезилат, каберголин, прамипексол дигидрохлорид, ропинорол, амантадин гидрохлорид, селегилин гидрохлорид, карбидопу, перголид мезилат, синемет CR, симметрел, ипрониазид, клоргилин, фенелзин, изокарбоксазид, толкапон, энтакапон, физостигмин салицилат, физостигмин сульфат, физостигмин бромид, меостигмин бромид, неостигмин метилсульфат, амбеноним хлорид, эдрофоний хлорид, такрин, пралидоксим хлорид, обидоксим хлорид, тримедоксим бромид, диацетилмоноксим, эндрофоний, пиридостигмин, демекарий, напроксен натрий, диклофенак натрий, диклофенак калий, целекоксиб, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, этодолак, мелоксикам, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, соли золота, иммунный глобулин Rho-D, микофенолат мофетил, циклоспорин, азатиоприн, такролимус, базиликсимаб, даклизумаб, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, мефенамовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон, зилеутон, ауротиоглюкозу, золото-натрий тиомалат, ауранофин, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, бетаметазон и другие глюкокортикоиды; метоклопрамид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансетрон, гранизетрон, гидроксизин, ацетиллейцин моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензквинамид, биэтанаутин, бромприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, долазетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксипендил, пипамазин, скополамин, сульпирид, тетрагидроканнабинол, тиэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон, а также их смеси.

Примеры второстепенных активных средств, которые можно использовать для лечения, профилактики и/или контроля гемоглобинопатии и родственных заболеваний, включают, но не ограничиваясь ими: интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-II («rIL2») и канарипокс IL-2), IL-10, IL-12, и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-Ia и интерферон гамма-Ib; и ГКСФ; гидроксимочевину; бутираты или производные бутиратов; оксид азота; гидроксимочевину; гемоксин™ (ниприсан™; см. патент США № 5800819); антагонисты каналов Гардоса, такие как клотримазол и производные триарилметана; дефероксамин; белок C; а также переливание крови или кровезаменителей, таких гемоспан™ или гемоспан™ PS (Sangart).

4.2. Способ получения лекарственных форм

Лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, можно получать любым фармацевтическим способом, однако все способы включают этап объединения активного ингредиента с эксципиентом, состоящим из одного или более необходимых ингредиентов. Как правило, композиции готовят путем равномерного смешивания (например, прямого смешивания) активного ингредиента с жидкими эксципиентами или тонко измельченными твердыми эксципиентами, либо и теми и другими, с последующим, в случае необходимости, формованием продукта в желаемую форму (например, прессованием, таким как вальцевание). При необходимости, на таблетки можно наносить покрытие с помощью водных или неводных методов.

Лекарственную форму, предложенную по данному изобретению, можно получать путем прессования или формования, необязательно, с одним или более из вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно изготавливать прессованием в соответствующих установках активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного с эксципиентом, указанным выше, и/или поверхностно-активным веществом или диспергатором. Формованные таблетки можно изготавливать формованием в соответствующих установках смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Инкапсуляцию лекарственных форм, предложенных по данному изобретению, можно выполнять с использованием капсул из метилцеллюлозы, кальция альгината или желатина.

В некоторых вариантах осуществления активные ингредиенты и эксципиенты напрямую смешивают и засыпают, например, в капсулы, либо прессуют непосредственно в таблетки. Лекарственная форма прямого смешивания в некоторых случаях может быть более полезной, чем прессованная (например, вальцованная) лекарственная форма, поскольку прямое смешивание позволяет уменьшать или устранять вредные последствия для здоровья, которые могут быть вызваны пылевыми частицами ингредиентов, возникающими в процессе производства с использованием прессования.

Препараты прямого смешивания в некоторых случаях могут обладать преимуществами, поскольку для них требуется только один этап смешивания активного вещества и эксципиентов перед переработкой в конечную лекарственную форму, например, таблетку или капсулу. Это может уменьшать образование взвешенных в воздухе частиц или пыли до минимального количества, тогда как процессы вальцевания могут способствовать образованию пыли. В процессе вальцевания прессованный материал часто размалывают в мелкие частицы для дальнейшей обработки. Процесс размалывания может приводить к образованию значительных количеств взвешенных в воздухе частиц, поскольку цель данного производственного этапа заключается в уменьшении размеров частиц материала. Размолотый материал затем смешивают с другими ингредиентами перед изготовлением конечной лекарственной формы.

Для некоторых активных ингредиентов, в частности, для соединения с низкой растворимостью, размер частиц активного ингредиента уменьшают до состояния тонкоизмельченного порошка, с тем, чтобы способствовать увеличению степени солюбилизации активного ингредиента. Увеличение степени солюбилизации часто необходимо для того, чтобы активный ингредиент эффективно абсорбировался в желудочно-кишечном тракте. Однако для того, чтобы тонкоизмельченные порошки были напрямую смешаны и засыпаны в капсулы, эксципиенты предпочтительно должны привносить определенные характеристики, которые делают ингредиенты подходящими для процесса прямого смешивания. Примеры таких характеристик включают, но не ограничиваясь ими, приемлемые характеристики текучести. Вследствие этого, в одном варианте осуществления данное изобретение относится к применению, и к композициям с содержанием, эксципиентов, которые способны привносить характеристики, делающие полученную смесь подходящей для процесса прямого смешивания, например, характеристики хорошей текучести. В некоторых вариантах осуществления изготовление таблеток путем прямого смешивания является предпочтительным способом получения таблеток, предложенных по данному изобретению.

4.2.1. Просеивание

Способ получения фармацевтических композиций по изобретению предпочтительно включает просеивание активного ингредиента и эксципиента(ов). В одном варианте осуществления активный ингредиент пропускают через сито, имеющее отверстия от примерно 200 микрон до примерно 750 микрон. В другом варианте осуществления активный ингредиент пропускают через сито, имеющее отверстия от примерно 200 микрон до примерно 400 микрон. В одном варианте осуществления активный ингредиент пропускают через сито, имеющее отверстия от примерно 300 микрон до примерно 400 микрон. В зависимости от используемого эксципиента(ов), отверстия сита варьируются. Например, дезинтегрирующие вещества и связующие вещества пропускают через отверстия от примерно 430 микрон до примерно 750 микрон, от примерно 600 микрон до примерно 720 микрон, или примерно 710 микрон. Смазывающие вещества, как правило, пропускают через сито с более мелкими отверстиями, например, от примерно 150 микрон до примерно 250 микрон. В одном варианте осуществления смазывающее вещество пропускают через сито с размером отверстий примерно 210 микрон.

4.2.2. Предварительное смешивание

После просеивания ингредиентов эксципиент и активный ингредиент смешивают в диффузионном смесителе. В одном варианте осуществления время смешивания составляет от примерно 1 минуты до примерно 50 минут, от примерно 5 минут до примерно 45 минут, от примерно 10 минут до примерно 40 минут или от примерно 10 минут до примерно 25 минут. В другом варианте осуществления время смешивания составляет примерно 15 минут.

Если используют более одного эксципиента, эксципиенты можно смешивать в барабанном смесителе в течение срока от примерно 1 минуты до примерно 20 минут, или от примерно 5 минут до примерно 10 минут, прежде чем смешивать с активным ингредиентом.

4.2.3. Вальцевание

В одном варианте осуществления предварительную смесь, необязательно, можно пропускать через роликовый пресс с молотковой мельницей на выходе из пресса.

4.2.4. Конечное смешивание

При использовании смазывающего вещества, например, натрия стеарил фумарата, смазывающее вещество в конце процесса смешивают с предварительной смесью для завершения создания фармацевтической композиции. Это дополнительное смешивание занимает от примерно 1 минуты до примерно 10 минут или от примерно 3 минут до примерно 5 минут.

4.2.5. Инкапсуляция

Препарат в виде смеси затем, необязательно, инкапсулируют в оболочку капсулы желаемого размера с использованием, например, устройства для заполнения капсул или роликового пресса для таблеток.

4.2.6. Таблетирование

Препарат в виде смеси можно также таблетировать (например, путем уплотнения, прессования или формования) в таблетку желаемого размера и формы при помощи, например, таблеточного пресса или другого общепринятого оборудования для таблетирования, и стандартных методов.

4.3. Наборы

Также предложены фармацевтические комплекты или наборы, включающие фармацевтические композиции или лекарственные формы, предложенные по данному изобретению. Типовой набор содержит информационный листок в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических препаратов или биопрепаратов, в котором указано, что агентством одобрено производство, использование или продажа препарата для введения человеку.

4.4. Способы лечения, профилактики и контроля

По данному изобретению предложены способы лечения, профилактики и/или контроля определенных заболеваний или нарушений с использованием препаратов, композиций или лекарственных форм, предложенных по данному изобретению.

Примеры заболеваний или нарушений включают, но не ограничиваясь ими, рак, связанные с ангиогенезом заболевания, боль, включая, но не ограничиваясь им, комплексный региональный болевой синдром («CRPS»), макулярную дегенерацию («MD») и родственные синдромы, кожные заболевания, легочные заболевания, вызываемые асбестом заболевания, паразитарные заболевания, иммунодефицитные заболевания, заболевания ЦНС, травмы ЦНС, атеросклероз и родственные заболевания, нарушение сна и родственные заболевания, гемоглобинопатию и родственные заболевания (например, анемию), туберкулез и родственные заболевания, связанные с TNFα заболевания, а также различные другие заболевания и нарушения.

Примеры раковых и предраковых состояний включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в патентах США №№ 6281230 и 5635517, выданных Muller et al., в различных публикациях патентов США, выданных Zeldis, включая публикацию № 2004/0220144A1, опубликованную 4 ноября 2004 г. (Treatment of Myelodysplastic Syndrome); № 2004/0029832A1, опубликованную 12 февраля 2004 г. (Treatment of Various Types of Cancer); и № 2004/0087546, опубликованную 6 мая 2004 г. (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Примеры также включают те, которые описаны в WO 2004/103274, опубликованном 2 декабря 2004 г. Полное содержание всех этих источников включено в данный документ посредством ссылки.

Некоторые примеры раковых заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, рак кожи, такой как меланома; лимфатических узлов; груди; шейки матки, матки; желудочно-кишечного тракта; легких; яичников; предстательной железы; толстой кишки; прямой кишки; ротовой полости; головного мозга; головы и шеи, горла; яичка; почки; поджелудочной железы; костей; селезенки; печени; мочевого пузыря; гортани; носовых проходов, а также виды рака, связанные со СПИДом. Соединения также полезны для лечения раковых заболеваний крови и костного мозга, таких как множественная миелома и острый и хронический лейкозы, например, лимфобластный, миелобластный, лимфоцитарный и миелоцитарный лейкозы. Соединения, предложенные по данному изобретению, можно использовать для лечения, профилактики или контроля либо первичных, либо метастатических опухолей.

Другие виды раковых заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, запущенные опухоли, амилоидоз, нейробластому, менингиому, гемангиоперицитому, множественные метастазы головного мозга, множественную глиобластому, глиобластому, глиому ствола мозга, злокачественную опухоль мозга с неблагоприятным прогнозом, злокачественную глиому, рецидивирующую злокачественную глиому, анапластическую астроцитому, анапластическую олигодендроглиому, нейроэндокринную опухоль, ректальную аденокарциному, стадии C и D по классификации Дьюка колоректального рака, неоперабельную колоректальную карциному, метастатическую печеночно-клеточную карциному, саркому Капоши, кариотипный острый миелобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), лимфому Ходжкина, неходжскинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, кожную B-клеточную лимфому, диффузную B-крупноклеточную лимфому, низкодифференцированную фолликулярную лимфому, метастатическую меланому (локализованную меланому, включая, но не ограничиваясь ею, глазную меланому), злокачественную мезотелиому, синдром злокачественного плеврального выпота при мезотелиоме, перитонеальную карциному, папиллярную серозную карциному, гинекологическую саркому, саркому мягких тканей, склеродермию, кожный васкулит, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, лейомиосаркому, прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию, не поддающийся гормональному лечению рак предстательной железы, резецированную саркому мягких тканей с высоким риском рецидива, неоперабельную печеночно-клеточную карциному, макроглобулинемию Вальденстрема, вялотекущую миелому, медленно растущую миелому, рак фаллопиевых труб, андроген-независимой рак предстательной железы, андроген-зависимый неметастатический рак предстательной железы в IV стадии, не поддающийся гормональному лечению рак предстательной железы, не чувствительный к химиотерапии рак предстательной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, фолликулярную карциному щитовидной железы, медуллярную карциному щитовидной железы и лейомиому. В конкретном варианте осуществления рак является метастатическим. В другом варианте осуществления рак не поддается лечению или устойчив к химиотерапии или облучению.

В одном варианте осуществления заболевания или нарушения представляют собой различные формы лейкозов, такие как хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз, включая рецидивирующие, неподдающиеся лечению и устойчивые лейкозы, описанные в публикации патента США № 2006/0030594, опубликованной 9 февраля 2006 г., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Термин «лейкоз» означает злокачественные новообразования кроветворной ткани. Лейкоз включает, но не ограничиваясь ими, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Лейкоз может быть рецидивирующим, неподдающимся лечению или устойчивым к общепринятой терапии. Термин «рецидивирующий» относится к ситуации, когда у пациентов, у которых была ремиссия лейкоза после терапии, вновь появляются лейкозные клетки в костном мозге и снижается количество нормальных клеток крови. Термин «неподдающийся лечению или устойчивый» относится к обстоятельствам, когда у пациентов, даже после интенсивного лечения, присутствуют остаточные лейкозные клетки в костном мозге.

В другом варианте осуществления заболевания или нарушения представляют собой различные типы лимфом, включая неходжскинскую лимфому (NHL). Термин «лимфома» относится к гетерогенной группе новообразований, возникающих в ретикуло-эндотелиальной и лимфатической системах. «NHL» означает злокачественную моноклональную пролиферацию лимфоидных клеток в участках иммунной системы, включая лимфатические узлы, костный мозг, селезенку, печень и желудочно-кишечный тракт. Примеры NHL включают, но не ограничиваясь ими, лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), лимфоцитарную лимфому промежуточной степени дифференцировки, промежуточную лимфоцитарную лимфому (ILL), диффузную слабодифференцированную лимфоцитарную лимфому (PDL), центроцитарную лимфому, мелкоклеточную лимфому с нерассеченными ядрами (DSCCL), фолликулярную лимфому, а также любой тип лимфомы из клеток мантийной зоны, которую можно увидеть под микроскопом (узелковую, диффузную, бластную и мантийной зоны лимфому).

Примеры заболеваний и нарушений, связанных с, или характеризующихся, нежелательным ангиогенезом, включают, но не ограничиваясь ими, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания, генетические заболевания, аллергические заболевания, бактериальные заболевания, глазную неоваскуляризацию, хороидальную неоваскуляризацию, неоваскуляризацию сетчатки и покраснение радужки (неоваскуляризацию угла передней камеры). Конкретные примеры заболеваний и нарушений, связанных с, или характеризующихся, нежелательным ангиогенезом, включают, но не ограничиваясь ими, артрит, эндометриоз, болезнь Крона, сердечную недостаточность, прогрессирующую сердечную недостаточность, почечную недостаточность, эндотоксемию, синдром токсического шока, остеоартрит, ретровирусную репликацию, истощение, менингит, вызываемый кремнеземом фиброз, вызываемый асбестом фиброз, ветеринарные заболевания, гиперкальциемию при злокачественных заболеваниях, инсульт, циркуляторный шок, периодонтит, гингивит, макроцитарную анемию, рефрактерную анемию и синдром делеции 5q.

Примеры боли включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США № 2005/0203142, опубликованной 15 сентября 2005 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Конкретные виды боли включают, но не ограничиваясь ими, ноцицептивную боль, невропатическую боль, смешанную ноцицептивную и невропатическую боль, висцеральную боль, мигрень, головную боль и послеоперационную боль.

Примеры ноцицептивной боли включают, но не ограничиваясь ими, боль, связанную с химическими или термическими ожогами, порезами кожи, ушибами кожи, боль от остеоартрита, ревматоидного артрита, тендинита, а также миофасциальную боль.

Примеры невропатической боли включают, но не ограничиваясь ими, CRPS I типа, CRPS II типа, рефлекторную симпатическую дистрофию (RSD), рефлекторную нейроваскулярную дистрофию, рефлекторную дистрофию, симпатически поддерживаемый болевой синдром, каузалгию, атрофию кости Судека, алгонейродистрофию, плечевой синдром, посттравматическую дистрофию, невралгию тройничного нерва, постгерпетическую невралгию, онкологическую боль, фантомную боль в конечностях, фибромиалгию, синдром хронической усталости, боль от травмы спинного мозга, центральную постинсультную боль, радикулопатию, диабетическую невропатию, постинсультную боль, сифилитическую невропатию и другие болезненные невропатические состояния, такие как те, которые вызваны лекарственными средствами, такими как винкристин и велкейд.

Используемые в данном документе термины «комплексный региональный болевой синдром», «CRPS» и «CRPS и родственные синдромы» означают хроническое болезненное состояние, характеризующееся одним или более из следующего: боль, спонтанная или вызванная, включая аллодинию (болезненный ответ на стимул, который обычно не вызывает боль) и гипералгезию (преувеличенный ответ на стимул, который обычно бывает лишь слегка болезненным); боль, которая несоразмерна вызвавшему ее стимулу (например, годы сильной боли после растяжения связок лодыжки); региональная боль, которая не ограничивается распространением по одному периферическому нерву, и автономная дисрегуляция (например, отек, изменение кровотока и гипергидроз), связанная с трофическими изменениями кожи (нарушения роста волос и ногтей и изъязвление кожи).

Примеры MD и родственных синдромов включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США № 2004/0091455, опубликованной 13 мая 2004 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, атрофическую (сухую) MD, экссудативную (мокрую) MD, возрастную макулопатию (ARM), хороидальную неоваскуляризацию (CNVM), отслоение пигментного эпителия сетчатки (PED) и атрофию пигментного эпителия сетчатки (RPE).

Примеры кожных заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США № 2005/0214328A1, опубликованной 29 сентября 2005 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, кератоз и связанные симптомы, кожные заболевания или нарушения, характеризующиеся наростами эпидермиса, угревой сыпью и морщинами.

Используемый в данном документе термин «кератоз» относится к любому поражению эпидермиса, отмеченному наличием избыточного роста рогового слоя на ограниченных участках, включая, но не ограничиваясь ими, актинический кератоз, себорейный кератоз, кератоакантому, фолликулярный кератоз (заболевание Дарье), инвертированный фолликулярный кератоз, ладонно-подошвенную кератодермию (PPK, кератоз ладоней и подошв), волосяной кератоз, и штукатурный кератоз. Термин «актинический кератоз» также относится к старческому кератозу, кератозу стариков, старческим бородавкам, плоским старческим бородавкам, солнечному кератозу, кератодермии или кератоме. Термин «себорейный кератоз» также относится к себорейным бородавкам, старческим бородавкам или базально-клеточной папилломе. Кератоз характеризуется одним или более из следующих симптомов: шершавый внешний вид, чешуйчатые эритематозные папулы, бляшки, спикулы или узелки на открытых поверхностях (например, лице, руках, ушах, шее, ногах и грудной клетке), кератиновые наросты, называемые кожными рогами, гиперкератоз, телеангиэктозии, эластоз, пигментированные лентиго, акантоз, паракератоз, дискератоз, папилломатоз, гиперпигментация базальных клеток, атипия клеток, митотические фигуры, аномальная межклеточная адгезия, плотные воспалительные инфильтраты и незначительная распространенность плоскоклеточного рака.

Примеры кожных заболеваний или нарушений, характеризующихся наростами эпидермиса, включают, но не ограничиваясь ими, любые состояния, заболевания или нарушения, отмеченные наличием наростов эпидермиса, включая, но не ограничиваясь ими, инфекции, вызванные вирусом папилломы, мышьяковый кератоз, симптом Лезера-Трела, бородавчатую дискератому (WD), пучкообразные волосы (TS), эритрокератодермию вариабельную (EKV), ихтиоз плода (ихтиоз арлекина), врожденную узловатость пальцев кисти, кожную меланоакантому, порокератоз, псориаз, плоскоклеточную карциному, сливающийся и сетчатый папилломатоз (CRP), мягкие бородавки, кожный рог, болезнь Каудена (синдром множественной гамартомы), папулезный дерматоз чернокожих (DPN), синдром эпидермального невуса (ENS), обыкновенный ихтиоз, контагиозный моллюск, узловатую почесуху и акантокератодермию (AN).

Примеры легочных заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США № 2005/0239842A1, опубликованной 27 октября 2005 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Конкретные примеры включают легочную гипертензию и родственные заболевания. Примеры легочной гипертензии и родственных заболеваний включают, но не ограничиваясь ими: первичную легочную гипертензию (PPH); вторичную легочную гипертензию (SPH); семейную PPH; спорадическую PPH; прекапиллярную легочную гипертензию; легочную артериальную гипертензию (PAH); гипертензию легочной артерии; идиопатическую легочную гипертензию; тромботическую легочную артериопатию (TPA); плексогенную легочную артериопатию; легочную гипертензию I-IV функциональных классов и легочную гипертензию, связанную, ассоциированную, родственную или вторичную по отношению к дисфункции левого желудочка, болезнь митрального клапана, констриктивный перикардит, стеноз аорты, кардиомиопатию, медиастинальный фиброз, аномальный дренаж легочных вен, окклюзионное поражение легочных вен, коллагеноз сосудов, врожденный порок сердца, ВИЧ-инфекцию, последствия лекарственных средств и токсинов, таких как фенфлурамины, врожденные заболевания сердца, легочную венозную гипертензию, хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, нарушение дыхания во сне, альвеолярную гиповентиляцию, последствия хронического воздействия высотных условий, легочные заболевания новорожденных, альвеолярно-капиллярную дисплазию, серповидно-клеточную анемию, другие нарушения свертывания, хроническую тромбоэмболию, заболевание соединительной ткани, волчанку, включая системную и кожную волчанку, шистосомоз, саркоидоз или гемангиоматоз легочных капилляров.

Примеры вызываемых асбестом заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США № 2005/0100529, опубликованной 12 мая 2005 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, мезотелиому, асбестоз, злокачественный плевральный выпот, доброкачественный экссудативный выпот, плевральные бляшки, плевральную кальцификацию, диффузное утолщение плевры, округлый ателектаз, фиброзные массы и рак легкого.

Примеры паразитарных заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США № 2006/0154880, опубликованной 13 июля 2006 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Паразитарные заболевания включают заболевания и нарушения, вызываемые внутриклеточными паразитами человека, такими как, но не ограничиваясь ими, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp. и O. volvulus. Сюда также относятся другие заболевания и нарушения, вызываемые внутриклеточными паразитами, не встречающимися у человека, такими как, но не ограничиваясь ими, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp. и Theileria ssp. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, малярию, бабезиоз, трипаносомоз, лейшманиоз, токсоплазмоз, менингоэнцефалит, кератит, амебиаз, лямблиоз, криптоспоридиоз, изоспороз, циклоспориаз, микроспоридиоз, аскариоз, трихоцефалез, анкилостомидоз, стронгилоидоз, токсокароз, трихинеллез, лимфатический филяриатоз, онхоцеркоз, филяриатоз, шистосомоз и дерматит, вызываемый шистосомами животных.

Примеры иммунодефицитных заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США 11/289723, поданной 30 ноября 2005 г. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, дефицит аденозиндезаминазы, дефицит антител при нормальных или повышенных уровнях Ig, атаксию-тенлангиэктазию, синдром «голых» лимфоцитов, общий вариабельный иммунодефицит, дефицит Ig при избытке IgM, делеции тяжелых цепей Ig, дефицит IgA, иммунодефицит с тимомой, ретикулярную дисгенезию, синдром Незелофа, дефицит выборочных подклассов IgG, транзиторную младенческую гипогаммаглобулинемию, синдром Вискотта-Олдрича, сцепленную с Х-хромосомой агаммаглобулинемию, сцепленный с Х-хромосомой тяжелый комбинированный иммунодефицит.

Примеры заболеваний ЦНС включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США № 2005/0143344, опубликованной 30 июня 2005 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, другие нейроиммунологические заболевания, такие как синдром Туретта, бредовое состояние или нарушения в сознании, которые происходят в течение короткого периода времени, и амнестическое нарушение, или дискретные нарушения памяти, которые имеют место в отсутствие других нарушений центральной нервной системы.

Примеры травм ЦНС и родственных синдромов включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США № 2006/0122228, опубликованной 8 июня 2006 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, травму/повреждение ЦНС и родственные синдромы, включая, но не ограничиваясь ими, первичную травму головного мозга, вторичную травму головного мозга, травматическое повреждение мозга, очаговую черепно-мозговую травму, диффузное аксональное повреждение, черепно-мозговую травму, сотрясение мозга, синдром после сотрясения мозга, церебральный ушиб и разрыв, субдуральную гематому, эпидермальную гематому, пост-травматическую эпилепсию, хроническое вегетативное состояние, полную травму спинного мозга (SCI), неполную SCI, острую SCI, подострую SCI, хроническую SCI, синдром центрального паралича, синдром Броун-Секара, синдром верхнего паралича, синдром поражения мозгового конуса, синдром конского хвоста, нейрогенный шок, спинальный шок, изменение уровня сознания, головную боль, тошноту, рвоту, потерю памяти, головокружение, двоение в глазах, нарушение зрения, эмоциональную лабильность, нарушения сна, раздражительность, неспособность сосредоточиться, нервозность, нарушения поведения, когнитивный дефицит и конвульсии.

Другие заболевания или нарушения включают, но не ограничиваясь ими, вирусные, генетические, аллергические и аутоиммунные заболевания. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, ВИЧ, гепатит, респираторный дистресс-синдром взрослых, резорбцию костной ткани, хронические легочные воспалительные заболевания, дерматит, кистозный фиброз, септический шок, сепсис, эндотоксиновый шок, гемодинамический шок, синдром сепсиса, постишемическое реперфузное поражение, менингит, псориаз, фиброзное заболевание, кахексию, реакцию трансплантат против хозяина, отторжение трансплантата, аутоиммунное заболевание, ревматоидный спондилит, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловатую лепрозную эритему (ENL) при проказе, радиационные повреждения, рак, астму или гипероксическое альвеолярное повреждение.

Примеры атеросклероза и родственных состояний включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США № 2002/0054899, опубликованной 9 мая 2002 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, все виды состояний с вовлечением атеросклероза, включая рестеноз после сосудистого вмешательства, такого как ангиопластика, стентирование, атерэктомия и трансплантация. По данному изобретению предусмотрены все виды сосудистого вмешательства, включая вмешательства при заболеваниях сердечно-сосудистой и почечной системы, такие как, но не ограничиваясь ими, почечная ангиопластика, чрескожное коронарное вмешательство (PCI), чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика (PTCA), чрезкожная транслюминальная ангиопластика сонной артерии (PTA), аортокоронарное шунтирование, ангиопластика со стентированием, периферическое чрескожное транслюминальное вмешательство на подвздошной, бедренной или подколенной артериях, а также хирургическое вмешательство с использованием импрегнированных искусственных трансплантатов. В следующей таблице приводится перечень основных системных артерий, для которых может потребоваться лечение, все из которых предусмотрены по данному изобретению:

Артерия Снабжаемые части тела
Подмышечная Плечо и подмышечная ямка
Плечевая Плечо
Плечеголовная Голова, шея и руки
Брюшная Делится на левую желудочную, селезеночную и печеночную артерии
Общая сонная Шея
Общая подвздошная Делится на внешнюю и внутреннюю подвздошные артерии
Коронарная Сердце
Глубокая бедренная Бедро
Пальцевая Пальцы
Тыльная стопы Ступня
Наружная сонная Шея и внешние области головы
Наружная подвздошная Бедренная артерия
Бедренная Бедро
Желудочная Желудок
Печеночная Печень, желчный пузырь, поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка
Верхняя брыжеечная Нисходящая толстая кишка, прямая кишка и стенка таза
Внутренняя сонная Шея и внутренние области головы
Внутренняя подвздошная Прямая кишка, мочевой пузырь, наружные половые органы, мышцы ягодиц, матка и влагалище
Левая желудочная Пищевод и желудок
Срединная крестцовая Крестец
Яичниковая Яичники
Ладонной дуги Рука
Малоберцовая Икра
Подколенная Колено
Задняя большеберцовая Икра
Легочная Легкие
Радиальная Предплечье
Почечная Почки
Селезеночная Желудок, поджелудочная железа и селезенка
Подключичная Плечо
Верхняя брыжеечная Поджелудочная железа, тонкая кишка, восходящая и поперечно-ободочная кишка
Тестикулярная Яички
Локтевая Предплечье

Примеры нарушения сна и родственных синдромов включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США № 2005/0222209A1, опубликованной 6 октября 2005 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, храп, апноэ сна, бессонницу, нарколепсию, синдром беспокойных ног, ночные ужасы, ходьбу во сне, прием пищи во сне, а также нарушения сна, связанные с хроническими неврологическими или воспалительными состояниями. Хронические неврологические или воспалительные состояния включают, но не ограничиваясь ими, комплексный региональный болевой синдром, хроническую боль в пояснице, скелетно-мышечную боль, артрит, радикулопатию, онкологическую боль, фибромиалгию, синдром хронической усталости, висцеральную боль, боль мочевого пузыря, хронический панкреатит, невропатии (диабетическую, постгерпетическую, травматическую или воспалительную), а также нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Гентингтона, брадикинезия; ригидность мышц; паркинсоновский тремор; паркинсоновскую походку; «застывание» при движении; депрессию; нарушение долгосрочной памяти, синдром Рубинштейна-Тейби (RTS); деменцию; постуральную нестабильность; гипокинетические нарушения; синуклеиновые заболевания; множественную системную атрофию; стриатонигральную дегенерацию; оливопонтоцеребеллярную атрофию; синдром Шая-Дрейджера; поражение двигательных нейронов с признаками паркинсонизма; деменцию с тельцами Леви; тау-патологию; прогрессирующий супрануклеарный паралич; кортикобазальную дегенерацию; лобно-височную деменцию; амилоидную патологию; умеренные когнитивные нарушения; болезнь Альцгеймера с паркинсонизмом; болезнь Вильсона; болезнь Галлервордена-Шпатца; болезнь Чедиака-Хигаси; спинально-церебеллярную атаксию SCA-3; сцепленный с X-хромосомой синдром дистония-паркинсонизм; прионное заболевание; гиперкинетические нарушения; хорею; баллизм; дистонический тремор; боковой амиотрофический склероз (ALS); травму ЦНС и миоклонус.

Примеры гемоглобинопатии и родственных заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в публикации патента США № 2005/0143420A1, опубликованной 30 июня 2005 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, гемоглобинопатию, серповидно-клеточную анемию и любые другие заболевания, связанные с дифференциацией CD34+ клеток.

Примеры туберкулеза (TB) и родственных заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в PCT публикации № WO 2010/093588, опубликованной 9 февраля 2010 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими, легочный TB и внелегочный TB (удаленные TB очаги), такой как, но не ограничиваясь ими, мочеполовой TB (например, почечный TB), туберкулезный менингит, TB военнослужащих, туберкулезный перитонит, туберкулезный перикардит, туберкулезный лимфаденит, TB костей и суставов, желудочно-кишечный TB и TB печени. В некоторых вариантах осуществления по данному изобретению предложены способы лечения, профилактики и/или контроля симптомов, связанных с TB. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, кашель, диспноэ, грудную лимфаденопатию, сегментарный ателектаз, отек узлов, долевой ателектаз, легочную кавитацию, лихорадку, непрерывные головные боли, тошноту, сонливость, ступор, кому, ригидность затылочных мышц, слабость и недомогание.

Заболевания, родственные TB, часто включают другие микобактериальные инфекции, симптомы которых напоминают TB. Примеры таких заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, заболевания, вызываемые комплексом M. avium (MAC; M. avium и M. intracellulare), M. kansasii, M. xenopy, M. marinum, M. ulcerans, M. leprae и комплексом M fortuitum (M. fortuitum и M. chelonei). Примеры заболеваний, вызываемых этими микобактериями, включают, но не ограничиваясь ими, легочные заболевания, лимфаденит, кожные заболевания, раны и инфекции, вызванные инородным телом. В некоторых вариантах осуществления лечение, профилактика и/или контроль других гранулематозных заболеваний также включены в данное изобретение. Примеры таких заболеваний включают, но не ограничиваясь ими: вызываемые инфекционными агентами заболевания, такие как гистоплазмоз, криптококкоз, шистосомоз и лейшманиоз; вызываемые аллергическими реакциями заболевания, такие как бериллиоз; вызываемые неинфекционными агентами заболевания, такие как аспирационная пневмония и реакция на инородное тело; генетические заболевания, такие как хроническая гранулематозная болезнь; и заболевания от неизвестных причин, такие как саркоидоз, болезнь Крона и лихорадка от кошачьих царапин.

Примеры связанных с TNFα заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, те, которые описаны в WO 98/03502 и WO 98/54170, полное содержание обоих из которых включено в данный документ посредством ссылок. Конкретные примеры включают, но не ограничиваясь ими: эндотоксемию или синдром токсического шока; кахексию; респираторный дистресс-синдром взрослых, болезни резорбции костной ткани, такие как артрит; гиперкальциемию; реакцию трансплантат против хозяина; церебральную малярию; воспаление; рост опухоли; хронические легочные воспалительные заболевания; реперфузионное поражение; инфаркт миокарда; инсульт; циркуляторный шок; ревматоидный артрит; болезнь Крона; ВИЧ-инфекцию и СПИД; другие заболевания, такие как ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, псориатический артрит и другие артритные состояния, септический шок, сепсис, эндотоксиновый шок, реакция трансплантат против хозяина, истощение, болезнь Крона, язвенный колит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, узловатая лепрозная эритема (ENL) при проказе, ВИЧ, СПИД и оппортунистические инфекции при СПИДе; такие заболевания, как септический шок, сепсис, эндотоксиновый шок, гемодинамический шок и синдром сепсиса, постишемическое реперфузное поражение, малярия, микобактериальная инфекция, менингит, псориаз, застойная сердечная недостаточность, фиброзное заболевание, кахексия, отторжение трансплантата, онкогенные или раковые заболевания, астма, аутоиммунное заболевание, радиационные повреждения и гипероксическое альвеолярное повреждение; вирусную инфекцию, такую как те, которые вызваны вирусами герпеса; вирусный конъюнктивит или атопический дерматит.

В других вариантах осуществления также включено применение препаратов, композиций или лекарственных форм, предложенных по данному изобретению, в различных иммунологических вариантах использования, в частности, в качестве адъювантов для вакцин, в частности, адъювантов для противораковых вакцин, как раскрыто в публикации патента США № 2007/0048327, опубликованной 1 марта 2007 г., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Данные варианты осуществления также относятся к способам применения композиций, препаратов или лекарственных форм, предложенных по данному изобретению, в сочетании с вакцинами для лечения или профилактики рака или инфекционных заболеваний, и различным другим способам применения, таким как уменьшение или десенсибилизация аллергических реакций.

5. ПРИМЕРЫ

Варианты осуществления, предложенные по данному изобретению, могут быть более понятны при обращении к следующим примерам. Данные примеры призваны иллюстрировать фармацевтические композиции и лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, но никоим образом не являются ограничивающими.

5.1. Таблетированная форма препарата соединения A

В таблице 1 приведен состав партии препарата и перорального лекарственного препарата для аморфной твердой дисперсии соединения A.

Таблица 1
Торговое название Общее название Массовый процент
Состав таблетки
Ceolus KG-1000* Микрокристаллическая целлюлоза* 10,0%
Avicel PH-102 Микрокристаллическая целлюлоза 14,3%
Parteck M200 Маннит 36,4%
Ac-Di-Sol Натрия кроскармеллоза
Кальция стеарат†
Препарат горячего расплава
5,0%
1,0%
33,3%
100,0%
Препарат горячего расплава
Соединение А 15,0%
Methocel E3 LV Гидроксипропилметилцеллюлоза 85,0%
100,0%
* Микрокристаллическая целлюлоза с максимальной степенью прессуемости.
Альтернативно можно использовать магния стеарат.

Аморфную твердую дисперсию соединения A в HMPC получали в виде измельченного экструдированного из горячего расплава порошка, а затем смешивали в сухом виде с остальными эксципиентами и носителями.

5.2. Стабильность препарата

Ускоренные исследования стабильности проводили при комнатной температуре, 40°C/75%RH и 50°C/80%RH. Образцы отбирали для проверки прочности, проведения анализа и растворения через 1 и 3 месяца.

Как показано на фигуре 1, с течением времени при комнатной температуре прочность не менялась. Как показано на фигурах 2 и 4, в таблетках с защитной упаковкой практически весь активный фармацевтический ингредиент высвобождался в течение 10 минут, и не было изменений в растворимости на протяжении периода времени вплоть до 1 года, даже в условиях ускоренных исследований. Как показано на фигуре 3, практически аналогичный профиль стабильности (до 3 месяцев) также наблюдали для таблеток без защитной упаковки.

Как видно из таблицы 2, хотя анализ показал снижение примерно на 5% для всех условий, чистота оставалась постоянной и составляла 99,6% для всех условий.

Таблица 2
Время (недели) RT 40°C/75% 50°C/80%
0 108,4% 108,4% 108,4%
4 109,3% 107,9% 106,7%
12 104,1% 103,8% 103,2%

Эти результаты демонстрируют, что препараты, предложенные по данному изобретению, обладают достаточной стабильностью для клинических и других применений, они соответствуют желаемым критериям высокой прочности (>70 Н) и быстрого распада (<10 мин). При использовании упаковки AI-AI не наблюдали никаких изменений в растворимости или чистоте активного фармацевтического ингредиента («соединения A»), что указывало на стабильность препарата, полученного экструзией горячего расплава.

Уникальное сочетание эксципиентов в препарате помогает придавать таблетке свойства пониженной хрупкости и способности к быстрому распаду. Не ограничиваясь конкретной теорией, за счет своей высокой степени прессуемости Ceolus KG-1000 может играть важную роль в создании свойств, проявляемых препаратом.

Хотя в данном документе приведены примеры некоторых конкретных вариантов осуществления, специалистам в данной области будет очевидно, что можно вносить различные изменения и модификации. Такие модификации также должны входить в объем прилагаемой формулы изобретения.

1. Пероральная лекарственная форма, содержащая: 1) аморфную твердую дисперсию соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли в гидрофильном полимере, где гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; и 2) фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где фармацевтически приемлемый носитель или эксципиенты представляют собой микрокристаллическую целлюлозу, маннит, натрия кроскармеллозу и кальция стеарат или магния стеарат; и

где лекарственная форма содержит от примерно 5 масс. % до примерно 10 масс. % соединения формулы (I),

где дисперсия состоит из от примерно 15 масс. % до примерно 25 масс. % соединения формулы (I) и от примерно 75% до примерно 85 масс. % гидрофильного полимера и

где лекарственная форма содержит от примерно 33 масс. % до примерно 67 масс. % аморфной твердой дисперсии.

2. Пероральная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что аморфную твердую дисперсию получают экструзией горячего расплава, лиофилизацией, сушкой распылением, формованием окунанием в раствор или быстрым охлаждением расплава.

3. Пероральная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит примерно 5 масс. % соединения формулы (I).

4. Пероральная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что аморфная твердая дисперсия состоит из примерно 15 масс. % соединения формулы (I) и примерно 85 масс. % гидрофильного полимера.

5. Пероральная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит примерно 33 масс. % дисперсии.

6. Пероральная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что лекарственная форма состоит из примерно 5 масс. % соединения формулы (I) и примерно 28 масс. % гидроксипропилметилцеллюлозы, которые в совокупности образуют дисперсию; примерно 24 масс. % микрокристаллической целлюлозы; примерно 36 масс. % маннита; примерно 5 масс. % натрия кроскармеллозы и примерно 1 масс. % кальция стеарата или магния стеарата.

7. Пероральная лекарственная форма по п. 6, отличающаяся тем, что аморфную твердую дисперсию получают экструзией горячего расплава.

8. Пероральная лекарственная форма по п. 6, отличающаяся тем, что примерно 10 масс. % из примерно 24 масс. % микрокристаллической целлюлозы составляет микрокристаллическая целлюлоза максимальной степени прессуемости.

9. Способ лечения, контроля или профилактики заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, контроле или профилактике, пероральной лекарственной формы по п. 1, отличающийся тем, что заболевание представляет собой рак, боль, кожное заболевание, легочное заболевание, иммунодефицитное заболевание, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, генетическое заболевание, хороидальную неоваскуляризацию или неоваскуляризацию сетчатки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) ,а также к способу их получения, фармацевтическим композициям на их основе и их применению. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы для лечения или профилактики патологии, при которой необходимо ингибировать киназу mTOR.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их вариантам. Предложенные соединения действуют как мощные антагонисты CCR (9) рецептора.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложен экзотоксин A Pseudomonas (РЕ), имеющий замену одного или нескольких аминокислотных остатков в положениях L423, F443 и L477.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложен рекомбинантный таргетный токсин, специфичный к клеткам, экспрессирующим рецептор HER2.

Настоящая группа изобретений относится к биотехнологии и медицине. Предложены связывающая молекула, специфически связывающаяся с двумя различными эпитопами на HER2, и способ ее получения, а также кодирующая ее молекула нуклеиновой кислоты, экспрессирующий вектор, включающий эту молекулу нуклеиновой кислоты, клетка-хозяин для экспрессии связывающей молекулы, трансформированная экспрессирующим вектором, и фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая связывающую молекулу, или молекулу нуклеиновой кислоты ее кодирующую, или экспрессирующий вектор.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммунологии, и может быть использовано в медицине для индуцирования противоопухолевого иммунитета против экспрессирующего Lck, WHSC2, SART2, SART3 или MRP3 рака.

Данное изобретение относится к иммунологии. Предложено антитело, связывающее кластерин, и его антигенсвязывающий фрагмент.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местно-распространенного рака молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более R'; R' представляет собой галогено или метокси; X представляет собой СН; X1 представляет собой С(=O)ОСН3; Y представляет собой N; Y1 представляет собой ОН, N(Y1')2, NHS(=O)2Y1', NHC(=O)Y1', NHC(=O)С(СН3)2ОН или NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)Y1'; каждый Y1' независимо представляет собой Н, C1-6-алкил или низший циклоалкил; Y2 представляет собой Н.
Заявленный объект относится к медицине. Предложен способ лечения полипов в пазухах носа.

Группа изобретений относится к ветеринарии, а именно к мягкой жвачке, которая включает: (a) фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного активного ингредиента; (b) ароматизирующий агент животного происхождения; (c) по крайней мере 10 вес.% дезинтегрирующего агента в конечной композиции, который выбран из группы, состоящей из i) кармеллозы кальция, ii) прямопрессуемого маннитола и iii) смеси или комбинации кроскармеллозы натрия и прямопрессуемого маннитола; (d) по крайней мере 10 вес.% увлажняющего агента в конечной композиции; (e) связывающий агент; (f) антиоксидант; (g) необязательно, консервант; и (h) воду; где мягкая жвачка содержит менее чем около 2 вес.% каждого из полиэтиленгликоля (PEG), пропиленгликоля, крахмала, соевых продуктов и воска.
Настоящая группа изобретений относится к таблетке для предотвращения потери тестостерона, для поддержания физиологических уровней андрогенов, улучшения сексуальной функции, настроения и здоровья, имеющей массу 60-120 мг и состоящей из:- 60-100 масс.% гранул, состоящих из: 60-85% от массы гранул дегидроэпиандростерона (ДГЭА); 6-35% от массы гранул микрокристаллической целлюлозы; 0-20% от массы гранул одного или более фармацевтически приемлемых ингредиентов гранул; и- 0-40 масс.% одного или более фармацевтически приемлемых компонентов таблетки,а также к способу получения указанных таблеток.
Изобретение относится к области фармацевтики. Описана твердая фармацевтическая композиция в виде таблетки, содержащая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль в количестве от 30% до 90% мас.
Изобретение относится к медицине и ветеринарии и представляет собой фармакологическую композицию, содержащую сульфат железа(II), предназначенную для лечения железодефицитной анемии, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит гексацианоферрат железа, гексацианоферрат железа-калия, сульфат калия и микроцеллюлозу, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в массовых процентах.

Изобретения относятся к химико-фармацевтической промышленности и представляют собой фармацевтическую композицию с противогрибковой активностью в виде таблеток или капсул и способ ее получения.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к пероральным противозачаточным средствам, и раскрывает способ приготовления твердой пероральной дозированной формы.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию в форме диспергируемой в полости рта таблетки, характеризующуюся тем, что содержит: от 2,0 до 15,0% мас.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для инициации и поддержания процесса сна и профилактики у животных и человека состояний, которые сопровождаются нарушениями сна различной природы, включающей комбинацию активных агентов, состоящую из Доксиламина сукцината в количестве 0,5-45 мг и Мелатонина пролонгированного высвобождения в количестве 0,1-20 мг.

Предложена анальгезирующая композиция для перорального применения, содержащая в качестве активных агентов от 1 до 15 мас.% восстановленного глутатиона и от 5 до 45 мас.% парацетамола.

Изобретение относится к медитцине. Описаны имплантируемые таблетки налтрексона и способ стерилизации имплантируемых таблеток налтрексона.
Изобретение относится к медицине и ветеринарии и представляет собой фармакологическую композицию, содержащую сульфат железа(II), предназначенную для лечения железодефицитной анемии, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит гексацианоферрат железа, гексацианоферрат железа-калия, сульфат калия и микроцеллюлозу, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в массовых процентах.

Настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, содержащей аморфную дисперсию {2-[-1--2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в гидрофильном полимере, где гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Также предложены способы лечения, контроля или профилактики различных заболеваний, таких как рак или воспалительное заболевание. Техническим результатом изобретения является создание лекарственной формы, которая имеет быстрый распад, пониженную хрупкость, однородное содержание, необходимые для производства реологические свойства, растворимость, биодоступность, стабильность и желаемую твердость. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 1 пр.

Наверх