Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пиперидин-3-карбонил)-гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана

Авторы патента:

АХИРРАО Винод Кашинат (IN)

ПАТЕЛ Махеш Витхалбхай (IN)

ДЕШПАНДЕ Прасад Кешав (IN)

ЙЕОЛЕ Равиндра Даттатрая (IN)

ДЖОШИ Санджив (IN)

ПАВАР Шиваджи Сампатрао (IN)

ДЖАДХАВ Сунил Бхагинат (IN)

ВАНКХЕДЕ Каруна Суреш (IN)

БХАВСАР Сатиш (IN)

C07D471/08 - мостиковые системы

Владельцы патента RU 2627700:

ВОКХАРДТ ЛИМИТЕД (IN)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения Формулы (I), включающему: (a) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды в качестве растворителя с получением соединения Формулы (IV); (b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V); (c) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI); и (d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I). Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в кристаллической форме. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), отличающийся простотой операций, более безопасными условиями, высоким выходом целевого продукта. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

,, ,,

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ

Эта заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент Индии № 717/MUM/2013, поданной 8 марта 2013 г., раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки в полном ее объеме, как если бы была полностью включена в данный документ. Все ссылочные материалы, включая патенты, заявки на патенты и литературу, приведенную в описании изобретения, явным образом полностью включены в данный документ посредством ссылок.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к способу получения (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение Формулы (I), имеющее химическое название (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан, обладает антибактериальными свойствами и раскрыто в международной заявке на патент согласно PCT № PCT/IB2012/054290.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном общем аспекте, предоставляют способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) с получением соединения Формулы (IV);

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);

(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Подробности одного или более вариантов осуществления изобретения изложены в описании изобретения ниже. Другие признаки, цели и преимущества изобретения будут очевидны из приведенного ниже описания изобретения, в том числе формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее будет сделана ссылка на примеры осуществления изобретения, и для описания такового будет использован в данном документе особый язык. Тем не менее, следует понимать, что ограничение объема изобретения в результате этого не предполагается. Следует полагать, что изменения и дополнительные модификации признаков изобретения, проиллюстрированных в данном документе, и дополнительные применения принципов изобретения, проиллюстрированных в данном документе, которые могли бы возникнуть у специалиста в релевантной области, обладающего таким раскрытием, попадают в рамки объема изобретения. Следует отметить, что используемые в этом описании изобретения и в прилагаемых пунктах формулы, формы единственного числа включают соотносимые объекты во множественном числе, если содержание ясно не диктует иное. Все ссылки, включая патенты, заявки на патенты, и литературу, приведенную в описании изобретения, явным образом включены в этот документ посредством ссылки в полном их объеме, как если бы они были полностью переписаны в данный документ.

Термин "HOBt", используемый в данном документе, относится к 1-гидроксибензотриазолу.

Термин "EDC", используемый в данном документе, относится к 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимиду.

В одном общем аспекте, предоставляют способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);

(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Соединение Формулы (IV) получают путем проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III). В некоторых вариантах осуществления, реакцию выполняют в присутствии 1-гидроксибензотриазола. В некоторых других вариантах осуществления, соединение Формулы (IV) получают в результате проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии 1-гидроксибензотриазола и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. В некоторых вариантах осуществления, реакцию проводят в воде, взятой в качестве реакционного растворителя.

Соединение Формулы (V) получают путем гидрогенолиза соединения Формулы (IV). Реакция гидрогенолиза может быть проведена с использованием подходящего агента гидрогенолиза. В некоторых вариантах осуществления, гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и источника водорода. В некоторых вариантах осуществления, катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на углеродном носителе, а источник водорода представляет собой газ водород. В некоторых вариантах осуществления, реакцию гидрогенолиза проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт (например, метанол). В некоторых вариантах осуществления, гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят с использованием катализатора на основе 10% палладия на углеродном носителе, в присутствии газа водорода, в метаноле, взятом в качестве растворителя.

Соединение Формулы (VI) получают путем сульфонирования соединения Формулы (V). Реакция сульфонирования может быть проведена в присутствии подходящего растворителя. В некоторых вариантах осуществления, сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI) выполняют путем проведения реакции между соединением Формулы (V) и комплексом триоксид серы-пиридин, с последующей обработкой посредством гидросульфата тетрабутиламмония.

Соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) в присутствии подходящего реагента. В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) путем проведения реакции между соединением Формулы (VI) и трифторуксусной кислотой.

В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (I) получают с использованием способа, описанного на Схеме 1.

В некоторых вариантах осуществления, предоставляют соединение Формулы (I) в кристаллической форме.

В некоторых других вариантах осуществления, предоставляют соединение Формулы (I), находящееся в кристаллической форме и имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 10,28 (± 0,2), 10,57 (± 0,2), 12,53 (± 0,2), 13,82 (± 0,2), 15,62 (± 0,2), 18,16 (± 0,2), 18,49 (± 0,2), 20,35 (± 0,2), 20,64 (± 0,2), 21,33 (± 0,2), 22,99 (± 0,2), 23,18 (± 0,2), 24,27 (± 0,2), 24,81 (± 0,2), 25,45 (± 0,2), 29,85 (± 0,2), 30,45 (± 0,2), 32,39 (± 0,2), и 36,84 (± 0,2) градусов угла рассеяния 2 тета.

В некоторых других вариантах осуществления, предоставляют соединение Формулы (I), находящееся в кристаллической форме и имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 10,28 (± 0,2), 10,57 (± 0,2), 12,53 (± 0,2), 13,82 (± 0,2), 15,62 (± 0,2), 18,16 (± 0,2), 18,49 (± 0,2), 20,35 (± 0,2), 20,64 (± 0,2), 21,33 (± 0,2), 24,27 (± 0,2), 24,81 (± 0,2), и 25,45 (± 0,2) градусов угла рассеяния 2 тета.

В некоторых вариантах осуществления, предоставляют способ получения соединения Формулы (II), включающий:

(а) этерификацию соединения Формулы (VII) в соединение Формулы (VIII), и

(b) превращение соединения Формулы (VIII) в соединение Формулы (II).

Как правило, этерификация соединения Формулы (VII) с превращением в соединение Формулы (VIII) может быть проведена с использованием подходящего агента этерификации. Типичный пример подходящего агента этерификации включает этилйодид в присутствии карбоната калия. Этерифицированное соединение Формулы (VIII) затем превращают в соединение Формулы (II) с использованием подходящего реагента, такого как гидразин гидрат. Схематическое представление синтеза соединения Формулы (II) дано на Схеме-2.

Для специалиста в данной области будет совершенно очевидно, что в изобретении, раскрытом в данном документе, могут быть сделаны различные замены и модификации без отступления от объема и существа изобретения. Например, специалистам в данной области будет ясно, что изобретение может быть использовано на практике с использованием ряда различных соединений в рамках рассматриваемых общих описаний.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют варианты осуществления изобретения, которые в настоящее время являются наиболее известными. Однако, следует понимать, что следующее является только примером или иллюстрацией применения принципов настоящего изобретения. Многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы, и системы могут быть разработаны специалистами в данной области без отступления от существа и объема настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения, как подразумевается, охватывает такие модификации и расстановки. Таким образом, тогда как настоящее изобретение было выше описано с использованием характерных особенностей, приведенные ниже примеры предоставляют дополнительные подробности, касающиеся, как в настоящее время считается, наиболее используемых на практике и предпочтительных вариантов осуществления изобретения.

Пример 1

Получение гидразида(R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (II):

Стадия-1: Получение (R)-Этил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоксилата (VIII)

К раствору (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (1 кг, 4,36 моль) в N,N-диметилацетамиде (3 л) загружают карбонат калия (0,664 кг, 4,80 моль) при перемешивании с помощью мешалки с механическим приводом, и получающуюся в результате суспензию перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. В реакционную массу, с помощью капельной воронки загружают этилйодид (0,75 кг, 4,80 моль), и реакционную массу перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре, после этого при 50°С в течение 1 часа. Протекание реакции отслеживают с использованием методов тонкослойной хроматографии (TLC) (этилацетат: гексан 1:1). После завершения реакции, реакционную массу оставляют остыть до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (5 л). Суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают этилацетатом (5 л). Фильтрат перемешивают с 5%-ным (масса/объем) раствором тиосульфата натрия (15 л), и слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют дополнительным этилацетатом (5 л). Объединенный органический слой промывают водой (5 л) и сушат над сульфатом натрия. Органический слой упаривают под вакуумом с предоставлением полутвердого вещества, которое затвердевает при выстаивании, а именно (R)-Этил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоксилата, в количестве 1,1 кг с выходом 99,5%.

Анализ:

ЯМР: (CDCl₃): 4,63 (кв, 2Н), 3,90 (д, 1Н), 2,87-2,95 (м, 2Н), 2,73 (тд, 1Н), 2,32-2,39 (м, 1Н), 1,66-2,01 (м, 2Н), 1,52-1,68 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,19 (т, 3Н).

Масс-спектрометрия: (М+1): 258,1 для С₁₃Н₂₃NO₄.

Стадия-2: Получение гидразида (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (II):

(R)-Этил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоксилат (1,1 кг, 4,28 моль) разжижают путем нагревания и переносят в круглодонную колбу (10 л), к этому добавляют гидразин гидрат (0,470 кг, 9,41 моль), и начинают перемешивание. Реакционную смесь перемешивают при приблизительно 120°С-125°С в течение 5 часов. Когда метод TLC (Хлороформ: метанол 9:1) показывает завершение реакции, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (5,5 л), после этого дихлорметаном (11 л), и перемешивают в течение 20 минут. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют дополнительной порцией дихлорметана (5,5 л). Объединенный органический слой промывают водой (2,75 л). Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, что позволяет получить густой гель, который при перемешивании и введении кристалла-затравки в присутствии циклогексана (5,5 л) дает твердое вещество белого цвета. Суспензию фильтруют, и влажный фильтрационный осадок промывают порцией свежеприготовленного циклогексана (0,5 л). Фильтрационный осадок сушат при 35°С под вакуумом, что дает гидразид (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета в количестве 0,90 кг с выходом 87%.

Анализ:

ЯМР: (CDCl₃): 7,42 (шир.с, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,54-3,65 (шир.с, 1Н), 3,17 (шир.т, 1Н), 2,98 (шир.с, 1Н), 2,22-2,32 (шир.с, 1Н), 1,82-1,90 (шир.м, 2Н), 1,76 (с, 1Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).

Масс-спектрометрия: (М+1): 244,1 для С₁₁Н₂₁N₃O₃;

Удельное вращение: [α]²⁵_D = -53,5° (около 0,5, Метанол).

Степень чистоты квалификации "для высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC)": 99%.

Пример 2

Получение (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I):

Стадия-1: Получение (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (IV):

Натрия (2S,5R)-7-оксо-6-бензилокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III, 200 г, 0,67 моль; полученный с применением способа, раскрытого в заявке на патент Индии № 699/MUM/2013) растворяют в воде (2,8 л) с получением в результате прозрачного раствора при перемешивании при комнатной температуре. К прозрачному раствору последовательно добавляют, гидразид (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (171 г, 0,70 моль), EDC гидрохлорид (193 г, 1,01 моль), и HOBt (90,6 г, 0,67 моль), с последующим введением воды (0,56 л) при перемешивании при 35°С. Реакционную смесь перемешивают при 35°С в течение 20 часов. По достижении максимального выпадения осадка, метод TLC (ацетон: гексан 35:65) показывает завершение реакции. Суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают дополнительной порцией воды (2 л). Влажный фильтрационный осадок суспендируют в теплой воде (10 л) и перемешивают в течение 5 часов. Затем его отфильтровывают при отсасывании под вакуумом и сушат под вакуумом при 45°С с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (IV) в виде порошка белого цвета в количестве 270 грамм с выходом 87%.

Анализ:

ЯМР: (CDCl₃): 8,40 (шир.с, 1Н), 7,34-7,44 (м, 5Н), 5,05 (д, 1Н), 4,90 (д, 1Н), 4,00 (шир.д, 1Н), 3,82 (шир.с, 1Н), 3,30 (шир.с, 1Н), 3,16-3,21 (м, 1Н), 3,06 (шир.д, 1Н), 2,42 (шир.с, 1Н), 2,29-2,34 (м, 1Н), 1,18-2,02 (м, 4Н), 1,60-1,75 (м, 4Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).

Масс-спектрометрия: (М+1): 502,1 для С₂₅Н₃₅N₅O₆;

Степень чистоты "для HPLC": 98,4%.

Стадия-2: Получение (2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (V):

(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан (153 г, 0,305 моль) растворяют в метаноле (1,23 л) с получением прозрачного раствора. К этому раствору добавляют катализатор на основе 10%-ного Pd на углеродном носителе (15,3 г, влажность 50%). Суспензию перемешивают в течение 3 часов под давлением водородной атмосферы 100 фунтов на квадратный дюйм (psi) при 35°С. Когда метод TLC (Система для TLC метанол: хлороформ 10:90) показывает завершение реакции, катализатор отфильтровывают через слой целлита при отсасывании под вакуумом. Катализатор промывают дополнительной порцией метанола (600 мл). Фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже 40°С с предоставлением сырого остатка. Этот остаток перемешивают с циклогексаном (1,23 л) в течение 1 часа. Отфильтровывают твердое вещество при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают дополнительной порцией циклогексана (0,25 л) с получением (2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (V) в количестве 125 грамм в виде твердого вещества с количественным выходом. Продукт реакции, являющийся нестабильным, сразу же используют в следующей реакции.

Анализ:

ЯМР: (CDCl₃): 9,0 (шир.с, 2Н), 4,01 (шир.д, 2Н), 3,80 (шир.с, 1Н), 3,74 (шир.с, 1Н), 3,48 (с, 1Н), 3,13-3,26 (м, 3Н), 2,96 (шир.с, 1Н), 2,47 (шир.с, 1Н), 2,28-2,32 (шир.дд, 1Н), 2,08 (шир.с, 1Н), 1,90-2,0 (м, 3Н), 1,65-1,80 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н).

Масс-спектрометрия: (М-1): 410,3 для С₁₈Н₂₉N₅O₆;

Степень чистоты "для HPLC": 96,34%.

Стадия-3: Получение Тетрабутил-аммониевой соли (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (VI):

В раствор (2S, 5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (113 г, 0,274 моль), в дихлорметане (1,13 л) загружают триэтиламин (77 мл, 0,548 моль) при перемешивании с предоставлением прозрачного раствора. К прозрачному раствору добавляют комплекс пиридин-триоксид серы (57 г, 0,356 моль) при перемешивании при 35°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь обрабатывают путем добавления 0,5 М-го водного раствора дигидрофосфата калия (1,13 л), с последующим введением этилацетата (2,26 л), и двухфазную смесь перемешивают в течение 15 минут при 35°С. Слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют смесью дихлорметана и этилацетата (1:2 (объем/объем), 2,26 л дважды). Слои разделяют. К водному слою добавляют твердый тетрабутиламмония гидросульфат (84 г, 0,247 моль), и перемешивание продолжают в течение 3 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют дихлорметан (1,13 л). Слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют дополнительным дихлорметаном (0,565 л). Слои разделяют. К объединенному органическому слою добавляют силикагель (226 г), и суспензию перемешивают в течение 1 часа. Суспензию фильтруют, и силикагель промывают дихлорметаном (1 л). Объединенный фильтрат упаривают под вакуумом с предоставлением твердой массы. К твердой массе добавляют циклогексан (0,9 л) и перемешивают до тех пор, пока не произойдет полное затвердевание (приблизительно 1-2 часа). Суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с получением тетрабутиламмониевой соли (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (VI) в виде твердого вещества белого цвета в количестве 122 г с выходом 60%.

Анализ

ЯМР: (CDCl₃): 8,50 (шир.с, 2Н), 4,32 (шир.с, 1Н), 3,97 (д, 2Н), 3,15-3,37 (м, 12Н), 2,43 (шир.с, 1Н), 2,33 (д, 1Н), 2,10-2,2 (шир.м, 1Н), 1,84-1,95 (м, 3Н), 1,60-1,73 (м, 13Н), 1,39-1,48 (м, 19Н), 0,98 (т, 12Н).

Масс-спектрометрия: (М-1): 490,4 в форме свободной сульфоновой кислоты для С₁₈Н₂₈N₅O₉S.N(C₄H₉)₄;

Степень чистоты "для HPLC": 96,3%.

Стадия-4: Синтез (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I):

Тетрабутиламмониевую соль (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (113 г, 0,154 моль) растворяют в дихлорметане (280 мл), и к прозрачному раствору медленно добавляют трифторуксусную кислоту (280 мл) при температуре от 0 до 5°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до 5°С в течение 1 часа. Растворитель и избыточную трифторуксусную кислоту выпаривают под вакуумом при температуре ниже 40°С до объема, составляющего приблизительно 1/3 от первоначального объема, с обеспечением бледно-желтого маслянистого остатка. Маслянистый остаток перемешивают вместе с диэтиловым эфиром (2,25 л) в течение 1 часа с предоставлением суспензии. Осадок отфильтровывают при отсасывании под вакуумом и переносят в круглодонную колбу, к этому добавляют диэтиловый эфир (1,1 л) при перемешивании. Суспензию перемешивают в течение 30 минут и фильтруют при отсасывании под вакуумом с предоставлением твердого вещества. Твердое вещество загружают в круглодонную колбу, и к этому добавляют ацетон (1,130 л). Значение рН для суспензии корректируют с доведением до 4,5-5,5 путем осторожного добавления 10%-ного раствора натрий-2-этил-гексаноата в ацетоне. Получающуюся в результате суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают ацетоном (550 мл) с предоставлением сырого твердого вещества. Получаемое твердое вещество сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с предоставлением 65 грамм сырой массы. Сырую массу растворяют в воде (65 мл) при перемешивании, и к прозрачному раствору добавляют изопропиловый спирт (455 мл). Суспензию перемешивают в течение 24 часов и фильтруют при отсасывании под вакуумом. Влажный фильтрационный осадок промывают изопропиловым спиртом (225 мл) и сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с получением кристаллического (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I), свободного от примесей, в количестве 48 грамм с выходом 80%.

Анализ:

ЯМР: (DMSO-d₆): 9,97 (д, 2Н), 8,32 (шир.с, 2Н), 4,00 (шир.с, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 3,10-3,22 (м, 3Н), 2,97-3,02 (м, 2Н), 2,86-2,91 (м, 1Н), 2,65-2,66 (м, 1Н), 1,97-2,03 (м, 1Н), 1,57-1,88 (м, 7Н).

Масс-спектрометрия: (М-1): 390,3 для С₁₃Н₂₁N₅O₇S.

Степень чистоты "для HPLC": 95,78%.

Удельное вращение: [α]²⁵_D = -32,6° (около 0,5, вода).

Порошковая рентгеновская дифрактограмма, содержащая пик при (значениях угла рассеяния 2 тета): 10,28 (± 0,2), 10,57 (± 0,2), 12,53 (± 0,2), 13,82 (± 0,2), 15,62 (± 0,2), 18,16 (± 0,2), 18,49 (± 0,2), 20,35 (± 0,2), 20,64 (± 0,2), 21,33 (± 0,2), 22,99 (± 0,2), 23,18 (± 0,2), 24,27 (± 0,2), 24,81 (± 0,2), 25,45 (± 0,2), 29,85 (± 0,2), 30,45 (± 0,2), 32,39 (± 0,2), 36,84 (± 0,2) градусов.

Обычный рентгеновский анализ выполняют следующим образом. Пропускают вещество для испытаний через стандартное сито № 100 британской гранулометрической шкалы (BSS) или мягко измельчают его с помощью ступки и пестика. Равномерно помещают вещество для испытаний на держатель для образца, имеющий на одной стороне полостную поверхность, спрессовывают образец и срезают тонкую равномерную пленку с использованием стеклянной пластинки таким образом, чтобы поверхность образца могла быть гладкой и ровной. Записывают рентгеновскую дифрактограмму с применением следующих параметров прибора:

Прибор	Рентгеновский дифрактометр (PANalytical, Модель X'Pert Pro MPD)
Источник излучения	Cu k (α)
Антирассеивающая щель (падающий луч)	1°
Программируемая расширяющаяся щель	10 мм (фиксированного размера)

Антирассеивающая щель (отклоненный луч)	5,5 мм
Ширина шага	0,02°
Напряжение	40 кВ
Ток	40 мА
Время, необходимое на выполнение одного шага	30 секунд
Диапазон углов сканирования	3-40°

1. Способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(a) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды в качестве растворителя с получением соединения Формулы (IV)

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V)

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

2. Способ по п.1, где реакцию соединения Формулы (II) с соединением Формулы (III) с получением соединения Формулы (IV) проводят в присутствии 1-гидроксибензотриазола и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида.

3. Способ по п.1, где гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и источника водорода.

4. Способ по п.3, где катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на углеродном носителе, а источник водорода представляет собой газ водород.

5. Способ по п.1, где сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI) выполняют путем проведения реакции между соединением Формулы (V) и комплексом триоксид серы-пиридин, с последующей обработкой гидросульфатом тетра-бутиламмония.

6. Способ по п.1, где соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) путем проведения реакции между соединением Формулы (VI) и трифторуксусной кислотой.

7. Способ получения соединения Формулы (I) в кристаллической форме, включающий:

(а) растворение в воде соединения Формулы (I), полученного способом по п.1 с получением прозрачного раствора;

(b) добавление изопропилового спирта к прозрачному раствору, полученному на стадии (а) при перемешивании; и

(с) выделение соединения Формулы (I) в кристаллической форме.

8. Способ по п.7, где полученное соединение Формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 10,28 (±0,2), 10,57 (±0,2), 12,53 (±0,2), 13,82 (±0,2), 15,62 (±0,2), 18,16 (±0,2), 18,49 (±0,2), 20,35 (±0,2), 20,64 (±0,2), 21,33 (±0,2), 22,99 (±0,2), 23,18 (±0,2), 24,27 (±0,2), 24,81 (±0,2), 25,45 (±0,2), 29,85 (±0,2), 30,45 (±0,2), 32,39 (±0,2), и 36,84 (±0,2) градусов 2 тета.

9. Способ по п.7, где полученное соединение Формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 10,28 (±0,2), 10,57 (±0,2), 12,53 (±0,2), 13,82 (±0,2), 15,62 (±0,2), 18,16 (±0,2), 18,49 (±0,2), 20,35 (±0,2), 20,64 (±0,2), 21,33 (±0,2), 24,27 (±0,2), 24,81 (±0,2), и 25,45 (+0,2) градусов 2 тета.

10. Способ по п.7, где полученное соединение Формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу такую же, как показана на Фигуре 1.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к натриевой соли (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты формулы (I), ее кристаллической форме и способу ее получения.

Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана // 2625304

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (I) ((2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана), включающий (а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды, взятой в качестве растворителя, с получением соединения Формулы (IV); (b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V); (с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI); и (d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Способ получения (2s, 5r)-моно-{ [(4-аминопиперидин-4-ил)карбонил]-7-оксо-1, 6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил} ового сложного эфира серной кислоты // 2621051

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения Формулы (I), включающему: (а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды, взятой в качестве растворителя, с получением соединения Формулы (IV); (b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V); (с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI); и (d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Производные 1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-она и их применение для лечения бактериальных инфекций // 2614418

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой SO3M; М представляет собой водород или Na; R2 представляет собой (a) водород или (b) (CH2)n-R3; n равно 0 или 1; R3 представляет собой (a) водород, (b) C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а) 4-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, NHCOCF3, NH2, C(=NH)NH2, оксо, C1-С6 алкила, С6Н5ОН или пирролидина, (b) NH2 или (с) NHC(=NH)NH2, (c) 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома азота, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN или CONH2.

N, n'-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение // 2613071

Настоящее изобретение относится к N,N'-замещенным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам общей формулы (1) , обладающим свойствами положительных модуляторов активности АМРА-рецепторов, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению при профилактике и лечении заболеваний нервной системы, в частности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, при утрате памяти и др.

(2s,5r)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид // 2610091

Изобретение относится к соединению формулы (VI) или его соли .Технический результат: получено соединение формулы (VI), которое используется в качестве исходного при получении 6-(бензилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида, являющегося антибактериальным средством.

Производные соединения пиразола // 2600983

Раскрываются производные соединения пиразола, которые охватываются формулой (I), в которой радикалы и группы определены в формуле изобретения и которые пригодны для лечения расстройств, опосредованных периферическим каннабиноидным рецептором 1.

Душистые n, n-ди(трет-бутил)биспидин-9-оны // 2596821

Изобретение относится к новым душистым N,N-ди(трет-бутил)биспидин-9-онам формулы где n равно 0 или 1. Изобретение обеспечивает расширение арсенала душистых веществ, которые, в частности, могут использоваться в парфюмерных композициях.

Оптически активное производное диазабициклооктана и способ его получения // 2591701

Изобретение относится к оптически активному диазабициклооктановому производному формулы (F), где R1 обозначает CO2R, CO2M или CONH2, причем R обозначает метильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, бензильную группу или 2,5-диоксопирролидин-1-ильную группу, и М обозначает атом водорода, неорганический катион, выбранный из лития, калия, натрия, или органический катион, причем органическим катионом является соль аммония, образованная из амина, выбранного из циклогексиламина; и R2 обозначает бензильную группу или аллильную группу.

Фармацевтическая композиция, содержащая производные пиридона // 2585287

Изобретение относится к соединению производного пиридона, представленного формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, R или S изомеру, где А представляет собой C1-С10-гетероарильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеновой группы, С1-С6-алкильной группы, С3-С7-циклоалкильной группы, С6-С12-аралкильной группы, С1-С6-алкоксигруппы и С6-С12-арильной группы; В представляет собой О или NH; и C1-С10-гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из тиазолила, бензотиазолила, пиридила, изоксазолила, изохинолила, хинолила, бензотиадиазола, тиадиазола, пиразолила и пиразинила.

Способ получения натриевой соли (2s,5r)-2-карбоксамидо-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана // 2632192

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения натриевой соли (2S,5R)-2-карбоксамидо-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (формулы (I)), включающий: (а) взаимодействие соединения формулы (II) с комплексом 1-гидроксибензотриазол:аммиак в присутствии воды в качестве растворителя для получения соединения формулы (III); (b) гидрогенолиз соединения формулы (III) для получения соединения формулы (IV); (с) сульфонирование соединения формулы (IV) для получения соединения формулы (V) и (d) преобразование соединения формулы (V) до соединения формулы (I). Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), отличающийся простотой реализации, низкой пожароопасностью. 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

Производные 1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней // 2636147

Изобретение относится к применению транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли в сочетании с цефепимом или сульбактамом для предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл., 52 пр.

Производные 1-[м-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида // 2644761

Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже: (С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или (С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора. 3 н. и 12 з.п. ф-лы., 5 табл., 8 пр.

Производные 7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ена, полезные для лечения бактериальных инфекций // 2645678

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (Ia), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой -CONR'R'' или -CN; R2 и R3 независимо выбраны из Н, C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила; где алкил в определении R2 или R3 независимо и возможно замещен -ОН, С1-С3алкокси, -NR'R'', -C(O)NR'R'' или -NR'C(O)R''; и каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода, С1-С6алкила, 6-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один гетероатом N; где каждый алкил и гетероциклил возможно и независимо замещен -С(О)(С1-С6алкокси) или -NH2; при условии, что R2 и R3 оба не являются водородом. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (Ia), его применению и способу лечения бактериальной инфекции, основанному на использовании соединения формулы (Ia). Технический результат: получены новые производные диазабициклооктена, полезные при лечении бактериальной инфекции. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 31 пр.