Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пиперидин-3-карбонил)-гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения Формулы (I), включающему: (a) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды в качестве растворителя с получением соединения Формулы (IV); (b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V); (c) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI); и (d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I). Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в кристаллической форме. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), отличающийся простотой операций, более безопасными условиями, высоким выходом целевого продукта. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

,, ,,

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ

Эта заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент Индии № 717/MUM/2013, поданной 8 марта 2013 г., раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки в полном ее объеме, как если бы была полностью включена в данный документ. Все ссылочные материалы, включая патенты, заявки на патенты и литературу, приведенную в описании изобретения, явным образом полностью включены в данный документ посредством ссылок.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к способу получения (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение Формулы (I), имеющее химическое название (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан, обладает антибактериальными свойствами и раскрыто в международной заявке на патент согласно PCT № PCT/IB2012/054290.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном общем аспекте, предоставляют способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) с получением соединения Формулы (IV);

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);

(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);

и

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Подробности одного или более вариантов осуществления изобретения изложены в описании изобретения ниже. Другие признаки, цели и преимущества изобретения будут очевидны из приведенного ниже описания изобретения, в том числе формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее будет сделана ссылка на примеры осуществления изобретения, и для описания такового будет использован в данном документе особый язык. Тем не менее, следует понимать, что ограничение объема изобретения в результате этого не предполагается. Следует полагать, что изменения и дополнительные модификации признаков изобретения, проиллюстрированных в данном документе, и дополнительные применения принципов изобретения, проиллюстрированных в данном документе, которые могли бы возникнуть у специалиста в релевантной области, обладающего таким раскрытием, попадают в рамки объема изобретения. Следует отметить, что используемые в этом описании изобретения и в прилагаемых пунктах формулы, формы единственного числа включают соотносимые объекты во множественном числе, если содержание ясно не диктует иное. Все ссылки, включая патенты, заявки на патенты, и литературу, приведенную в описании изобретения, явным образом включены в этот документ посредством ссылки в полном их объеме, как если бы они были полностью переписаны в данный документ.

Термин "HOBt", используемый в данном документе, относится к 1-гидроксибензотриазолу.

Термин "EDC", используемый в данном документе, относится к 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимиду.

В одном общем аспекте, предоставляют способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) с получением соединения Формулы (IV);

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);

(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);

и

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Соединение Формулы (IV) получают путем проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III). В некоторых вариантах осуществления, реакцию выполняют в присутствии 1-гидроксибензотриазола. В некоторых других вариантах осуществления, соединение Формулы (IV) получают в результате проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии 1-гидроксибензотриазола и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. В некоторых вариантах осуществления, реакцию проводят в воде, взятой в качестве реакционного растворителя.

Соединение Формулы (V) получают путем гидрогенолиза соединения Формулы (IV). Реакция гидрогенолиза может быть проведена с использованием подходящего агента гидрогенолиза. В некоторых вариантах осуществления, гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и источника водорода. В некоторых вариантах осуществления, катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на углеродном носителе, а источник водорода представляет собой газ водород. В некоторых вариантах осуществления, реакцию гидрогенолиза проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт (например, метанол). В некоторых вариантах осуществления, гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят с использованием катализатора на основе 10% палладия на углеродном носителе, в присутствии газа водорода, в метаноле, взятом в качестве растворителя.

Соединение Формулы (VI) получают путем сульфонирования соединения Формулы (V). Реакция сульфонирования может быть проведена в присутствии подходящего растворителя. В некоторых вариантах осуществления, сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI) выполняют путем проведения реакции между соединением Формулы (V) и комплексом триоксид серы-пиридин, с последующей обработкой посредством гидросульфата тетрабутиламмония.

Соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) в присутствии подходящего реагента. В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) путем проведения реакции между соединением Формулы (VI) и трифторуксусной кислотой.

В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (I) получают с использованием способа, описанного на Схеме 1.

В некоторых вариантах осуществления, предоставляют соединение Формулы (I) в кристаллической форме.

В некоторых других вариантах осуществления, предоставляют соединение Формулы (I), находящееся в кристаллической форме и имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 10,28 (± 0,2), 10,57 (± 0,2), 12,53 (± 0,2), 13,82 (± 0,2), 15,62 (± 0,2), 18,16 (± 0,2), 18,49 (± 0,2), 20,35 (± 0,2), 20,64 (± 0,2), 21,33 (± 0,2), 22,99 (± 0,2), 23,18 (± 0,2), 24,27 (± 0,2), 24,81 (± 0,2), 25,45 (± 0,2), 29,85 (± 0,2), 30,45 (± 0,2), 32,39 (± 0,2), и 36,84 (± 0,2) градусов угла рассеяния 2 тета.

В некоторых других вариантах осуществления, предоставляют соединение Формулы (I), находящееся в кристаллической форме и имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 10,28 (± 0,2), 10,57 (± 0,2), 12,53 (± 0,2), 13,82 (± 0,2), 15,62 (± 0,2), 18,16 (± 0,2), 18,49 (± 0,2), 20,35 (± 0,2), 20,64 (± 0,2), 21,33 (± 0,2), 24,27 (± 0,2), 24,81 (± 0,2), и 25,45 (± 0,2) градусов угла рассеяния 2 тета.

В некоторых других вариантах осуществления, предоставляют соединение Формулы (I), находящееся в кристаллической форме и имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу такую же, как показана на Фигуре 1.

В некоторых вариантах осуществления, предоставляют способ получения соединения Формулы (II), включающий:

(а) этерификацию соединения Формулы (VII) в соединение Формулы (VIII), и

(b) превращение соединения Формулы (VIII) в соединение Формулы (II).

Как правило, этерификация соединения Формулы (VII) с превращением в соединение Формулы (VIII) может быть проведена с использованием подходящего агента этерификации. Типичный пример подходящего агента этерификации включает этилйодид в присутствии карбоната калия. Этерифицированное соединение Формулы (VIII) затем превращают в соединение Формулы (II) с использованием подходящего реагента, такого как гидразин гидрат. Схематическое представление синтеза соединения Формулы (II) дано на Схеме-2.

Для специалиста в данной области будет совершенно очевидно, что в изобретении, раскрытом в данном документе, могут быть сделаны различные замены и модификации без отступления от объема и существа изобретения. Например, специалистам в данной области будет ясно, что изобретение может быть использовано на практике с использованием ряда различных соединений в рамках рассматриваемых общих описаний.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют варианты осуществления изобретения, которые в настоящее время являются наиболее известными. Однако, следует понимать, что следующее является только примером или иллюстрацией применения принципов настоящего изобретения. Многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы, и системы могут быть разработаны специалистами в данной области без отступления от существа и объема настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения, как подразумевается, охватывает такие модификации и расстановки. Таким образом, тогда как настоящее изобретение было выше описано с использованием характерных особенностей, приведенные ниже примеры предоставляют дополнительные подробности, касающиеся, как в настоящее время считается, наиболее используемых на практике и предпочтительных вариантов осуществления изобретения.

Пример 1

Получение гидразида(R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (II):

Стадия-1: Получение (R)-Этил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоксилата (VIII)

К раствору (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (1 кг, 4,36 моль) в N,N-диметилацетамиде (3 л) загружают карбонат калия (0,664 кг, 4,80 моль) при перемешивании с помощью мешалки с механическим приводом, и получающуюся в результате суспензию перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. В реакционную массу, с помощью капельной воронки загружают этилйодид (0,75 кг, 4,80 моль), и реакционную массу перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре, после этого при 50°С в течение 1 часа. Протекание реакции отслеживают с использованием методов тонкослойной хроматографии (TLC) (этилацетат: гексан 1:1). После завершения реакции, реакционную массу оставляют остыть до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (5 л). Суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают этилацетатом (5 л). Фильтрат перемешивают с 5%-ным (масса/объем) раствором тиосульфата натрия (15 л), и слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют дополнительным этилацетатом (5 л). Объединенный органический слой промывают водой (5 л) и сушат над сульфатом натрия. Органический слой упаривают под вакуумом с предоставлением полутвердого вещества, которое затвердевает при выстаивании, а именно (R)-Этил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоксилата, в количестве 1,1 кг с выходом 99,5%.

Анализ:

ЯМР: (CDCl3): 4,63 (кв, 2Н), 3,90 (д, 1Н), 2,87-2,95 (м, 2Н), 2,73 (тд, 1Н), 2,32-2,39 (м, 1Н), 1,66-2,01 (м, 2Н), 1,52-1,68 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,19 (т, 3Н).

Масс-спектрометрия: (М+1): 258,1 для С13Н23NO4.

Стадия-2: Получение гидразида (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (II):

(R)-Этил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоксилат (1,1 кг, 4,28 моль) разжижают путем нагревания и переносят в круглодонную колбу (10 л), к этому добавляют гидразин гидрат (0,470 кг, 9,41 моль), и начинают перемешивание. Реакционную смесь перемешивают при приблизительно 120°С-125°С в течение 5 часов. Когда метод TLC (Хлороформ: метанол 9:1) показывает завершение реакции, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (5,5 л), после этого дихлорметаном (11 л), и перемешивают в течение 20 минут. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют дополнительной порцией дихлорметана (5,5 л). Объединенный органический слой промывают водой (2,75 л). Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, что позволяет получить густой гель, который при перемешивании и введении кристалла-затравки в присутствии циклогексана (5,5 л) дает твердое вещество белого цвета. Суспензию фильтруют, и влажный фильтрационный осадок промывают порцией свежеприготовленного циклогексана (0,5 л). Фильтрационный осадок сушат при 35°С под вакуумом, что дает гидразид (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета в количестве 0,90 кг с выходом 87%.

Анализ:

ЯМР: (CDCl3): 7,42 (шир.с, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,54-3,65 (шир.с, 1Н), 3,17 (шир.т, 1Н), 2,98 (шир.с, 1Н), 2,22-2,32 (шир.с, 1Н), 1,82-1,90 (шир.м, 2Н), 1,76 (с, 1Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).

Масс-спектрометрия: (М+1): 244,1 для С11Н21N3O3;

Удельное вращение: [α]25D = -53,5° (около 0,5, Метанол).

Степень чистоты квалификации "для высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC)": 99%.

Пример 2

Получение (2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I):

Стадия-1: Получение (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (IV):

Натрия (2S,5R)-7-оксо-6-бензилокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III, 200 г, 0,67 моль; полученный с применением способа, раскрытого в заявке на патент Индии № 699/MUM/2013) растворяют в воде (2,8 л) с получением в результате прозрачного раствора при перемешивании при комнатной температуре. К прозрачному раствору последовательно добавляют, гидразид (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (171 г, 0,70 моль), EDC гидрохлорид (193 г, 1,01 моль), и HOBt (90,6 г, 0,67 моль), с последующим введением воды (0,56 л) при перемешивании при 35°С. Реакционную смесь перемешивают при 35°С в течение 20 часов. По достижении максимального выпадения осадка, метод TLC (ацетон: гексан 35:65) показывает завершение реакции. Суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают дополнительной порцией воды (2 л). Влажный фильтрационный осадок суспендируют в теплой воде (10 л) и перемешивают в течение 5 часов. Затем его отфильтровывают при отсасывании под вакуумом и сушат под вакуумом при 45°С с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (IV) в виде порошка белого цвета в количестве 270 грамм с выходом 87%.

Анализ:

ЯМР: (CDCl3): 8,40 (шир.с, 1Н), 7,34-7,44 (м, 5Н), 5,05 (д, 1Н), 4,90 (д, 1Н), 4,00 (шир.д, 1Н), 3,82 (шир.с, 1Н), 3,30 (шир.с, 1Н), 3,16-3,21 (м, 1Н), 3,06 (шир.д, 1Н), 2,42 (шир.с, 1Н), 2,29-2,34 (м, 1Н), 1,18-2,02 (м, 4Н), 1,60-1,75 (м, 4Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).

Масс-спектрометрия: (М+1): 502,1 для С25Н35N5O6;

Степень чистоты "для HPLC": 98,4%.

Стадия-2: Получение (2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (V):

(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан (153 г, 0,305 моль) растворяют в метаноле (1,23 л) с получением прозрачного раствора. К этому раствору добавляют катализатор на основе 10%-ного Pd на углеродном носителе (15,3 г, влажность 50%). Суспензию перемешивают в течение 3 часов под давлением водородной атмосферы 100 фунтов на квадратный дюйм (psi) при 35°С. Когда метод TLC (Система для TLC метанол: хлороформ 10:90) показывает завершение реакции, катализатор отфильтровывают через слой целлита при отсасывании под вакуумом. Катализатор промывают дополнительной порцией метанола (600 мл). Фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже 40°С с предоставлением сырого остатка. Этот остаток перемешивают с циклогексаном (1,23 л) в течение 1 часа. Отфильтровывают твердое вещество при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают дополнительной порцией циклогексана (0,25 л) с получением (2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (V) в количестве 125 грамм в виде твердого вещества с количественным выходом. Продукт реакции, являющийся нестабильным, сразу же используют в следующей реакции.

Анализ:

ЯМР: (CDCl3): 9,0 (шир.с, 2Н), 4,01 (шир.д, 2Н), 3,80 (шир.с, 1Н), 3,74 (шир.с, 1Н), 3,48 (с, 1Н), 3,13-3,26 (м, 3Н), 2,96 (шир.с, 1Н), 2,47 (шир.с, 1Н), 2,28-2,32 (шир.дд, 1Н), 2,08 (шир.с, 1Н), 1,90-2,0 (м, 3Н), 1,65-1,80 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н).

Масс-спектрометрия: (М-1): 410,3 для С18Н29N5O6;

Степень чистоты "для HPLC": 96,34%.

Стадия-3: Получение Тетрабутил-аммониевой соли (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (VI):

В раствор (2S, 5R)-6-гидрокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (113 г, 0,274 моль), в дихлорметане (1,13 л) загружают триэтиламин (77 мл, 0,548 моль) при перемешивании с предоставлением прозрачного раствора. К прозрачному раствору добавляют комплекс пиридин-триоксид серы (57 г, 0,356 моль) при перемешивании при 35°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь обрабатывают путем добавления 0,5 М-го водного раствора дигидрофосфата калия (1,13 л), с последующим введением этилацетата (2,26 л), и двухфазную смесь перемешивают в течение 15 минут при 35°С. Слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют смесью дихлорметана и этилацетата (1:2 (объем/объем), 2,26 л дважды). Слои разделяют. К водному слою добавляют твердый тетрабутиламмония гидросульфат (84 г, 0,247 моль), и перемешивание продолжают в течение 3 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют дихлорметан (1,13 л). Слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют дополнительным дихлорметаном (0,565 л). Слои разделяют. К объединенному органическому слою добавляют силикагель (226 г), и суспензию перемешивают в течение 1 часа. Суспензию фильтруют, и силикагель промывают дихлорметаном (1 л). Объединенный фильтрат упаривают под вакуумом с предоставлением твердой массы. К твердой массе добавляют циклогексан (0,9 л) и перемешивают до тех пор, пока не произойдет полное затвердевание (приблизительно 1-2 часа). Суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с получением тетрабутиламмониевой соли (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (VI) в виде твердого вещества белого цвета в количестве 122 г с выходом 60%.

Анализ

ЯМР: (CDCl3): 8,50 (шир.с, 2Н), 4,32 (шир.с, 1Н), 3,97 (д, 2Н), 3,15-3,37 (м, 12Н), 2,43 (шир.с, 1Н), 2,33 (д, 1Н), 2,10-2,2 (шир.м, 1Н), 1,84-1,95 (м, 3Н), 1,60-1,73 (м, 13Н), 1,39-1,48 (м, 19Н), 0,98 (т, 12Н).

Масс-спектрометрия: (М-1): 490,4 в форме свободной сульфоновой кислоты для С18Н28N5O9S.N(C4H9)4;

Степень чистоты "для HPLC": 96,3%.

Стадия-4: Синтез (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I):

Тетрабутиламмониевую соль (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (113 г, 0,154 моль) растворяют в дихлорметане (280 мл), и к прозрачному раствору медленно добавляют трифторуксусную кислоту (280 мл) при температуре от 0 до 5°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до 5°С в течение 1 часа. Растворитель и избыточную трифторуксусную кислоту выпаривают под вакуумом при температуре ниже 40°С до объема, составляющего приблизительно 1/3 от первоначального объема, с обеспечением бледно-желтого маслянистого остатка. Маслянистый остаток перемешивают вместе с диэтиловым эфиром (2,25 л) в течение 1 часа с предоставлением суспензии. Осадок отфильтровывают при отсасывании под вакуумом и переносят в круглодонную колбу, к этому добавляют диэтиловый эфир (1,1 л) при перемешивании. Суспензию перемешивают в течение 30 минут и фильтруют при отсасывании под вакуумом с предоставлением твердого вещества. Твердое вещество загружают в круглодонную колбу, и к этому добавляют ацетон (1,130 л). Значение рН для суспензии корректируют с доведением до 4,5-5,5 путем осторожного добавления 10%-ного раствора натрий-2-этил-гексаноата в ацетоне. Получающуюся в результате суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом, и влажный фильтрационный осадок промывают ацетоном (550 мл) с предоставлением сырого твердого вещества. Получаемое твердое вещество сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с предоставлением 65 грамм сырой массы. Сырую массу растворяют в воде (65 мл) при перемешивании, и к прозрачному раствору добавляют изопропиловый спирт (455 мл). Суспензию перемешивают в течение 24 часов и фильтруют при отсасывании под вакуумом. Влажный фильтрационный осадок промывают изопропиловым спиртом (225 мл) и сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с получением кристаллического (2S,5R)-6-сульфоокси-7-оксо-2-[((3R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (I), свободного от примесей, в количестве 48 грамм с выходом 80%.

Анализ:

ЯМР: (DMSO-d6): 9,97 (д, 2Н), 8,32 (шир.с, 2Н), 4,00 (шир.с, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 3,10-3,22 (м, 3Н), 2,97-3,02 (м, 2Н), 2,86-2,91 (м, 1Н), 2,65-2,66 (м, 1Н), 1,97-2,03 (м, 1Н), 1,57-1,88 (м, 7Н).

Масс-спектрометрия: (М-1): 390,3 для С13Н21N5O7S.

Степень чистоты "для HPLC": 95,78%.

Удельное вращение: [α]25D = -32,6° (около 0,5, вода).

Порошковая рентгеновская дифрактограмма, содержащая пик при (значениях угла рассеяния 2 тета): 10,28 (± 0,2), 10,57 (± 0,2), 12,53 (± 0,2), 13,82 (± 0,2), 15,62 (± 0,2), 18,16 (± 0,2), 18,49 (± 0,2), 20,35 (± 0,2), 20,64 (± 0,2), 21,33 (± 0,2), 22,99 (± 0,2), 23,18 (± 0,2), 24,27 (± 0,2), 24,81 (± 0,2), 25,45 (± 0,2), 29,85 (± 0,2), 30,45 (± 0,2), 32,39 (± 0,2), 36,84 (± 0,2) градусов.

Обычный рентгеновский анализ выполняют следующим образом. Пропускают вещество для испытаний через стандартное сито № 100 британской гранулометрической шкалы (BSS) или мягко измельчают его с помощью ступки и пестика. Равномерно помещают вещество для испытаний на держатель для образца, имеющий на одной стороне полостную поверхность, спрессовывают образец и срезают тонкую равномерную пленку с использованием стеклянной пластинки таким образом, чтобы поверхность образца могла быть гладкой и ровной. Записывают рентгеновскую дифрактограмму с применением следующих параметров прибора:

Прибор Рентгеновский дифрактометр (PANalytical, Модель X'Pert Pro MPD)
Источник излучения Cu k (α)
Антирассеивающая щель (падающий луч)
Программируемая расширяющаяся щель 10 мм (фиксированного размера)

Антирассеивающая щель (отклоненный луч) 5,5 мм
Ширина шага 0,02°
Напряжение 40 кВ
Ток 40 мА
Время, необходимое на выполнение одного шага 30 секунд
Диапазон углов сканирования 3-40°

1. Способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(a) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды в качестве растворителя с получением соединения Формулы (IV)

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V)

(c) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI)

и

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

2. Способ по п.1, где реакцию соединения Формулы (II) с соединением Формулы (III) с получением соединения Формулы (IV) проводят в присутствии 1-гидроксибензотриазола и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида.

3. Способ по п.1, где гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и источника водорода.

4. Способ по п.3, где катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на углеродном носителе, а источник водорода представляет собой газ водород.

5. Способ по п.1, где сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI) выполняют путем проведения реакции между соединением Формулы (V) и комплексом триоксид серы-пиридин, с последующей обработкой гидросульфатом тетра-бутиламмония.

6. Способ по п.1, где соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) путем проведения реакции между соединением Формулы (VI) и трифторуксусной кислотой.

7. Способ получения соединения Формулы (I) в кристаллической форме, включающий:

(а) растворение в воде соединения Формулы (I), полученного способом по п.1 с получением прозрачного раствора;

(b) добавление изопропилового спирта к прозрачному раствору, полученному на стадии (а) при перемешивании; и

(с) выделение соединения Формулы (I) в кристаллической форме.

8. Способ по п.7, где полученное соединение Формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 10,28 (±0,2), 10,57 (±0,2), 12,53 (±0,2), 13,82 (±0,2), 15,62 (±0,2), 18,16 (±0,2), 18,49 (±0,2), 20,35 (±0,2), 20,64 (±0,2), 21,33 (±0,2), 22,99 (±0,2), 23,18 (±0,2), 24,27 (±0,2), 24,81 (±0,2), 25,45 (±0,2), 29,85 (±0,2), 30,45 (±0,2), 32,39 (±0,2), и 36,84 (±0,2) градусов 2 тета.

9. Способ по п.7, где полученное соединение Формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик, выбранный из группы, состоящей из 10,28 (±0,2), 10,57 (±0,2), 12,53 (±0,2), 13,82 (±0,2), 15,62 (±0,2), 18,16 (±0,2), 18,49 (±0,2), 20,35 (±0,2), 20,64 (±0,2), 21,33 (±0,2), 24,27 (±0,2), 24,81 (±0,2), и 25,45 (+0,2) градусов 2 тета.

10. Способ по п.7, где полученное соединение Формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу такую же, как показана на Фигуре 1.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к натриевой соли (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты формулы (I), ее кристаллической форме и способу ее получения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (I) ((2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана), включающий (а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды, взятой в качестве растворителя, с получением соединения Формулы (IV); (b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V); (с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI); и (d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения Формулы (I), включающему: (а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды, взятой в качестве растворителя, с получением соединения Формулы (IV); (b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V); (с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI); и (d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой SO3M; М представляет собой водород или Na; R2 представляет собой (a) водород или (b) (CH2)n-R3; n равно 0 или 1; R3 представляет собой (a) водород, (b) C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а) 4-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, NHCOCF3, NH2, C(=NH)NH2, оксо, C1-С6 алкила, С6Н5ОН или пирролидина, (b) NH2 или (с) NHC(=NH)NH2, (c) 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома азота, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN или CONH2.

Настоящее изобретение относится к N,N'-замещенным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам общей формулы (1) , обладающим свойствами положительных модуляторов активности АМРА-рецепторов, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению при профилактике и лечении заболеваний нервной системы, в частности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, при утрате памяти и др.

Изобретение относится к соединению формулы (VI) или его соли .Технический результат: получено соединение формулы (VI), которое используется в качестве исходного при получении 6-(бензилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида, являющегося антибактериальным средством.

Раскрываются производные соединения пиразола, которые охватываются формулой (I), в которой радикалы и группы определены в формуле изобретения и которые пригодны для лечения расстройств, опосредованных периферическим каннабиноидным рецептором 1.

Изобретение относится к новым душистым N,N-ди(трет-бутил)биспидин-9-онам формулы где n равно 0 или 1. Изобретение обеспечивает расширение арсенала душистых веществ, которые, в частности, могут использоваться в парфюмерных композициях.

Изобретение относится к оптически активному диазабициклооктановому производному формулы (F), где R1 обозначает CO2R, CO2M или CONH2, причем R обозначает метильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, бензильную группу или 2,5-диоксопирролидин-1-ильную группу, и М обозначает атом водорода, неорганический катион, выбранный из лития, калия, натрия, или органический катион, причем органическим катионом является соль аммония, образованная из амина, выбранного из циклогексиламина; и R2 обозначает бензильную группу или аллильную группу.

Изобретение относится к соединению производного пиридона, представленного формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, R или S изомеру, где А представляет собой C1-С10-гетероарильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеновой группы, С1-С6-алкильной группы, С3-С7-циклоалкильной группы, С6-С12-аралкильной группы, С1-С6-алкоксигруппы и С6-С12-арильной группы; В представляет собой О или NH; и C1-С10-гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из тиазолила, бензотиазолила, пиридила, изоксазолила, изохинолила, хинолила, бензотиадиазола, тиадиазола, пиразолила и пиразинила.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения натриевой соли (2S,5R)-2-карбоксамидо-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (формулы (I)), включающий: (а) взаимодействие соединения формулы (II) с комплексом 1-гидроксибензотриазол:аммиак в присутствии воды в качестве растворителя для получения соединения формулы (III); (b) гидрогенолиз соединения формулы (III) для получения соединения формулы (IV); (с) сульфонирование соединения формулы (IV) для получения соединения формулы (V) и (d) преобразование соединения формулы (V) до соединения формулы (I). Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), отличающийся простотой реализации, низкой пожароопасностью. 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

Изобретение относится к применению транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли в сочетании с цефепимом или сульбактамом для предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл., 52 пр.

Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже: (С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или (С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора. 3 н. и 12 з.п. ф-лы., 5 табл., 8 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (Ia), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой -CONR'R'' или -CN; R2 и R3 независимо выбраны из Н, C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила; где алкил в определении R2 или R3 независимо и возможно замещен -ОН, С1-С3алкокси, -NR'R'', -C(O)NR'R'' или -NR'C(O)R''; и каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода, С1-С6алкила, 6-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один гетероатом N; где каждый алкил и гетероциклил возможно и независимо замещен -С(О)(С1-С6алкокси) или -NH2; при условии, что R2 и R3 оба не являются водородом. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (Ia), его применению и способу лечения бактериальной инфекции, основанному на использовании соединения формулы (Ia). Технический результат: получены новые производные диазабициклооктена, полезные при лечении бактериальной инфекции. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 31 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения Формулы, включающему: проведение реакции между соединением Формулы и соединением Формулы в присутствии воды в качестве растворителя с получением соединения Формулы ; гидрогенолиз соединения Формулы с получением соединения Формулы ; сульфонирование соединения Формулы с получением соединения Формулы ; и превращение соединения Формулы в соединение Формулы. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы в кристаллической форме. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы, отличающийся простотой операций, более безопасными условиями, высоким выходом целевого продукта. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр. ,,,,

Наверх