Производные индолин-2-она в качестве ингибиторов протеинкиназ

Изобретение относится к производным индолин-2-она, формулы A, которые представляют собой ингибиторы протеинкиназ, предназначенные для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак легких, колоректальный рак, рак печени и острый миеломоноцитарный лейкоз. 2 н. и 13 з.п. ф-лы., 3 ил., 6 табл., 1 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В целом изобретение относится к новым производным индолин-2-она в качестве ингибиторов протеинкиназ, особенно ингибиторов Aurora-B и FLT-3, подходящих для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Патент США №6573293 раскрывает ингибиторы протеинкиназ на основе замещенного пирролом 2-индолинона. Патентные публикации США №20050090541 и 20120270859 раскрывают производные индолинона и их применение для лечения болезненных состояний, таких как рак. Патентные публикации США №20080221192, WO/2008/073480 и WO2006052936 раскрывают соединения и композиции в качестве ингибиторов киназ. WO/2007/038251 раскрывает ингибиторы протеинкиназ на основе алкоксииндолинона.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы А:

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату, пролекарству или метаболиту, где

Ra представляет собой водород, (С618)арил, гало(С618)арил или (С1-C6)алкокси(С618)арил;

Rb представляет собой водород, (С318)гетероарил, (С16)алкокси(С318)гетероарил; (С16)алкил(С318)гетероарил, (С16)алкил(С16)алкокси(С318)гетероарил, (С16)алкил(С16)карбоксиалкил(С318)гетероарил; (С16)алкил((С16)алкиламино(С16)алкилкарбамоил)(С318)гетероарил, (С16)алкил(С618)арил(С318)гетероарил, (С16)алкил(С16)алкоксикарбонил(С318)гетероарил, (С16)алкил(С16)алкокси(С16)оксиалкил(С318)гетероарил, (С16)алкил(С36)гетероциклилкарбонил(С318)гетероарил, (С16)алкил(С36)гетероциклил(С16)оксиалкил(С318)гетероарил или (С16)алкил((С36)гетероциклил(С16)алкилкарбамоил)(С318) гетероарил;

Rc представляет собой водород, (С16)алкоксибензоилуреидо или гало(С618)арил(С318)гетероариламидо;

Rd представляет собой водород, галоген, (С16)алкоксибензоилуреидо или гало(С618)арил(С318)гетероариламидо;

Re представляет собой водород, бензоилуреидо, галобензоилуреидо, гало(С16)алкоксибензоилуреидо, (С16)алкоксибензоилуреидо, (С16)алкиламинобензоилуреидо, (С16)алкилбензоилуреидо, нитробензоилуреидо, (С16)галоалкилбензоилуреидо, (С16)галоалкилгалобензоилуреидо, гало(С618)арилкарбамоилацетамидо, (С16)алкокси(С618)арилкарбамоилацетамидо, (С16)алкокси(С618)арилкарбамоил(С36)циклоалкиламидо, гало(С618)арил(С318)гетероарилкарбониламино, (С36)циклоалкил(С318)гетероарилкарбониламино, (С16)алкиламино(С618)арил(С318)гетероарилкарбониламино, гало(С16)алкокси(С618)арил(С318)гетероарилкарбониламино, (С16)алкокси(С618)арил(С318)гетероарилкарбониламино, (С16)алкил(С318)гетероарилкарбониламино, арил(С318)гетероарилкарбониламино, (С16)галоалкилгало(С618)арил(С36)гетероциклилкарбониламино, (С16)галоалкил(С618)арил(С318)гетероарилкарбониламино, гало(С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)оксиалкил(С36)гетероциклиламидо, (С16)алкокси(С16)алкил(С318)гетероариламидо, (С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)алкил(С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)галоалкил(С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)алкил(С318)гетероариламидо или (С16)алкокси(С618)арил(С318)гетероариламидо:

Rf представляет собой водород, (С16)алкоксибензоилуреидо или гало(С618)арил(С318)гетероариламидо, и

где каждая группа из ацетамидо, амидо, амино, бензоилуреидо, карбамоил, (С16)алкил, (С16)алкиламино, (С16)алкокси, (С618)арил, (С16)карбоксиалкил, (С36)циклоалкил, (С318)гетероарил, (С36)гетероциклилкарбонил или (С16)оксиалкил

независимо может быть замещена по углероду или азоту одним или более чем одним алкилом, гидроксиалкилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, арилом, гетероциклилом, оксо, гидрокси, галогеном, нитро, алкокси или трифторметилом.

В одном варианте осуществления изобретения Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf являются следующими:

Ra выбран из водорода, фенила, 4-хлорфенила или 4-метоксифенила;

Rb выбран из водорода, фуран-2-ила, 1H-пиррол-2-ила, 5-карбокси-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-карбокси-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(2-карбоксиэтил)-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-карбоксиметил-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-([2-(диметиламино)этил]карбамоил)-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-фенил-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(3-этокси-3-оксопропил)-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(4-метилпиперазино-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-3-оксопропил))-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-2-оксоэтил))-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(3-метокси-3-оксопропил)-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(морфолин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(3-морфолино-2-оксоэтил)-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(3-морфолино-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-([2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил)-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-([2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил)-1H-пиррол-2-ила; пирид-2-ила, пирид-4-ила или тиофен-2-ила;

Rc выбран из водорода, N3-(4-метоксибензоил)уреидо или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо;

Rd выбран из водорода, фтора, N3-(4-метоксибензоил)уреидо или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо;

Re выбран из водорода, N3-бензоилуреидо, N3-(4-хлорбензоил)уреидо, N3-(3,4-дихлорбензоил)уреидо, N3-(2,4-дифторбензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3,5-диметоксибензоил)уреидо, N3-((4-диметиламинобензоил)уреидо, N3-(2-фторбензоил)уреидо, N3-(4-фторбензоил)уреидо, N3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3-метилбензоил)уреидо, N3-(4-метилбензоил)уреидо, N3-(4-метоксибензоил)уреидо, N3-(4-нитробензоил)уреидо, N3-(4-трифторметилбензоил)уреидо, N3-(3-трифторметил-4-хлорбензоил)уреидо, 2-[(4-фторфенил)карбамоил]ацетамидо, 2-[(4-метоксифенил)карбамоил]ацетамидо, 1-{(4-

метоксифенил)карбамоил]циклопропанамидо}, 3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-диметиламинофенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(2-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-метилфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-метил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-фенил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-трифторметилфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 1-(4-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3,4-дихлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(2-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(2-гидроксиэтил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-метоксифенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-метил-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-метилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-фенил-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-трифторметилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-трифторметилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 5-(3-хлорфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-хлорфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(2,4-дифторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(3,5-дифторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо; 5-(2-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 1-метил-5-(4-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-метил-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-метилфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-метоксифенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-фенил-4-оксопиридин-3-амидо или 5-(4-трифторметилфенил)-4-оксопиридин-3-амидо; и

Rf выбран из водорода, N3-(4-метоксибензоил)уреидо или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо.

В другом варианте осуществления изобретения Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf являются следующими:

Ra выбран из водорода, фенила, 4-хлорфенила или 4-метоксифенила;

Rb выбран из водорода, фуран-2-ила, 1H-пиррол-2-ила, 5-карбокси-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-карбокси-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(2-карбоксиэтил)-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-карбоксиметил-1Н-

пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-([2-(диметиламино)этил]карбамоил)-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-фенил-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(3-этокси-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(4-метилпиперазино-1-карбонил)-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-3-оксопропил))-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-2-оксоэтил))-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(морфолин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(3-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-(3-морфолино-3-оксопропил)-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-([2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил)-1H-пиррол-2-ила, 3,5-диметил-4-([2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил)-1H-пиррол-2-ила; пирид-2-ила, пирид-4-ила или тиофен-2-ила;

Rc выбран из водорода или N3-(4-метоксибензоил)уреидо;

Rd выбран из водорода, фтора или N3-(4-метоксибензоил)уреидо;

Re выбран из водорода, N3-бензоилуреидо, N3-(4-хлорбензоил)уреидо, N3-(3,4-дихлорбензоил)уреидо, N3-(2,4-дифторбензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3,5-диметоксибензоил)уреидо, N3-((4-диметиламинобензоил)уреидо, N3-(2-фторбензоил)уреидо, N3-(4-фторбензоил)уреидо, N3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3-метилбензоил)уреидо, N3-(4-метилбензоил)уреидо, N3-(4-метоксибензоил)уреидо, N3-(4-нитробензоил)уреидо, N3-(4-трифторметилбензоил)уреидо или N3-(3-трифторметил-4-хлорбензоил)уреидо; и

Rf представляет собой водород или N3-(4-метоксибензоил)уреидо.

В другом варианте осуществления изобретения Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf являются следующими:

каждый Ra, Rc, Rd и Rf независимо представляет собой водород;

Rb представляет собой 1Н-пиррол-2-ил; и

Re представляет собой 2-[(4-метоксифенил)карбамоил]ацетамидо или 1-{(4-метоксифенил)карбамоил]циклопропанамидо}.

Еще в одном варианте осуществления изобретения Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf являются следующими:

каждый Ra, Rc, Rd и Rf независимо представляет собой водород;

Rb представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбокси-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбоксиметил-1H-пиррол-2-ил или 3,5-диметил-4-(2-карбоксиэтил)-1H-пиррол-2-ил; и

Re представляет собой 3-метил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-фенил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-трифторметилфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(2-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-метилфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-диметиламинофенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино или 3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино.

В еще одном варианте осуществления изобретения:

Ra представляет собой водород;

Rb представляет собой 1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбокси-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбоксиметил-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(2-карбоксиэтил)-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-метокси-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил или 3,5-диметил-4-карбокси-1H-пиррол-2-ил;

каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо;

Re представляет собой водород, 1-фенил-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-метоксифенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3,4-дихлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-метилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-трифторметилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-трифторметилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(2-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-метил-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(2-гидроксиэтил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-фторфенил )-2-оксопиридин-3-амидо или 1-метил-2-оксопиридин-3-амидо; и

Rf представляет собой водород или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо.

Еще в одном варианте осуществления изобретения:

каждый Ra, Rc, Rd и Rf независимо представляет собой водород;

Rb представляет собой 1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбокси-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбоксиметил-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(2-карбоксиэтил)-1Н-пиррол-2-ил, 3-метил-5-карбокси-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(4-метилпиперазино-1-карбонил)-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-2-оксоэтил))-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-3-оксопропил))-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(морфолин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-морфолино-2-оксоэтил)-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(4-метилпиперазино-1-карбонил)-1H-пиррол-2-ил или 3,5-диметил-4-([2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил)-1Н-пиррол-2-ил; и

Re представляет собой 5-метил-4-оксопиридин-3-амидо, 5-фенил-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-метоксифенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-хлорфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-метилфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(3-хлорфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-трифторметилфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(2-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(2,4-дифторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(3,5-дифторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо или 1-метил-5-(4-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо.

В другом варианте осуществления изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-4-илкарбамоил)-4-метоксибензамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-5-илкарбамоил)-4-метоксибензамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-7-илкарбамоил)-4-метоксибензамида, (Е)-N-(3-бензилиден-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида, (Е)-N-(3-(4-хлорбензилиден)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида, (Е)-4-метокси-N-(3-(4-метоксибензилиден)-2-оксоиндолин-6-ил-карбамоил)бензамида, (Z)-4-метокси-N-(2-оксо-3-(пиридин-2-илметилен)индолин-6-илкарбамоил)бензамида, (Z)-4-метокси-N-(2-оксо-3-(пиридин-4-илметилен)индолин-6-илкарбамоил)бензамида, (Z)-4-метокси-N-(2-оксо-3-(тиофен-2-илметилен)индолин-6-илкарбамоил)бензамида, (E)-N-(3-(фуран-2-илметилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)бензамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-хлорбензамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-3,4-дихлорбензамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-(трифторметил)-бензамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-хлор-3-(трифторметил)-бензамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метилбензамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-3,5-диметоксибензамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-(диметиламино)-бензамида, (Z)-5-((6-(3-бензоилуреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-5-((6-(3-(4-хлорбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-5-((6-(3-(3,4-дихлорбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-2,4-диметил-5-((2-оксо-6-(3-(4-(трифторметил)бензоил)уреидо)индолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-5-((6-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)бензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-3-(5-((6-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)бензоил)уреидо)-2-оксо-индолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-2,4-диметил-5-((6-(3-(4-нитробензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-2,4-диметил-5-((6-(3-(4-метилбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-3-(2,4-диметил-5-((6-(3-(3-метилбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-ди-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-5-((6-(3-(3,5-диметоксибензоил)-уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-фенил-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида, (Z)-5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты, (Z)-2-(5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусной кислоты, (Z)-3-(5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-5-фтор-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида, (Z)-5-((5-фтор-6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-2-(5-((5-фтор-6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусной кислоты, (Z)-3-(5-((5-фтор-6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фторбензамида, (Z)-5-((6-(3-(2-фторбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-3-(5-((6-(3-(2-фторбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-3-(5-((6-(3-(4-фторбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-дифторбензоил)уреидо]-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-3-(5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-5-((5-фтор-6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-3-(5-((5-фтор-6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-5-((6-(3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо)-5-фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-этил-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилата, (Z)-этил-3-(5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропаноата, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(3-морфолино-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамида, (Z)-N-(2-(диметиламино)этил)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)-уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида, (Z)-N-(2-(диэтиламино)этил)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида, (Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида и соли яблочной кислоты (Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-пиррол-3-карбоксамида.

В другом варианте осуществления изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из (Z)-N1-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-N3-(4-фторфенил)малонамида, (Z)-N1-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-N3-(4-метоксифенил)малонамида и (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-N-(4-метоксифенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.

В другом варианте осуществления изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-5-фтор-2-оксоиндолин-6-ил)-3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-3-фенилимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(3-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-хлор-3-(трифтор-метил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-3-(4-(трифтор-метил)фенил)имидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(2-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-3-п-толилимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-(диметиламино)-фенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида, (Z)-5-((6-(3-(4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-5-((6-(3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-2-(5-((6-(3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусной кислоты, (Z)-3-(5-((6-(3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-5-((6-(3-(2-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и (Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-5-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-хлор-(3-трифторметил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-1-(п-толил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(3-(трифторметил)фенил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(3-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-7-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-2-(5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусной кислоты, (Z)-3-(5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-метил-3-(5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропаноата и (Z)-2,4-диметил-5-((6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-п-толил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(3-хлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(4-(трифтор-метил)фенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(2-фторфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(3,5-дифторфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-5-фтор-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-5-((6-(5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-2,4-диметил-5-((6-(5-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, (Z)-2-(5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусной кислоты, (Z)-3-(5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-4-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты, (Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-дифторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)-метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)-1H-пиррол-2-ил)-метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида и (Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)-1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, как указано выше, или его соли, сольвата, гидрата или пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

В другом аспекте изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату, пролекарству или метаболиту, как указано выше, для применения в качестве противоопухолевого средства для лечения рака.

В одном варианте осуществления изобретения рак представляет собой по меньшей мере один вид рака, выбранный из группы, состоящей из рака легких, колоректального рака, рака печени и острого миеломоноцитарного лейкоза.

Эти и другие аспекты станут очевидными из последующего описания предпочтительного варианта осуществления, вместе со следующими чертежами, хотя изменения и модификации могут быть выполнены в нем без отклонений от сущности и объема новых сведений в раскрытии изобретения.

Прилагаемые чертежи иллюстрируют один или несколько вариантов осуществления изобретения и вместе с письменным описанием помогают разъяснить принципы изобретения. По возможности одни и те же ссылочные номера использованы на всех чертежах для отнесения к одним и тем же или подобным элементам осуществления.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1А-В показывают влияние соединения D70 (10 мкМ) на уровень мРНК р-Aur В (А) и p-гистона Н3 (В) в клетках А549 (рак легких), НСТ116 (рак толстой кишки), HepG2 (рак печени) и PANC1 (рак поджелудочной железы) через 4 часа после обработки, оцениваемой в ходе дот-блот анализа. Стандартный образец AZD1152-HQPA (10 мкМ).

Фиг. 2 показывает подавление размера опухоли у мышей соединением D134.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "амино" относится к -NH2. Аминогруппа в некоторых случаях может быть замещена, как определено в этом документе для термина "замещенный". Термин "алкиламино" относится к -NR2, где по меньшей мере один R представляет собой алкил, а второй R представляет собой алкил или водород. Термин "ациламино" относится к N(R)C(=O)R, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил или арил.

Термин "ацильная" группа относится к группе, содержащей карбонильную группировку, где группа связана через карбонильный атом углерода. Карбонильный атом углерода также связан с другим атомом углерода, который может быть частью алкильной, арильной, аралкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной, гетероарилалкильной группы или подобных. В особом случае, когда карбонильный атом углерода связан с атомом водорода, группа представляет собой "формильную" группу, ацильная группа как термин определена в этом документе. Другие примеры включают ацетильные, бензоильные, фенилацетильные, пиридилацетильные, циннамоильные и акрилоильные группы и подобные. Когда группа, содержащая атом углерода, который связан с карбонильным атомом углерода, содержит галоген, такая группа называется "галоацильной" группой. Примером является трифторацетильная группа.

Термин "алкил" относится к C1-C18 углеводороду, содержащему первичные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примерами являются метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил (изобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил.

Алкил может представлять собой одновалентный углеводородный радикал, как описано и представлено в качестве примера выше, или он может представлять собой двухвалентный углеводородный радикал (т.е. алкилен).

Алкил в некоторых случаях может быть замещен одним или более чем одним алкокси, галогеном, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси. Алкил может быть в некоторых случаях прерван одним или более чем одним непероксидным окси (-O-), тио (-S-), амино (-N(H)-), метилендиокси (-OCH2O-), карбонилом (-С(=O)-), карбокси (-С(=O)O-), карбонилдиокси (-ОС(=O)O-), карбоксилато (-ОС(=O)-), имино (C=NH), сульфинилом (SO) или сульфонилом (SO2). Кроме того, в некоторых случаях алкил может быть по меньшей мере частично ненасыщенным, давая таким образом алкенил.

Термин "алкокси" относится к группе алкил-О-, где алкил является таким, как определено в этом документе. Предпочтительные алкоксигруппы включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и подобные.

Алкокси может быть в некоторых случаях замещен одним или более чем одним галогеном, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.

Термин "алкоксикарбонил" относится к -C(=O)OR (или "COOR"), где R представляет собой алкильную группу, как определено ранее.

Термины "амид" (или "амидо") относятся к С- и N-амидным группам, т.е. -C(O)NR2 и -NRC(O)R группам, соответственно. Следовательно, амидные группы включают, но не ограничиваются этим, карбамоильные группы (-C(O)NH2) и формамидные группы (-NHC(O)H).

Термины "амидин" или "амидино" относятся к группам формулы -C(NR)NR2. Обычно амидиногруппа представляет собой -C(NH)NH2.

Термин "арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе от 6 до 20 атомов углерода, имеющей одиночное кольцо (например, фенил) или многочисленные конденсированные (сочлененные) кольца, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, нафтил, дигидрофенантренил, флуоренил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и подобные. Арил может представлять собой двухвалентный радикал, давая таким образом арилен.

Арил может быть в некоторых случаях замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, галогеном, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.

Термины "арилокси" и "арилалкокси" относятся соответственно к арильной группе, связанной с атомом кислорода, и аралкильной группе, связанной с атомом кислорода на алкильной группировке. Примеры включают, но не ограничиваются этим, фенокси, нафтилокси и бензилокси.

Термин "карбоцикл" относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому кольцу, имеющему от 3 до 8 атомов углерода в случае моноцикла, от 7 до 12 атомов углерода в случае бицикла, и приблизительно до 30 атомов углерода в случае полицикла. Моноциклические карбоциклы обычно имеют от 3 до 6 кольцевых атомов, еще более обычно 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, например, организованных в виде бицикло- [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 кольцевых атомов, организованных в виде бицикло- [5,6] или [6,6] системы. Примеры карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил. Карбоцикл может быть в некоторых случаях замещен, как описано выше для алкильных групп.

Термин "карбоксил" относится к -COOH.

Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам от 3 до 20 атомов углерода, имеющим одиночное циклическое кольцо или многочисленные конденсированные кольца. Подобные циклоалкильные группы включают, для примера, одиночные кольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и подобные, или сложные кольцевые структуры, такие как адамантанил и подобные.

Циклоалкил может быть в некоторых случаях замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, галогеном, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.

Циклоалкил может быть в некоторых случаях по меньшей мере частично ненасыщенным, давая таким образом циклоалкенил. Кроме того, циклоалкил может в некоторых случаях представлять собой двухвалентный радикал, давая таким образом циклоалкилен.

Термин "эффективное количество" относится к количеству, достаточному для достижения благоприятных или требуемых результатов. Эффективное количество можно вводить в ходе одного или более чем одного введения, нанесения или дозировки. Определение эффективного количества для того или иного введения находится в компетенции обычного специалиста в фармацевтических областях.

Предполагается, что термин "замененный" указывает, что между двумя или более смежными атомами углерода и атомами водорода, к которым они присоединены (например, метил (СН3), метилен (СН2) или метин (СН)), указанное в выражении, использующем "прерванный", включено с выбором из указанной группы(групп), при условии, что нормальная валентность каждого из указанных атомов не превышена, и что прерывание дает в результате устойчивое соединение. Такие подходящие указанные группы включают, например, один или более чем один непероксидный окси (-O-), тио (-S-), амино (-N(H)-), метилендиокси (-OCH2O-), карбонил (-С(=O)-), карбокси (-С(=O)O-), карбонилдиокси (-ОС(=O)O-), карбоксилато (-ОС(=O)-), имино (C=NH), сульфинил (SO) и сульфонил (SO2).

Термин "гало" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "галоалкил" относится к алкилу, как определено в этом документе, замещенному 1-4 группами галогена, как определено в этом документе, которые могут быть одинаковыми или разными. К типичным галоалкильным группам относятся, для примера, трифторметил, 3-фтордодецил, 12,12,12-трифтордодецил, 2-бромоктил, 3-бром-6-хлоргептил и подобные.

Термин "гетероарил" определен в этом документе как моноциклическая, бициклическая или трициклическая кольцевая система, содержащая один, два или три ароматических кольца и содержащая по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце, и которая может быть незамещена или замещена. Гетероарил может представлять собой двухвалентный радикал, давая таким образом гетероарилен. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, 2H-пирролил, 3Н-индолил, 4Н-хинолизинил, 4H-карбазолил, акридинил, бензо[b]тиенил, бензотиазолил, β-карболинил, карбазолил, хроменил, циннолинил, дибензо[b,d]фуранил, фуразанил, фурил, имидазолил, имидизолил, индазолил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, нафто[2,3-b], оксазолил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, триазолил и ксантенил. В одном

варианте осуществления термин "гетероарил" обозначает моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее пять или шесть кольцевых атомов, содержащих углерод и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы непероксидного кислорода, серы и N(Z), где Z отсутствует или представляет собой Н, О, алкил, фенил или бензил. В другом варианте осуществления гетероарил обозначает орто-конденсированный бициклический гетероцикл приблизительно из восьми - десяти кольцевых атомов, полученный из них, особенно бенз-производное или производное, полученное при присоединении к нему пропилена или тетраметиленового бирадикала.

Гетероарил может быть в некоторых случаях замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, галогеном, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" относится к насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы кислорода, азота и серы, и возможно замещенной алкилом или C(=O)ORb, где Rb представляет собой водород или алкил. Обычно гетероцикл представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из группы кислорода, азота и серы. Также гетероциклическая группа может содержать оксогруппу (=O), присоединенную к кольцу. Неограниченные примеры гетероциклических групп включают 1,3-дигидробензофуран, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксан, 1,4-дитиан, 2Н-пиран, 2-пиразолин, 4Н-пиран, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, морфолин, пиперазинил, пиперидин, пиперидил, пиразолидин, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидин, пирролин, хинуклидин и тиоморфолин. Гетероцикл в некоторых случаях может представлять собой двухвалентный радикал, давая таким образом гетероциклен.

Гетероцикл в некоторых случаях может быть замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, галогеном, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.

Примеры азотсодержащих гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются этим, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолино, пиперидинил, тетрагидрофуранил и подобные, а также N-алкокси-азотсодержащие гетероциклы.

Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.

Термин "имино" относится к -C=NH. Имино может быть в некоторых случаях замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, арилом, гетероарилом, гетероциклом или циклоалкилом.

Как используется в этом документе, термин "метаболит" относится к любому соединению формулы (А), вырабатываемому in vivo или in vitro из исходного лекарственного средства, или его пролекарств.

Термин "оксо" относится к =O.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к ионным соединениям, полученным путем преобразования исходного неионного соединения в его кислотные или основные соли.

Термин "пролекарство" относится к любой фармацевтически приемлемой форме соединения формулы (А), которая после введения пациенту дает соединение формулы (А). Фармацевтически приемлемые пролекарства относятся к соединениям, которые превращаются в процессе обмена веществ, например, гидролизуясь или окисляясь, в организме хозяина с образованием соединения формулы (А). Обычные примеры пролекарств включают соединения, которые имеют биологически нестабильные защитные группы на функциональной группировке активного соединения. Пролекарства включают соединения, которые можно окислить, восстановить, аминировать, дезаминировать, гидроксилировать, дегидроксилировать, гидролизовать, дегидролизовать, алкилировать, деалкилировать, ацилировать, деацилировать, фосфорилировать, дефосфорилировать с образованием активного соединения. Пролекарство можно легко получить из соединений формулы (А), используя известные в данной области техники способы.

Подразумевается, что термин "замещенный" обозначает, что один или более водородов на атоме, указанном в выражении, использующем "замещенный", заменен с выбором из указанной(ых) группы(групп), при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и что замещение дает в результате устойчивое соединение. Подходящие указанные группы включают, например, алкил, алкенил, алкилиденил, алкенилиденил, алкокси, галоген, галоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил, алканоил, ацилокси, алкоксикарбонил, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметил, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкил, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетил, бензамидо, бензолсульфинил, бензолсульфонамидо, бензолсульфонил, бензолсульфониламино, бензоил, бензоиламино, бензоилокси, бензил, бензилокси, бензилоксикарбонил, бензилтио, карбамоил, карбамат, изоцианато, сульфамоил, сульфинамоил, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NRxRy и/или COORx, где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси. Когда заместителем является оксогруппа (т.е. =O) или тиоксогруппа (т.е. =S), тогда два водорода на атоме замещены.

Сольват представляет собой композицию, образованную при сольватации (сочетании молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества). Гидратом является соединение, образующееся при включении воды. Конформером является структура, которая представляет собой конформационный изомер. Конформационная изомерия представляет собой явление, когда молекулы с одинаковой структурной формулой обладают разными конфигурациями (конформерами) атомов относительно вращающей связи. Соли соединений могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Например, соли соединений могут быть получены при взаимодействии подходящего основания или кислоты со стехиометрическим эквивалентом соединения.

Получение соединений Формул (I), (II), (III) и (IV):

Соединения по данному изобретению можно получить целым рядом способов, включая способы классической химии. Соединения формулы (I), в которых Y представляет собой кислород, Z представляет собой -NH-, V представляет собой связь, и R1 представляет собой водород, R2 представляет собой возможно замещенный арил/гетероарил, R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, можно получить из соединений формулы (V):

где R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, путем обработки с арил/гетероарильными альдегидными соединениями формулы (VI): R1R2C=O, где R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой возможно замещенный арил/гетероарил.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (V) и формулы (VI) в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, такой как температура флегмы растворителя, в присутствии подходящего основания, такого как пирролидин, в течение 4-72 часов.

Альтернативно реакцию можно проводить в условиях микроволнового излучения (СЕМ, Discover) при 100°С в течение 10-15 минут.

Соединения формулы (V), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, можно получить из соединений формулы (VIII):

где R4 представляет собой водород или фтор, путем обработки с арилизоцианатными соединениями формулы (VII): R3CONCO, где R3 представляет собой возможно замещенный арил.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (VIII) и формулы (VII) в атмосфере аргона в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как 70-80°С, в течение 3-12 часов.

Соединения формулы (VI), где R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой возможно замещенный арил/гетероарил, являются известными соединениями, которые имеются в продаже или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники.

Соединения формулы (VIII), где R4 представляет собой водород или фтор, являются известными соединениями, которые имеются в продаже или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники.

Соединения формулы (VII), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, можно получить из соединений формулы (IX): R3CONH2, где R3 представляет собой возможно замещенный арил, при обработке с оксалилхлоридом.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (IX) и оксалилхлорида в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в атмосфере аргона при подходящей температуре, такой как 40°С, в течение 20-40 часов.

Соединения формулы (IX), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, являются известными соединениями, которые имеются в продаже или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники.

Соединения формулы (I), где Y представляет собой кислород, Z представляет собой -CR5R6-, V представляет собой -NH-, и R1 представляет собой водород, R2 представляет собой возможно замещенный арил/гетероарил, R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, R5 и R6 представляют собой водород или вместе образуют кольцо циклопропана, можно получить из соединений формулы (X):

где R3 представляет собой возможно замещенный арил, R4 представляет собой водород или фтор, и R5 и R6 представляют собой водород или вместе образуют кольцо циклопропана, при обработке с арил/гетероарил-содержащими альдегидными соединениями формулы (VI): R1R2C=O, где R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой возможно замещенный арил/гетероарил.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (V) и формулы (VI) в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, такой как температура флегмы растворителя, в присутствии подходящего основания, такого как пирролидин, в течение 4-72 часов.

Альтернативно реакцию можно проводить в условиях микроволнового излучения (СЕМ, Discover) при 100°С в течение 10-15 минут.

Соединения формулы (X), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, R4 представляет собой водород или фтор, и R5 и R6 представляют собой водород или вместе образуют кольцо циклопропана, можно получить из соединений формулы (VIII), где R4 представляет собой водород или фтор, при обработке с соединениями формулы (XI):

где R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R5 и R6 представляют собой водород или вместе образуют кольцо циклопропана.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (VIII) и формулы (XI) в атмосфере аргона в подходящем растворителе, таком как смесь безводного диметилформамида и ацетонитрила (1:3), в атмосфере аргона при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в присутствии связующих реагентов, таких как O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), и триэтиламина (TEA), в течение 2-4 часов.

Соединения формулы (XI), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R5 и R6 представляют собой водород, могут быть получены в ходе гидролиза эфирного промежуточного соединения, полученного из имеющихся в продаже ариламинных соединений формулы (XV): R3NH2, где R3 представляет собой возможно замещенный арил, при обработке с имеющимся в продаже этил-3-хлор-3-оксопропаноатом (XIV).

Подходящие условия последнего процесса включают перемешивание этил-3-хлор-3-оксопропаноата (XIV) и ариламинных соединений формулы (XV) в подходящем растворителе, таком как безводный дихлорметан, в атмосфере аргона при подходящей температуре, такой как от 0°С до комнатной температуры, в течение 4 часов в присутствии триэтиламина, и подходящие условия для эфирного гидролиза включают перемешивание эфирного промежуточного соединения в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, такой как температура кипения растворителя, в течение 1,5 часов в присутствии 10% гидроксида натрия.

Соединения формулы (XI), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R5 и R6 вместе образуют кольцо циклопропана, можно получить из имеющихся в продаже ариламинных соединений формулы (XV): R3NH2, где R3 представляет собой возможно замещенный арил, при обработке с соединениями формулы (XII):

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (XII) и ариламинных соединений формулы (XV) в подходящем растворителе, таком как безводный тетрагидрофуран, в атмосфере аргона при подходящей температуре, такой как от 0°С до комнатной температуры, в течение 4 часов в присутствии триэтиламина.

Соединения формулы (XII) можно получить из имеющейся в продаже циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (XIII) при обработке с имеющимся в продаже тионилхлоридом.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (XIII) в подходящем растворителе, таком как безводный тетрагидрофуран, в атмосфере аргона при подходящей температуре, такой как 0°С, в течение 30 минут в присутствии триэтиламина и тионилхлорида.

Соединения формулы (II), где представляет собой одинарную связь, Y представляет собой кислород, Z представляет собой азот, V представляет собой азот, X представляет собой метан, и R1 представляет собой водород, R2 представляет собой возможно замещенный арил/гетероарил, R2a представляет собой водород, R2b представляет собой водород, R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, можно получить из соединений формулы (XVI):

где R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, при обработке с арил/гетероарил-содержащими альдегидными соединениями формулы (VI): R1R2C=O, где R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой возможно замещенный арил/гетероарил.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (XVI) и формулы (VI) в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, такой как температура флегмы растворителя, в присутствии подходящего основания, такого как пирролидин, в течение 4-72 часов.

Альтернативно реакцию можно проводить в условиях микроволнового излучения (СЕМ, Discover) при 100°С в течение 10-15 минут.

Соединения формулы (XVI), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, можно получить из соединений формулы (VIII), где R4 представляет собой водород или фтор, при обработке с соединениями формулы (XVII):

где R3 представляет собой возможно замещенный арил.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (VIII) и формулы (XVII) в атмосфере аргона в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в атмосфере аргона при подходящей температуре, температуре флегмы растворителя, в течение 4-12 часов.

Соединения формулы (XVII), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, можно получить из соединений формулы (XVIII):

где R3 представляет собой возможно замещенный арил, при обработке с оксалилхлоридом.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (XVIII) и трифосгена в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в атмосфере аргона при подходящей температуре, такой как 60°С, в течение 5-10 часов.

Соединения формулы (XVIII), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, являются известными соединениями, которые имеются в продаже или могут быть получены из соединений мочевины формулы (XIX):

где R3 представляет собой возможно замещенный арил, при обработке с гидроксидом аммония.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (XIX) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в атмосфере аргона при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в течение 20-40 часов.

Соединения формулы (XIX), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, можно получить из имеющихся в продаже ариламинных соединений формулы (XV): R3NH2, где R3 представляет собой возможно замещенный арил, при обработке с имеющимися в продаже 2-хлорэтилизоцианатами (XX).

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (XV) и 2-хлорэтилизоцианатов (XX) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в атмосфере аргона при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение 18-36 часов.

Соединения формулы (III), где Y представляет собой кислород, R1 представляет собой водород, R2 представляет собой возможно замещенный арил/гетероарил, R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, можно получить из соединений формулы (XXI):

где R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, при обработке с арил/гетероарил-содержащими альдегидными соединениями формулы (VI): R1R2C=O, где R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой возможно замещенный арил/гетероарил.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (XXI) и формулы (VI) в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, такой как температура флегмы растворителя, в присутствии подходящего основания, такого как пирролидин, в течение 4-72 часов.

Альтернативно реакцию можно проводить в условиях микроволнового излучения (СЕМ, Discover) при 100°С в течение 10-15 минут.

Соединения формулы (XXI), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, можно получить из соединений формулы (VIII), где R4 представляет собой водород или фтор, при обработке с соединениями формулы (XXII):

где R3 представляет собой возможно замещенный арил.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (VIII) и формулы (XXII) в атмосфере аргона в подходящем растворителе, таком как смесь N,N-диметилформамида и ацетонитрила, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в присутствии связующего реагента, такого как O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат, и триэтиламина в течение 4-12 часов.

Соединения формулы (XXII), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, можно получить из соединений формулы (XXIII):

при обработке с имеющимися в продаже ариламинными соединениями формулы (XV): R3NH2, где R3 представляет собой возможно замещенный арил.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (XXIII) и соединений формулы (XV) в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в атмосфере аргона при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение 6-12 часов, затем добавление 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI) и 4-диметиламинопиридина (DMAP) и последующее перемешивание реакционной смеси в течение ночи с получением промежуточного эфирного соединения, которое затем подвергают омылению.

В альтернативном варианте соединение формулы (XXII) можно получить взаимодействием 2-гидроксиникотиновой кислоты и соединений формулы ароматических галогенидов, где галоген является уходящей группой, такой как бром или йод.

Соединения формулы (IV), где Y представляет собой кислород, X представляет собой NR8, R1 представляет собой водород, R2 представляет собой возможно замещенный арил/гетероарил, R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, можно получить из соединений формулы (XXIV):

где R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, при обработке с арил/гетероарил-содержащими альдегидными соединениями формулы (VI): R1R2C=O, где R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой возможно замещенный арил/гетероарил.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (XXIV) и формулы (VI) в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, такой как температура флегмы растворителя, в присутствии подходящего основания, такого как пирролидин, в течение 4-72 часов.

Альтернативно реакцию можно проводить в условиях микроволнового излучения (СЕМ, Discover) при 100°С в течение 10-15 минут.

Соединения формулы (XXIV), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, и R4 представляет собой водород или фтор, могут быть получены из соединений формулы (VIII), где R4 представляет собой водород или фтор, при обработке с соединениями формулы (XXV):

где R3 представляет собой возможно замещенный арил.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (VIII) и формулы (XXV) в атмосфере аргона в подходящем растворителе, таком как смесь N,N-диметилформамида и ацетонитрила, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в присутствии связующего реагента (такого как O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат) и триэтиламина в течение 4-12 часов.

Соединения формулы (XXV), где R3 представляет собой возможно замещенный арил, можно получить из соединений формулы (XXVI):

при обработке с имеющимися в продаже соединениями формулы (XXVII): R3CH2COCl, где R3 представляет собой возможно замещенный арил.

Подходящие условия процесса включают перемешивание соединений формулы (XXVI) и соединений формулы (XXVII) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (DCM), при подходящей температуре, такой как 0°С, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, с получением промежуточного соединения, которое при последующем нагревании в подходящем растворителе, таком как этанол, до подходящей температуры, такой как температура флегмы, дает β-кетоэфирное соединение. Это β-кетоэфирное соединение можно подвергнуть циклизации при перемешивании его в подходящем растворителе, таком как ксилол, при подходящей температуре, такой как 140°С, в присутствии N,N-диметилформамид-N,N-диметиланилина в течение 3-6 часов, с последующим добавлением ацетата аммония в метаноле и нагреванием с обратным холодильником реакционной смеси в течение 3-6 часов. Циклизованное соединение затем подвергают омылению.

Синтез соединений формулы (VIII)

А. Синтез 4-аминоиндолин-2-она (D3)

3-(Метилтио)-4-нитроиндолин-2-он (D1): Дихлорметан (150 мл) охлаждали до -78°С в N2. Добавляли этил(метилтио)ацетат (2,91 г), затем сульфурилхлорид (1,75 мл, 21,72 ммоль), и смесь перемешивали в течение 35 минут. м-Нитроанилин (3 г) и протонную губку (4,65 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли к вышеобозначенной смеси в течение 1 часа. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов и добавляли по каплям триэтиламин (3,01 мл) в дихлорметане (10 мл), смесь продолжали перемешивать в течение 1 часа при этой же температуре, затем нагревали до комнатной температуры. Эту реакционную смесь промывали H2O. Объединенные водные слои повторно экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая этил-2-(2-амино-6-нитрофенил)-2-(метилтио)-ацетат (коричневое твердое вещество). Неочищенное вещество переносили в ледяную уксусную кислоту (200 мл) и перемешивали в течение 5 часов. Уксусную кислоту удаляли в роторном испарителе, получая коричневое клейкое твердое вещество, которое промывали насыщенным гидрокарбонатом калия и солевым раствором, сушили с MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение D1; выход: 52,00%. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 1,885 (s, 3Н), 4,834 (s, 1Н), 7,219 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,503 (dd, J=8,0 и 8,0 Гц, 1Н), 7,694 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,991 (s, 1Н). МС (ЭСИ): m/z 222,8 [М-Н]-.

4-Амино-3-(метилтио)индолин-2-он (D2): Смесь соединения D1 (1 г), дигидрата хлорида олова (5,03 г) в 36 мл этанола и уксусной кислоты (EtOH:АсОН 5:1) нагревали при 70°С в атмосфере аргона. Реакцию контролировали, используя ТСХ, и завершали через 7 часов после исчезновения исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали, растворитель выпаривали, получая липкое твердое вещество, добавляли воду, затем экстрагировали хлороформом. К водному слою постепенно добавляли насыщенный гидрокарбонат натрия, экстрагировали хлороформом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт, который промывали толуолом, получая указанное в заголовке соединение D2. Выход: 95,85%. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 1,888 (s, 3Н), 4,303 (s, 1Н), 5,121 (s, 2Н), 6,050 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,250 (d, J=8,4, 1Н), 6,889 (dd, J=7,6 и 8,0 Гц, 1Н), 10,231 (s, 1Н). МС (ЭСИ): m/z 217,0 [М+Na]+.

4-аминоиндолин-2-он (D3): В N2 соединение D2 (0,8 г) растворяли в этаноле (10 мл), обрабатывали избытком никеля Ренея. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Анализ (ТСХ) показал завершение реакции. Смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения D3. Выход: 39,35%. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,152 (s, 2Н), 5,011 (s, 2Н), 6,052 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,211 (d, J=8,0, 1Н), 6,831 (dd, J=7,6 и 8,0 Гц, 1Н), 10,088 (s, 1Н). МС (ЭСИ): m/z 146,8 [М-Н]-.

В. Синтез 6-аминоиндолин-2-она (D4)

К 2,4-динитрофенилуксусной кислоте (1,2 г) в метаноле (60 мл) добавляли Pd/C (80 мг, 10 масс. %). Водородную газовую среду поддерживали под давлением, используя газовый баллон с водородом, и раствор перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 2,4-диаминофенилуксусную кислоту без дополнительной очистки, ее сразу нагревали с обратным холодильником с 16 мл 1н HCl в течение 6 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Раствор нейтрализовали 1% гидроксидом натрия, экстрагировали тремя порциями этилацетата. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия или сульфатом магния, выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение D4; выход: 67,85%; т.пл.: 193-195°С; Rf: 0,358 (ЭА : Гек : 7,0 : 3,0). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 200 МГц, δ: 3,227 (s, 2Н), 5,004 (s, 2Н) -NH2, 6,094 (dd, J=2,2 и 6,2 Гц, 1Н), 6,098 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,786 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,088 (s, 1Н). МС (ЭСИ): m/z 146,8 [М-Н]-.

C. Синтез 7-аминоиндолин-2-она (D5)

К раствору 7-нитроиндолин-2-она в метаноле (1,0 г/60 мл) добавляли Pd/C (300 мг, 30 масс. %). Водородную газовую среду поддерживали под давлением, используя газовый баллон с водородом, раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который промывали диэтиловым эфиром, получая соединение 7-аминоиндолин-2-он; выход: 76,77%; т.пл.: 248-251°С; Rf: 0,6 (CHCl3:МеОН:9,0:1,0). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 200 МГц, δ: 3,382 (s, 2Н), 4,794 (s, 2Н), 6,453-6,498 (m, 2Н), 6,673 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 9,906 (s, 1Н). МС (ЭСИ): m/z 146,8 [М-Н]-.

D. Синтез 6-амино-5-фториндолин-2-она (D7)

Метил-(5-фтор-2,4-динитрофенил)ацетат (D6): Синтез метил-2-(5-фтор-2,4-динитрофенил)ацетата: м-Фторфенилуксусную кислоту (15,00 г) растворяли в концентрированной серной кислоте (30 мл). Раствор, состоящий из 90% азотной кислоты (18 мл) и концентрированной серной кислоты (22,5 мл) добавляли по каплям в течение 1 часа, поддерживая внутреннюю температуру между 20-35°С. После добавления раствор перемешивали в течение дополнительных 20 часов при 35°С, и полученную в результате желтую взвесь выливали в лед и фильтровали с получением 21 г твердого вещества белесого оттенка. Это полученное твердое вещество (смесь нитрокислот) растворяли в метаноле (250 мл). Добавляли серную кислоту (1 мл), раствор нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и затем охлаждали на ледяной бане. Доводили pH приблизительно до 5, по каплям добавляя 2,5н гидроксид натрия. Большую часть метанола удаляли в роторном испарителе, а оставшийся раствор разделяли этилацетатом и водой. После удаления водной фазы органический слой сушили безводным сульфатом натрия или сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали, получая светло-коричневое масло, содержащее следующие три соединения (перечислены в порядке возрастания полярности согласно ТСХ): метил-(3-фтор-2,6-динитрофенил)ацетат, метил-(5-фтор-2,4-динитрофенил)ацетат и метил-(5-метокси-2,4-динитрофенил)ацетат. Соединения разделяли с помощью флэш-хроматографии (этилацетат / гексан 15-50%). (1) Метил-(3-фтор-2,6-динитрофенил)ацетат; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,645 (s, 3Н), 4,056 (s, 2Н), 7,909 (dd, J=8,8 и 9,2 Гц, 1Н), 8,490 (dd, J=7,6 и 8,0 Гц, 1Н). МС (ЭСИ): m/z 256,8 [М-Н]-. (2) Метил-(5-фтор-2,4-динитрофенил)ацетат; выход: 32%, Rf: 0,39 (ЭА : Гек : 3,0 : 7,0). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,637 (s, 3Н), 4,223 (s, 2Н), 7,923 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 8,832 (d, J=6,8 Гц, 1Н). (C9H7FN2O6 ⋅ 1/9 СН3СООС2Н5) С, Н, N. МС (ЭСИ): m/z 256,8 [М-Н]-. (3) Метил-(5-метокси-2,4-динитрофенил)ацетат; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,635 (s, 3Н), 4,051 (s, 3Н), 4,214 (s, 2Н), 7,628 (s, 1Н), 8,714 (s, 1Н). МС (ЭСИ): m/z 268,9 [М-Н]-.

6-амино-5-фториндолин-2-он (D7): Метил-(5-фтор-2,4-динитрофенил)ацетат (6,0 г, 23,25 ммоль) растворяли в этаноле (200 мл) и добавляли 10% Pd/C (500 мг, 10 масс. %). Реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре, используя газовый баллон с водородом, до прекращения поглощения водорода. Затем неочищенную реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить катализатор. Растворитель концентрировали до диаминоэфира в виде масла. Масло переносили в 1М HCl (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения раствор нейтрализовали 2,5М гидроксидом натрия (приблизительно 20 мл) и экстрагировали тремя порциями этилацетата. Органические слои объединяли, сушили безводным сульфатом натрия или сульфатом магния и концентрировали до зеленовато-коричневого твердого вещества (3,075 г) 6-амино-5-фториндолин-2-она. Выход: 78,94%; т.пл.: 185-187°С; Rf: 0,45 (CHCl3 : МеОН 9,0 : 1,0). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,269 (s, 2Н), 5,023 (s, 2Н), 6,282 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,837 (d, J=10,8 Гц, 1Н). (C8H7FN2O ⋅ 1/7 CH3COOC2H5) С, Н, N. МС (ЭСИ): m/z 164,8 [М-Н]-.

Синтез соединений Формулы (IX)

4-(диметиламино)бензамид (D8)

К 4-(диметиламино)бензойной кислоте (30 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям оксалилхлорид (50 ммоль), затем диметилформамид (2-3 капли). Ледяную баню убирали, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4-5 часов, охлаждали и растворитель удаляли в вакууме, получая светло-коричневое масло. Его помещали под пониженное давление, чтобы удалить оставшийся оксалилхлорид. Хлорангидрид переносили в безводный этилацетат (50 мл), добавляли по каплям в ледяной этилацетат (250 мл), содержащий концентрированный 30% гидроксид аммония (50 мл). Реакционную смесь перемешивали холодной в течение 30 минут и слои разделяли. Этилацетатный слой промывали дважды водой (100 мл), дважды солевым раствором (75 мл), сушили над безводным сульфатом натрия или сульфатом магния, выпаривали, получая указанное в заголовке соединение D8; выход: 59,09%; т.пл.: 218-220°С; Rf: 0,34 (ЭА : Гек 7,0 : 3,0). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,942 (s, 6Н), 6,665 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,906 (s, 1Н), 7,612 (s, 1Н), 7,725 (d, J=8,0 Гц, 2Н). (C9H12N2O) С, Н, N. МС (ЭСИ): m/z 165,0 [М+Н]+.

2-Фтор-4-метоксибензамид (D9): выход: 50,30%; т.пл.: 152-155°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,762 (s, 3Н), 6,792-6,819 (m, 2Н), 7,414 (s, 1Н), 7,455 (s, 1Н), 7,657 (dd, J=8,4 и 8,8 Гц, 1Н). (C9H12N2O) С, Н, N. МС (ЭСИ): m/z 170,0 [М+Н]+.

2,6-дифтор-4-метоксибензамид (D10): выход: 56,34%; т.пл.: 165-168°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,787 (s, 3Н), 6,728-6,782 (m, 2Н), 7,672 (s, 1Н), 7,930 (s, 1Н). (C9H12N2O) С, Н, N. МС (ЭСИ): m/z 188,0 [М+Н]+.

Синтез соединений формулы (I)

4-Метоксибензоилизоцианат (D11): К 4-метоксибензамиду (2,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям 98% оксалилхлорид (6,61 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Растворитель удаляли в вакууме (40°С, 760 мм рт. ст.), получая указанное в заголовке соединение D11, которое сразу использовали без очистки.

Другие промежуточные соединения получали, используя соответствующие исходные вещества и похожий способ, описанный выше.

4-Метокси-N-(2-оксоиндолин-4-илкарбамоил)бензамид (D12): К 4-аминоиндолин-2-ону (D3) (2,8 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавляли соединение D11 (2,8 ммоль). Смесь нагревали до 70-80°С в течение 2-3 часов. Твердый осадок указанного в заголовке соединения D12 отделяли, фильтровали, промывали ацетонитрилом, сушили на воздухе. Выход: 75,90%; т.пл.: 276-279°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 200 МГц, δ: 3,450 (s, 2Н), 3,838 (s, 3Н), 6,609 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,055 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,172 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,540 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,054 (d, J=8,8 Гц, 2H), 10,442 (s, 1H), 10,840 (s, 1H), 10,928 (s, 1H). (C17H15N3O4 ⋅ 1/2 H2O) С, Н, N. МС (ЭСИ): m/z 324,0 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-4-илкарбамоил)-4-метоксибензамид (D13): Каталитическое количество пирролидина (0,001 ммоль) добавляли к раствору 4-метокси-N-(2-оксоиндолин-4-илкарбамоил)бензамида (1 ммоль) и пиррол-2-карбальдегида (1,2 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакцию проводили, используя микроволновое излучение (СЕМ, Discover) при 100°С (200 Вт: стандартный режим) в течение 15 минут. Неочищенный продукт осаждали после охлаждения до комнатной температуры, собирали фильтрованием, промывали этанолом и сушили на воздухе. Выход: 65,57%; т.пл.: обугливается при 290-295°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 200 МГц, δ: 3,859 (s, 3Н), 6,342-6,363 (m, 1Н), 6,722-6,731 (m, 1Н), 6,748 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,101 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,160 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,354 (br, 1Н), 7,436 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,043 (s, 1Н), 8,126 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,894 (s, 1Н), 11,028 (s, 2Н), 13,376 (s, 1Н). (C22H18N4O4 ⋅ 1/2 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 400,9 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-5-илкарбамоил)-4-метоксибензамид (D14): выход: 74,37%; т.пл.: 285-290°С (обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,840 (s, 3Н), 6,356 (br, 1Н), 6,869 (br, 1Н), 6,858 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,059 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,357 (br, 1Н), 7,405 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,769 (s, 1Н), 7,794 (br, 1Н), 8,056 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,827 (s, 1Н), 10,856 (s, 1Н), 10,885 (s, 1Н), 13,433 (s, 1Н). (C22H18N4O4 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 401,0 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамид (D15): выход: 79,78%; т.пл.: 278-283°С (обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,830 (s, 3Н), 6,320-6,340 (m, 1Н), 6,782-6,791 (m, 1Н), 6,994 (dd, J=1,6 и 8,2 Гц, 1Н), 7,046 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,316 (br, 1Н), 7,450 (d, J=2 Гц, 1Н), 7,564 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,629 (s, 1Н), 8,043 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,866 (s, 1Н), 10,894 (s, 1Н), 11,029 (s, 1Н), 13,227 (s, 1Н). (C22H18N4O4) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 401,0 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-7-илкарбамоил)-4-метоксибензамид (D16): выход: 54,16%; т.пл.: 253-258°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,845 (s, 3Н), 6,361 (br, 1Н), 6,857 (br, 1Н), 7,005 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,069 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,165 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,358 (br, 1Н), 7,533 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,782 (s, 1Н), 8,065 (d, J=8,8 Гц, 2H), 10,286 (s, 1Н), 10,826 (s, 1Н), 10,892 (s, 1Н), 13,323 (s, 1Н). (C22H18N4O4 ⋅ 1/8 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 401,0 [М-Н]-.

(E)-N-(3-бензилиден-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамид (D17): выход: 70,82%; т.пл.: 277-282°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,834 (s, 3Н), 6,826 (dd, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,048 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,439-7,535 (m, 6Н), 7,691 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 8,032 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,617 (s, 1Н), 10,879 (s, 1Н), 11,045 (s, 1Н). (C24H19N3O4 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 412,0 [М-Н]-.

(E)-N-(3-(4-хлорбензилиден)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамид (D18): выход: 48,00%; т.пл.: 278-283°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,838 (s, 3Н), 6,842 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,055 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,457-774 (m, 3Н), 7,574 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,721 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 8,035 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,640 (s, 1Н), 10,916 (s, 1Н), 11,050 (s, 1Н). (C24H18ClN3O4 ⋅ H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 445,9 [М-Н]-.

(E)-4-метокси-N-(3-(4-метоксибензилиден)-2-оксоиндолин-6-ил-карбамоил)бензамид (D19): выход: 68,48%; т.пл.: 274-279°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,811 (s, 6Н), 7,055 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,669 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,585 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,829 (dd, J=2,0 и 8,6 Гц, 1Н), 7,443 (s, 2Н), 7,028 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,011 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,543 (s, 1Н), 10,860 (s, 1Н), 11,016 (s, 1Н). (C25H21N3O5 ⋅ 1/2 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 442,0 [М-Н]-.

(Z)-4-метокси-N-(2-оксо-3-(пиридин-2-илметилен)индолин-6-илкарбамоил)бензамид (D20): выход: 73,27%; т.пл.: 268-273°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,842 (s, 3Н), 6,948 (dd, J=1,6 и 8,8 Гц, 1Н), 7,061 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,425-7,444 (m, 1Н), 7,455 (s, 1Н), 7,481 (s, 1Н), 7,831 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,910-7,948 (m, 1Н), 8,050 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,873 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,984 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,630 (s, 1Н), 10,922 (s, 1Н), 11,108 (s, 1Н). (C23H18N4O4 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 413,1 [М-Н]-.

(Z)-4-метокси-N-(2-оксо-3-(пиридин-4-илметилен)индолин-6-илкарбамоил)бензамид (D21): выход: 69,47%; т.пл.: 270-275°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,835 (s, 3Н), 6,836 (dd, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,051 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,375 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,424 (s, 1Н), 7,478 (br, 1Н), 7,618 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 8,028 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,704 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 10,702 (s, 1Н), 10,871 (s, 1Н), 11,058 (s, 1Н). (C23H18N4O4 ⋅ 4/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 413,1 [М-Н]-.

(Z)-4-метокси-N-(2-оксо-3-(тиофен-2-илметилен)индолин-6-илкарбамоил)бензамид (D22): выход: 44,96%; т.пл.: 262-267°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,847 (s, 3Н), 7,011 (dd, J=2,0 и 8,4 Гц, 1Н), 7,067 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,296 (m, 1Н), 7,522 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,684 (s, 1Н), 7,775 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,952 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,054 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,118 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,636 (s, 1Н), 10,932 (s, 1Н), 11,109 (s, 1Н). ЭСИ-МС: m/z 417,9 [М-Н]-.

(E)-N-(3-(фуран-2-илметилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамид (D23): выход: 89,25%; т.пл.: 278-283°С (обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,838 (s, 3Н), 6,775 (dd, J=2,0 и 3,2 Гц, 1Н), 6,983 (dd, J=2,0 и 8,6 Гц, 1Н), 7,056 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,194 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,231 (s, 1Н), 7,476 (d, J=2 Гц, 1Н), 8,047 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,121 (br, 1Н), 8,293 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,574 (s, 1Н), 10,912 (s, 1Н), 11,081 (s, 1Н). (C22H17N3O5 ⋅ H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 402,0 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)бензамид (D24): выход: 78,24%, т.пл.: 290-295°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 6,334 (br, 1Н), 6,792 (br, 1Н), 7,016 (dd, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,320 (br, 1Н), 7,452 (br, 1Н), 7,533 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,579 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,646 (m, 2Н), 8,022 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 10,902 (s, 1Н), 10,921 (s, 1Н), 11,037 (s, 1Н), 13,226 (s, 1Н). (C21H16N4O3 ⋅ 1/5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-хлорбензамид (D25): выход: 81,00%; т.пл.: 280-285°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 6,332 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,791 (s, 1Н), 7,006 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,320 (s, 1Н), 7,437 (s, 1Н), 7,576 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,609 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,647 (s, 1Н), 8,022 (d, J=8,4 Гц, 2H), 10,822 (s, 1Н), 10,896 (s, 1Н), 11,107 (s, 1Н), 13,217 (s, 1Н). (C21H15ClN4O3) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 405,1 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-3,4-дихлорбензамид (D26): выход: 73,45%; т.пл.: 295-300°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 6,334 (br, 1Н), 6,787 (br, 1Н), 6,998 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,318 (br, 1Н), 7,426, (s, 1Н), 7,571 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,639 (br, 1Н), 7,808 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,951 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,253 (s, 1Н), 10,717 (s, 1Н), 10,890 (s, 1Н), 13,227 (s, 1Н). ЭСИ-МС: m/z 438,9 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-(трифторметил)-бензамид (D27): выход: 66,00%; т.пл.: >300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 6,334 (br, 1Н), 6,792 (br, 1Н), 7,021 (dd, J=1,2 и 8,4 Гц, 1Н), 7,323 (br, 1Н), 7,446 (s, 1Н), 7,582 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,649 (s, 1Н), 7,907 (d, J=8,4 Гц 2Н), 8,177 (d, J=8,4 Гц, 2H), 10,760 (s, 1Н), 10,902 (s, 1Н), 11,264 (s, 1Н), 13,224 (s, 1Н). (C22H15F3N4O3) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-хлор-3-(трифторметил)бензамид (D28): выход: 50,26%; т.пл.: 280-285°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 6,320-6,340 (m, 1Н), 6,789 (br, 1Н), 7,007 (dd, J=1,6 и 8,0 Гц, 1Н), 7,317 (br, 1Н), 7,429 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,573 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,904 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,255 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,447 (s, 1Н), 10,721 (s, 1Н), 10,891 (s, 1Н), 11,347 (s, 1Н), 13,211 (s, 1Н). (C22H14ClF3N4O3) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 472,9 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метилбензамид (D29): выход: 90,75%; т.пл.: 290-295°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,376 (s, 3Н), 6,322-6,343 (m, 1Н), 6,785-6,794 (m, 1Н), 7,004 (dd, J=2,0 и 8,6 Гц, 1Н), 7,322 (br, 1Н), 7,333 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,447 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,573 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,640 (s, 1Н), 7,936 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 10,892 (s, 1Н), 10,943 (s, 1Н), 10,958 (s, 1Н), 13,223 (s, 1Н). (C22H18N4O3 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-3,5-диметокси-бензамид (D30): выход: 72,32%; т.пл.: 276-281°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,812 (s, 6Н), 6,334 (br, 1Н), 7,648 (s, 1Н), 6,751 (s, 1Н), 6,792 (br, 1Н), 7,008 (dd, J=1,2 и 8,4 Гц, 1Н), 7,203 (d, J=2 Гц, 2Н), 7,332 (br, 1Н), 7,445 (br, 1Н), 7,579 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,897 (s, 1Н), 10,914 (s, 1Н), 13,220 (s, 1Н). (C23H20N4O5 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-(диметиламино)-бензамид (D31): выход: 80,25%; т.пл.: 285-290°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,021 (s, 6Н), 6,336 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,750 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,796 (br, 1Н), 7,222 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,326 (br, 1Н), 7,504 (s, 1Н), 7,795 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,841 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,739 (s, 1Н), 10,928 (s, 1Н), 11,288 (s, 1Н), 13,232 (s, 1Н). (C23H21N5O3 ⋅ 5/4 H2O) С, Н, N.

(Z)-5-((6-(3-бензоилуреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D32): выход: 69,54%; т.пл.: 270-275°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,474 (s, 3Н), 2,517 (s, 3Н), 6,999 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,462 (br, 1Н), 7,532 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,578 (s, 1Н), 7,645 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 7,749 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,018 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 10,919 (s, 1Н), 10,951 (s, 1Н), 11,028 (s, 1Н), 13,698 (s, 1Н). (C24H20N4O5 ⋅ H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 443,0 [М-Н]-.

(Z)-5-((6-(3-(4-хлорбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D33): выход: 61,98%; т.пл.: >300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,473 (s, 3Н), 2,516 (s, 3Н), 6,994 (dd, J=1,2 и 8,6 Гц, 1Н), 7,451 (br, 1H), 7,573 (s, 1H), 7,603 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,742 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,018 (d, J=8,4 Гц, 2H), 10,837 (s, 1H), 10,943 (s, 1H), 13,688 (s, 1H). (C24H19ClN4O5 ⋅ 1/4 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 477,0 [М-Н]-.

(Z)-5-((6-(3-(3,4-дихлорбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D34): выход: 63,85%; т.пл.: 295-300°С (Обугливание). (C24H18Cl2N4O5) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 510,9 [М-Н]-.

(Z)-2,4-диметил-5-((2-оксо-6-(3-(4-(трифторметил)бензоил)уреидо)индолин-3-илиден)метил)-1H-пиррол-3-карбоновая кислота (D35): выход: 67,35%, т.пл.: >300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,477 (s, 3Н) -СН3, 2,519 (s, 3Н) -СН3, 7,012 (dd, J=1,6 и 8,2 Гц, 1Н) Н5-индол, 7,457 (d, J=1,6 Гц, 1Н) Н7-индол, 7,588 (s, 1Н) винил Н, 7,758 (d, J=8,4 Гц, 1Н) Н4-индол, 7,912 (d, J=8,0 Гц, 2Н) Н3и5-бензоил, 8,176 (d, J=8,4 Гц, 2Н) Н2и6-бензоил, 10,757 (s, 1Н) индол-6-NH, 10,952 (s, 1Н) индол-1-NH, 11,257 (s, 1Н) бензоил-NH, 13,700 (s, 1Н) пиррол-1'-NH. Вычисл. для (C25H19F3N4O5) С, 58,60; Н, 3,74; N, 10,93; найдено С, 58,30; Н, 4,03; N, 10,89. ЭСИ-МС: m/z 511,0 [М-Н]-.

(Z)-5-((6-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)бензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D36): выход: 70,56%; т.пл.: 270-275°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,470 (s, 3Н), 2,513 (s, 3Н), 6,991 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,443 (br, 1Н), 7,569 (s, 1Н), 7,742 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,908 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,253 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,447 (br, 1Н), 10,716 (s, 1Н), 10,938 (s, 1Н), 11,343 (s, 1Н), 13,682 (пиррол-1'-NH). (C25H18ClF3N4O5 3/4 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 545,0 [М-Н]-.

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)бензоил)уреидо)-2-оксо-индолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D37): выход: 40,28%, т.пл.: 270-275°С (Обугливание). (C27H22ClF3N4O5 ⋅ 1/4 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 573,0 [М-Н]-.

(Z)-2,4-диметил-5-((6-(3-(4-нитробензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-1H-пиррол-3-карбоновая кислота (D38): выход: 73,17%; т.пл.: 293-298°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,464 (s, 3Н), 2,508 (s, 3Н), 6,986 (dd, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,439 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,547 (s, 1Н), 7,728 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,185 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,318 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 10,757 (s, 1Н), 10,932 (s, 1Н), 11,312 (s, 1Н), 13,670 (s, 1Н). (C24H19N5O7 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 488,0 [М-Н]-.

(Z)-2,4-диметил-5-((6-(3-(4-метилбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-1H-пиррол-3-карбоновая кислота (D39): выход: 76,46%, т.пл.: 295-300°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,380 (s, 3Н), 2,519 (s, 3Н), 6,994 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,337 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,464 (br, 1Н), 7,583 (s, 1Н), 7,752 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,935 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 10,946 (s, 2Н), 12,083 (br, 1Н), 13,702 (s, 1Н). (C25H22N4O5 ⋅ 2/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 457,0 [М-Н]-.

(Z)-3-(2,4-диметил-5-((6-(3-(3-метилбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-1Н-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D40): выход: 32,82%; т.пл.: 240-245°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,239 (s, 3Н), 2,280 (s, 3Н), 2,341 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,377 (s, 3Н), 2,632 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 6,963 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,393-7,468 (m, 3Н), 7,479 (s, 1Н), 7,663 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,809 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,855 (br, 1Н), 10,759 (s, 1Н), 10,887 (s, 1Н), 10,926 (s, 1Н), 13,259 (s, 1Н). (C25H22N4O5 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 485,0 [М-Н]-.

(Z)-5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-ди-метил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D41): выход: 52,11%; т.пл. >300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,472 (s, 3Н), 2,516 (s, 3Н), 3,838 (s, 3Н), 6,982 (dd, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,055 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,461 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,574 (s, 1Н), 7,743 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,042 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,864 (s, 1Н), 10,944 (s, 1Н), 11,020 (s, 1Н), 13,696 (s, 1Н). (C25H22N4O6 ⋅ 2/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 473,0 [М-Н]-.

(Z)-5-((6-(3-(3,5-диметоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D42): выход: 75,12%; т.пл. >300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,472 (s, 3Н), 2,517 (s, 3Н), 3,808 (s, 6Н), 6,741 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 6,992 (dd, J=2,0 и 8,6 Гц, 1Н), 7,197 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 7,457 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,576 (s, 1Н), 7,746 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,911 (s, 1Н), 10,946 (s, 1Н), 11,009 (s, 1Н), 13,692 (s, 1Н). (C26H24N4O7 ⋅ H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-фенил-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамид (D43): выход: 58,23%; т.пл.: >300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 200 МГц, δ: 2,285 (s, 3Н), 2,326 (s, 3Н), 3,841 (s, 3Н), 6,977 (dd, J=1,6 и 8,2 Гц, 1Н), 7,062 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,291-7,327 (m, 3Н), 7,414 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,467 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,592 (s, 1Н), 7,718 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,050 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,865 (s, 2Н), 11,022 (s, 1Н), 13,542 (s, 1Н). (C30H26N4O4 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 505,0 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамид (D44): выход: 66,67%; т.пл. 293-298°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,280 (s, 3Н), 2,302 (s, 3Н), 3,841 (s, 3Н), 5,975 (s, 1Н), 6,960 (dd, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,058 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,438 (br, 1Н), 7,473 (s, 1Н), 7,657 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,047 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,786 (s, 1Н), 10,852 (s, 1Н), 10,997 (s, 1Н), 13,218 (s, 1Н). (C24H22N4O4 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N.

(Z)-5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (D45): выход: 58,82%, т.пл.: 286-291°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,840 (s, 3Н), 6,785 (s, 1Н), 6,870 (s, 1Н), 7,028-7,069 (m, 3Н), 7,479 (s, 1Н), 7,627 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,688 (s, 1Н), 8,045 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,902 (s, 1Н), 11,033 (s, 1Н), 11,062 (s, 2Н), 13,677 (s, 1Н). (C23H18N4O6 ⋅ H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 445,0 [М-Н]-.

(Z)-2-(5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1H-пиррол-3-ил)уксусная кислота (D46): выход: 47,57%; т.пл.: 240-245°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 200 МГц, δ: 2,214 (s, 3Н), 2,265 (s, 3Н), 3,285 (s, 2Н), 3,836 (s, 3Н), 6,956 (dd, J=1,8 и 8,2 Гц, 1Н), 7,052 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,484 (s, 1Н), 7,439 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,657 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,045 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,782 (s, 1Н), 11,039 (s, 1Н), 13,292 (s, 1Н). (C26H24N4O6 ⋅ H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 487,0 [М-Н]-.

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D47): выход: 52,22%; т.пл.: 240-245°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,279 (s, 3Н), 2,238 (s, 3Н), 2,339 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,630 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,840 (s, 3Н), 6,953 (dd, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,058 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,433 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,475 (s, 1Н), 7,658 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,045 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,758 (s, 1Н), 10,990 (s, 1Н), 12,169 (br, 1Н), 13,256 (s, 1Н). (C27H26N4O6 ⋅ 1/2H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 501,0 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-5-фтор-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамид (D48): выход: 67,49%; т.пл.: >300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,835 (s, 3Н), 6,350 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,784 (s, 1Н), 7,049 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,352 (s, 1Н), 7,656 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,705 (s, 1Н), 7,878 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8,056 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,862 (s, 1Н), 11,033 (s, 1Н), 11,401 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 13,258 (s, 1Н). (C22H17FN4O4) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 419,0 [М-Н]-.

(Z)-5-((5-фтор-6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D49): выход: 74,34%; т.пл.: 290-295°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,451 (s, 3Н), 2,477 (s, 3Н), 3,806 (s, 3Н), 7,014 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,598 (s, 1Н), 7,835-7,865 (m, 2Н), 8,019 (d, J=8,8 Гц, 2H), 10,868 (s, 1H), 11,003 (s, 1H), 11,358 (d, J=2,4 Гц, 1H), 13,687 (s, 1H). (C25H21FN4O6 ⋅ 4/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 491,0 [М-Н]-.

(Z)-2-(5-((5-фтор-6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусная кислота (D50): выход: 64,38%. т.пл.: 292-297°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,231 (s, 3Н), 2,271 (s, 3Н), 3,355 (s, 2Н), 3,840 (s, 3Н), 7,056 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,569 (s, 1Н), 7,811 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 7,849 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8,058 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,747 (s, 1Н), 11,027 (s, 1Н), 11,359 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 13,368 (s, 1Н). (C26H23FN4O6 ⋅ 1/2 H2O) С, Н, N.

(Z)-3-(5-((5-фтор-6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-диметил-1H-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D51): выход: 46,15%; т.пл.: 265-270°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,249 (s, 3Н), 2,280 (s, 3Н), 2,341 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,627 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,839 (s, 3Н), 7,054 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,544 (s, 1Н), 7,787-7,847 (m, 2Н), 8,056 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 10,717 (s, 1Н), 11,022 (s, 1Н), 11,349 (s, 1Н), 13,319 (s, 1Н). (C27H25FN4O6 ⋅ 7/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 519,0 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фторбензамид (D52): выход: 77,04%; т.пл.: 276-281°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 6,333 (br, 1Н), 6,791 (br, 1Н), 7,010 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,326-7,371 (m, 3Н), 7,415 (s, 1Н), 7,577 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,614-7,714 (m, 3Н), 10,549 (s, 1Н), 10,903 (s, 1Н), 11,050 (s, 1Н), 13,220 (s, 1Н). (C21H15FN4O3 ⋅ 1/5 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 389,0 [М-Н]-.

(Z)-5-((6-(3-(2-фторбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D53): выход: 67,75%, т.пл.: 264-269°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,476 (s, 3Н), 2,521 (s, 3Н), 7,007 (dd, J=1,6 и 8,2 Гц, 1Н), 7,313-7,373 (m, 2Н), 7,426 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,591 (s, 1Н), 7,615-7,635 (m, 1Н), 7,675-7,712 (m, 1Н), 7,755 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 10,554 (s, 1Н), 10,957 (s, 1Н), 11,045 (s, 1Н), 13,701 (s, 1Н). (C24H19FN4O5 ⋅ 2 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 461,0 [М-Н]-.

(Z)-3-(5-((6-(3-(2-фторбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1H-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D54): выход: 41,67%; т.пл.: 267-272°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,240 (s, 3Н), 2,282 (s, 3Н), 2,342 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,633 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 6,976 (dd, J=2,0 и 8,2 Гц, 1Н), 7,313-7,372 (m, 2Н), 7,395 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,486 (s, 1Н), 7,600-7,713 (m, 3Н), 10,521 (s, 1Н), 10,763 (s, 1Н), 11,021 (s, 1Н), 13,261 (s, 1Н). (C26H23FN4O5 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 489,0 [М-Н]-.

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-фторбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D55): выход: 44,87%; т.пл.: >300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,237 (s, 3Н), 2,278 (s, 3Н), 2,340 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,630 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 6,964 (dd, J=1,6 и 8,0 Гц, 1Н), 7,372 (dd, J=8,8 и 8,8 Гц, 2Н), 7,421 (br, 1Н), 7,476 (s, 1Н), 7,661 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,102 (dd, J=5,2 и 5,2 Гц, 2Н), 10,760 (s, 1Н), 10,835 (s, 1Н), 11,036 (s, 1Н), 13,255 (s, 1Н). ЭСИ-МС: m/z 489,0 [М-Н]-.

(Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-дифторбензоил)уреидо]-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1H-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D56): выход: 43,33%; т.пл.: 280-285°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,238 (s, 3Н), 2,280 (s, 3Н), 2,341 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,632 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 6,967 (dd, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,209-7,257 (m, 1Н), 7,388 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,400-7,472 (m, 1Н), 7,484 (s, 1Н), 7,664 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,757-7,815 (m, 1Н), 10,475 (s, 1Н), 10,761 (s, 1Н), 11,028 (s, 1Н), 13,259 (s, 1Н). (C26H22F2N4O5) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 507,0 [М-Н]-.

(Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D57): выход: 74,29%; т.пл.: 295-300°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,471 (s, 3Н), 2,517 (s, 3Н), 3,837 (s, 3Н), 6,892 (dd, J=2,0 и 8,8 Гц, 1Н), 6,959 (dd, J=2,0 и 13,2 Гц, 1Н), 6,986 (dd, J=2,0 и 8,6 Гц, 1Н), 7,423 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,573 (s, 1Н), 7,686 (dd, J=8,4 и 8,8 Гц, 1Н), 7,739 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,652 (s, 1Н), 10,716 (s, 1Н), 10,942 (s, 1Н), 12,072 (br, 1Н), 13,692 (s, 1Н). (C25H21FN4O6 ⋅ 5/4 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 491,0 [М-Н]-.

(Z)-3-(5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D58): выход: 49,21%; т.пл.: 255-260°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,237 (s, 3Н), 2,279 (s, 3Н), 2,339 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,631 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,839 (s, 3Н), 6,895 (dd, J=2,0 и 8,6 Гц, 1Н), 6,950-6,981 (m, 2Н), 7,396 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,476 (s, 1Н), 7,645-7,710 (m, 2Н), 10,629 (s, 1Н), 10,758 (s, 1Н), 13,256 (s, 1Н). (C27H25FN4O6 ⋅ 1/2 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 519,0 [М-Н]-.

(Z)-5-((5-фтор-6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D59): выход: 75,89%; т.пл.: 297- >300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,498 (s, 3Н), 2,523 (s, 3Н), 3,848 (s, 3Н), 6,900 (d, J=2,4 и 8,8 Гц, 1Н), 6,972 (dd, J=2,4 и 12,8 Гц, 1Н), 7,659 (s, 1Н), 7,659 (dd, J=8,8 и 8,8 Гц, 1Н), 7,839 (d, J=6,4 Гц), 7,909 (d, J=11,2 Гц), 10,928 (s, 1Н), 11,029 (s, 1Н), 11,036 (s, 1Н), 13,734 (s, 1Н). (C25H20F2N4O6 ⋅ 1/2 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 509,1 [М-Н]-.

(Z)-3-(5-((5-фтор-6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D60): выход: 53,69%; т.пл.: 275-280°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,250 (s, 3Н), 2,284 (s, 3Н), 2,342 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,630 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,842 (s, 3Н), 6,898 (d, J=2,0 и 8,8 Гц, 1Н), 6,971 (dd, J=2,4 и 13,2 Гц, 1Н), 7,556 (s, 1Н), 7,704 (dd, J=8,8 и 8,4 Гц, 1Н), 7,798 (d, J=6,8 Гц), 7,811 (d, J=11,2 Гц), 10,736 (s, 1Н), 10,983 (s, 1Н), 10,990 (s, 1Н), 13,325 (s, 1Н). (C27H24F2N4O6 ⋅ 2/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 537,0 [М-Н]-.

(Z)-5-((6-(3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо)-5-фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D61): выход: 50,35%, т.пл.: >300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,490 (s, 3Н), 2,523 (s, 3Н), 3,842 (s, 3Н), 6,889 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 7,674 (s, 1Н), 7,793 (d, J=6,4 Гц), 7,919 (d, J=11,2 Гц), 10,702 (s, 1Н), 10,928 (s, 1Н), 11,501 (s, 1Н), 13,739 (s, 1Н). (C25H19F3N4O6 ⋅ 1/2 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 527,0 [М-Н]-.

(Z)-этил-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (D62): выход: 62,88%; т.пл.: 278-283°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 1,292 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 2,476 (s, 3Н), 2,525 (s, 3Н), 3,842 (s, 3Н), 4,206 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 6,898 (dd, J=2,2 и 8,4 Гц, 1Н), 6,947-7,005 (m, 2Н), 7,426 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,584 (s, 1Н), 7,669 (dd, J=8,4 и 8,8 Гц, 1Н), 7,754 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,657 (s, 1Н), 10,729 (s, 1Н), 10,966 (s, 1Н), 13,751 (s, 1Н).

(Z)-этил-3-(5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропаноат (D63): выход: 45,45%; т.пл.: 250-255°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 1,151 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 2,233 (s, 3Н), 2,274 (s, 3Н), 2,421 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,659 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 3,842 (s, 3Н), 4,030 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 6,899 (dd, J=2,0 и 8,4 Гц, 1Н), 6,949-6,981 (m, 2Н), 7,394 (br, 1Н), 7,480 (s, 1Н), 7,650-7,711 (m, 2Н), 10,625 (s, 1Н), 10,727 (s, 1Н), 10,762 (s, 1Н), 13,257 (s, 1Н). ЭСИ-МС: m/z 547,0 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамид (D64): выход: 34,71%, т.пл.: 250-255°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,169 (s, 3Н), 2,223 (br, 4Н), 2,261 (s, 6Н), 3,436 (br, 4Н), 3,834 (s, 3Н), 6,891 (dd, J=2,4 и 8,8 Гц, 1Н), 6,941-6,992 (m, 2H), 7,414 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,520 (s, 1H), 7,682 (dd, J=8,4 и 8,8 Гц, 1H), 7,704 (d, J=8,0 Гц, 1H), 10,642 (s, 1Н), 10,723 (s, 1Н), 10,884 (s, 1Н), 13,432 (s, 1Н). (C30H31FN6O5 ⋅ 3/2 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 573,1 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамид (D65): выход: 36,74%; т.пл.: 229-234°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,106 (s, 3Н), 2,119-2,145 (m, 2Н), 2,187-2,199 (m, 2Н), 2,231 (s, 3Н), 2,271 (s, 3Н), 2,413 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,618 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,419 (br, 4Н), 3,842 (s, 3Н), 6,899 (dd, J=2,4 и 8,4 Гц, 1Н), 6,949-6,986 (m, 2Н), 7,414 (br, 1Н), 7,482 (s, 1Н), 7,651-7,711 (m, 2Н), 10,626 (s, 1Н), 10,757 (s, 2Н), 13,269 (s, 1Н). (C32H35FN6O5 ⋅ 5/4 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 601,1 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамид (D66): выход: 38,65%; т.пл.: 273-278°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,246 (s, 3Н), 2,285 (s, 3Н), 3,461 (br, 4Н), 3,568 (br, 4Н), 3,843 (s, 3Н), 6,901 (dd, J=2,4 и 8,4 Гц, 1Н), 6,950-7,003 (m, 2Н), 7,422 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,533 (s, 1Н), 7,669-7,726 (m, 2Н), 10,652 (s, 2Н), 10,898 (s, 1Н), 13,454 (s, 1Н). (C29H28FN5O6 ⋅ 1/2 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 560,0 [М-Н]-.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(3-морфолино-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамид (D67): выход: 34,21%; т.пл.: 248-253°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,237 (s, 3Н), 2,278 (s, 3Н), 2,422 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,626 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,340-3,495 (m, 8Н), 3,844 (s, 3Н), 6,905 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,951-6,984 (m, 2Н), 7,402 (br, 1Н), 7,485 (s, 1Н), 7,654-7,712 (m, 2Н), 10,629 (s, 1Н), 10,721 (s, 1Н), 10,763 (s, 1Н), 13,271 (s, 1Н). (C31H32FN5O6 ⋅ 2/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 588,1 [М-Н]-.

(Z)-N-(2-(диметиламино)этил)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)-уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (D68): выход: 42,95%; т.пл.: 298->300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,182 (s, 6Н), 2,376 (m, 5Н), 2,415 (s, 3Н), 3,293 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,842 (s, 3Н), 6,899 (dd, J=2,2 и 8,8 Гц, 1Н), 6,948-7,000 (m, 2Н), 7,420-7,452 (m, 2Н), 7,542 (s, 1Н), 7,667-7,733 (m, 2Н), 10,651 (s, 1Н), 10,731 (s, 1Н), 10,901 (s, 1Н), 13,487 (s, 1Н).

(Z)-N-(2-(диэтиламино)этил)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (D69): выход: 36,04%; т.пл.: 275-280°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 0,969 (t, J=7,0 Гц, 6Н), 2,391 (s, 3Н), 2,426 (s, 3Н), 2,520-2,558 (m, 4Н), 3,250-3,282 (m, 2Н), 3,843 (s, 3Н), 6,900 (dd, J=2,4 и 8,8 Гц, 1Н), 6,950-7,001 (m, 2Н), 7,376 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 7,423 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,551 (s, 1Н), 7,690 (dd, J=8,4 и 8,8 Гц, 1Н), 7,728 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,651 (s, 1Н), 10,736 (s, 1Н), 10,900 (s, 1Н), 13,497 (s, 1Н). (C31H35FN6O5 ⋅ 2/3 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 589,1 [М-Н]-.

(Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (D70): выход: 49,70%; т.пл.: 291-296°С (Обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 1,679 (br, 4Н), 2,377 (s, 3Н), 2,414 (s, 3Н), 2,566 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,841 (s, 3Н), 6,898 (dd, J=2,0 и 8,8 Гц, 1Н), 6,947-6,999 (m, 2Н), 7,421 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,480 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 7,542 (s, 1Н), 7,666-7,732 (m, 2Н), 10,652 (s, 1Н), 10,732 (s, 1Н), 10,901 (s, 1Н), 13,486 (s, 1Н). (C31H33FN6O5 ⋅ 1/2 H2O) С, Н, N. ЭСИ-МС: m/z 587,1 [М-Н]-.

D14-D70 получали, используя соответствующие исходные вещества, способом, подобным получению D13.

Малат (Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-ил иден)метил)-2,4-диметил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (D71). L-Яблочную кислоту (0,25 ммоль) добавляли к раствору соединения D70 (0,08 ммоль) в этаноле (1 мл). Реакцию проводили, используя микроволновое излучение (CEM, Discover) при 100°С (200 Вт: стандартный режим) в течение 15 минут. Неочищенный продукт выделяли, выпаривая этанол. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 1,816 (br, 4Н), 2,402 (s, 3Н), 2,439 (s, 3Н), 2,945 (br, 8Н), 3,431-3,477 (m, 3Н), 3,909-3,943 (m, 0,5 Н), 6,898 (dd, J=2,0 и 8,8 Гц, 1Н), 6,948-7,004 (m, 2Н), 7,426 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,552 (s, 1Н), 7,640 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 7,667-7,738 (m, 2Н), 10,665 (s, 1Н), 10,747 (s, 1Н), 10,911 (s, 1Н), 13,527 (s, 1Н).

3-((4-Фторфенил)амино)-3-оксопропановая кислота (D72). Соединение получали в соответствии с опубликованным способом. К раствору 4-фторанилина (2,0 мл, 20,8 ммоль) и TEA (3,5 мл, 25,0 ммоль) в безводном DCM по каплям добавляли хлорангидрид этилмалоновой кислоты (3,5 мл, 27,3 ммоль) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Неочищенный продукт экстрагировали ЭА (50 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором и сушили над безводным MgSO4. После удаления растворителя получали этиловый эфир 3-((4-фторфенил)амино)-3-оксопропановой кислоты, который подвергали омылению с 10% NaOH в EtOH. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Твердое вещество, полученное путем кислотной обработки (3н HCl), собирали на фильтре, получая указанное в заголовке соединение. Выход: 75% (для двух стадий). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,60 (br s, 1Н, COOH), 10,2 (s, 1Н, NH), 7,60-7,56 (m, 2Н, ArH), 7,16-7,11 (m, 2Н, ArH), 3,33 (s, 2Н, СН2).

1-((4-Метоксифенил)карбамоил)циклопропанкарбоновая кислота (D73). Соединение получали в соответствии с опубликованным способом. К раствору циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (390,0 мг, 3,0 ммоль) в безводном THF (20 мл) по каплям добавляли триэтиламин (TEA; 0,40 мл, 3,1 мл) на ледяной бане. Раствор перемешивали в течение 15 минут и добавляли к нему SOCl2 (0,20 мл, 2,9 ммоль). После 15-минутного взаимодействия при такой температуре медленно добавляли раствор п-анизидина (387,0 мг, 3,1 ммоль) в THF (5 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 18 часов. После этого реакционную смесь разбавляли ЭА; неистраченную двухосновную кислоту гасили 10% NaOH (0,5 мл). Неочищенный продукт экстрагировали ЭА и промывали водой и солевым раствором. Органические порции концентрировали в вакууме. Твердое вещество, выпавшее в осадок при добавлении н-гептана, собирали на фильтре. Продолжительная сушка в вакууме давала указанное в заголовке соединение. Выход: 82%; т.пл. 133-136°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,40 (s, 4Н, 2×СН2), 3,71 (s, 3Н, ОСН3), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 2Н, ArH), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2Н, ArH), 10,42 (s, 1Н, NH). Анал. (C12H13NO4 ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N. МС (ЭСИ) 233,8 (М-Н)-.

N1-(4-Фторфенил)-N3-(2-оксоиндолин-6-ил)малонамид (D74). 6-Аминоиндолин-2-он (148,0 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с D72 (197,0 мг, 1,0 ммоль) в присутствии TBTU (487,0 мг, 1,5 ммоль) и TEA (0,42 мл, 3,0 ммоль) в смеси безводного DMF и ацетонитрила (1:3, 6 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученное в результате твердое вещество собирали, промывали водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение. Выход: 65%; т.пл.: 221°С (Обугливание). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,39 (s, 2Н, СН2), 3,43 (s, 2Н, СН2), 7,01 (d, J=8,4 Гц, 1Н, ArH), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 1Н, ArH), 7,17-7,12 (m, 2Н, ArH), 7,35 (s, 1Н, ArH), 7,63-7,59 (m, 2Н, ArH), 10,11 (s, 1Н, NH), 10,20 (s, 1Н, NH), 10,35 (s, 1H, NH). Анал. (C17H14FN3O3 ⋅ 1 H2O) С, Н, N. МС (ЭСИ) 325,9 (М-Н)-.

(Z)-N1-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-N3-(4-(рторфенил)малонамид (D75): Соединение D74 (80,0 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с пиррол-2-карбоксальдегидом (25,0 мг, 0,3 ммоль) в присутствии кат. пирролидина в EtOH (3 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом аппарате СЕМ при 100°С в течение 20 минут. Полученное в результате твердое вещество собирали на фильтре, промывали EtOH и эфиром и сушили, получая указанное в заголовке соединение. Выход: 44%; т.пл.: >300°С. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 13,22 (s, 1Н, NH), 10,87 (s, 1Н, NH), 10,21 (s, 1Н, NH), 10,20 (s, 1Н, NH), 7,62-7,60 (m, 3Н, ArH + винил-Н), 7,54 (d, J=8 Гц, 1Н, ArH), 7,45 (s, 1Н, ArH), 7,31 (s, 1Н, пиррол-Н), 7,17-7,13 (m, 2Н, ArH), 7,09 (d, J=8 Гц, 1Н, ArH), 6,77 (s, 1Н, пиррол-Н), 6,33 (s, 1Н, пиррол-Н), 3,46 (s, 2Н, СН2). Анал. (C22H17FN4O3 ⋅ 0,2 H2O) С, Н, N.

(Z)-N1-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-N3-(4-метоксифенил)малонамид (D76): выход: 70%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 13,22 (s, 1Н, NH), 10,88 (s, 1Н, NH), 10,20 (s, 1Н, NH), 10,02 (s, 1Н, NH), 7,60 (s, 1Н, винил-Н), 7,55-7,50 (m, 3Н, ArH), 7,46 (s, 1Н, ArH), 7,31 (s, 1Н, пиррол-Н), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 1Н, ArH), 6,88 (d, J=9,2 Гц, 2Н, ArH), 6,77 (s, 1Н, пиррол-Н), 6,33 (s, 1Н, пиррол-Н), 3,71 (s, 3Н, ОСН3), 3,44 (s, 2Н, СН2) Анал. (C23H20N4O4) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-N-(4-метоксифенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (D77): выход: 52%; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 13,22 (s, 1Н, NH), 10,88 (s, 1Н, NH), 10,19 (s, 1H, NH), 9,76 (s, 1H, NH), 7,60 (s, 1H, винил-Н), 7,53-7,47 (m, 3H, ArH), 7,42 (s, 1H, ArH), 7,31 (s, 1H, пиррол-Н), 7,14 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H, ArH), 6,87 (d, J=9,2 Гц, 2H, ArH), 6,77 (s, 1H, пиррол-Н), 6,33 (s, 1H, пиррол-Н), 3,71 (s, 3Н, OCH3), 1,45 (s, 4H, 2*CH2). Анал. (C25H22N4O4 ⋅ 0,2 H2O) С, H, N.

D76, D77 получали, используя соответствующие исходные вещества, способом, подобным получению D75.

Синтез соединений Формулы (II)

1-метилимидазолидин-2-он (D78): К 2-хлорэтилизоцианату (0,4 М) в THF добавляли метиламин, перемешивали при 22°С в атмосфере азота в течение 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме, присутствие промежуточного соединения 1-(2-хлорэтил)-3-метилмочевины подтверждали с помощью 1Н ЯМР, растворяли его в THF (0,4 М) и добавляли NaH (2,4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали, используя флэш-хроматографию на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение D78.

3-метил-2-оксо-N-(2-оксоиндолин-6-ил)имидазолидин-1-карбоксамид (D79): Бис(трихлорметил)карбонат в тетрагидрофуране добавляли по каплям в течение 1 часа к соединению D78 в тетрагидрофуране таким образом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру при 55-60°С. Смесь перемешивали в течение 5 часов при этой температуре. Образование 3-метил-2-оксоимидазолидин-1-карбонилхлорида подтверждали с помощью ТСХ. Добавляли 6-аминоиндолин-2-он (D4) к смеси in situ, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Завершение реакции контролировали, используя ТСХ. Затем остаток, полученный после обработки с использованием насыщенного карбоната натрия, очищали, используя флэш-хроматографию на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение D79.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D80): Каталитическое количество пирролидина (0,001 ммоль) добавляли к соединению D75 (1 ммоль) и пиррол-2-карбальдегиду (1,2 ммоль) в этаноле (5 мл). После добавления проводили реакцию, используя микроволновое излучение (СЕМ, Discover) при 100°С (200 Вт: стандартный режим) в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры неочищенный продукт выпадал в осадок, его собирали фильтрованием, промывали этанолом и сушили на воздухе. Выход: 55,96%; т.пл.: 267-272°С (обугливание). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,788 (s, 3Н), 3,420 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 3,766 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 6,320 (br, J=3,2 Гц, 1Н), 6,767 (br, 1Н), 6,879 (dd, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,301 (br, 1Н), 7,320 (br, 1Н), 7,526 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,599 (s, 1Н), 10,480 (s, 1Н), 10,872 (s, 1Н), 13,198 (s, 1Н). (C18H17N5O3) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D81): выход: 77,46%; т.пл.: 284-289°С (обугливание). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,696 (d, J=5,2 Гц, 4Н), 2,575 (р, J=5,2 Гц, 1Н), 3,389 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 3,719 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 6,310-6,331 (m, 1Н), 6,762-6,771 (m, 1Н), 6,886 (dd, J=1,8 и 8,4 Гц, 1Н), 7,304 (br, 1Н), 7,324 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,528 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,601 (s, 1Н), 10,485 (s, 1Н), 10,882 (s, 1Н), 13,200 (s, 1Н). (C20H19N5O3 ⋅ 1/5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-5-фтор-2-оксоиндолин-6-ил)-3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D82): выход: 55,01%; т.пл. >300°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,687 (d, J=5,2 Гц, 4Н), 2,567 (р, J=5,4 Гц, 1Н), 3,725 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 6,331-6,351 (m, 1Н), 6,776 (br, 1Н), 7,331 (br, 1Н), 7,600 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,662 (s, 1Н), 7,780 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 10,782 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 10,868 (s, 1Н), 13,233 (s, 1Н). (C20H18FN5O3) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-3-фенилимидазолидин-1-карбоксамид (D83): выход: 88,95%; т.пл.: 294-299°С (обугливание). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,930 (s, 4Н), 6,315-6,336 (m, 1Н), 6,774 (br, 1Н), 6,951 (dd, J=1,8 и 8,4 Гц, 1Н), 7,161 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7,307 (br, 1Н), 7,373 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,412 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7,553 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,609 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,619 (s, 1Н), 10,441 (s, 1Н), 10,907 (s, 1Н), 13,208 (s, 1Н). (C23H19N5O3) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D84): выход: 76,16%; т.пл. >300°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,914 (s, 4Н), 6,320-6,326 (m, 1Н), 6,772 (br, 1Н), 6,942 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,305 (br, 1Н), 7,365 (br, 1Н), 7,462 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,548 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,615 (s, 1Н), 7,637 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,375 (s, 1Н), 10,903 (s, 1Н), 13,205 (s, 1Н). (C23H18ClN5O3) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(3-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D85): выход: 82,27%; т.пл. >300°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,922-3,925 (br, 4Н), 6,320-6,335 (m, 1Н), 6,772 (br, 1Н), 6,967 (dd, J=2,0 и 8,4 Гц, 1Н), 7,200-7,219 (m, 1Н), 7,305 (br, 1Н), 7,377 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,411-7,507 (m, 2Н), 7,552 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,619 (s, 1Н), 7,806 (br, 1Н), 10,349 (s, 1Н), 10,907 (s, 1Н), 13,205 (s, 1Н). (C23H18ClN5O3) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D86): выход: 16,81%; т.пл. >300°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,921 (s, 4Н), 6,320-6,334 (m, 1Н), 6,768-6,773 (br, 1Н), 6,967 (dd, J=1,8 и 8,2 Гц, 1Н), 7,305 (br, 1Н), 7,373 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,541-7,574 (m, 2Н), 7,620 (s, 1Н), 7,660 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,961 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 10,303 (s, 1Н), 10,909 (s, 1Н), 13,199 (s, 1Н).

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-хлор-3-(трифтор-метил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D87): выход: 51,29%; т.пл. >300°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,919-3,967 (m, 4Н), 6,313-6,321 (m, 1Н), 6,761 (br, 1Н), 6,962 (dd, J=1,8 и 8,4 Гц, 1Н), 7,297 (br, 1Н), 7,370 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,539 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,610 (s, 1H), 7,743 (br, 2H), 8,210 (br, 1H), 10,257 (s, 1H), 10,910 (s, 1H), 13,190 (s, 1H). (C24H17ClF3N5O3) С, H, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-3-(4-(трифтор-метил)фенил)имидазолидин-1-карбоксамид (D88): выход: 48,44%; т.пл. >300°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,941-3,978 (m, 4Н), 6,321-6,330 (m, 1Н), 6,774 (br, 1Н), 6,963 (dd, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,309 (br, 1Н), 7,377 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,557 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,623 (s, 1Н), 7,767 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,835 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 10,350 (s, 1Н), 10,908 (s, 1Н), 13,206 (s, 1Н). (C24H18F3N5O3) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D89): выход: 82,14%; т.пл. >300°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,914 (br, 4Н), 6,323 (br, 1Н), 6,772 (br, 1Н), 6,937 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,253 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7,303 (br, 1Н), 7,360 (br, 1Н), 7,545 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,612-7,636 (m, 2Н), 10,401 (s, 1Н), 10,901 (s, 1Н), 13,200 (s, 1Н). (C23H18FN5O3 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(2-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D90): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,878-4,010 (m, 4Н), 6,318-6,338 (m, 1Н), 6,778 (br, 1Н), 6,223 (dd, J=1,8 и 8,4 Гц, 1Н), 7,268-7,406 (m, 5Н), 7,536-7,590 (m, 2Н), 7,619 (s, 1Н), 10,343 (s, 1Н), 10,904 (s, 1Н), 13,209 (s, 1Н).

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D91): выход: 89,88%; т.пл.: 294-299°С (обугливание). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,750 (s, 3Н), 3,905 (s, 4Н), 6,345 (br, 1Н), 6,827 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,856 (br, 1Н), 6,982 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,317-7,349 (m, 2Н), 7,510 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,755 (s, 1Н), 7,768 (br, 1Н), 10,299 (s, 1Н), 10,830 (s, 1Н), 13,320 (s, 1Н). (C24H21N5O4 ⋅ 1/4 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-3-п-толилимидазолидин-1-карбоксамид (D92): выход: 92,89%; т.пл. >300°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,285 (s, 3Н), 3,903 (s, 4Н), 6,320-6,326 (m, 1Н), 6,771 (br, 1Н), 6,941 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,209 (d, J=8,0, 2Н), 7,305 (br, 1Н), 7,365 (br, 1Н), 7,485 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,545 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,611 (s, 1Н), 10,450 (s, 1Н), 10,898 (s, 1Н), 13,206 (s, 1Н). (C24H21N5O3 ⋅ 1/3 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-(диметиламино)-фенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D93): выход: 83,12%; т.пл.: 279-284°С (обугливание). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,877 (s, 6Н), 3,876 (br, 4H), 6,319-6,327 (m, 1H), 6,740-6,763 (m, 3Н), 6,926 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,304 (br, 1H), 7,363-7,386 (m, 3Н), 7,541 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,609 (s, 1H), 10,507 (s, 1H), 10,890 (s, 1H), 13,203 (s, 1H). (C25H24N6O3) С, H, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид (D94): 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 3,789 (s, 3Н), 3,789-3,835 (m, 2Н), 3,941-3,963 (m, 2Н), 6,319-6,328 (m, 1Н), 6,771 (br, 1Н), 6,866 (dd, J=2,8 и 8,8 Гц, 1Н), 6,906 (dd, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 6,989 (dd, J=2,6 и 12,4 Гц, 1Н), 7,308 (br, 1Н), 7,343 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,447 (dd, J=8,4 и 8,6 Гц, 1Н), 7,538 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,613 (s, 1Н), 10,360 (s, 1Н), 10,902 (s, 1Н), 13,204 (s, 1Н).

(Z)-5-((6-(3-(4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D95): выход: 86,67%; т.пл.: 267-272°С (обугливание). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 400 МГц, δ: 2,458 (s, 3Н), 2,505 (s, 3Н), 3,746 (s, 3Н), 3,887 (s, 4Н), 6,914 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,969 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,361 (br, 1Н), 7,481-7,529 (m, 3Н), 7,701 (d, J=8,4 Гц, 1H), 10,442 (s, 1H), 10,939 (s, 1H), 13,666 (s, 1H).

(Z)-5-((6-(3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D96): выход: 62,37%; т.пл. >300°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,699 (d, J=5,2 Гц, 4Н), 2,461 (s, 3Н), 2,514 (s, 3Н), 2,578 (р, J=5,4 Гц, 1Н), 3,394 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 3,721 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 6,888 (dd, J=1,8 и 8,2 Гц, 1Н), 7,328 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,540 (s, 1Н), 7,703 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 10,485 (s, 1Н), 10,926 (s, 1Н), 13,670 (s, 1Н).

(Z)-2-(5-((6-(3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусная кислота (D97): (C24H25N5O5 ⋅ 2/3 H2O) С, Н, N.

(Z)-3-(5-((6-(3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D98): выход: 55,34%; т.пл.: 232-237°С (обугливание). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,692 (d, J=5,2 Гц, 4Н), 2,220 (s, 3Н), 2,267 (s, 3Н), 2,328 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,556-2,639 (m, 3Н), 3,385 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 3,715 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 6,855 (dd, J=2,0 и 8,4 Гц, 1Н), 7,290 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,436 (s, 1Н), 7,611 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,434 (s, 1Н), 10,734 (s, 1Н), 13,217 (s, 1Н).

(Z)-5-((6-(3-(2-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D99). (C26H22FN5O5 ⋅ 1/2 H2O) С, Н, N.

(Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D100): (C27H24N5O5 ⋅ 1/2 H2O) С, Н, N.

D81-D100 получали, используя соответствующие исходные вещества, способом, подобным получению D80.

Синтез соединений формулы III

1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота (D101): К раствору метил-2-оксо-2H-пиран-3-карбоксилата (375 мг, 2,43 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (DMF) при комнатной температуре (к.т.) добавляли 4-фторанилин (0,23 мл, 2,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов. К смеси добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCl, 465 мг, 2,43 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (DMAP, 75 мг, 0,61 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь помещали в воду, затем разделяли с этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали 3н соляной кислотой и водой и концентрировали в вакууме, получая неочищенный метил-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат. Неочищенный метиловый эфир омыляли 10% раствором гидроксида натрия (10 мл) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 3 часов. Твердое вещество, выпавшее в осадок в ходе кислотной обработки 3н соляной кислотой, собирали на фильтре, промывали метанолом (небольшое количество), водой и диэтиловым эфиром, сушили, получая промежуточное соединение 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту.

1-(4-фторфенил)-2-оксо-N-(2-оксоиндолин-4-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D102): 4-аминооксиндол (80 мг, 0,54 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислотой (125,5 мг, 0,54 ммоль) в присутствии O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторбората (TBTU, 250 мг, 0,78 ммоль) и триэтиламина (TEA, 0,23 мл, 1,62 ммоль) в смеси безводного DMF и ацетонитрила (1:3, 6 мл) при комнатной температуре в течение 14 часов. Полученное в результате твердое вещество собирали на фильтре, промывали метанолом, водой и эфиром и сушили, получая 1-(4-фторфенил)-2-оксо-N-(2-оксоиндолин-4-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: выход: 56%; т.пл.: 293-295°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 11,77 (s, 1Н), 10,41 (s, 1Н), 8,58 (dd, J=7,6, 2 Гц, 1Н), 8,10 (dd, J=6,6, 2 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,59 (m, 2Н), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,17 (dd, J=8, 7,6 Гц, 1Н), 6,71 (dd, J=7,6, 6,6 Гц, 1Н), 6,68 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 3,36 (s, 2Н). (C20H14N3O3F ⋅ 0,3 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D103): 1-(4-фторфенил)-2-оксо-N-(2-оксоиндолин-4-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (92 мг, 0,25 ммоль) подвергали взаимодействию с пиррол-2-карбоксальдегидом (35 мг, 0,37 ммоль) в присутствии каталитического пирролидина в этаноле при нагревании с обратным холодильником. Твердый продукт собирали фильтрованием с отсасыванием и промывали этанолом. Продолжительная сушка в вакууме давала указанное в заголовке соединение D103: выход: 79%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,3 (s, 1Н), 11,93 (s, 1Н), 10,99 (s, 1Н), 8,61 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,14-8,16 (m, 2Н), 7,67-7,73 (m, 3Н), 7,45 (m, 2Н), 7,30 (s, 1Н), 7,15 (dd, J=8,8 Гц, 1Н), 6,74 (dd, J=7,6, 7,2 Гц, 1Н), 6,51 (s, 1Н), 6,28 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 439 (М-Н)-. (C25H17N4O3F ⋅ 0,1 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-5-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D104): 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (75 мг, 0,32 ммоль) хлорировали с помощью тионилхлорида (0,1 мл, 1,38 ммоль) в присутствии DMF в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель и избыток тионилхлорида удаляли в вакууме. Полученный в результате остаток подвергали взаимодействию с 5-аминооксиндолом (50 мг, 0,41 ммоль) в присутствии TEA (0,2 мл, 1,43 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (ЕА), промывали солевым раствором (50 мл). Остаток после удаления растворителя подвергали взаимодействию с пиррол-2-карбоксальдегидом (32 мг, 0,37 ммоль) в присутствии каталитического пирролидина в этаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 10 часов. Твердый продукт собирали фильтрованием с отсасыванием и промывали этанолом. Продолжительная сушка в вакууме давала указанное в заголовке соединение D104: выход: 30% (за 3 стадии); т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,30 (s, 1Н), 11,92 (s, 1Н), 10,84 (s, 1Н), 8,56 (dd, J=7,2, 2 Гц, 1Н), 8,07 (dd, J=6,6, 2 Гц, 1Н), 7,92 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,61-7,54 (m, 3Н), 7,43 (d, J=8,4, 1,6 Гц, 2Н), 7,34 (s, 1Н), 6,85-6,83 (m, 2Н), 6,71 (dd, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н), 6,34 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 439 (М-Н)-. (C25H17FN4O3) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D105): выход: 66%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 12,04 (s, 1Н), 10,93 (s, 1Н), 8,56 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,09 (dd, J=6,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,51-7,63 (m, 8Н), 7,31 (s, 1Н), 7,04 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,77 (s, 1Н), 6,71 (dd, J=7,8, 6,8 Гц, 1Н), 6,33 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 421 (М-Н)-. (C25H18N4O3F ⋅ H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D106): выход: 69%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 12,09 (s, 1Н), 10,93 (s, 1Н), 8,54 (dd, J=7,2, 2 Гц, 1Н), 8,05 (dd, J=6,8, 2 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,62 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (s, 1Н), 7,09 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,04 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,68 (dd, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н), 6,32 (s, 1Н), 3,83 (s, 3Н). (C26H20N4O4 ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D107): выход: 84%; т.пл.: 295-296°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,23 (s, 1Н), 12,01 (s, 1Н), 10,93 (s, 1Н), 8,56 (dd, J=7,2, 2 Гц, 1Н), 8,09 (dd, J=6,8, 2 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,55-7,62 (m, 4Н), 7,39-7,43 (m, 2Н), 7,32 (s, 1Н), 7,04 (dd, J=8,2, 2 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,71 (dd, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н). МС (ЭСИ): 439 (М-H)-. (C25H17N4O3F ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D108): выход: 60%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 11,97 (s, 1Н), 10,93 (s, 1Н), 8,55 (dd, J=7,2, 2 Гц, 1Н), 8,08 (dd, J=6,8, 2 Гц, 1Н), 7,55-7,65 (m, 7Н), 7,31 (s, 1Н), 7,04 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,71 (dd, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н), 6,32 (s, 1Н). (C25H17N4O3Cl ⋅ 0,8 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-хлор-(3-трифторметил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D109): выход: 81%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,20 (s, 1Н), 11,88 (s, 1Н), 10,93 (s, 1Н), 8,57 (dd, J=7,2, 2 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=2 Гц, 1Н), 8,15 (dd, J=6,8, 2 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J=8,4, 2 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,62 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 7,05 (dd, J=8, 1,6 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,74 (dd, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н), 6,33 (s, 1Н). (C26H16N4O3Cl3F) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D110): выход: 88%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 11,92 (s, 1Н), 10,96 (s, 1Н), 8,56 (dd, J=7,3, 2,0 Гц, 1Н), 8,12 (dd, J=6,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,64-7,55 (m, 4Н), 7,32 (s, 1Н), 7,04 (dd, J=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,73 (dd, J=7,3, 6,6 Гц, 1Н), 6,34 (s, 1Н). (C25H16N4O3Cl2 ⋅ 1,4 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-1-п-толил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D111): выход: 79%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 12,06 (s, 1Н), 10,93 (s, 1Н), 8,54 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,55-7,62 (гл, 3Н), 7,31-7,37 (m, 5Н), 7,03 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,77 (s, 1Н), 6,68 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 6,33 (s, 1Н), 2,34 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 437 (М+Н)+. (C26H20N4O3 ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D112): выход: 77%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,32 (s, 1Н), 11,91 (s, 1Н), 10,93 (s, 1Н), 8,57 (dd, J=6,8 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,79 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,62 (s, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,56 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,04 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,74 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 6,33 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 489 (М-Н)-. (C26H17N4O3F3) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D113): выход: 87%; т.пл.: >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 11,93 (s, 1Н), 10,93 (s, 1Н), 8,57 (dd, J=7,2, 2 Гц, 1Н), 8,15 (dd, J=6,8, 2 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,80-7,92 (m, 3Н), 7,63 (m, 2Н), 7,56 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 7,04 (dd, J=8, 1,6 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,73 (dd, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н), 6,33 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 489 (М-Н)-.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(3-(хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D114): выход: 84%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 11,95 (s, 1Н), 10,93 (s, 1Н), 8,56 (dd, J=6,8, 2 Гц, 1Н), 8,09 (dd, J=6,8, 2 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,59-7,60 (m, 3Н), 7,56 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,53-7,50 (s, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,05 (dd, J=8, 2 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,72 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 6,33 (s, 1Н). (C25H17N4O3Cl ⋅ 0,3 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D115): выход: 54%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 11,86 (s, 1Н), 10,93 (s, 1Н), 8,60 (dd, J=7,2, 2 Гц, 1Н), 8,13 (dd, J=6,6, 2 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (m, 4Н), 7,56 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,50 (m, 1Н), 7,42 (dd, J=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,04 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,75 (dd, J=7,2, 6,6 Гц, 2Н), 6,33 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 439 (М-Н)-. (C25H17N4O3F ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D116): выход: 65%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,20 (s, 1Н), 12,47 (s, 1Н), 10,92 (s, 1Н), 8,42 (dd, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,12 (dd, J=6,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,62 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 7,06 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,58 (dd, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н), 6,33 (s, 1Н), 3,32 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 359 (М-Н)-. (C20H16N4O3 ⋅ 0,2 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D117): выход: 87%; т.пл.: 298°С (обугливание). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 12,27 (s, 1Н), 10,91 (s, 1Н), 8,45 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,02 (dd, J=6,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,63 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,06 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,59 (dd, J=7,4, 6,8 Гц, 1Н), 6,33 (s, 1Н), 4,95 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 4,15 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,72 (q, J=5,2 Гц, 2Н). МС (ЭСИ): 389 (М-Н)-. (C21H18N4O4 ⋅ 0,25 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-7-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D118): выход: 82%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,30 (s, 1Н), 11,35 (s, 1Н), 10,58 (s, 1Н), 8,55 (dd, J=7,2, 2 Гц, 1Н), 8,09 (dd, J=6,8, 2 Гц, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,57-7,60 (m, 2Н), 7,52 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,39-7,44 (m, 2Н), 7,36 (s, 1Н), 7,16 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,00 (dd, J=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,86 (s, 1Н), 6,71 (dd, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н), 6,36 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 439 (М-Н)-. (C25H17N4O3F ⋅ 0,3 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (D119): выход: 48%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,20 (s, 1Н), 11,97 (s, 1Н), 10,80 (s, 1Н), 8,56 (dd, J=6,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,06 (dd, J=6,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,61-7,57 (m, 3Н), 7,46 (s, 1Н), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,70 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 5,97 (s, 1Н), 2,30 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 467 (М-Н)-. (C27H21N4O3F ⋅ 1 H2O) С, Н, N.

(Z)-5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновая кислота (D120): выход: 49%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,70 (s, 1Н), 11,99 (s, 1Н), 10,96 (s, 1Н), 8,54 (dd, J=7,2, 2 Гц, 1Н), 8,07 (dd, J=6,8, 2 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,62-7,58 (m, 3Н), 7,54 (s, 1Н), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н), 2,51 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 511 (М-Н)-. (C28H21FN4O5 ⋅ 1 H2O) С, Н, N.

(Z)-2-(5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусная кислота (D121): выход: 40%; т.пл.: 275°С (обугливание). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,30 (s, 1Н), 11,98 (s, 1Н), 10,81 (s, 1Н), 8,55 (dd, J=6,8, 2 Гц, 1Н), 8,08 (dd, J=6,8, 2 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (m, 4Н), 7,48 (s, 1Н), 7,41 (dd, J=8,8, 8,8 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,70 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,28 (s, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 525 (М-Н)-.

(Z)-3-(5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D122): выход: 67%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 11,98 (s, 1Н), 10,79 (s, 1Н), 8,55 (dd, J=7,4, 2 Гц, 1Н), 8,08 (dd, J=6,4, 2 Гц, 1Н), 7,67-7,58 (m, 4Н), 7,47 (s, 1Н), 7,41 (dd, J=8,8, 8,8 Гц, 2Н), 7,00 (dd, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,71 (dd, J=7,4, 6,4 Гц, 1Н), 2,63 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2,34 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,23 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 539 (М-Н)-.

(Z)-метил-3-(5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропаноат (D123): выход: 73%; т.пл.: 266-270°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,25 (s, 1Н), 11,97 (s, 1Н), 10,79 (s, 1Н), 8,55 (dd, J=7,2, 2,2 Гц, 1Н), 8,07 (dd, J=6,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,61-7,58 (m, 3Н), 7,46 (s, 1Н), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,99 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,70 (dd, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н), 3,57 (s, 3Н), 2,65 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,43 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 553 (М-Н)-. (C31H27FN4O5 ⋅ 0,7 H2O) С, Н, N.

(Z)-2,4-диметил-5-((6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D124): выход: 69%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,65 (s, 1Н), 12,24 (s, 1Н), 10,93 (brs, 1Н), 8,41 (dd, J=6,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,10 (dd, J=6,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=8, 1,6 Гц, 1Н), 6,57 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,61 (s, 3Н), 2,51 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 431 (М-Н)-. (C23H20N4O5 ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

D104-D124 получали, используя соответствующие исходные вещества, способом, подобным получению D103.

Синтез соединений формулы IV

4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота (D125): К раствору кислоты Мельдрума (1,0 г, 7,0 ммоль) и безводного TEA (5 мл, 35,6 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) добавляли по каплям фенилацетилхлорид (0,95 мл, 7,13 ммоль) при температуре ледяной бани. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 3,5 ч. Неочищенный аддукт кислоты Мельдрума и ацетилхлорида промывали 3н соляной кислотой и концентрировали. К остатку добавляли этанол (20 мл); реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный в результате остаток подвергали взаимодействию с N,N-диметилформамида диметилацеталем (1,5 мл, 11,2 ммоль) в ксилолах (15 мл) при 120°С в течение 4 часов с удалением метанола и концентрировали в вакууме. Остаток циклизовали ацетатом аммония (1,15 г) в метаноле (20 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 4 часов. Неочищенный этиловый эфир омыляли 10% раствором гидроксида натрия (10 мл) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2,5 часа. Твердое вещество, выпавшее в осадок в процессе кислотной обработки с 3н соляной кислотой, собирали на фильтре, промывали метанолом (небольшое количество), водой и диэтиловым эфиром, сушили, получая указанное в заголовке соединение D125 (671,2 мг, 21% за четыре стадии). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,16 (brs, 1Н, NH), 8,60 (d, J=1,6 Гц, 1Н, пиридон-Н), 8,23 (d, J=1,6 Гц, 1Н, пиридон-Н), 7,65 (d, J=8 Гц, 2Н, ArH), 7,50-7,41 (m, 3Н, ArH).

4-оксо-N-(2-оксоиндолин-5-ил)-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D126). Соединение D124 (142 мг, 0,66 ммоль) подвергали взаимодействию с 6-аминооксиндолом (99,5 мг, 0,67 ммоль) в присутствии TBTU (169 мг, 0,53 ммоль) и TEA в смеси безводного DMF и ацетонитрила (1:1, 4 мл) при комнатной температуре в течение 10 дней. Твердый продукт собирали фильтрованием с отсасыванием и промывали водой и ацетонитрилом. Продолжительная сушка в вакууме давала указанное в заголовке соединение D126 (61,6 мг, 27%).

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D127): Соединение D126 (60 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с пиррол-2-карбоксальдегидом, получая указанное в заголовке соединение 127. Выход: 30%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,25 (s, 1Н), 13,10 (s, 1Н), 10,92 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,65-7,62 (m, 4Н), 7,57 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,44-7,36 (m, 3Н), 7,31 (s, 1Н), 7,08 (dd, J=8, 1,2 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,32 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 421 (М-Н)-. (C25H18N4O3F ⋅ H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D128): выход: 49%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 13,15 (s, 1Н), 10,92 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,63-7,56 (m, 5Н), 7,31 (s, 1Н), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,78 (s, 1Н), 6,33 (s, 1Н), 3,79 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 451 (М-Н)-. (C26H20N4O4 ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D129): выход: 31%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 13,07 (s, 1Н), 12,60 (s, 1Н), 10,92 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,70 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,63 (s, 1Н), 7,61 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,33 (S, 1Н). МС (ЭСИ): 439 (М-Н)-. (C25H17N4O3F ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D130): выход: 69%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6): 13,25 (s, 1Н), 13,07 (s, 1Н), 12,68 (brs, 1Н), 10,96 (s, 1Н), 8,60 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=1,2, 1Н), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,66-7,57 (m, 3Н), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (s, 1Н), 7,09 (dd, J=8, 1,7 Гц, 1Н), 6,80 (s, 1Н), 6,34 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 439 (М-H)-. (C25H17N4O3Cl ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-п-толил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D131): выход: 41%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 13,13 (s, 1Н), 10,91 (s, 1Н), 8,57 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1 Н), 7,60 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (m, 3Н), 7,31 (s, 1Н), 7,23 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,07 (dd, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,33 (s, 1Н), 2,33 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 435 (М-Н)-. (C26H20N4O3 ⋅ 0,8 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(3-хлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D132): выход: 61%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,23 (s, 1Н), 12,97 (s, 1Н), 12,64 (br s, 1Н), 10,91 (s, 1Н), 8,59 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,13 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,77 (s, 1Н), 7,62 (s, 2Н), 7,60 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,48-7,41 (m, 2Н), 7,30 (s, 1Н), 7,09 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,78 (s, 1Н), 6,34 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 455 (М-Н)-. (C25H17N4O3Cl ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(4-(трифтор-метил)фенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D133): т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,24 (s, 1Н), 12,99 (s, 1Н), 12,68 (br s, 1Н), 10,91 (s, 1Н), 8,62 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,79 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,63 (s, 1Н), 7,60 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,08 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,32 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 489 (М-Н)-. (C26H17N4O3F3 ⋅ 1 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(2-фторфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D134): выход: 42%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,23 (s, 1Н), 12,96 (s, 1Н), 10,94 (s, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,61 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (m, 2Н), 7,32 (s, 1Н), 7,29-7,24 (m, 2Н), 7,06 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,32 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 439 (М-Н)-. (C25H17N4O3F ⋅ 0,3 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D135): выход: 32%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,20 (s, 1Н), 12,91 (s, 1Н), 10,92 (s, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,58-7,49 (m, 2Н), 7,31 (s, 2Н), 7,19-7,13 (m, 1Н), 7,05 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,33 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 457 (М-Н)-. (C25H16F2N4O3 ⋅ 1,2 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(3,5-дифторфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D136): выход: 28%; т.пл. >300°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,21 (s, 1Н), 12,92 (s, 1Н), 10,92 (s, 1Н), 8,60 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,62 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,26-7,19 (m, 1Н), 7,08 (dd, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,34 (s, 1Н). МС (ЭСИ): 457 (М-Н)-. (C25H16N4O3F2 ⋅ 0,6 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-5-фтор-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D137): выход: 42%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,28 (s, 1Н), 13,26 (s, 1Н), 12,59 (brs, 1Н), 10,89 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,17 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71-7,63 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,36 (s, 1H). МС (ЭСИ): 457 (M-H)-. (C26H20N4O3F2 ⋅ H2O) С, H, N.

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D138): выход: 81%. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 13,06 (s, 1Н), 10,91 (s, 1Н), 8,63 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,62 (s, 1Н), 7,60 (d, J=1,8 Гц), 7,56 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,31 (s, 1Н), 7,26 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,07 (dd, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,78 (s, 1Н), 6,33 (s, 1Н), 3,90 (S, 3Н). МС (ЭСИ): 453 (М-Н)-. (C26H19N4O3F ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D139): выход: 68%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,22 (s, 1Н), 13,12 (s, 1Н), 10,91 (s, 1Н), 8,51 (s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,57 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,07 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,33 (s, 1Н), 1,99 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 359 (М-Н)-. (C20H16N4O3 ⋅ 0,7 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D140): выход: 48%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,21 (s, 1Н), 13,00 (s, 1Н), 12,59 (brs, 1Н), 10,80 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,71-7,66 (m, 3Н), 7,62 (s, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,25 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 5,98 (s, 1Н), 2,29 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 467 (M-H)-.

(Z)-5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D141): выход: 75%; т.пл.: 283°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,30 (s, 1Н), 13,08 (s, 1Н), 10,97 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,05 (d, J=8 Гц, 1Н), 2,52 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 511 (М-Н)-.

(Z)-5-((6-(5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D142): выход: 24%. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,70 (s, 1Н), 13,10 (s, 1Н), 12,54 (s, 1Н), 10,96 (s, 1Н), 8,54 (dd, J=6, 1,2 Гц, 1Н), 7,99 (dd, J=6, 1,2 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 7,06 (dd, J=8, 1,6 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 2,51 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 523 (М-H)-. (C29H24N4O6 ⋅ 0,7 H2O) С, Н, N.

(Z)-2,4-диметил-5-((6-(5-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (D143): выход: 56%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,68 (s, 1Н), 13,11 (s, 1Н), 12,24 (brs, 1Н), 12,05 (brs, 1Н), 10,94 (s, 1Н), 8,50 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,04 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 2,51 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н), 1,99 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 431 (М-Н)-.

(Z)-2-(5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусная кислота (D144): выход: 39%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): 13,30 (s, 1Н), 13,00 (s, 1Н), 12,35 (brs, 1Н), 10,81 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,72-7,66 (m, 3Н), 7,62 (s, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,25 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,31 (s, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 525 (М-Н)-.

(Z)-3-(5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D145): выход: 75%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,30 (s, 1Н), 12,98 (s, 1Н), 12,62 (brs, 1Н), 10,78 (s, 1Н), 8,58 (d, J=6 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=6 Гц, 1Н), 7,72-7,65 (m, 3Н), 7,61 (s, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,25 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,03 (d, J=8 Гц, 1Н), 2,63 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,34 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,23 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 539 (М-H)-.

(Z)-5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-4-метил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (D146): выход: 56%; т.пл.: 243°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,70 (s, 1Н), 13,10 (s, 1Н), 12,67 (s, 1Н), 11,02 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,78 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,66 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,07 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,70 (s, 1Н), 2,31 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 497 (М-Н)-. (C27H19FN4O5 ⋅ 1,7 H2O) С, Н, N.

(Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-дифторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D147): выход: 82%. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,28 (s, 1Н), 12,83 (s, 1Н), 12,66 (s, 1Н), 10,78 (s, 1Н), 12,00 (brs, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,66-7,47 (m, 4Н), 7,31 (s, 1Н), 7,16 (s, 1Н), 7,01 (s, 1Н), 2,62 (s, 2Н), 2,33 (s, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,23 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 557 (М-Н)-.

(Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановая кислота (D148): выход: 68%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,33 (s, 1Н), 12,85 (s, 1Н), 12,10 (brs, 1Н), 10,78 (s, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,63 (s, 1Н), 7,47-7,46 (m, 3Н), 7,26-7,21 (m, 1Н), 7,04 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 2,63 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,34 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,23 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 557 (М-Н)-.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D149): выход: 35%; т.пл.: 283°С (обугливание). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,46 (s, 1Н), 13,05 (s, 1Н), 10,91 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,70 (dd, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н и 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,25 (dd, J=9,2, 8,8 Гц, 2Н), 7,05 (d, J=8 Гц, 1Н), 3,45 (brs, 4Н), 2,27 (brs, 7Н), 2,23 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 593 (М-Н)-. (C33H31FN6O6 ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D150): выход: 61%; т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,28 (s, 1Н), 13,00 (s, 1Н), 10,78 (s, 1Н), 8,57 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,4, 1Н), 7,61 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,25 (dd, J=8,8 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 3,49 (brs, 4Н), 3,46 (s, 3Н), 2,22 (brs, 7Н), 2,17 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 607 (М-Н)-. (C34H33FN4O6 ⋅ 0,3 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D151): выход: 72%; т.пл.: 250°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 14,12 (s, 1Н), 13,30 (s, 1Н), 10,72 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,70 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,63-7,60 (m, 2Н), 7,43 (s, 1Н), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,01 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 2,61-2,60 (m, 2Н), 2,43-2,39 (m, 2Н), 2,27-2,12 (m, 7Н); МС (ЭСИ): 621 (М-Н)-.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D152): выход: 26%. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,45 (s, 1Н), 13,05 (s, 1Н), 12,60 (br s, 1Н), 10,91 (s, 1Н), 8,58 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,07 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,73-7,68 (m, 3Н), 7,64 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,52 (s, 1Н), 7,26 (dd, J=9,2, 8,8 Гц, 2H), 7,05 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 3,57 (s, 4Н), 3,46 (s, 4Н), 2,28 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 580 (М-Н)-. (C32H28FN5O5 ⋅ 0,5 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D153): выход: 55%. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,30 (s, 1Н), 13,05 (s, 1Н), 10,78 (s, 1Н), 8,57 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 7,25 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 3,53-3,44 (br, 10Н), 2,23 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 594 (М-Н)-. (C33H30N4O5F ⋅ 1 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)-метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D154): выход: 32% (для двух стадий); т.пл.: 235°С (обугливание). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,54 (s, 1Н), 13,12 (s, 1Н), 12,50 (brs, 1Н), 10,91 (s, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,71 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J=8,8, 8,8 Гц, 2Н), 7,52 (s, 1Н), 7,05 (dd, J=8, 1,6 Гц, 1Н), 6,99 (dd, J=8,8, 8,8 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,50 (br s, 4Н), 2,27 (s, 7Н), 2,23 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 605 (М-Н)-. (C34H34N6O5 ⋅ 2 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)-1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D155): выход: 49%; т.пл. 205°С (обугливание). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,45 (s, 1Н), 13,10 (s, 1Н), 12,50 (brs, 1Н), 10,91 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,72 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (s, 1Н), 7,05 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,99 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,57 (s, 4Н), 3,46 (s, 4Н), 2,28 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н). МС (ЭСИ): 592 (М-Н)-. (C33H31N5O6 ⋅ 2,2 H2O) С, Н, N.

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)-1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (D156): выход: 27% (для двух стадий); т.пл. >300°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,50 (s, 1Н), 13,20 (s, 1Н), 10,91 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,72 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (s, 1Н), 7,48 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,34 (t, J=7,2, 6,4 Гц, 2Н), 2,64 (t, J=6,8, 6,4 Гц, 2Н), 2,57 (s, 4Н), 2,37 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 1,69 (s, 4Н); МС (ЭСИ): 619 (М-Н)-. (C36H40N6O5 ⋅ 1,1 H2O) С, Н, N.

D128-D156 получали, используя соответствующие исходные вещества, способом, подобным получению D127.

Оценивали способность соединений формул (I)-(IV) ингибировать активность протеинкиназ aurora В и FLT-3, используя метод связывания на фильтрах на основе радиоизотопа Р81 (Таблица 1). Значения ИК50 усредняли из двух независимых кривых "доза - эффект" с коэффициентом вариации обычно <30. Числа в круглых скобках являются средними значениями (n=2) процентов ингибирования каталитической активности фермента после обработки соединением в концентрации 1,0 мкМ. Двойные ингибиторы киназ aurora В и FLT-3 способны улучшать эффективность и снижать восприимчивость к сопротивляемости при FLT-3 изменяющемся остром миелоидном лейкозе. D49, D50, D51, D52, D90 и D94 демонстрировали селективное ингибирование aurora В над FLT-3 и другими киназами aurora с индексом избирательности (SI) больше, чем в 150 раз (SI=ИК50 для FLT-3 или других киназ aurora / ИК50 для киназы aurora В).

Эти соединения проявляли антипролиферативную активность на клетках легочной карциномы человека А549 (Таблица 2), клетках колоректальной карциномы человека НСТ116 (Таблица 3), клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека HepG2 (Таблица 4) и клетках острого миеломоноцитарного лейкоза человека MV4-11 (Таблица 5). Клетки обрабатывали исследуемым соединением, и концентрацию, требуемую для 50% ингибирования роста (ИК50), определяли путем колориметрического анализа с сульфородамином Б (SRB).

Фиг. 1А-В демонстрируют влияние D70 на уровень мРНК p-Aur В и р-гистон Н3 в разных линиях раковых клеток после 4 часов обработки, которое оценивали в ходе дот-блот анализа. AZD1152-HQPA (10 мкМ) использовали в качестве стандарта. Фиг. 2 демонстрирует эффективность in vivo соединения D134, определенную при использовании установленных ксенотрансплантатов линии раковых клеток Huh7 у самок мышей SCID.

Соединение формулы А:

1. Соединение формулы А:

или его фармацевтически приемлемая соль,

(I) где:

Ra представляет собой водород, (С618)арил, гало(С618)арил или (С16)алкокси(С618)арил;

Rb представляет собой водород, (С318)гетероарил, (С16)алкокси(С318)гетероарил; (С16)алкил(С318)гетероарил, карбокси(С318)гетероарил, (С16)алкил(С16)алкокси(С318)гетероарил, (С16)алкилкарбокси(С318)гетероарил, (С16)алкил(С16)карбоксиалкил(С318)гетероарил, (С16)алкил((С16)алкиламино(С16)алкилкарбамоил)(С318)гетероарил, (С16)алкил(С618)арил(С318)гетероарил, (С16)алкил(С16)алкоксикарбонил(С318)гетероарил, (С16)алкил(С16)алкокси(С16)оксиалкил(С318)гетероарил, (С16)алкил(С36)гетероциклилкарбонил(С318)гетероарил, (С16)алкил(С36)гетероциклил(С16)оксиалкил(С318)гетероарил или (С16)алкил((С36)гетероциклил(С16)алкилкарбамоил)(С318)гетероарил;

Rc представляет собой водород, (С16)алкоксибензоилуреидо или гало(С618)арил(С318)гетероариламидо;

Rd представляет собой водород, галоген, (С16)алкоксибензоилуреидо или гало(С618)арил(С318)гетероариламидо;

Re представляет собой бензоилуреидо, галобензоилуреидо, гало(С16)алкоксибензоилуреидо, (С16)алкоксибензоилуреидо, (С16)алкиламинобензоилуреидо, (С16)алкилбензоилуреидо, нитробензоилуреидо, (С16)галоалкилбензоилуреидо, (С16)галоалкилгалобензоилуреидо, гало(С618)арилкарбамоилацетамидо, (С16)алкокси(С618)арилкарбамоилацетамидо, (С16)алкокси(С618)арилкарбамоил(С36)циклоалкиламидо, гало(С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С36)циклоалкил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С16)алкиламино(С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, гало(С16)алкокси(С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С16)алкокси(С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С16)алкил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С16)алкил(С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С16)галоалкилгало(С618)арил(С36)гетероциклилкарбониламино, (С16)галоалкил(С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, гало(С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)оксиалкил(С36)гетероциклиламидо, (С16)алкокси(С16)алкил(С318)гетероариламидо, (С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)алкил(С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)галоалкил(С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)алкил(С318)гетероариламидо или (С16)алкокси(С618)арил(С318)гетероариламидо; и

Rf представляет собой водород, (С16)алкоксибензоилуреидо или гало(С618)арил(С318)гетероариламидо;

или (II) где:

каждый Ra, Rb, Rd и Rf является таким, как определено выше в (I);

Rc представляет собой (С16)алкоксибензоилуреидо или гало(С618)арил(С318)гетероариламидо; и

Re представляет собой водород, бензоилуреидо, галобензоилуреидо, гало(С16)алкоксибензоилуреидо, (С16)алкоксибензоилуреидо, (С16)алкиламинобензоилуреидо, (С16)алкилбензоилуреидо, нитробензоилуреидо, (С16)галоалкилбензоилуреидо, (С16)галоалкилгалобензоилуреидо, гало(С618)арилкарбамоилацетамидо, (С16)алкокси(С618)арилкарбамоилацетамидо, (С16)алкокси(С618)арилкарбамоил(С36)циклоалкиламидо, гало(С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С36)циклоалкил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С16)алкиламино(С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, гало(С16)алкокси(С618)арил(С3-

С18)гетероциклилкарбониламино, (С16)алкокси(С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С16)алкил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С16)алкил(С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, (С16)галоалкилгало(С618)арил(С36)гетероциклилкарбониламино, (С16)галоалкил(С618)арил(С318)гетероциклилкарбониламино, гало(С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)оксиалкил(С36)гетероциклиламидо, (С16)алкокси(С16)алкил(С318)гетероариламидо, (С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)алкил(С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)галоалкил(С618)арил(С318)гетероариламидо, (С16)алкил(С318)гетероариламидо или (С16)алкокси(C618)арил(С318)гетероариламидо;

или (III) где:

каждый Ra, Rb, Rc и Rf является таким, как определено выше в (I);

Rd представляет собой (С16)алкоксибензоилуреидо или гало(C618)арил(С318)гетероариламидо; и

Re является таким, как определено выше в (II);

или (IV) где:

каждый Ra, Rb, Rc и Rd является таким, как определено выше в (I);

Re является таким, как определено выше в (II); и

Rf представляет собой (С16)алкоксибензоилуреидо или гало(С618)арил(С318)гетероариламидо; и

где каждый (С618)арил, (С318)гетероарил, (С36)гетероциклилкарбонил независимо возможно замещен по углероду или азоту одним или более чем одним (С16)алкилом, оксо, гидрокси, галогеном или трифторметилом, и дополнительно где гетероарил представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, содержащую один, два или три ароматических кольца и содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце, и которая может быть незамещена или замещена; а гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы кислорода, азота и серы, и возможно содержащую оксогруппу (=O), присоединенную к кольцу.

2. Соединение по п. 1,

(1) где:

Ra представляет собой водород, фенил, 4-хлорфенил или 4-метоксифенил;

Rb представляет собой водород, фуран-2-ил, 1H-пиррол-2-ил, 5-карбокси-1Н-пиррол-2-ил, 3-метил-5-карбокси-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбокси-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(2-карбоксиэтил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбоксиметил-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-([2-(диметиламино)этил]карбамоил)-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-фенил-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-этокси-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(4-метилпиперазино-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-3-оксопропил))-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-2-оксоэтил))-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-метокси-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(морфолин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-морфолино-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-([2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил)-1H-пиррол-2-ил, пирид-2-ил, пирид-4-ил или тиофен-2-ил;

Rc представляет собой водород, N3-(4-метоксибензоил)уреидо или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо;

Rd представляет собой водород, фтор, N3-(4-метоксибензоил)уреидо или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо;

Re представляет собой N3-бензоилуреидо, N3-(4-хлорбензоил)уреидо, N3-(3,4-дихлорбензоил)уреидо, N3-(2,4-дифторбензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3,5-диметоксибензоил)уреидо, N3-((4-диметиламинобензоил)уреидо, N3-(2-фторбензоил)уреидо, N3-(4-фторбензоил)уреидо, N3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3-метилбензоил)уреидо, N3-(4-метилбензоил)уреидо, N3-(4-метоксибензоил)уреидо, N3-(4-нитробензоил)уреидо, N3-(4-трифторметилбензоил)уреидо, N3-(3-трифторметил-4-хлорбензоил)уреидо, 2-[(4-фторфенил)карбамоил]ацетамидо, 2-[(4-метоксифенил)карбамоил]ацетамидо, 1-{(4-метоксифенил)карбамоил]циклопропанамидо}, 3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-диметиламинофенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(2-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-метилфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-метил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-фенил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-трифторметилфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 1-(4-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3,4-дихлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(2-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(2-гидроксиэтил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-метоксифенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-метил-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-метилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-фенил-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-трифторметилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-трифторметилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 5-(3-хлорфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-хлорфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(2,4-дифторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(3,5-дифторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо; 5-(2-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 1-метил-5-(4-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-метил-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-метилфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-метоксифенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-фенил-4-оксопиридин-3-амидо или 5-(4-трифторметилфенил)-4-оксопиридин-3-амидо; и

Rf представляет собой водород, N3-(4-метоксибензоил)уреидо или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо;

или (2) где:

каждый Ra, Rb, Rd и Rf является таким, как определено выше в (1);

Rc представляет собой N3-(4-метоксибензоил)уреидо или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо; и

Re представляет собой водород, N3-бензоилуреидо, N3-(4-хлорбензоил)уреидо, N3-(3,4-дихлорбензоил)уреидо, N3-(2,4-дифторбензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3,5-диметоксибензоил)уреидо, N3-((4-диметиламинобензоил)уреидо, N3-(2-фторбензоил)уреидо, N3-(4-фторбензоил)уреидо, N3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3-метилбензоил)уреидо, N3-(4-метилбензоил)уреидо, N3-

(4-метоксибензоил)уреидо, N3-(4-нитробензоил)уреидо, N3-(4-трифторметилбензоил)уреидо, N3-(3-трифторметил-4-хлорбензоил)уреидо, 2-[(4-фторфенил)карбамоил]ацетамидо, 2-[(4-метоксифенил)карбамоил]ацетамидо, 1-{(4-метоксифенил)карбамоил]циклопропанамидо}, 3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-диметиламинофенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(2-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-метилфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-метил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-фенил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-трифторметилфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 1-(4-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3,4-дихлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(2-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(2-гидроксиэтил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-метоксифенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-метил-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-метилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-фенил-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-трифторметилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-трифторметилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 5-(3-хлорфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-хлорфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(2,4-дифторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(3,5-дифторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо; 5-(2-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 1-метил-5-(4-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-метил-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-метилфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-метоксифенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-фенил-4-оксопиридин-3-амидо или 5-(4-трифторметилфенил)-4-оксопиридин-3-амидо;

или (3) где:

каждый Ra, Rb, Rc и Rf является таким, как определено выше в (1);

Rd представляет собой N3-(4-метоксибензоил)уреидо или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо; и

Re является таким, как определено выше в (2);

или (4) где:

каждый Ra, Rb, Rc и Rd является таким, как определено выше в (1);

Re является таким, как определено выше в (2); и

Rf представляет собой N3-(4-метоксибензоил)уреидо или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо.

3. Соединение по п. 2,

(А) где:

Ra представляет собой водород, фенил, 4-хлорфенил или 4-метоксифенил;

Rb представляет собой водород, фуран-2-ил, 1Н-пиррол-2-ил, 5-карбокси-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбокси-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(2-карбоксиэтил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбоксиметил-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-([2-(диметиламино)этил]карбамоил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-фенил-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-этокси-3-оксопропил)-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(4-метилпиперазино-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-3-оксопропил))-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-2-оксоэтил))-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(морфолин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-морфолино-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-([2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил)-1Н-пиррол-2-ил, пирид-2-ил, пирид-4-ил или тиофен-2-ил;

Rc представляет собой водород или N3-(4-метоксибензоил)уреидо;

Rd представляет собой водород, фтор или N3-(4-метоксибензоил)уреидо;

Re представляет собой N3-бензоилуреидо, N3-(4-хлорбензоил)уреидо, N3-(3,4-дихлорбензоил)уреидо, N3-(2,4-дифторбензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3,5-диметоксибензоил)уреидо, N3-((4-диметиламинобензоил)уреидо, N3-(2-фторбензоил)уреидо, N3-(4-фторбензоил)уреидо, N3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3-метилбензоил)уреидо, N3-(4-метилбензоил)уреидо, N3-(4-метоксибензоил)уреидо, N3-(4-нитробензоил)уреидо, N3-(4-трифторметилбензоил)уреидо или N3-(3-трифторметил-4-хлорбензоил)уреидо; и

Rf представляет собой водород или N3-(4-метоксибензоил)уреидо;

или (В) где:

каждый Ra, Rb, Rd и Rf является таким, как определено выше в (А);

Rc представляет собой N3-(4-метоксибензоил)уреидо; и

Re представляет собой водород, N3-бензоилуреидо, N3-(4-хлорбензоил)уреидо, N3-(3,4-дихлорбензоил)уреидо, N3-(2,4-дифторбензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3,5-диметоксибензоил)уреидо, N3-((4-диметиламинобензоил)уреидо, N3-(2-фторбензоил)уреидо, N3-(4-фторбензоил)уреидо, N3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо, N3-(3-метилбензоил)уреидо, N3-(4-метилбензоил)уреидо, N3-(4-метоксибензоил)уреидо, N3-(4-нитробензоил)уреидо, N3-(4-трифторметилбензоил)уреидо или N3-(3-трифторметил-4-хлорбензоил)уреидо;

или (С) где:

каждый Ra, Rb, Rc и Rf является таким, как определено выше в (А);

Rd представляет собой N3-(4-метоксибензоил)уреидо; и

Re является таким, как определено выше в (В);

или (D) где:

каждый Ra, Rb, Rc и Rd является таким, как определено выше в (А);

Re является таким, как определено выше в (В); и

Rf представляет собой N3-(4-метоксибензоил)уреидо.

4. Соединение по п. 2, где

каждый Ra, Rc, Rd и Rf независимо представляет собой водород;

Rb представляет собой 1Н-пиррол-2-ил; и

Re представляет собой 2-[(4-метоксифенил)карбамоил]ацетамидо или 1-{(4-метоксифенил)карбамоил]циклопропанамидо}.

5. Соединение по п. 2, где

каждый Ra, Rc, Rd и Rf независимо представляет собой водород;

Rb представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбокси-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбоксиметил-1Н-пиррол-2-ил или 3,5-диметил-4-(2-карбоксиэтил)-1Н-пиррол-2-ил; и

Re представляет собой 3-метил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-фенил-2-оксоимидазолидин-1-карбонил амино, 3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3,4-дихлорфенил)-2-

оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-трифторметилфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(2-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-метилфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино, 3-(4-диметиламинофенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино или 3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбониламино.

6. Соединение по п. 2,

(i) где:

Ra представляет собой водород;

Rb представляет собой 1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбокси-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбоксиметил-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(2-карбоксиэтил)-1H-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-метокси-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил или 3,5-диметил-4-карбокси-1Н-пиррол-2-ил;

Rc представляет собой водород или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо;

Rd представляет собой 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо;

Re представляет собой водород, 1-фенил-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-метоксифенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3,4-дихлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-метилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(4-трифторметилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-трифторметилфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(3-хлорфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(2-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо, 1-(2-гидроксиэтил)-2-оксопиридин-3-амидо или 1-метил-2-оксопиридин-3-амидо; и

Rf представляет собой водород или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо;

или (ii) где:

каждый Ra, Rb, Re, Rf является таким, как определено выше в (i);

Rc представляет собой 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо; и

Rd представляет собой водород или 1-(4-фторфенил)-2-оксопиридин-3-амидо.

7. Соединение по п. 2, где

каждый Ra, Rc, Rd и Rf независимо представляет собой водород;

Rb представляет собой 1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбокси-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-карбоксиметил-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(2-карбоксиэтил)-1H-пиррол-2-ил, 3-метил-5-карбокси-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(4-метилпиперазино-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-2-оксоэтил))-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазино-3-оксопропил))-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(морфолин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(3-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-2-ил, 3,5-диметил-4-(4-метилпиперазино-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил или 3,5-диметил-4-([2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил)-1Н-пиррол-2-ил; и

Re представляет собой 5-метил-4-оксопиридин-3-амидо, 5-фенил-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-метоксифенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-хлорфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-метилфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(3-хлорфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(4-трифторметилфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(2-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(2,4-дифторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо, 5-(3,5-дифторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо или 1-метил-5-(4-фторфенил)-4-оксопиридин-3-амидо.

8. Соединение по п. 2, где соединение выбрано из группы, состоящей из

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-4-илкарбамоил)-4-метоксибензамида,

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-5-илкарбамоил)-4-метоксибензамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-7-илкарбамоил)-4-метоксибензамида,

(E)-N-(3-бензилиден-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида,

(E)-N-(3-(4-хлорбензилиден)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида,

(E)-4-метокси-N-(3-(4-метоксибензилиден)-2-оксоиндолин-6-ил-карбамоил)бензамида,

(Z)-4-метокси-N-(2-оксо-3-(пиридин-2-илметилен)индолин-6-илкарбамоил)бензамида,

(Z)-4-метокси-N-(2-оксо-3-(пиридин-4-илметилен)индолин-6-илкарбамоил)бензамида,

(Z)-4-метокси-N-(2-оксо-3-(тиофен-2-илметилен)индолин-6-илкарбамоил)бензамида,

(E)-N-(3-(фуран-2-илметилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)бензамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-хлорбензамида,

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-3,4-дихлорбензамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-(трифторметил)бензамида, (Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-хлор-3-(трифторметил)бензамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метилбензамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-3,5-диметоксибензамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-(диметиламино)бензамида,

(Z)-5-((6-(3-бензоилуреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-5-((6-(3-(4-хлорбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-5-((6-(3-(3,4-дихлорбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-2,4-диметил-5-((2-оксо-6-(3-(4-(трифторметил)бензоил)уреидо)индолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-5-((6-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)бензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)бензоил)уреидо)-2-оксо-индолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-2,4-диметил-5-((6-(3-(4-нитробензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-2,4-диметил-5-((6-(3-(4-метилбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-3-(2,4-диметил-5-((6-(3-(3-метилбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-5-((6-(3-(3,5-диметоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-фенил-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида,

(Z)-5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(Z)-2-(5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусной кислоты,

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-5-фтор-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-4-метоксибензамида,

(Z)-5-((5-фтор-6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-2-(5-((5-фтор-6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусной кислоты,

(Z)-3-(5-((5-фтор-6-(3-(4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)-метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фторбензамида,

(Z)-5-((6-(3-(2-фторбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-3-(5-((6-(3-(2-фторбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-фторбензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-дифторбензоил)уреидо]-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-3-(5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-5-((5-фтор-6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-3-(5-((5-фтор-6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-5-((6-(3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоил)уреидо)-5-фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-этил-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилата,

(Z)-этил-3-(5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропаноата,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(3-морфолино-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илкарбамоил)-2-фтор-4-метоксибензамида,

(Z)-N-(2-(диметиламино)этил)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)-уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,

(Z)-N-(2-(диэтиламино)этил)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,

(Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида и

соли яблочной кислоты (Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксибензоил)уреидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида.

9. Соединение по п. 2, где соединение выбрано из группы, состоящей из

(Z)-N1-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-N3-(4-фторфенил)малонамида,

(Z)-N1-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-N3-(4-метоксифенил)малонамида и

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-N-(4-метоксифенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.

10. Соединение по п. 2, где соединение выбрано из группы, состоящей из

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-5-фтор-2-оксоиндолин-6-ил)-3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-3-фенилимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(3-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-хлор-3-(трифтор-метил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-3-(4-(трифтор-метил)фенил)имидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(2-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-3-п-толилимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(4-(диметиламино)-фенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида,

(Z)-5-((6-(3-(4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-5-((6-(3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-2-(5-((6-(3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусной кислоты,

(Z)-3-(5-((6-(3-циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-5-((6-(3-(2-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и

(Z)-5-((6-(3-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.

11. Соединение по п. 2, где соединение выбрано из группы, состоящей из

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-5-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-хлор-(3-трифторметил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-оксо-1-(п-толил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(3-(трифторметил)фенил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(3-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-7-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-2-(5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусной кислоты,

(Z)-3-(5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-метил-3-(5-((6-(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропаноата и

(Z)-2,4-диметил-5-((6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.

12. Соединение по п. 2, где соединение выбрано из группы, состоящей из

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-п-толил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(3-хлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(4-(трифтор-метил)фенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(2-фторфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-4-оксо-5-(3,5-дифторфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-5-фтор-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-1H-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-5-((6-(5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-2,4-диметил-5-((6-(5-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(Z)-2-(5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)уксусной кислоты,

(Z)-3-(5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-5-((6-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-4-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-дифторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)пропановой кислоты,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиррол-2-ил)-метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида,

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)-1H-пиррол-2-ил)-метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида и

(Z)-N-(3-((3,5-диметил-4-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)-5-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида.

13. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-12 или его соли и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, для применения в лечении рака.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12 для применения в лечении рака.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака по п. 14, где рак представляет собой по меньшей мере один вид, выбранный из группы, состоящей из рака легких, колоректального рака, рака печени и острого миеломоноцитарного лейкоза.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы (I), где R1 и R2 независимо выбраны из атома водорода, C1-6алкила, С3-7циклоалкила, С3-6алкенила или фенила, при этом C1-6алкил, циклоалкил, С3-6 алкенил или фенил может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей атом галогена, гидроксил, С1-6алкоксикарбонил или фенил, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкил, включающему следующие стадии: а) защиту 3-аминопиразола с образованием соединения формулы (II), где R3 представляет собой С1-6алкил, циклоалкил или фенил; б) 1-замещение защищенного 3-аминопиразола формулы (II) с образованием соединения формулы (III) и в) гидролиз защищенного 3-аминопиразола формулы (III) в присутствии основания с образованием соединения формулы (I).

Изобретение относится к фторзамещенному циклическому аминосоединению общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I обладают свойствами ингибитора ацетилхолинэстеразы.

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для лечения опосредуемых альдостероном заболеваний.

Изобретение относится к способу получения новых 5-гетарилметиленпиримидин-2,4,6-трионов общей формулы III (а-и), которые могут быть использованы в качестве потенциальных противосудорожных и снотворных средств.

Данное изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям общей формулы I, где R1 представляет собой ;R2 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила и , и ; и R3, R4, R5 и R6 все представляют собой Н, также к соединениям II и III.

Настоящее изобретение относится к способу получения гидрохлоридной соли (HCl) соединения формулы (I), где Y1 и Y2 независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, где указанное соединение формулы (I) содержит цис-изомер и транс-изомер, который включает (1) использование соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе; и (2) обработку соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе, с помощью HCl, содержащегося во втором подходящем растворителе, с получением HCl соли соединения формулы (I).

Настоящее изобретение относится к способу получения хирального соединения формулы (IX) или его соли, где Y1 и Y2 независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, а также к кристаллическому хиральному соединению формулы (IX) или его соли, в которой от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% молекул указанного кристаллического соединения или его соли содержатся в виде цис-изомера формулы (VII) или его соли и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% молекул указанного кристаллического соединения или его соли содержатся в виде транс-изомера формулы (VIII) или его соли, и к его применению для получения фунгицидного средства.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным хромена формулы I или его солям, где: каждый из R1 и R3, независимо, обозначает водород, С1-4алкил, гидроксил, С1-4алкоксил, С1-4алкоксиС1-4алкил, галогенС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил, галоген или Cy2; R2 обозначает водород; Cy1 обозначает моноциклический 5- или 6-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, где Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4; каждый Cy2, независимо, обозначает фенил или ароматический 5- или 6-членный цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому С или N, где Cy2 может содержать в общей сложности 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и где Cy2 необязательно имеет один или более заместителей R4; каждый R4, независимо, обозначает С1-4алкил, гидроксил, С1-4алкоксил, галогенС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил или галоген; n равен от 0 до 2; m равен 0 или 1.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к способу получения термореактивных олигомерных композиций взаимодействием трех- или четырехкратных мольных избытков гексаметилен-бис-малеимида с 5,5'-бис-бензотриазолами в расплаве посредством нагрева от 170 до 225°С с последующим выдерживанием при 225°С в течение 1.5-2.0 минут.

Изобретение относится к новому терапевтическому средству для лечения болезни Альцгеймера. В частности, изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I): [в которой Ar1 обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил и т.д.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой СН, N или CR4; W представляет собой карбонил, сульфонил или CR5R6; представляет собой или независимо выбран из группы, содержащей R и R' независимо выбраны из -CR1R2R3, где R1 выбран из С1-4алкила; R2 представляет собой С1-4алкилоксикарбониламино; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород или фтор; CR5R6 вместе образуют оксетан.

Изобретение относится к соединению общей формулы [Ib] или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) Cy представляет собой фенил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил, Cyа является гетероциклической группой, имеющей структуры, приведенные в формуле изобретения, R1a и R2b являются группами, определенными в формуле изобретения.

Настоящее изобретение касается новых соединений общих формул II, III, IV и V, где значения радикалов указаны в описании, или их фармацевтически приемлемой соли, которые могут использоваться в качестве ингибиторов PDK1.

Данное изобретение относится к применению производных дигидропиразолонов формулы (I), в которой радикалы и символы определены в п.1 формулы изобретения, для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний сердечного кровообращения, сердечной недостаточности, анемий, хронических заболеваний почек и почечной недостаточности, а также к лекарственному средству, содержащему указанное производное дигидропиразолона, и к способу лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний у человека и животных.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, , обладающим PI3K ферментативной активностью. Технический результат: получены новые соединения формулы I, которые могут быть использованы для регулирования PI3K ферментативной активности, а также фармацевтические композиции на их основе.

Изобретение относится к производным пиперазинил пиримидина формулы I, обладающим антагонизмом к CCR4, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, их применению для изготовления лекарственного средства, а также к способу лечения.

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным общей формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора интегрина α4β7.

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому терапевтическому средству для лечения болезни Альцгеймера. В частности, изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I): [в которой Ar1 обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил и т.д.

Изобретение относится к производным индолин-2-она, формулы A, которые представляют собой ингибиторы протеинкиназ, предназначенные для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак легких, колоректальный рак, рак печени и острый миеломоноцитарный лейкоз. 2 н. и 13 з.п. ф-лы., 3 ил., 6 табл., 1 пр.

Наверх