2-ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил) тиазол-4-ил)-3, 7, 9-тригидрокси-8, 9b-диметилдибензо[b, d]фуран-1(9bh)-он, проявляющий ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединению, представляющему собой 2-ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо-[b,d]фуран-1(9bH)-он формулы I. Соединение по изобретению проявляет способность ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека(Tdp1). Технический результат – производное усниновой кислоты в качестве ингибитора фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека и повышение ингибирующего действия на фермент Tdp1. 2 ил., 3 пр.

 

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединению, представляющему собой производное усниновой кислоты формулы I, включая его пространственные изомеры:

у которого выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).

В последние годы ведутся активные поиски ингибиторов фермента Tdp1, который рассматривается как перспективная фермент-мишень для создания лекарственных препаратов для лечения онкологических и нейродегенеративных заболеваний [1].

Tdp1 относится к классу фосфодиэстераз - ферментов, расщепляющих фосфодиэфирные связи [2]. Tdp1 играет важную роль в удалении повреждений ДНК, создаваемых топоизомеразой 1 (Top1), ее ингибитором камптотецином и антираковыми препаратами. Нормальный ферментативный цикл топоизомеразы 1 включает обратимую реакцию трансэтерификации. Остаток тирозина-723 активного центра фермента образует переходный ковалентный комплекс с 3'-фосфатом основания ДНК. При этом образуется одноцепочечный разрыв, который позволяет «разрезанной» цепи вращаться вокруг интактной, снимая локальное напряжение в спирали. Затем целостность ДНК восстанавливается за счет обратной реакции (лигирования). В нормальных условиях скорость реакции лигирования значительно выше, чем скорость расщепления, но в ряде случаев переходные комплексы оказываются стабильными. В частности, ингибиторы Top1, такие как камптотецин и его производные, применяющиеся в клинике, существенно замедляют скорость обратной реакции [3]. Невозможность восстановить структуру ДНК приводит к образованию одноцепочечных разрывов, которые могут превратиться в более токсичные двухцепочечные. Помимо ингибиторов, ряд повреждений ДНК вблизи от места присоединения Top1 также могут блокировать реакцию лигирования.

Tdp1 расщепляет 3'-диэфирную связь между остатком тирозина и 3'-концом ДНК, а также удаляет другие повреждения с 3'-конца ДНК [4, 5]. При этом на 3'-конце ДНК остается фосфат, на 5'-конце - гидроксильный остаток. Такая структура является субстратом для фермента полинуклеотидкиназа-3'-фосфатаза (PNKP), которая восстанавливает традиционную для эксцизионной репарации оснований (ЭРО) конфигурацию 3'-ОН, 5'-фосфат [6]. В результате, Tdp1 противостоит ингибиторам Top1, которые являются достаточно эффективными антираковыми препаратами (см. обзоры [7, 8]). Предполагается, что именно Tdp1 ответственна за лекарственную устойчивость некоторых видов рака [3, 9]. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований: мыши, нокаутные по Tdp1, и человеческие клеточные линии, имеющие мутацию SCAN1, гиперчувствительны к камптотецину [10-13]. И, наоборот, в клетках с повышенным уровнем экспрессии Tdp1 камптотецин и этопозид вызывают меньше повреждений ДНК [14, 15]. Таким образом, сочетание препаратов, воздействующих на Top1 и Tdp1, может существенно повысить эффективность химиотерапии.

Известно также, что подавление активности Tdp1 делает опухолевые клетки гиперчувствительными к противораковому препарату темозоломиду (метилирование пуринов) [16], метилметансульфонату (образование апуриновых/апиримидиновых сайтов), блеомицину (одноцепочечные/двухцепочечные разрывы с 3'-фосфогликолятами), перекиси водорода и ионизирующему излучению (разрывы и др. виды повреждений) [17]. Это предполагает участие Tdp1 в различных путях репарации ДНК.

Таким образом, терапевтическим эффектом ингибиторов Tdp1 может быть селективное увеличение активности противоопухолевых препаратов.

В литературе описано относительно немного ингибиторов Tdp1 [18-28]. Недостатком известных соединений являются не очень высокие ингибиторные характеристики в отношении Tdp1 (IC50 в диапазоне концентраций от 0,2 до 100 мкМ).

Наиболее близким к заявляемым соединениям - прототипом, является фурамидин, представляющий собой гетероциклический диамидин [20] формулы II:

Недостатком известного соединения являются низкие ингибиторные характеристики в отношении Tdp1 (IC50 для одноцепочечной ДНК составляет порядка 100 мкМ).

Задачей изобретения является создание более эффективного ингибитора Tdp1 на основе усниновой кислоты.

Усниновая кислота (III) является уникальным и доступным отечественным метаболитом лишайников.

Широко изучены антибактериальные, фунгицидные и антиоксидантные свойства усниновой кислоты, но известны также данные об активности усниновой кислоты и ее производных в отношении фермента репарации ПАРП1 [28].

Поставленная задача решается предлагаемым соединением, представляющим собой гидразинотиазоловое производное усниновой кислоты формулы (I) с высокими ингибирующими характеристиками в отношении Tdp1 (IC50 0.026±0.011 мкМ).

Технический результат: повышение ингибирующего действия на фермент Tdp1 и расширение арсенала ингибиторов данного фермента.

Предлагаемое соединение может быть синтезировано в соответствии со схемами, приведенными на фиг. 1.

В качестве исходного соединения берут усниновую кислоту со структурной формулой (III), полученную экстракцией из смеси лишайников по методике [29]. Для получения целевого соединения предварительно синтезируют бромзамещенное производное усниновой кислоты (соединение IV) и тиосемикарбазон V. Бромирование усниновой кислоты (III) бромом проводят в присутствии бромоводородной кислоты по методике, описанной в работе [30], и получают соединение IV. Тиосемикарбазон V получают при взаимодействии тиосемикарбазида (соединение VI) с пара-бромбензальдегидом VII по методике, описанной в работе [31], спектральные данные совпадают с литературными. Финальным этапом получают соединение I с целевой активностью реакцией соединения IV с тиосемикарбазоном V с последующей его очисткой колоночной хроматографией.

Более конкретно способ получения заявляемого соединения I заключается в следующем.

На первом этапе получают усниновую кислоту экстракцией воздушно-сухого сырья (смесь лишайников) хлороформом при кипячении с последующим выделением чистой усниновой кислоты в виде желтых кристаллов при перекристаллизации из смеси хлороформ - этиловый спирт (1:10). Полученную усниновую кислоту (III) бромируют добавлением заранее приготовленного комплекса брома с диоксаном (2 ммоль брома растворяют в 14 мл диоксана) в присутствии нескольких капель бромоводородной кислоты в течение 7 суток при комнатной температуре в темноте. После концентрирования реакционной смеси на ротационном испарителе и колоночной хроматографии выделяют бромзамещенное производное усниновой кислоты (IV). Далее синтезируют тиосемикарбазон пара-бромбензальдегида V путем медленного прикапывания спиртового раствора пара-бромбензальдегида VII к водному раствору тиосемикарбазида (соединение VI). Выпавший осадок промывают водой, отфильтровывают и сушат на воздухе, в дальнейшей реакции он используется без очистки. Синтез соединения I проводят кипячением эквимолярного количества соединения IV и тиосемикарбазона пара-бромбензальдегида V в этиловом спирте в течение 1 часа, выделяют соединение I после очистки методом колоночной хроматографии с выходом 66%.

Структура и чистота полученного соединения I подтверждена данными ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Соединение формулы (I) является гидразинотиазоловым производным усниновой кислоты.

Соединение формулы (I) после проведения углубленных фармакологических исследований может использоваться для дальнейшей разработки новых низкотоксичных высокоэффективных противораковых средств.

Ниже приводятся конкретные примеры реализации заявляемого технического решения.

Пример 1. Синтез соединения I

Предварительно синтезируют бромзамещенное производное усниновой кислоты (IV) по методике [30]. Для этого к 1 ммоль усниновой кислоты III (344 мг) добавили комплекс бромдиоксана (2 ммоль брома (0.10 мл) растворили в 14 мл диоксана), несколько капель HBr и оставили на 7 суток при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси на ротационном испарителе хроматографировали полученный остаток на силикагеле (60-200μ), элюент - CH2Cl2. Выход 283 мг (67%). Далее синтезируют тиосемикарбазон V по методике [32]. Для этого 2 ммоль (370 мг) пара-бромбензальдегида (VII) растворили в 5 мл этилового спирта и медленно при перемешивании при комнатной температуре прикапали к раствору 2 ммоль (182 мг) тиосемикарбазида (VI) в воде. Выпавший белый осадок отфильтровали, промыли дистиллированной водой, сушили на воздухе. Выход 392 мг (76%).

Далее к 1 ммоль (258 мг) тиосемикарбазона пара-бромбензальдегида (V), добавили 1 ммоль (423 мг) бромзамещенного производного усниновой кислоты (IV) и кипятили в 10 мл этилового спирта в течение 1 часа. Растворитель отогнали и реакционную смесь хроматографировали на SiO2, элюент - хлористый метилен.

В результате получили гидразинотиазоловое производное усниновой кислоты, представляющее собой 2-ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил) тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он (I) в виде аморфного порошка желто-коричневого цвета с выходом 66% (437 мг).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1.63 (3Н, с, Н-15), 2.18 (3Н, с, Н-10), 2.65 (3Н, с, Н-12), 5.82 (1Н, с, Н-4), 7.08 (1H, с, Н-14), 7.29 (2Н, д, J 8.3, Н-19, Н-23), 7.30 (1Н, с, Н-17), 7.37 (1Н, д, J 8.3, 2Н), 9.02 (1Н, ш с, NH), 10.28 (1Н, с, ОН-9), 12.56 (1Н, с, ОН-7), 18.80 (1H, с, ОН-3). ЯМЗ 13С (CDCl3, δ, м.д.): 8.40 (С-10), 27.80 (С-12), 32.09 (С-15), 59.19 (С-9b), 97.19 (С-4), 97.63 (С-6), 103.57 (С-9а), 104.82 (С-14), 105.26 (С-2), 108.78 (С-8), 123.78 (С-21), 127.85 (2С, С-19, С-23), 131.70 (2С, С-20, С-22), 132.29 (С-18), 140.98 (С-17), 143.47 (С-13), 151.21 (С-9), 151.50 (С-7), 156.20 (С-5а), 166.06 (С-16), 180.18 (С-4а), 191.52 (С-3), 198.01 (С-1), 201.34 (С-11). Найдено: m/z 583.0219 [М]+ C26H20N3O681Br1S1. Вычислено: М=581.0251.

Пример 2. Исследование влияния предлагаемого соединения на активность Tdp1.

Рекомбинантная тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (КФ 3.1.4.) была экспрессирована в системе Escherichia coli (плазмида рЕТ 16B-Tdp1 предоставлена доктором Кальдекотт К.У., Университет Сассекса, Великобритания) и выделена как описано [2, 32].

В качестве тест-системы для определения ингибирующих свойств исследуемых соединений использована реакция удаления тушителя флуоресценции Black Hole Quencher 1 (BHQ1) с 3'-конца олигонуклеотида, катализируемая Tdp1. На 5'-конце олигонуклеотида находится (5,6)-FAM - флуорофор, интенсивность флуоресценции которого возрастает при удалении тушителя. Для измерения флуоресценции использовался флуориметр POLARstar OPTIMA производства BMG LABTECH.

Реакционные смеси объемом 200 мкл содержали буфер (50 мМ Tris-HCl, pH 8,0; 50 мМ NaCl; 7 мМ меркаптоэтанол), 50 нМ олигонуклеотид и различные концентрации ингибитора. Реакция запускалась добавлением Tdp1 до конечной концентрации 1,3 нМ. Измерения проводились в линейном диапазоне зависимости скорости реакции от времени (до 8 минут) через каждые 55 секунд. Влияние предлагаемых соединений оценивали по величине IC50 (концентрация ингибитора, при которой активность фермента снижена наполовину). Обсчет значений IC50 проводили с помощью программы MARS Data Analisys 2.0 (BMG LABTECH).

Типичная кривая зависимости скорости реакции, катализируемой Tdp1, от концентрации ингибитора представлена на фиг. 2. Величина IC50 для предлагаемого соединения составляет 0,026±0,011 мкМ, что почти в 4000 раз ниже, чем у соединения-прототипа.

Пример 3.

Исследования острой токсичности предлагаемого соединения выполнены на аутбредных мышах-самцах стока CD-1 СПФ статуса. Исследуемое вещество в дозах 62,5 мг/кг, 125 мг/кг, 250 мг/кг, 500 мг/кг, 1000 мг/кг, 2000 мг/кг и 5000 мг/кг (в каждой группе по 5 мышей) вводили в объеме 0,5 мл внутрижелудочно однократно в виде суспензии, носителем являлся водный 0,5% раствор карбоксиметилцеллюлозы. Во всех указанных группах животных, получавших вещество в дозах от 62,5 мг/кг до 5000 мг/кг, гибели животных не зафиксировано. Таким образом, по результатам исследования можно говорить о том, что максимально переносимая доза составляет не менее 5000 мг/кг, a LD50 превышает 5000 мг/кг (per os, мыши, самцы).

Таким образом, предложено низкотоксичное соединение, представляющее собой производное усниновой кислоты формулы (I), у которого выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).

Предлагаемое соединение оказывает специфическое ингибирующее действие на фермент тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (Tdp1) и, являясь эффективным ингибитором, расширяет арсенал ингибиторов данного фермента и может быть использовано для разработки лекарственных препаратов, применимых в клинической медицине.

Источники информации

1. Cortes Ledesma F., et al., Nature, 2009, 461, 674-678.

2. Interthal H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 12009-12014.

3. Dexheimer TS, et al., Anticancer Agents Med Chem. 2008, 8, 381-389.

4. Ben Hassine S, et al., The EMBO Journal, 2009, 28, 632-640.

5. Povirk LF. ISRN Mol. Biol., 2012,1-16.

6. Vance JR, Wilson ТЕ. J. Biol. Chem., 2001, 276, 15073-15081.

7. Pommier Y. Nat. Rev. Cancer, 2006, 6, 789-802.

8. Pommier Y., et al. Chem Biol., 2010, 17, 421-433.

9. Beretta GL, et al., Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1500-1508.

10. El-Khamisy SF, et al., DNA Repair (Amst)., 2009, 8, 760-766.

11. Das BB, et al., The EMBO Journal., 2009, 28, 3667-3680.

12. Katyal S., et al., EMBO J., 2007, 26, 4720-4731.

13. Hirano R., et al., EMBO J., 2007, 26, 4732-4743.

14. Barthelmes HU, et al, J Biol Chem. 2004, 279, 55618-25565.

15. Nivens MC, et al., Cancer Chemother Pharmacol, 2004, 53, 107-115.

16. Alagoz M., et al., Nucleic Acids Res., 2014, 42, 3089-3103.

17. Murai J., et al., J Biol Chem. 2012, 287, 12848-12857.

18. Dexheimer, T.S., et al., Anticancer Agents Med. Chem. 2008, 8, 381-389

19. Cortes Ledesma, F., et al., Nature 2009, 461, 674-678.

20. Antony, S., et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 4457-4478.

21. Conda-Sheridan, M., et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 182-200.

22. Sirivolu, V.R., et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 8671-8684.

23. Huang, S.N., et al., Expert Opin Ther Pat. 2011, 21, 1285-1292.

24. Davies, D.R., et al., J. Mol. Biol. 2003, 324, 917-932.

25. Marchand, C., et al., Mol. Cancer Ther. 2009, 8, 240-248.

26. Zakharenko, A.L., et al., Rus. J. Bioorg. Chem. 2015, 41, 657-662.

27. Zakharenko, A.L., et al., Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2044-2052.

28. Zakharenko A., et al., Med. Chem., 2012, 8, 883-893.

29. Салахутдинов Н.Ф., и др., Патент РФ №2317076 C1, опуб. 20.02.2008.

30. Лузина О.А. и др. Химия Природных Соединений, 2012, №3, 350-355.

31. Aslam, M.A.S., et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46, 5473-5479.

32. Lebedeva N.A., et al., FEBS Lett., 2011, 585, 683-686.

2-Ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bН)-он формулы I:

проявляющий ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 4-арил(гетарил)метил-замещенным 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидам 1 Технический результат: получены новые соединения формулы 1, которые могут быть использованы в качестве мягких гипертензивных препаратов.1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к новым фторированным 4-фурил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидам общей формулы 1 . Технический результат: получены новые соединения формулы 1, обладающие высокой антиаритмической активностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, диастереоизомеру и соли присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот, где R1 означает группу -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH или группу ; n и m означают 0 или 1; L1 - группа -С(О)-; -С(O)O- или -S(O)2-; R2 означает карбоциклическую ароматическую группу с 6 членами, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, которые выбраны из алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, атома галогена, CF3, цианогруппы (-CN), сульфонилметильной группы (-S(O)2-метил); гетероциклическую ароматическую группу с 5 или 6 членами, содержащую 1 или 2 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; полигетероциклическую ароматическую группу с 9 членами, содержащую 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; L2 - карбоциклическую группу, при этом карбоцикл означает ароматический с 6 членами цикл; или углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода; L2 означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода; R3, R4, R5 и R6 означают атом водорода; R7, одинаковые или разные, означают алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода.

Изобретение относится к соединению формул Ia и Ib, в виде любой его стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли, где G представляет собой R71-O-C(О)-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; R10 представляет собой R11; R11 представляет собой Ar; R30 выбран из группы, включающей (С3-С7)-циклоалкил и R32-CuH2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; R32 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, R33 и (C1-С6)-алкил-О-; R33 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена; R40 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, или R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)х, где х означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5; R50 представляет собой водород; R60 представляет собой водород; R71 представляет собой водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О- и CF3; где все алкильные заместители, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), его N-оксиду или его соли: причемА означает остаток, выбранный из группы, состоящей из А1, А2, А13 и А14: и R1 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает хлор, R3 означает водород, R4 означает водород, R5 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкиламино с 1-3 атомами углерода или циклопропил, R6 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, циклопропил или винил, R7 означает водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкилтио с 1-3 атомами углерода, циклопропил, алкиламино с 1-3 атомами углерода или фенил, R8 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, фенил или алкилкарбонил с 1-3 атомами углерода, X означает N, СН, CCl, CF или CBr, n означает 0, 1 или 2, применяемым в качестве гербицидов.

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединениям, представляющим собой гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты общей формулы I, где R-α-пиненовый, фенильный, 4-фторфенильный, 4-гидроксифенильный, 4-метоксифенильный или 3-метокси-4-гидроксифенильный заместители.

Изобретение относится к соединению согласно формуле Один, где R10 представляет собой замещенный пиридин, формулы (а), R1 выбирается из Н, F, Cl, Br, I или замещенного или незамещенного C1-С6 алкила, где каждый указанный R1, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R2 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R2, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R3 представляет собой Н или незамещенный C1-С6 алкил; R4 представляет собой О, S; R5 представляет собой (С1-С12 алкил)S(О)n(С1-С12 алкил), R7 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R7, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R8 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R8, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; и n представляет собой (каждый независимо) 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый из n и m независимо равен 1; R1 представляет собой галоген или группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила и гетероциклила, выбранного из пиперидинила и тетрагидропиранила, где пиперидинил необязательно замещен (C1-C6)алкилом и (С3-С6)циклоалкилом; или R1 представляет собой NR7R8, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила, гетероциклила, выбранного из пиперидинила и необязательно замещенного метилом; или, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, R7 и R8 могут образовывать необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из О, N и NH, необязательно замещенный галогеном; каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила и гетероциклила, выбранного из имидазолидина, замещенного -СОСН3, -С=O, -СН2-ОСН3, -СН3; или каждый из R2 и R3 независимо представляет собой NR17R18, где R17 и R18 независимо представляют собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного (С1-С8)алкила, необязательно замещенного -NH-СОСН3, -NHCOOCH3, -N(CH3)2; или R17 представляет собой водород и R18 представляет собой COR22, где R22 представляет собой OR23 или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила, где R23 представляет прямой или разветвленный (С1-С8)алкил, каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород или галоген; Rx представляет собой водород; R6 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы I, находящемуся в виде любой из его стереоизомерных форм, или его физиологически приемлемой соли, где А обозначает C(R1); D обозначает N(R2); Е обозначает N; G обозначает R71-O-C(О)-; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и NC-; R2 обозначает Ar-CsH2s-, где s обозначает целое число 0 или R2 и R11 вместе обозначают -С(R18)=С(R19)-; R10 выбран из группы, состоящей из R11, R12-N(R13)-С(О)- и R14-С(О)- и (C1-C4)-алкил-S(О)m-; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и R14 или R10 и R11 образуют Het2; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и Ar; R30 выбран из группы, состоящей из R31, (С3-С7)-циклоалкила, R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 2 и 3; R40 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)-алкила; R50 обозначает водород; R60 обозначает водород или R30 и R50 вместе обозначают (CH2)z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5; R71 обозначает водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила; Het2 обозначает насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het2 присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из серы, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; m, независимо от каждого другого m, обозначает 2.

Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина , используемым в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, и применению соединений по данному изобретению для повышения чувствительности клеток к ДНК-повреждающим средствам и в качестве радиосенсибилизирующего вещества и химиосенсибилизирующего средства.

Изобретение относится к соединению формул Ia и Ib, в виде любой его стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли, где G представляет собой R71-O-C(О)-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; R10 представляет собой R11; R11 представляет собой Ar; R30 выбран из группы, включающей (С3-С7)-циклоалкил и R32-CuH2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; R32 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, R33 и (C1-С6)-алкил-О-; R33 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена; R40 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, или R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)х, где х означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5; R50 представляет собой водород; R60 представляет собой водород; R71 представляет собой водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О- и CF3; где все алкильные заместители, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 - это водород или (С1-С10)алкильная группа; R2 - это Н, галоген, СООН, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный группой -NR10R11, ОН или (С1-С4)алкокси, необязательно замещенным ОН; (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный ОН, (С1-С4)алкокси или группой -NR12R13; группа -OR14, где R14 означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома азота; группа -CONR15R16, где R15 и R16 каждый независимо друг от друга означает Н или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбираемых из О и N; группа -NR17R18, где R17 означает Н или (С1-С4)алкил и R18 означает Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбираемых из О, S и N; группа -NR19COR20, где R19 означает Н и R20 означает (С1-С4)алкил, необязательно замещенный амино, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1-3 (С1-С4)алкилами; или 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным оксогруппой; R3 - это водород, галоген, циано, (С1-С10)алкильная группа или (С1-С10)алкокси группа, CF3; Q представляет собой О или S; W представляет собой N или CR21; X представляет собой N или CR25, где R25 - это Н; CN; (С1-С4)алкил; или группу -СОО(С1-С4)алкил; и А означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1-3 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбираемыми из оксогруппы; галогена; (С1-С4)алкила, необязательно замещенного амино, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота.

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединениям, представляющим собой гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты общей формулы I, где R-α-пиненовый, фенильный, 4-фторфенильный, 4-гидроксифенильный, 4-метоксифенильный или 3-метокси-4-гидроксифенильный заместители.

Изобретение относится к соединению, представленному структурой формулы XI, где X является NH; Q является NH или S; и А является замещенным или незамещенным фуранилом, индолилом, фенилом, бифенилом, трифенилом, дифенилметаном, тиофенилом, адамантанилом или флуоренилом; где указанное кольцо А необязательно замещено 1-5 заместителями, которые независимо являются О-алкилом, О-галоалкилом, F, Cl, Br, I, галоалкилом, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гидроксилом, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 линейным или разветвленным алкилом, галоалкилом, алкиламино, аминоалкилом, -OCH2Ph, -NHCO-алкилом, СООН, -C(O)Ph, С(O)O-алкилом, С(O)Н, -C(O)NH2 или NO2; и i является целым числом от 0 до 5.

Изобретение относится к тозилату 4-[2-(5-Амино-1Н-пиразол-4-ил)-4-хлорфенокси]-5-хлор-2-фтор-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамида. Данное соединение является кристаллическим веществом и характеризуется порошковой рентгенограммой (PXRD), которая имеет любые три, четыре, пять или шесть характеристических два тета (2θ) пиков, которые выбирают из группы, включающей 9,0, 9,3, 10,0, 10,7, 11,6, 12,5, 12,9, 13,2, 13,8, 14,4, 16,0, 16,6, 17,5, 17,8, 18,1, 21,4 и 23,4° (±0,2° 2θ), при использовании рентгеновского излучения CuKalpha1 (длина волны = 1,5406 ).

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где R представляет собой C6-C10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтические приемлемые соли.

Изобретение относится к циклоалкениларильным производным формулы 1 или их изомерам, в которых В1 и В2 каждый независимо являются N или С, при этом оба В1 и В2 не могут одновременно являться N, и если один из В1 и В2 является N, то R2 или R5 отсутствует; R1 и R2 каждый независимо являются Н, -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OC1-С6 алкилом, -SC1-С6 алкилом и т.д.; R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N и О, возможно замещенное R8; R3 является -Н, -F, -ОН, -C1-C6 алкилом или -OC1-С6 алкилом; R4 является -H, галогеном, -CN, -NO2, -C1-С6алкилом, -С3-С6циклоалкилом, -циклопроп-1-ил-R9, -циклопроп-1-ил-C(O)-NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -CH2NR7R8, -SR7, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8 и т.д; R5 является -Н; R6 является -Н или -C1-С6 алкилом; Ra является -CF3; p является целым числом в интервале от 0 до 2; А1 и А2 каждый независимо являются -О-, -(CR11R12)- или -NR13; А3 является -(СН2)n-; X является S или О; m является целым числом в интервале от 0 до 3; n является целым числом в интервале от 0 до 2; q является целым числом в интервале от 1 до 3, в котором упомянутые -C1-С3алкил, -С3-С6циклоалкил или -C1-С6 алкил являются незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -ОН, CN, -СО2Н, -С(=O)CH3, -ОС(=O)СН3, -C1-С3алкила и -Ph.

Группа изобретений касается лечения бактериальных инфекций. Предложена антибактериальная комбинация, включающая (а), по меньшей мере, одно антибактериальное средство, выбранное из цефепима, цефпирома, или их соли; и (b) тазобактам или его соли, при этом указанная комбинация дополнительно характеризуется тем, что она включает: (i) 1 г антибактериального средства и 1 г тазобактама; или (ii) 2 г антибактериального средства и 2 г тазобактама; или (iii) 0,5 г антибактериального средства и 0,5 г тазобактама (варианты).

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где DB является ДНК-связывающей группой и представляет собой группу DB6; R1 представляет собой хлор; R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12 и R19 представляют собой Н; X2 выбран из С(R14)(R14'), где R14 имеет то же значение, которое определено для R7 и выбрано независимо, и R14' и R7' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R7' и R14'; R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н, Re, где Re выбран из C1алкила, и R5'+R6' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R5' и R6'; X1 выбран из О; X3 выбран из S, N и NR15; X4 выбран из N и CR16; X5 выбран из О; X6* выбран из CR11; X7 выбран из CR8, N; X8 выбран из CR9, N; X9* выбран из CR10; X10* выбран из CR20; X11* выбран из С; X7* и X8* имеют те же значения, которые определены для X7 и X8 соответственно и выбраны независимо; X34 выбран из С; кольцевой атом В в X11* в DB6 соединен с кольцевым атомом кольца А таким образом, что кольцо А и кольцо В в DB6 непосредственно связаны через прямую связь; подразумевает, что указанная связь может быть прямой связью или некумулированной, необязательно делокализованной двойной связью; R8, R9, R10, R11, R15, R16, R20 каждый, независимо, выбраны из Н, N(Rh)C(O)Ri, где Rh, Ri независимо выбраны из Н и необязательно замещенного С6арила, один необязательный заместитель в Ri представляет собой -ОН или -NH2; а представляет собой 0 и b представляет собой 1. Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики опухоли у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат – аналоги ДНК-алкилирующего средства СС-1065. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 13 ил., 1 табл., 23 пр. ,

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединению, представляющему собой 2-ацетил-6-гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо-[b,d]фуран-1-он формулы I. Соединение по изобретению проявляет способность ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека. Технический результат – производное усниновой кислоты в качестве ингибитора фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека и повышение ингибирующего действия на фермент Tdp1. 2 ил., 3 пр.

Наверх