11-(4-трет-бутилбензил)- и фенацилзамещённые 2, 3, 4, 5-тетрагидро[1, 3]диазепино [1, 2-а]бензимидазола, обладающие анксиолитической активностью

Изобретение относится к новым производным в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, общей формулы 1:

Технический результат: получены новые гидробромиды 11-(4-трет-бутилбензил)- и 11-фенацилзамещенные 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазолы, обладающие анксиолитической активностью. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к новым производным в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, а именно к неописанным ранее 11-(4-трет-бутилбензил)- и 1-фенацилзамещенным 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола общей формулы 1:

где n=0,1; R=Н, Br; R1=4-(СН3)3СС6Н4, 4-FC6H4CO, 3,4-(ОН)2С6Н3СО;

в том числе, при

n=1; R=Н, R1=4-(СН3)3СС6Н4 (a); R=Н, R1=4-FC6H4CO (б);

n=0; R=Br, R1=3,4-(ОН)2С6Н3СО (в),

обладающими анксиолитической активностью.

Невротические расстройства в настоящее время являются одной из ведущих медико-социальных проблем. Распространенность их среди населения развитых странах чрезвычайно высока (10-20%), причем средний ежегодный показатель прироста их распространенности в мире превышает 10%. Поэтому проблема эффективной диагностики и лечения невротических расстройств выходит сегодня на одно из ведущих мест в медицине и фармакологии. Одним из наиболее характерных клинических проявлений неврозов (прежде всего неврастении), а также психоэмоциональных расстройств в рамках психосоматических заболеваний являются тревожные расстройства [1]. Современная медицина располагает большим количеством разнообразных препаратов для предупреждения и лечения нервно-психических заболеваний: агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.); агонисты серотониновых рецепторов (буспирон); вещества разного типа действия (бенактизин и др.) [2]. Большинство препаратов обладает неблагоприятными побочными эффектами, заключающимися в угнетении ЦНС: сонливость в дневное время, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, головная боль, головокружение, атаксия и др. Возможно нарушение когнитивных функций, а при длительном применении - привыкание, лекарственная зависимость [3]. В связи с этим актуальным является поиск новых эффективных транквилизаторов, которые на фоне высокой биологической активности не оказывали бы токсического действия и обладали минимальными побочными эффектами [4].

В ранних исследованиях психотропная активность была установлена у производных бензимидазола, у которых так же отмечался низкий риск проявления нежелательных эффектов. Экспериментальные исследования, проведенные ранее на базе Волгоградского государственного медицинского университета, позволили выявить у производных бензимидазола анксиолитическую активность. В связи с этим перспективным является исследование комбинации двух привилегированных структур - производных диазепина и бензимидазола - диазепинобензимидазола, которые отличаются высокой эффективностью и низким риском появления нежелательных реакций.

В ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола известны гидрохлориды 11-фенацилпроизводных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, обладающие гипотензивными свойствами [5].

Наиболее близкими по структуре являются гидрогалогениды 11-феноксиэтил- и бензилзамещенных 2,3,4,5-тетерагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, обладающие антиагрегантной активностью [6].

В ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, проявляющие анксиолитическую активность.

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, проявляющие достаточно эффективную и неизвестную для данного ряда анксиолитическую активность, не вызывающую миорелаксацию и гипногенное действие.

Технический результат достигается соединениями 1.

Синтез соединений при n=1, в том числе 1а, б заключается в алкилировании 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола (2) аналогично методике [7] 2-(4-трет-бутилбензил)бромидом или 4-фторфенацилбромидом при кипячении в нитрометане или ацетонитриле:

1a R1=4-(СН3)3СС6Н4; 1b R1=4-FC6H4CO

Синтез соединений при n=0, в том числе 1в осуществляют в 2 стадии. Вначале диазепинобензимидазол 2 алкилируют 3,4-диметоксифенацилбромидом в нитрометане, а затем образующееся фенацилпроизводное 3 вводят в реакцию гидролиза бромистоводородной кислотой, которая сопровождается бромированием метиленовой группы фенацильного фрагмента.

Ниже приведены примеры синтеза предлагаемых соединений.

Пример 1. Гидробромид 11-(2-(4-трет-бутилбензил)-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (1а).

Смесь 1.87 г (10 ммоль) 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола (2), 2.27 г (10 ммоль), 2-(4-трет-бутилбензилбромида и 10 мл нитрометана кипятили в течение 5 ч. Затем смесь охлаждали, отфильтровывали 3.72 г (90%) гидробромида 11-[2-(4-трет-бутилбензил)-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола (1а). Бесцветные кристаллы с т.пл. 249-251°С (из изопропанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d6): 1-20 (с, 9Н, С(СН3)3), 1.97-2.10 (м, 4Н, 2Н(3), 2Н(4)); 3.57-3.58 (м, 2Н, С(5)Н2); 4.35-4.36 (м, 2Н, С(2)Н2); 5.46 (с, 2Н, CH2Ar); 7.22-7.39 (м, 6Н, Н(8), Н(9), Н(2'), Н(3'), Н(5'), Н(6'))1 (1 Здесь и далее цифрами со штрихом показаны протоны арильного заместителя в положении 11 диазепинобензимидазола 1); 7.48 (д, 1Н, Н(10) или Н(7), J=7.6 Гц), 7.71 (д, 1Н, Н(7) или Н(10)); 9.05 (с, 1H, +NH).

Найдено, (%): С 63.52; Н 6.95; Br 19.07; N 10.20. C22H27N3⋅HBr. Вычислено, (%): С 63.77; Н 6.81; Br 19.28; N 10.14.

Пример 2. Гидробромид 1-(4-фторфенил)-2-(2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанона (1б).

Раствор 0.37 г (2 ммоль) 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола и 0.44 г (2 ммоль) 4-фторфенацилбромида в 10 мл ацетонитрила кипятили 12 ч. Выделяющийся осадок после охлаждения отфильтровывали, промывали ацетоном. Выход 0.68 г (84%). Бесцветные кристаллы с т.пл. 246-247°С (из этанола).

Спектр ЯМР 1Н, (600 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d6): 1.95-2.11 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 3.47-3.48 (м, 2Н, С(5)Н2); 4.37-4.38 (м, 2Н, С(2)Н2); 5.99 (с, 2 Н, CH2Ar); 7.32 (т, 1Н, Н(8) или Н(9), J=7.6 Гц); 7.38 (т, 1Н, Н(9) или Н(8), J=1.1 Гц); 7.49 (т, 2Н, Н(3'), H(5'), J=8.8 Гц); 7.62 (д, 1H, Н(7) или Н(10), J=7.9 Гц); 7.72 (д, 1H, Н(10) или Н(7), J=8.1 Гц); 8.18 (д.д, 2Н, Н(2'), Н(6'), J1=8.8, J2=5.4 Гц); 8.83 (с, 1H, +NH).

Найдено, (%): N 10.25. C19H18FN3O⋅HBr. Вычислено, (%): N 10.39

Пример 3. 2-Бром-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-(2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанон (1в).

Стадия 1. Гидробромид 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанона (3). Раствор 0.37 г (2 ммоль) диазепинобензимидазола 2 и 0.52 г (2 ммоль) 3,4-диметоксифенацилбромида в 5 мл нитрометана кипятили 6 ч. Охлаждали, добавляли 15 мл ацетона и отфильтровывали выделяющийся осадок. Выход 0.80 г (90%). Бесцветные кристаллы с т.пл. 233-234°С (из этанола). Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d6): 1.95-2.10 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 3.47-3.48 (м, 2Н, С(5)Н2); 3.84 (с, 3Н, ОСН3); 3.89 (с, ОСН3); 4.37 (т, 2 Н, С(2)Н2, J=5.1 Гц); 5.95 (с, 2Н, CH2Ar); 7.20 (д, 1H, Н(5'), J=8.7 Гц); 7.28-7.41 (м, 2Н, Н(8), Н(9)); 7.51 (д, 1Н, Н(2'), J=1.8 Гц); 7.59 (д, 1Н, Н(7) или Н(10), J=1.5 Гц); 7.73 (д, 1Н, Н(10) или Н(7), J=8.4 Гц); 7.78-7.81 (д.д, 1Н, Н(6'), J1=8.4, J2=1.8 Гц); 8.81 (уш. с., +NH).

Найдено, (%): С 56.37; Н 5.21; Br 17.74; N 9.62. C21H23N3O3⋅HBr. Вычислено, (%): С 56.51; Н 5.42; Br 17.90; N 9.41.

Стадия 2. 2-Бром-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-(2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанон (1в). Раствор 0.45 г (1 ммоль) диметоксипроизводного (3) в 5 мл 48% HBr кипятили 4 часа. Выделяющийся после охлаждения осадок отфильтровывали, промывали 10 мл ледяной воды. Выход 0.35 г (84%), т.пл.>305°С (разл., из воды). Спектр ЯМР 1Н, (600 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d6): 2.23-2.32 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 4.07 (т, 2Н, С(5)Н2, J=5.2 Гц); 4.30 (т, 2Н, С(2)Н2, J=5.2 Гц); 6.89-6.97 (м, 3Н, Н(2'), Н(5'), Н(6')); 7.52 (т, 1Н, Н(8) или Н(9); J=7.6 Гц); 7.60 (т, 1H, Н(9) или Н(8); J=7.6 Гц); 7.89 (д, 1Н, Н(10) или Н(7), J=8.2 Гц); 8.08 (д, 1Н, Н(7) или Н(10), J=8.1 Гц); 8.28 (с, 1Н, CHBr); 9.34 (с, 1H, ОН); 9.54 (с, 1H, ОН). Спектр ЯМР 13С, (150 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d6): 25.02, 25.03, 46.60, 48.60, 106.0, 112.44, 112.59, 115.98, 116.77, 117.02, 121.01, 123.12, 123.55, 125.51, 134.63, 135.35, 142.81, 145.68, 147.32.

Найдено, (%): С 54.90; Н 4.18; Br 19.03; N 10.17. C19H18BrN3O3. Вычислено, (%): С 54.82; Н 4.36; Br 19.19; N 10.09.

Исследование анксиолитической активности.

Материалы и методы.

Эксперименты проводили на половозрелых мышах-самцах массой 18-23 г. Животные содержались в условиях вивария с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных, без ограничения доступа к еде и воде (ГОСТ Р 50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997). Животных разделили на группы по 10 особей в каждой.

Изучаемые вещества в эквимолярных дозах (диазепаму 2 мг/кг) вводили за 30 минут до начала теста. Животным опытных групп внутрибрюшинно вводили исследуемое вещество либо препараты сравнения. Контрольным группам крыс вводился изотонический раствор хлорида натрия. Препаратом сравнения выступал диазепам в дозе 2 мг/кг [9, 10].

Метод изучения анксиолитической активности в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» был основан на естественном предпочтении грызунами темных нор, а также на страхе нахождения на открытых площадках и падения с высоты [8].

Животных помещали в приподнятый крестообразный лабиринт и в течение 3 минут регистрировали следующие показатели анксиолитической активности: латентный период до выхода в открытый рукав (сек); количество выходов в открытый рукав; суммарное время, проведенное в открытых рукавах лабиринта (сек); общее число переходов из рукава в рукав (с указанием переходов типов рукавов); количества свешиваний; реактивность, время ухода из центра (сек); общее время нахождения в центре (сек); количество выглядываний из закрытого рукава; количество болюсов.

Для изучения локомоторной активности животных помещали в актометр «Activity cage 7401» (Ugo Basil), в камере которого расположены датчики, фиксирующие горизонтальную активность животного [9, 10].

Для определения ректальной температуры использовали термодатчики (AnD DT-623). Температура определяется при погружении электрода на глубину 1,5-1,8 см [11].

Оценку прогипногенного эффекта проводили с использованием теста «гексеналового сна». Об уровне нейролептического действия судили по изменению продолжительности сна в опытных группах по сравнению с контрольной. Регистрировали время засыпания (принятие «бокового положения») и окончания сна (появление первых признаков активности, выход из бокового положения). Отсутствие у изучаемого вещества влияния на длительность гексеналового сна позволяет предположить, что он не оказывает угнетающего влияния на микросомальные системы печени, метаболизирующие барбитураты. Препарат сравнения - диазепам в дозе 2,0 мг/кг [9-11].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием теста Вилкоксона, критерия Краскела-Уолиса с постобработкой тестом Данна, либо с использованием однофакторного дисперсионного анализа и теста Ньюмана-Кеулса, в случае нормального распределения данных. Обсчет реализован в программе GraphPad Prism 5.0.

Результаты и обсуждения

Об уровне транквилизирующего действия судили по изменению фиксируемых показателей в опытных группах по сравнению с контрольной.

По результатам исследования анксиолитической активности в приподнятом крестообразном лабиринте (табл. 1) было показано, что соединения 1а, 1б, 1в снижают эмоциональную тревожность, превышая по эффективности (время нахождения в светлом рукаве) препарат сравнения диазепам на 40%, 35% и 22%, соответственно. У всех животных, опытных групп статистически значимо увеличивалось количество переходов по сравнению с контрольной группой и относительно препарата сравнения диазепама, что свидетельствует о повышении исследовательской и поисковой активностей. Также увеличивалось и количество выходов в светлый рукав, что говорит о снижении чувства страха и подавлении естественного стресса.

При дальнейшем изучении было выявлено, что соединения 1а и 1б не оказывают влияния на локомоторную активность, температуру тела животных, а так же продолжительность сна, то есть не обладают гипногенным и миорелаксирующим эффектами, в отличие от препарата сравнения диазепама (табл. 2).

Соединение 1в достоверно снижало двигательную активность животных в актометре, но на температуру тела животных и продолжительность их сна не влияло. Таким образом, соединение 1в обладает миорелаксирующим эффектом, характерным для бензодиазепинов, но в отличие от них не проявляет гипногенного эффекта.

Таким образом, соединения 1а и 1б обладают выраженным анксиолитическим эффектом, превосходящим по эффективности препарат сравнения диазепам, и не вызывают миорелаксацию и гипногенное действие. Соединение 1в по анксиолитической активности превосходит препарат сравнения диазепам, не влияет на длительность сна и имеет миорелаксирующее действие.

Литература

1. Бурчинский С.Г. Анксиолитики нового поколения - новые возможности лечения тревожных состояний в общемедицинской практике / Новости медицины и фармации. 2007, №14, с. 220.

2. Справочник лекарств РЛС.

3. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б. Купирующая терапия атипичными антипсихотиками больных с впервые возникшими психотическими состояниями // Социальная и клиническая психиатрия. 2011, Т. 21, №4, с. 51-57.

4. Фаттахов Ш.А. Направленный синтез N-содержащих производных фосфорилуксусных кислот, обладающих биологической активностью: автореф. дис. канд. хим. наук / Ш.А. Фаттахов. - Казань: КГТУ, 2010.

5. Anisimova V.A., Osipova М.М., Kuzmenko Т.A., Caignard D.-H., Renard P., Manechez D. // Nouveaux derives tricycliques de benzimidazoles, leur precede de preparation et les compositions pharma-ceutiques qui les contiennent. Fr. Pat. 2765 223, C07D 487/04, 1998, WO/1999/000390.

6. Диваева Л.Н., Кузьменко Т.А., Спасов А.А., Морковник А.С., Анисимова В.A., Кучерявенко А.Ф., Сиротенко B.C. Патент РФ №2582618, C07D 487/04, 2016.

7. Анисимова В.А., Кузьменко В.В., Кузьменко Т.А., Морковник А.С. Изв. АН. Сер. хим., 2007, с. 2237.

8. Воронина Т.А., Середенин СБ. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум, 2000. с. 126-136.

9. Yakovlev D., Kolobrodova N., Spasov A., Anisimova V. Anxiolytic profile of 5-НТ3-antagonist RU 1204 versus tropisetron and diazepam / European neuropsychopharmacology / 21 № S2 2011.

10. Maltsev D.V., Yakovlev D.S., Matokhin D.G., Samsonik Y.V., Spasov A.A., Anisimova V.A. Anxiolytic action of a new 5-HT2A antagonist RU-476 / European neuropsychopharmacology / 23 № S2 2013.

11. Миронов A.H. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012, с. 944.

1. 11-(4-трет-бутилбензил)- и 11-фенацилзамещенные 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола общей формулы 1:

где n=0,1; R=Н, Br; R1=4-(СН3)3СС6Н4, 4-FC6H4CO, 3,4-(ОН)2С6Н3СО.

2. 11-(4-трет-бутилбензил)- и 11-фенацилзамещенные 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола по п. 1, где n=1, R=Н, R1=4-(СН3)3СС6Н4.

3. 11-(4-трет-бутилбензил)- и 11-фенацилзамещенные 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола по п. 1, где n=1, R=Н, R1=4-FC6H4CO.

4. 11-(4-трет-бутилбензил)- и 11-фенацилзамещенные 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола по п. 1, где n=0, R=Br, R1=3,4-(ОН)2С6Н3СО.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению соединений общей формулы I Технический результат: получены новые соединения, а также фармацевтические композиции на их основе, которые могут быть применены для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин.

Изобретение относится к новому 9-бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолу (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены производные имидазобензимидазола, обладающие свойством разрушителей поперечных сшивок гликированных белков.

Изобретение относится к гетероциклилпиридинилпиразолам формулы (I), в которой R1-R5, X1, U, Q, W, a, b и n имеют значения, приведенные в формуле изобретения, и их агрохимически активным солям.

Изобретение относится к новым трициклическим соединениям формулы I и их фармацевтически применимым солям, обладающим активностью ингибиторов фермента гиразы В (GyrB) и топоизомеразы IV (ParE).

Изобретение относится к новым 2-аминозамещенным 6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, а также к новым соединениям формулы (II), которые являются предшественниками соединений формулы (I).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, в которой X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, тиазоло[5,4-с]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил; Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R5, CN и Cl; L1 выбран из (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r; Y2 означает моно- или трициклический С8-С10-циклоалкил, спиро[2.5]октил, спиро[3.5]нонил, оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил или азабицикло[3.2.1]октил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH и Br;Z1 выбран из , R1 и R3 отсутствуют; R2 представляет собой дейтерий или C1-С6-алкил; R5 представляет собой C1-С6-алкил; R6A выбран из водорода и C1-С6-алкила; каждый R6 и R7 представляют собой водород; R8 выбран из группы, состоящей из C1-С3-алкила, морфолинила и диоксидотиоморфолинила; где R8, означающий C1-С6-алкил, необязательно замещен заместителем, выбранным из R16, OR16, SO2R16 и NHR16; Rk выбран из C1-С6-алкила, морфолинила, циклопропилал и C1-галогеналкил; R16 выбран из С1-С4-алкила, фенила, морфолинила и тетрагидропиранила; где R16, означающий С1-С4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из ОСН3, ОСН2СН2ОСН3 и OCH2CH2NHCH3; q равно 1 или 2; s, m и p равно 0; r равно 0 или 1; n равно 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из указанных ниже соединений 73 и 75, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении рака или лейкоза.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибиторов нейтрофильной эластазы человека (HNE).

Предложены соединения 8-фторфталазин-1(2H)-онов формулы II, где один из X1, X2 и X3 представляют собой N и остальные символы имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или их стереоизомеры, гаутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к способу получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, причем указанный способ включает взаимодействие модифицированного цитотоксического соединения с модифицированным СВА при pH от приблизительно 4 до приблизительно 9, причем модифицированный СВА включает остаток бифункционального сшивающего агента, связанный с СВА, а указанный остаток включает связывающую группу и группу, способную взаимодействовать с тиолом, где СВА представляет собой антитело, и модифицированный СВА представлен формулами, указанными в формуле изобретения, модифицированное цитотоксическое соединение включает тиоловую группу и его получают взаимодействием имин-содержащего цитотоксического соединения, несущего тиоловую группу, с реагентом, способным взаимодействовать с иминами, и где имин-содержащее цитотоксическое соединение представлено формулой: в которой X' представляет собой –Н, Y' представляет собой -Н или оксогруппу, W' представляет собой -N(Re)-, Re представляет собой -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -H, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, n является целым числом от 1 до 24, Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, А и А' являются -О-, R6 является -OR, R, в каждом случае, представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, G представляет собой -CH-, и реагент, способный взаимодействовать с иминами, выбран из группы, состоящей из сульфита, метабисульфита и дитионита.

Изобретение относится к применению соединений общей формулы I Технический результат: получены новые соединения, а также фармацевтические композиции на их основе, которые могут быть применены для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин.

Изобретение относится к инъецируемой фармацевтической композиции для лечения нарушений центральной нервной системы, содержащей: (a) соединение А-7: , где компонент (а) присутствует в количестве 15-35 масс.

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическому составу в виде таблетированной формы с замедленным высвобождением, содержащему 30-40 масс.% клозапина в качестве активного компонента и вспомогательные вещества: 20-35 масс.% Метоцел К100 LV, 10-15 масс.% Метоцел К4М, 12-30 масс.% микрокристаллической целлюлозы, 2-3 масс.% коповидона, 0,5-1 масс.% коллоидного диоксида кремния и 0,5-1 масс.% фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, а также к способу получения указанного фармацевтического состава.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из указанных ниже соединений 73 и 75, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении рака или лейкоза.

Изобретение относится к соединению, выбранному из формулы I, или его стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С3 алкил; R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, F, Cl; R5 выбран из (i) необязательно замещенного C6-С20 арила, выбранного из фенила; (ii) необязательно замещенного С5-С20 гетероарила, выбранного из пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тетрагидроизохинолинила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинила, 4,6,7-тригидропиразоло[3,2-с][1,4]оксазинила, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинила; (iii) необязательно замещенного -(C6-С20 арил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероциклил выбран из азетидинила, пиперидинила, морфолино, пиперазинила; (iv) необязательно замещенного -(С5-С20 гетероарил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероарил выбран из пиридинила и пиридазинила и гетероциклил выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 1,4-диазепанила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила, 7,9-диазабицикло[3.3.1]нонанила, гексагидропирроло[3,4-с]пирролила, морфолино; (v) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-(C1-С6 алкила), где гетероарил выбран из пиразолила и пиридинила; или (vi) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-С(=O)-(C3-С20 гетероциклила), выбранного из (пиридинил)-С(=O)-(морфолино); R6 представляет собой Н или C1-С3 алкил; Y1 и Y2 независимо выбраны из CR6 и N; где C1-С3 алкил, C3-С20 гетероциклил, C6-С20 арил и C5-С20 гетероарил необязательно замещены от одной до трех групп, независимо выбранных из D, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -CH2F, -ОС(O)СН3, -СОСН3, -NHCH3, -N(CH3)2, =O, -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2N(CH3)2, -ОР(O)(ОН)2, -СН2ОСН3, циклопропила, азетидинила, 1-(метилазетидин-3-ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила, оксетанила и морфолино; где группа (а), образованная Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X и NC(O), образует структуры, приведенные в формуле изобретения, и при этом волнистая линия указывает на место присоединения.

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическому составу клозапина с замедленным высвобождением в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащему 30,0-50,0 мас.% клозапина, 20,0-30,0 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 4,0-6,0 мас.% моногидрата лактозы, 15,0-25,0 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ К15М, 1,0-3,0 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ 2910, 1,0-3,0 мас.% коллоидного диоксида кремния, 0,05-1,5 мас.% фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты и 2,0-4,0 мас.% пленочной оболочки, которая включает поливиниловый спирт, диоксид титана, макрогол и приемлемые красители или смесь Опадрай II желтый; а также к способу получения такого фармацевтического состава.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения гиперкинетического синдрома у пациентов в вегетативном состоянии и состоянии малого сознания.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии, психиатрии, и может быть использовано для изготовления лекарственных средств для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается анксиолитических средств группы бензодиазепинов. Лекарственный состав в форме раствора для внутривенного и внутримышечного введения, содержащий в качестве активного вещества бромдигидрохлорфенилбензодиазепин и вспомогательные агенты, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных агентов содержит поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский (молекулярная масса 12600±2700), глицерол, натрия дисульфит, полисорбат-80, натрия гидрофосфата додекагидрат, калия дигидрофосфат, натрия гидроксида раствор 0,1 M и воду для инъекций.
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для лечения инволюционной меланхолии. Для этого одновременно проводят фармакотерапию и гипербарическую оксигенацию (ГБО).

Изобретение относится к соединению общей формулы А или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для профилактики, лечения или облегчения состояний, сопровождаемых зудом кожи. В формуле А n=1 или 2; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-4 алкил, С1-4 галогеналкил, С1-4 алкокси или галоген; R3 представляет собой водород или C1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R4 представляет собой водород или оксо; R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, C(=O)OR7, C(=O)NR8R9, С1-4 алкил, где указанный C1-4 алкил необязательно замещен гидрокси, NR8R9 или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N, где указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-4 алкилом или C(=O)R7; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =СН2 или 5- или 6-членный гетероциклоалкил с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен C1-4 алкилом; R7 представляет собой водород или C1-4 алкил; R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород или C1-4 алкил, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, способу профилактики, лечения или облегчения тяжести состояний, сопровождаемых зудом кожи, применению указанных соединений в изготовлении лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения указанных заболеваний и к промежуточным соединениям общей формулы В, в которой R10 выбран из группы, состоящей из водорода и C(O)OR14; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и оксо; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С4 алкила, аллила и С(О)О(C1-С4алкил); R14 выбран из группы, состоящей из С1-C4-алкила; n=1 или 2. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 122 пр.

Изобретение относится к новым производным в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, общей формулы 1: Технический результат: получены новые гидробромиды 11-- и 11-фенацилзамещенные 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазолы, обладающие анксиолитической активностью. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Наверх