Новые производные азетидина

Изобретение относится к соединению формулы (I), где один из А1 и А2 представляет собой -NR9-, а другой представляет собой -СН2-; R1 представляет собой галоген; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, галоген; R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С36-циклоалкил; R6 представляет собой галоген; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой водород, галоген, С16-алкокси, гало-С16-алкокси или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пиридинил, пиразолил, где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С16-алкила; и R9 представляет собой водород, С16-алкил, гало-С16-алкил, формил или С16-алкоксикарбонил. Соединения обладают активностью ингибитора цистеиновой протеазы катепсина S или L и могут использоваться для лечения или профилактики заболеваний, ассоциированных с цистеиновой протеазой катепсина S или L. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 53 пр.

 

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к соединениям, которые являются селективными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина, в частности катепсиновой протеазы S или L.

Настоящее изобретение относится в частности к соединению формулы (I)

где

один из А1 и А2 представляет собой -NR9-, а другой представляет собой -СН2-;

R1 представляет собой галоген;

R2 представляет собой водород, галоген, алкил или галоалкил;

R3 представляет собой водород, галоген, алкил или галоалкил;

R4 и R5 оба являются водородом одновременно;

или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;

R6 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил или циклоалкил;

R7 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил или циклоалкил;

R8 представляет собой водород, алкил, галоалкил, алкокси, галоалкокси, циклоалкил, алкилпиридинил, алкил-1Н-пиразолил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил,, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил или морфолинил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, циклоалкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, галоциклоалкила и нитрила, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, циклоалкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, галоциклоалкила и нитрила; и

R9 представляет собой водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, ацил или алкоксикарбонил;

или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру.

Соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина (Cat), в частности катепсина S или катепсина L, и, следовательно, полезны для лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, атеросклероз, аневризма брюшной аорты, болезнь периферических артерий, рак, снижение сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, гломерулонефрит, возрастная макулярная дистрофия, диабетическая нефропатия и диабетическая ретинопатия. Кроме того, иммунноопосредованных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона, рассеянный склероз, синдром Шегрена, красная волчанка, нейропатические боли, диабет I типа, астма и аллергии и связанные с кожей иммунные заболевания являются подходящими заболеваниями для лечения с помощью ингибитора катепсина S.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли сами по себе и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, применение указанных соединений и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, особенно при лечении или профилактике сахарного диабета, атеросклероза, аневризма брюшной аорты, заболевания периферических артерий, рака, снижение сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии, а также применение указанных соединений и солей при изготовлении лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферических артерий, рака, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии.

Катепсины млекопитающих представляют собой протеазы цистеинового типа, участвующие в ключевых стадиях биологических и патологических событий. Катепсины считаются хорошей лекарственной целью, поскольку существует возможность ингибировать ферментативную активность малыми молекулами, и поэтому они представляют интерес для фармацевтической промышленности (Bromme, D. (2001), ‘Papain-like cysteine proteases’, Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), ‘Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins’, Drug News Perspect, 18 (10), 605-14).

Катепсина S существенно экспрессируется в антиген-презентирующих клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки, и клетках гладкой мускулатуры. (Hsing, L.С. and Rudensky, A.Y. (2005), ‘The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation’, Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), ‘Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation’, Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95). В то время как катепсин S лишь слабо экспрессируется в нормальной артериальной ткани, в атеросклеротических артериях наблюдается его сильная сверхрегуляция (Liu, J., et al. (2006), ‘Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes’, Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G.K., et al. (1998), ‘Expression of the elastolytic cathepsins S and К in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells’, J Clin Invest, 102 (3), 576-83).

Доклинические данные свидетельствуют о том, что функция катепсина S является критической при атеросклерозе, поскольку мыши, дефицитные по катепсину S, обладают сниженным атеросклеротическим фенотипом при исследованиях в соответствующих мышиных моделях. У LDL-Rec дефицитных мышей сообщается о снижении накопления липидов, разрушения эластиновых волокон и хронического артериального воспаления. У АРО Е дефицитных мышей сообщалось о значительном снижении ранних разрывов склеротических бляшек. При хронической почечной недостаточности у CatS/Аро-Е дефицитных мышей сильное уменьшение ускоренной кальцификации наблюдается в верхней части антиатеросклеротической активности в артериях и сердечных клапанов (Aikawa, Е., et al. (2009), ‘Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease’, Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), ‘Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis’, Arterioscler Thromb Vase Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K.J., et al. (2006), ‘Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques’, Arterioscler Thromb Vase Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova et al. (2003), ‘Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice’, J Clin Invest, 111 (6), 897-906). Это говорит о том, что потенциальный ингибитор катепсина S будет стабилизировать атеросклеротические бляшки посредством уменьшения разрушения внеклеточного матрикса за счет уменьшения провоспалительного состояния и снижения ускоренной кальцификации, и затем его клинических проявлений.

Эти фенотипы, описанные в моделях атеросклероза находятся в соответствии с известными клеточными функциями катепсина S. Во-первых, катепсин S участвует в деградации внеклеточного матрикса, что стабилизирует бляшки. В частности, катепсин S обладает мощным эластинолитическим действием и может осуществлять ее при нейтральном pH, эта особенность отличает катепсин S от всех других катепсинов. Во-вторых, катепсин S является главной протеазой, участвующей в процессинге антигенов, в частности расщеплении инвариантной цепи в антиген-презентирующих клетках, что приводит к снижению вклада Т-клеток в хроническое воспаление в атеросклеротической ткани. Усиленное воспаление приводит к дальнейшему окислительному и протеолитическому повреждению тканей и, впоследствии, к дестабилизации бляшек (Cheng, X.W., et al. (2004), ‘Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries’, Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C, et al. (1999), ‘Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells’, J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), ‘Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation’, Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95).

Противовоспалительные и анти-эластинолитические свойства ингибитора Cat S делают его также хорошей мишенью при хронической обструктивной болезни легких (Williams, A.S., et al. (2009), ‘Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation’, Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32). Кроме того, учитывая его внеклеточные функции в деградации матрикса, ингибирование катепсина S будет влиять на образование неоинтимы и ангиогенез (Burns-Kurtis, С. L., et al. (2004), ‘Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit’, Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X.W., et al. (2004), ‘Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries’, Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G.P., et al. (2003), ‘Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth’, Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, В., et al. (2006), ‘Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors’, J Biol Chem, 281 (9), 6020-9). Поэтому ингибитор катепсина S может быть полезен при различных заболеваниях.

Катепсин S также играет важную роль в сокращении роста опухоли и инвазии опухолевых клеток, как описано у Roberta Е. Burden in Clin Cancer Res 2009; 15(19). Кроме того, нефрэктомированные мыши с нокаутированным катепсином S показали значительное снижение артериальной кальцификации по сравнению с нефрэктомированными мышами дикого типа. Это указывает на то, что ингибирование катепсина S может оказать благотворное влияние на снижение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической почечной недостаточностью (Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794).

Катепсин L показывает более широкий профиль экспрессии, чем катепсин S и также есть данные, которые позволяют предположить участие катепсина L в атеросклерозе, например, дефицитные мыши LDLrec & Cat L обладают сниженным атеросклеротическим фенотипом (Kitamoto, S., et al. (2007), ‘Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice’, Circulation, 115 (15), 2065-75). Кроме того, было предположено, что Cat L принимает участие в метаболическом синдроме, так как он контроллирует адипогенез и периферическую толерантность к глюкозе. Описывается, что при почечной болезни Катепсин L регулирует функцию подоцитов по протеолитическому процессингу динамина и, тем самым, протеинурию (Sever, S., et al. (2007), ‘Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease’, J Clin Invest, 117(S), 2095-104).

Ремоделирования ткани, деградация внеклеточного матрикса, генерация активных нейропептидов и участие в презентации антигенов в эпителиальных клетках тимуса - это клеточная активность, описанная для катепсина L (Funkelstein et al. (2008), (a) ‘Major role of cathepsin L for producing the peptide horniones ACTH, β-Endorphin, and α-MSH, illustrated by protease gene knockout and expression’, Journal of Biological Chemistry, 283(51), 35652-35659; (b) ‘Cathepsin L participates in the production of neuropeptide Y in secretory vesicles, demonstrated by protease gene knockout and expression’, Journal of Neurochemistry, 106(1), 384-391; Rudensky and Beers 2006).

В настоящем описании термин "алкил", отдельно или в комбинации, означает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в частности, прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, и более конкретно прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами неразветвленной и разветвленной алкильной группы являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и трет-бутил, более конкретно метил и этил.

Термин "циклоалкил", один или в комбинации, означает циклоалкильное кольцо из 3-8 атомов углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо из 3-6 атомов углерода. Примерами С3-С8циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклопропил является предпочтительным циклоалкилом.

Термин "алкокси", самостоятельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин "алкил" определен ранее, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности, метокси и трет-бутокси.

Термин "окси", самостоятельно или в комбинации, обозначает группу -О-.

Термины "галоген" или "гало", самостоятельно или в комбинации, означают фтор, хлор, бром или йод, в частности фтор, хлор или бром.

Термины "галоалкил", "галоциклоалкил" и "галоалкокси", самостоятельно или в комбинации, обозначают алкильную группу, циклоалкильную группу и алкоксигруппу соответственно, замещенные по меньшей мере одним галогеном, в частности, замещенные от одного до пяти атомами галогена, в частности одним-тремя галогенами. Фторалкил представляет собой алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора, в частности замещенную от одного до пяти атомами фтора, в частности от одного до трех атомами фтора. Конкретными галоалкилами являются дифторэтил и трифторэтил. Конкретными галоалкокси являются трифторэтокси и трифторпропокси.

Термин "карбонил", один или в комбинации, означает группу -С(О)-.

Термин "ацил", один или в комбинации служит для обозначения формильной группы (-СН(О)).

Термин " фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N- ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены посредством добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, включены в объем настоящего изобретения.

Если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметил карбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Термин "асимметричный атом углерода" означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.

Настоящее изобретение относится, в частности, к следующим:

Соединение формулы (I), где А1 представляет собой -NR9-;

Соединение формулы (I), где А1 представляет собой -СН2-;

Соединение формулы (I), где А2 представляет собой -NR9-;

Соединение формулы (I), где А2 представляет собой -СН2-;

Соединение формулы (I), где R1 представляет собой хлоро или бромо;

Соединение формулы (I), где R2 представляет собой водород;

Соединение формулы (I), где R3 представляет собой водород или галоген;

Соединение формулы (I), где R3 представляет собой водород или фторо;

Соединение формулы (I), где R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил;

Соединение формулы (I), где R6 представляет собой галоген;

Соединение формулы (I), где R6 представляет собой хлоро;

Соединение формулы (I), где R7 представляет собой водород;

Соединение формулы (I), где R8 представляет собой водород, галоген, алкокси, галоалкокси, циклоалкил, алкилпиридинил или алкил-1Н-пиразолил;

Соединение формулы (I), где R8 представляет собой водород, галоген, алкокси, галоалкокси, алкилпиридинил или алкил-1Н-пиразолил;

Соединение формулы (I), где R8 представляет собой водород, фторо, метокси, трифторэтокси, трифторпропокси, метилпиридинил или метил-1Н-пиразолил;

Соединение формулы (I), где R9 представляет собой водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, формил или алкоксикарбонил;

Соединение формулы (I), где R9 представляет собой водород, алкил, галоалкил или алкоксикарбонил;

Соединение формулы (I), где R9 представляет собой водород или алкил;

Соединение формулы (I), где R9 представляет собой водород, метил, этил, трет-бутоксикарбонил или дифторэтил;

Соединение формулы (I), где R9 представляет собой водород, метил или этил;

Соединение формулы (I), где R9 представляет собой водород, алкил, галоалкил, формил или алкоксикарбонил; и

Соединение формулы (I), где R9 представляет собой водород, метил, этил, дифторэтил, формил, метоксикарбонил или трифторэтил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) выбранному из:

3-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-[(2S,4R)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

трет-бутил 3-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)-3-((2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-этил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-(3-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

трет-бутил 2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-бромо-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

трет-бутил 2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 2-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид; и

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид.

Настоящее изобретение относится в частности к соединению формулы (I), выбранному из:

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-этил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-(3-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-4-(2-бромо-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид; и

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид.

Настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I) выбранному из:

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-формил-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир; и

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-(2,2,2-трифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид.

Соединение формулы (I) может быть получено с использованием способов, известных в уровне техники. Соединение формулы (I) также может быть получено с использованием следующих способов.

Следующие сокращения используются в настоящем изобретении.

AcOEt: этилацетат;

ACN: ацетонитрил;

ВОР: бензотриазолил-N-окси-трис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат;

BOP-Cl: Бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты хлорид;

CDI: 1,1'-карбонилдиимидазол;

ДХМ: дихлорметан

DIEA: диизопропилэтиламин;

DMF: N,N-диметилформамид;

EDCl: N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимид гидрохлорид;

ч: час

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат;

НОВТ: 1-гидроксибензотриазол;

Основание Хунига: этил-диизопропиламин

KHMDS: калия бис(триметилсилил)амид

LDA: диизопропиламид лития

LHMDS: бис(триметилсилил)амид лития

МеОН: метанол

Mes-Cl: мезилхлорид;

мин: минута

Na2SO4: сульфат натрия

Nos-Cl: 3-нитробензолсульфонилхлорид;

Pd2(dba)3: Трис(дибензилиденацетон)дипалладий

PyBOP: бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфониягексафторфосфат;

TBTU: O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат;

ТГФ: тетрагидрофуран;

ТФУ: трифторуксусная кислота; и

Tos-Cl: толуол-4-сульфонилхлорид.

Схема 1

R1-R3 являются такими, как определено выше; R представляет собой, например Метил, этил, изопропил или бензил; Основание 1 представляет собой, например NaOtBu, KOtBu, NaH, LiHMDS, KHMDS или LDA; Основание 2 представляет собой, например LiOH, NaOH или КОН.

2-фторпиридин производное, такое как 1 обрабатывают Вос-защищенным производным азетидина 2 в присутствии основания (Основание 1, как определено выше) с получением азетидин производного 3. Соединение 3 обрабатывают основанием (Основание 2, как определено выше) с получением конечного производного карбоновой кислоты 4 в виде свободной кислоты или в виде ее соли.

Схема 2

R1-R3 являются такими, как определено выше; R представляет собой, например метил, этил, изопропил или бензил; Основание 1 представляет собой, например NaOtBu, KOtBu, NaH, LiHMDS, KHMDS или LDA; Основание 2 представляет собой, например LiOH, NaOH или KOH.

2-фторпиридин производное, такое как 1 обрабатывают Вос-защищенным производным азетидина 5 в присутствии основания (Основание 1, как определено выше) с получением азетидин производного 6. Соединение 6 обрабатывают основанием (Основание 2, как определено выше) с получением конечного производного карбоновой кислоты 4 в виде свободной кислоты или в виде ее соли.

Схема 3

LG представляет собой уходящую группу, такую как трифлат, мезилат, тозилат, брозилат или нозилат; R4-R8 являются такими, как определено выше; R представляет собой, например, метил, этил, изопропил или бензил.

Вос-защищенное пролиновое производное 8 взаимодействует с 2-хлорфенилтиол производным в присутствии основания, такого как триэтиламин, DIEA, 2,6-лутидин, и т.п. с получением тиоэфирного производного 9. Окисление 9 с помощью пероксидного реагента, такого как H2O2, оксон, МСРВА дает сульфоновое производное 10. Сапонификация эфира в кислоту с помощью основания, такого как LiOH, NaOH, KOH, и т.д. дает соответствующую карбоновую кислоту 11 или ее соли. Амидное связывание осуществляется посредством взаимодействия 11 с 1-амино-циклопропан-карбонитрилом и связывающего реагента, такого как EDCI, CDI, BOP-CI, TBTU, HATU, PyBOP. BOP и т.д. в присутствии основания, такого как DIEA, триэтиламин, лутидин, и т.д. с получением амида 12. В заключение, Boc-защитную группу удаляют посредством обработки соединения 12 с помощью кислоты, такой как ТФУ, HCl в органическом растворителе (например, AcOEt, диоксан) или муравьиная кислота с получением амина 13.

Схема 4

R1-R9 являются такими, как определено выше; кислота представляет собой, например ТФУ, HCl или муравьиную кислоту; X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, трифлат, мезилат, тозилат, фенилсульфонат, брозилат или нозилат; R10 представляет собой, например, алкил, галоалкил или циклоалкил; Y представляет собой, например Н, алкил или галоалкил.

Карбоновая кислота 4 взаимодействует с амином 13 в присутствии одного из амидсвязывающих реагентов, таких как EDCI, CDI, BOP-CI, TBTU, HATU, PyBOP, BOP и т.д. в присутствии основания, такого как DIEA, триэтиламин, 2,6-лутидин, и т.д. с получением амида 14. Соединение 14 подвергают депротекции с помощью кислоты, такой как ТФУ, муравьиная кислота, HCl в органическом растворителе (например, диоксан, AcOEt) с получением амина 15. Амин 15 может быть алкилирован с помощью алкилирующего реагента R9-X, такого как алкил галиды, сульфонаты и т.д., или альтернативно посредством восстановительного аминирования с получением амина 16. В последнем случае R10-C(O)-Y представляет собой альдегид или кетон; R10 представляет собой, например, алкил, галоалкил или циклоалкил; Y представляет собой, например водород, алкил или галоалкил; восстановительные агенты представляют собой, например, NaBH4, NaCNBH3 или триацетоксиборогидрид натрия.

Схема 5

R1-R8 являются такими, как определено выше; кислота представляет собой, например, ТФУ, HCl или муравьиную кислоту.

Карбоновая кислота 7 взаимодействует с амином 13 в присутствии одного из амидсвязывающих реагентов, таких как EDCI, CDI, BOP-Cl, TBTU, HATU, PyBOP, ВОР и т.д. в присутствии основания, такого как DIEA, триэтиламин, лутидин и т.д. с получением амида 17. Соединение 18 подвергают депротекции с помощью кислоты, такой как ТФУ, муравьиная кислота, HCl в органическом растворителе (например, диоксан, AcOEt) с получением амина 18.

Схема 6

R1-R7 и R9 являются такими, как определено выше; LG представляет собой уходящую группу, как определено выше; R8 представляет собой алкокси или галоалкокси; R представляет собой алкил или галоалкил; кислота представляет собой, например ТФУ, HCl или муравьиную кислоту; X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, трифлат, мезилат, тозилат, фенилсульфонат, брозилат или нозилат; R10 представляет собой, например алкил, галоалкил или циклоалкил; Y представляет собой, например Н, алкил или галоалкил.

Соединение 14 взаимодействует со спиртом R-OH в присутствии основания, такого как Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, триэтиламин, DIEA, и т.д. до эфира 19. Эфир 19 подвергают депротекции с помощью кислоты, такой как ТФУ, муравьиная кислота, HCl в органическом растворителе (например, диоксан, AcOEt) с получением амина 20. Амин 20 алкилируют с помощью алкилирующих реагентов R9-X, таких как галиды, сульфонаты и т.д. или альтернативно с помощью восстановительного аминирования с получением амина 21. В последнем случае R10-C(O)-Y представляет собой альдегид или кетон; R10 представляет собой, например алкил, галоалкил или циклоалкил; Y представляет собой, например водород, алкил или галоалкил; восстанавливающими агентами являются, например NaBH4, NaCNBH3 или триацетоксиборогнидрид натрия.

Схема 7

R1-R7 являются такими, как определено выше; LG представляет собой уходящую группу, как определено выше; R8 представляет собой алкокси или галоалкокси; R представляет собой алкил или галоалкил; кислота представляет собой, например ТФУ, HCl или муравьиную кислоту.

Соединение 17 взаимодействует со спиртом R-OH в присутствии основания, такого как Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, триэтиламин, DIEA, и т.д. до эфира 22. Эфир 22 подвергают депротекции с помощью кислоты, такой как ТФУ, муравьиная кислота, HCl в органическом растворителе (например, диоксан, AcOEt) с получением амина 23.

Схема 8

R1-R7 являются такими, как определено выше; LG представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I; R8 представляет собой фенил, замещенный фенил, гетероциклил или замещенный гетероциклил, как определено выше; R представляет собой Н или метил, или оба R вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют кольцо, такое как 2,4,4,5,5-пентаметил-[1,3,2]диоксаборолан; кислота представляет собой, например ТФУ, HCl или муравьиную кислоту.

Соединение 17 взаимодействует с производным бороновой кислоты или эфира 26 в присутствии основания, такого как Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, KOtBu, K3PO4, и т.д. и катализатора, известного из уровня техники, для проведения реакций Сузуки, такого как, например, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 с фосфиновым лигандом, и т.д. с получением биарильного производного 24. Соединение 24 подвергают депротекции с помощью кислоты, такой как ТФУ, муравьиной кислоты, HCl в органическом растворителе (например, диоксан, AcOEt) с получением амина 25.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), как определено выше, содержащему одну из следующих стадий:

(а) Взаимодействие соединения формулы (II)

в присутствии кислоты, где R1-R8 являются такими, как определено выше, один из А1 и А2 представляет собой -СН2-, а другой представляет собой -NR10-, где R10 представляет собой аминозащитную группу;

(b) взаимодействие соединения формулы (III)

в присутствии R9-X, где А1, А2 и R1-R9 являются такими, как определено выше; или

(с) взаимодействие соединения формулы (III), как определено выше, в присутствии R10-C(O)-Y и восстанавливающего агента, где А1, А2 и R1-R9 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой алкил, галоалкил или циклоалкил и Y представляет собой водород, алкил или галоалкил.

На стадии (а), кислота представляет собой, например, ТФУ, HCl или муравьиная кислота.

На стадии (а), аминозащитная группа представляет собой, например, Boc, Fmoc, Cbz, Теос, бензил, или Moz.

На стадии (с), восстанавливающий агент представляет собой, например, NaBH4, NaCNBH3 или триацетоксиборогидрид натрия.

Соединение формулы (I), полученное в соответствии с вышеуказанным способом представляет собой также объект настоящего изобретения.

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводится внутрь, включая перорально (например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных аэрозолей) и ректально (например, в форме суппозиториев). Кроме того, введение может осуществляться парентерально, включая внутримышечно и внутривенно (например, в виде растворов для инъекций).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут перерабатываться вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами для производства таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. могут применяться в качестве таких эксципиентов, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воска, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими адъювантами для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воска, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества.

Настоящее изобретение также относится, в частности, к следующему:

Соединение формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества;

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель;

Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики сахарного диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дистрофии;

Соединение формулы (I) для лечения или профилактики сахарного диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дистрофии; и

Способ лечения или профилактики сахарного диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дистрофии, который содержит введение эффективного количества соединения формулы (I).

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не имеют ограничивающего характера.

Примеры

Пример 1

3-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

А) 3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир 3-метиловый эфир

К раствору 5-хлор-2-фторпиридина (0.5 г, 3.8 ммоль, Экв: 1.00) и 1-трет-бутил 3-метилазетидин-1,3-дикарбоксилата (818 мг, 3.8 ммоль, Экв: 1.00) в толуоле (5 мл) добавили пл каплям при 0°C в течение 15 мин 0.5 М раствор KHMDS (7.6 мл, 3.8 ммоль, Экв: 1.00) в толуоле. Бесцветный раствор стал желто-оранжевым. После перемешивания при 0°C в течение 45 мин, реакционной смеси дали нагреться до 20°C и перемешивали в течение 2.5 ч. Водный насыщенный раствор NH4Cl (50 мл) добавили и водную фазу экстрагировали AcOEt (2×75 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, 10%-60% AcOEt в гептане) с получением бесцветной смолы (0.234 г; 19%). m/z=327.2 [М+Н]+.

В) Лития 1-трет-бутоксикарбонил-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбоксилат

В 10 мл круглодонной колбе, пример 1А) (0.21 г, 643 мкмоль, Экв: 1.00) и гидроксид лития (24.6 мг, 1.03 ммоль, Экв: 1.6) объединили с тетрагидрофураном (1.8 мл) и водой (1.2 мл) с получением светло-желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом с получением серо-белого осадка (0.241 г; 100%). m/z=311.3[M-H]-.

С) (2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

В 10 мл круглодонной колбе, CAS # 1252640-17-7 (0.25 г, 517 мкмоль, Экв: 1.00) и 4 М раствор хлороводорода в диоксане (517 мкл, 2.07 ммоль, Экв: 4) объединили с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 1.5 ч. После перемешивания в течение 20 мин, образовалась суспензия. Неочищенную реакционную смесь разбавили AcOEt (30 мл) и экстрагировали водным раствором 10% Na2CO3 (20 мл). Водный слой снова экстрагировали AcOEt (2×20 мл). Органические слои объединили, промыли солевым раствором (1×15 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением бесцветной пены (202 мг; 100%). m/z=384.3 [М+Н]+.

D) 3-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

В 10 мл круглодонной колбе, пример 1В) (0.165 г, 518 мкмоль, Экв: 1.00), HATU (394 мг, 1.04 ммоль, Экв: 2) и DIPEA (134 мг, 181 мкл, 1.04 ммоль, Экв: 2) объединили с ацетонитрилом (3 мл) с получением светло-коричневого раствора. Пример 1С) (199 мг, 518 мкмоль, Экв: 1.00) добавили к вышеуказанному раствору и перемешивали при 20°C в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, остаток разбавили AcOEt (30 мл) и экстрагировали водным раствором 10% Na2CO3 (25 мл), Водный слой снова экстрагировали AcOEt (2×20 мл), промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт затем очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, 30%-90% AcOEt в гептане) с получением серо-белой пены (0.166 г; 48%). m/z=678.3 [М+Н]+.

Пример 2

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

В 10 мл круглодонной колбе, пример 1D) (0.15 г, 221 мкмоль, Экв: 1.00) и муравьиную кислоту (305 мг, 254 мкл, 6.63 ммоль, Экв: 30) объединили с получением желтого раствора. Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавили водой (2 мл), довели до рН=8 с помощью ледяного водного раствора 10% Na2CO3, экстрагировали дважды CH2Cl2, объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали с получением светло-желтого осадка (0.131 г; 100%). m/z=580.3 [М+Н]+.

Пример 3

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

К раствору примера 2 (0.05 г, 86.4 мкмоль, Экв: 1.00) в кипящем метаноле (1 мл) добавили метилйодид (9.2 мг, 4.05 мкл, 64.8 мкмоль, Экв: 0.75). После завершения добавления смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Дополнительное количество метилйодида (9.2 мг, 4.05 мкл, 64.8 мкмоль, Экв: 0.75) добавили и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, затем при 20°C в течение ночи. Смесь очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением бесцветного осадка (3 мг; 6%). m/z=592.2 [М+Н]+.

Пример 4

3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 с использованием в качестве исходного вещества CAS# 1252634-04-0 с получением бесцветного аморфного осадка, m/z=746.1 [М+Н]+.

Пример 5

3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными в примере 1 с использованием в качестве исходного вещества 5-бромо-2-фтор-пиридина и CAS# 1252634-04-0 с получением желтой пены, m/z=792.1 [М+Н]+.

Пример 6

(2S,4R)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2 с использованием в качестве исходного вещества примера 4 с получением бесцветного воскообразного осадка, m/z=646.1 [М+Н]+.

Пример 7

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 5 с получением желтой пены, m/z=692.0 [М+Н]+.

Пример 8

(2S,4R)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

В 10 мл круглодонной колбе, пример 6 (0.082 г, 127 мкмоль, Экв: 1.00), 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат (40.7 мг, 27.0 мкл, 190 мкмоль, Экв: 1.5) и DIEA (24.6 мг, 33.2 мкл, 190 мкмоль, Экв: 1.5) объединили с ацетонитрилом (1.5 мл) с получением светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 72 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, 25%-80% AcOEt в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (0.014 г; 16%). m/z=710.2 [М+Н]+.

Пример 9

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 8 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 7 с получением бесцветного аморфного осадка, m/z=756.1 [М+Н]+.

Пример 10

3-[(2S,4R)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 1, с использованием в качестве исходного вещества 5-хлор-2,3-дифтор-пиридина и CAS# 1252638-10-0 с получением бесцветной пены, m/z=666.2 [М+Н]+.

Пример 11

трет-бутил 3-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)-3-((2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 1, с использованием в качестве исходного вещества 5-бромо-2,3-дифтор-пиридина и CAS# 1252638-10-0 с получением бесцветной пены, m/z=712.0 [М+Н]+.

Пример 12

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 2, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 10 с получением бесцветной пены, m/z=566.1 [М+Н]+.

Пример 13

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 2, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 11 с получением бесцветной пены, m/z=611.9 [М+Н]+.

Пример 14

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

К смеси примера 13 (0.05 г, 81.8 мкмоль, Экв: 1.00), ацетата натрия (14.8 мг, 180 мкмоль, Экв: 2.2) и уксусной кислоты (10.8 мг, 10.3 мкл, 180 мкмоль, Экв: 2.2) в дихлорметане (0.5 мл) добавили при 25°C водный раствор формальдегида (36%; 19.1 мг, 17.5 мкл, 229 мкмоль, Экв: 2.8). Смесь перемешивали в течение 45 мин, затем одной порцией добавили триацетоксиборогидрид натрия (55.5 мг, 262 мкмоль, Экв: 3.2) при 0-5°C. Охлаждающую ванну удалили через 10 мин и перемешивание продолжили при 25°C в течение дополнительных 18 ч. Реакционную смесь погасили водным раствором 0.5 М NaOH (2 мл), перемешивали в течение 2 мин, затем слои разделили. Водный слой экстрагировали тремя порциями AcOEt (каждая - 5 мл).Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (0.0206 г; 40%). m/z=626.1 [М+Н]+.

Пример 15

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-этил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 14, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 13 с получением светло-желтого аморфного осадка, m/z=640.1 [М+Н]+.

Пример 16

(2S,4R)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 14, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 12 с получением светло-желтого аморфного осадка, m/z=580.1 [М+Н]+.

Пример 17

3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 4, с получением бесцветного аморфного осадка, m/z=764.3 [М+Н]+.

Пример 18

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 4, с получением бесцветного аморфного осадка, m/z=710.1 [М+Н-Вос]+.

Пример 19

(2S,4R)-1-(3-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

В 10 мл круглодонной колбе пример 18 (0.210 г, 260 мкмоль, Экв: 1.00), растворенный в диоксане (1.5 мл) и 4 М раствор хлороводорода в диоксане (260 мкл, 1.04 ммоль, Экв: 4) объединили с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь нагрели до 22°C и перемешивали в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток разбавили AcOEt (30 мл) и экстрагировали водным раствором 10% Na2CO3 (50 мл). Водный слой снова экстрагировали AcOEt (2×30 мл). Органические слои объединили, промыли солевым раствором (1×20 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением бесцветного аморфного осадка (0.038 г; 21%). m/z=710.0 [М+Н-Вос]+.

Пример 20

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 19, с получением бесцветного аморфного осадка, m/z=664.1 [М+Н-Вос]+.

Пример 21

2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

А) 2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир

К раствору 5-хлор-2,3-дифторпиридина (1.39 г, 9.29 ммоль, Экв: 1.00) и 1-трет-бутил 2-метилазетидин-1,2-дикарбоксилата (2 г, 9.29 ммоль, Экв: 1.00) в толуоле (15 мл) добавили по каплям при 0°C в течение 15 мин 0.5 М раствор KHMDS (18.6 мл, 9.29 ммоль, Экв: 1.00) в толуоле. Бесцветный раствор стал светло-коричневым. После перемешивания при 0°C в течение 45 мин, реакционной смеси дали нагреться до 25°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2.5 ч. Добавили насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл) и водную фазу экстрагировали AcOEt (2×150 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, 10%-60% AcOEt в гептане) с получением а бесцветного вязкого масла в виде рацемата (1.746 г; 55%). m/z=345.2 [М+Н]+.

В) 2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир [Эпимеры 1:1]

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 1, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 21А) и CAS# 1252633-65-0 с получением смеси эпимеров в виде бесцветного аморфного осадка, m/z=684.3 [М+Н]+.

Пример 22

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 21. Полученную смесь эпимеров очистили с помощью хиральной ВЭЖХ с получением одного эпимера в виде бесцветного аморфного осадка, m/z=730.1 [М+Н]+.

Пример 23

2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Пример 23 получили в виде одиночного эпимера после хирального ВЭЖХ разделения соединения примера 21 с получением одного эпимера в виде бесцветного аморфного осадка, m/z=684.3 [М+Н]+.

Пример 24

2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Пример 24 получили в виде одиночного эпимера после хирального ВЭЖХ разделения примера 21 с получением одного эпимера в виде бесцветного аморфного осадка, m/z=684.3 [М+Н]+.

Пример 25

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Пример 25 получили в виде одиночного эпимера после хирального ВЭЖХ разделения примера 22 с получением одного эпимера в виде бесцветного аморфного осадка, m/z=730.1 [М+Н]+.

Пример 26

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Пример 26 получили в виде одиночного эпимера после хирального ВЭЖХ разделения примера 22 с получением одного эпимера в виде бесцветного аморфного осадка, m/z=730.1 [М+Н]+.

Пример 27

трет-бутил 2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат

В 25 мл круглодонной колбе пример 21 (0.1 г, 146 мкмоль, Экв: 1.00) объединили с N,N-диметилацетамидом (1.5 мл) с получением светло-желтого раствора. (S)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (26.7 мг, 234 мкмоль, Экв: 1.6) и карбонат цезия (57.1 мг, 175 мкмоль, Экв: 1.2) добавили при 25°C к вышеуказанному раствору и перемешивали в течение 24 ч. После этого, добавили дополнительное количество (S)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (6.67 мг, 58.4 мкмоль, Экв: 0.4) в реакционную смесь и перемешивали в течение дополнительных 24 ч при 25°C. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали, остаток растворили в AcOEt (100 мл), экстрагировали избытком водного раствора 0.5 н HCl (35 мл) и водного раствора 10% Na2CO3 (25 мл). Водный слой снова экстрагировали AcOEt (2×25 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество затем очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, 10%-50% EtOAc в гептане) с получением смеси эпимеров, которую затем очистили с помощью хиральной ВЭЖХ с получением одного эпимера в виде бесцветного аморфного осадка (9 мг; 8%). m/z=778.3 [М+Н]+.

Пример 28

трет-бутил 2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат

Пример 28 получили после хиральной ВЭЖХ очистки примера 27 в качестве другого эпимера. m/z=778.3 [М+Н]+.

Пример 29

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 27. Полученную смесь эпимеров очистили с помощью хиральной ВЭЖХ с получением одного эпимера в виде бесцветного аморфного осадка, m/z=842.1 [М+Н]+.

Пример 30

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Пример 30 получили после хиральной ВЭЖХ очистки примера 27 в качестве другого эпимера. m/z=842.1 [М+Н]+.

Пример 31

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид; гидрохлорид

В 10 мл круглодонной колбе пример 24 (0.034 г, 49.7 мкмоль, Экв: 1.00) в диоксане (0.1 мл) и 4 М раствор хлороводорода в диоксане (62.1 мкл, 248 мкмоль, Экв: 5) объединили с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь нагрели до 22°C и перемешивали в течение 18 ч. После этого, добавили 4 М раствор хлороводорода в диоксане (62.1 мкл, 248 мкмоль, Экв: 5) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 25°C. После этого, добавили дополнительное количество 4 М раствора хлороводорода в диоксане (24.8 мкл, 99.3 мкмоль, Экв: 2) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом с получением серо-белой пены (0.031 г; 100%). m/z=584.0 [М+Н]+.

Пример 32

(2S,4R)-4-(2-бромо-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида гидрохлорид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 26 по аналогии с примером 31 с получением серо-белого осадка, m/z=630.2 [М+Н]+.

Пример 33

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными в примерах 1 и 11, с использованием в качестве исходного вещества CAS # 1252636-85-3 с получением бесцветного воскообразного осадка, m/z=824.1 [М+Н]+.

Пример 34

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 33 с использованием способов, описанных для примера 31. После эвапорации соединение очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением белого осадка, m/z=724.2 [М+Н]+.

Пример 35

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида гидрохлорид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 23 с использованием способов, описанных для примера 31, с получением бесцветного осадка, m/z=584.2 [М+Н]+.

Пример 36

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида гидрохлорид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 25 с использованием способов, описанных для примера 31, с получением бесцветного осадка, m/z=630.2 [М+Н]+.

Пример 37

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида гидрохлорид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 27 с использованием способов, описанных для примера 31, с получением бесцветного осадка, m/z=678.2 [М+Н]+.

Пример 38

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида гидрохлорид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 28 с использованием способов, описанных для примера 31, с получением бесцветного осадка, m/z=678.2 [М+Н]+.

Пример 39

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида гидрохлорид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 29 с использованием способов, описанных для примера 31, с получением бесцветного осадка, m/z=724.1 [М+Н]+.

Пример 40

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 34 в соответствии со способами, описанными для примера 14, с получением бесцветного аморфного осадка, m/z=756.3 [М+Н]+.

Пример 41

2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

А) (2S,4R)-4-(4-бромо-2-хлор-фенилсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир

CAS # 1252633-25-2 (5.3 г, 12.3 ммоль, Экв: 1.00) растворили в пропионитриле (40 мл) и добавили 4-бромо-2-хлорбензолтиол (3.3 г, 14.8 ммоль, Экв: 1.20). Затем добавили триэтиламин (2.49 г, 3.43 мл, 24.6 ммоль, Экв: 2.00). Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь влили в 100 мл 10% Na2CO3 и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органический слой экстрагировали 100 мл 0.1 н HCl, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 120 г, 0%-30% AcOEt в гептане за 30 мин) с получением бесцветного масла (4.72 г; 85%). m/z=352.1 [М+Н-Вос]+.

В) (2S,4R)-4-(4-бромо-2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир

Пример 41А) (4.72 г, 10.5 ммоль, Экв: 1.00) растворили в дихлорметане (40 мл) и МСРВА (3.79 г, 22.0 ммоль, Экв: 2.10) осторожно добавили по порциям. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°C. Реакционную смесь экстрагировали водным раствором 10% Na2CO3, водным раствором 0.1 н HCl и насыщенным водным раствором Na2S2O3. Органические слои высушили над Na2SO4 и Na2SO3 в течение 2 ч, отфильтровали и осторожно эвапорировали с получением бесцветного воскообразного осадка (4.96 г; 98%). m/z=383.9 [М+Н-Вос]+.

С) (2S,4R)-4-(4-бромо-2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир

Пример 41В) (4.96 г, 10.3 ммоль, Экв: 1.00) растворили в ТГФ (15 мл) и воде (10 мл). Затем добавили LiOH гидрат (418 мг, 17.5 ммоль, Экв: 1.70) и реакционную смесь перемешивали 3 ч при 22°C. Реакционную смесь экстрагировали водным раствором 0.2 н HCl/дихлорметаном. Органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом до белой пены (4.83 г; 100%). m/z=467.9 [М-Н]-.

D) (2S,4R)-4-(4-бромо-2-хлор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Пример 41С) (4.83 г, 10.3 ммоль, Экв: 1.00) растворили в ацетонитриле (40 мл). HATU (7.84 г, 20.6 ммоль, Экв: 2.00), DIEA (2.66 г, 3.6 мл, 20.6 ммоль, Экв: 2.00) и 1-аминоциклопропан-карбонитрила гидрохлорид (1.47 г, 12.4 ммоль, Экв: 1.20) добавили к раствору и перемешивали при 22°C в течение 2 ч. Реакционную смесь влили в водную 0.1 М HCl (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×75 мл). Органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 120 г, 0%-60% AcOEt в гептане) с получением белого осадка (3.2 г; 58%). m/z=531.9 [М-Н]-.

Е) (2S,4R)-4-(4-бромо-2-хлор-бензолсульфонил)-пирропидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, получили в соответствии со способами, описанными для примера 2, с получением серо-белого осадка, m/z=434.1 [М+Н]+.

F) 2-[(2S,4R)-4-(4-бромо-2-хлор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(4-хлор-2-фтор-фенил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 21, с получением бесцветной пены, m/z=746.0 [М+Н]+.

G) 2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

В 10 мл пробирку для микроволновой печи добавили пример 41G) (0.05 г, 67.1 мкмоль, Экв: 1.00), 2-метилпиридин-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир (16.2 мг, 73.8 мкмоль, Экв: 1.1) и трикалийфосфат (42.7 мг, 201 мкмоль, Экв: 3) и 2'-(диметиламино)-2-бифенил-палладия (II) хлориддиборонфосфиновый комплекс (3.76 мг, 6.71 мкмоль, Экв: 0.1) в воде (1.0 мл) и диоксане (2.5 мл). Пробирку закрыли и нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением бесцветной пены (0.019 г; 37%). m/z=757.4 [М+Н]+.

Пример 42

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способами, описанными для примера 21 и 41, с получением бесцветного аморфного осадка, m/z=803.1 [М+Н]+.

Пример 43

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида гидрохлорид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 41 по аналогии с примером 31 с получением белого осадка, m/z=657.4 [М+Н]+.

Пример 44

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида гидрохлорид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 42 по аналогии с примером 31 с получением белого аморфного осадка, m/z=703.3 [М+Н]+.

Пример 45

трет-бутил 2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 41F) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола по аналогии со способом примера 41G) с получением бесцветной пены, m/z=746.3 [М+Н]+.

Пример 46

трет-бутил 2-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примерами 42 и 45 с получением бесцветной пены, m/z=746.3 [М+Н]+.

Пример 47

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида гидрохлорид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 45 по аналогии с примером 31 с получением белого осадка, m/z=646.5 [М+Н]+.

Пример 48

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида гидрохлорид

Соединение, указанное в заголовке, получили из примера 46 по аналогии с примером 31 с получением бесцветной пены, m/z=692.2 [М+Н]+.

Пример 49

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

В 5 мл круглодонной колбе пример 34 (100 мг, 138 мкмоль, Экв: 1.00), 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат (51.8 мг, 34.3 мкл, 242 мкмоль, Экв: 1.75) и основание Хунига (31.3 мг, 42.3 мкл, 242 мкмоль, Экв: 1.75) объединили с ацетонитрилом (1.5 мл) с получением светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 25°C. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Реакционную смесь влили в EtOAc (20 мл) и экстрагировали водным раствором 10% Na2CO3 (1×15 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным водным раствором NaCl (1×15 мл). Органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, 10%-80% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (41 мг; 38%). m/z=786.0415 [М-Н]-.

Пример 50

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-формил-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

В 5 мл круглодонной колбе, пример 34 объединили с ДМСО (0.5 мл) с получением бесцветного раствора. Добавили 4-нитрофенилформиат (12.7 мг, 76.1 мкмоль, Экв: 1.10). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при 25°C. После этого, дополнительное количество 4-нитрофенилформиата (3.47 мг, 20.7 мкмоль, Экв: 0.3) добавили к вышеуказанному раствору и перемешивали в течение 5 дней. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (14 мг; 27%). m/z=752.0394 [М+Н]+.

Пример 51

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир

В 5 мл круглодонной колбе, пример 34 (50 мг, 69.2 мкмоль, Экв: 1.00) объединили с дихлорметаном (1.0 мл) с получением бесцветного раствора. Добавили метилхлорформиат (13.1 мг, 10.7 мкл, 138 мкмоль, Экв: 2.00) и триэтиламин (14.0 мг, 19.3 мкл, 138 мкмоль, Экв: 2.00). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 25°C. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (15 мг; 27%). m/z=782.0487 [М+Н]+.

Пример 52

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-(2,2,2-трифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид

В 5 мл круглодонной колбе, пример 34 (50 мг, 69.2 мкмоль, Экв: 1.00) объединили с ацетонитрилом (1.5 мл) с получением бесцветного раствора. Добавили 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (20.1 мг, 12.5 мкл, 86.5 мкмоль, Экв: 1.25) и основание Хунига (11.2 мг, 15.1 мкл, 86.5 мкмоль, Экв: 1.25). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°C. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (12 мг; 22%). m/z=806.0479 [М+Н]+.

Пример 53

Ферментативный анализ ингибирования катепсина

Активность фермента измеряют наблюдением увеличения интенсивности флуоресценции в результате расщепления пептидного субстрата, содержащего флуорофор, эмиссия которого гасится в интактном пептиде.

Буфер для анализа: 100 мМ фосфат калия pH 6.5, EDTA-Na 5 мМ, Triton X-100 0.001%, DTT 5 мМ.

Ферменты (все 1 нМ): Катепсины S, Cat K, Cat В, Cat L человека и мыши.

Субстрат (20 мкМ): Z-Val-Val-Arg-AMC, за исключением Cat K, для которого использовали Z-Leu-Arg-AMC (оба от компании Bachem).

Z= бензилоксикарбонил.

АМС= 7-амино-4-метил-кумарин.

DTT= дитиотрейтол.

Конечный объем: 100 мкл.

Возбуждение 360 нм, Эмиссия 465 нм.

Фермент добавили к разведениям веществ в 96-луночном микротитровальном планшете и реакцию запустили субстратом. Эмиссию флуоресценции измеряют через 20 минут, в течение этого времени наблюдают линейное увеличение при отсутствии ингибитора. Значения IC50 подсчитывают стандартными способами.

Ингибирование Cat S человека, Cat S мыши, Cat K человека, Cat В человека, Cat L человека и Cat L мыши измеряли по отдельности. Результаты, полученные для Cat S и L человека для соединений по изобретению показаны в следующей таблице, в мкМ.

Соединения по изобретению являются селективными ингибиторами катепсина -S и L по сравнению с катепсинами K и В.

Соединения по настоящему изобретению обладали, согласно вышеприведенному анализу, значениями IC50 для Cat S и/или L между 0.00001 и 100 мкМ, предпочтительно между 0.00001 и 50 мкМ, более предпочтительно между 0.00001 и 20 мкМ. Конкретные соединения по изобретению обладали значением IC50 соглаасно по меньшей мере одному из вышеприведенных анализов ниже 0.09 мкМ.

Пример А

Соединение формулы (I) может применяться само по себе в качестве активного ингредиента для производства таблеток следующего состава:

На таблетку
Активный ингредиент 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 мг
425 мг

Пример В

Соединение формулы (I) может применяться само по себе в качестве активного ингредиента для производства капсул следующего состава:

На капсулу
Активный ингредиент 100.0 мг
Кукурузный крахмал 20.0 мг
Лактоза 95.0 мг
Тальк 4.5 мг
Стеарат магния 0.5 мг
220.0 мг

1. Соединение формулы (I)

где

один из А1 и А2 представляет собой -NR9-, а другой представляет собой -СН2-;

R1 представляет собой галоген;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой водород, галоген;

R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С36-циклоалкил;

R6 представляет собой галоген;

R7 представляет собой водород;

R8 представляет собой водород, галоген, С16-алкокси, гало-С16-алкокси или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пиридинил, пиразолил, где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С16-алкила; и

R9 представляет собой водород, С16-алкил, гало-С16-алкил, формил или С16-алкоксикарбонил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой хлоро или бромо.

3. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой водород или фторо.

4. Соединение по п. 1, где R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил.

5. Соединение по п. 1, где R6 представляет собой хлоро.

6. Соединение по п. 1, где R8 представляет собой водород, галоген, С16-алкокси, гало-С16-алкокси,.

7. Соединение по п. 1, где R8 представляет собой водород, фторо, метокси, трифторэтокси, трифторпропокси, метилпиридинил или метил-1Н-пиразолил.

8. Соединение по п. 1, где R9 представляет собой водород, С16-алкил, гало-С16-алкил, формил или С16-алкоксикакрбонил.

9. Соединение по п. 1, где R9 представляет собой водород, метил, этил, дифторэтил, формил, метоксикарбонил или трифторэтил.

10. Соединение по п. 1, выбранное из:

3-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-[(2S,4R)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

трет-бутил 3-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)-3-((2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-этил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-(3-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

трет-бутил 2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-бромо-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

трет-бутил 2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 2-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-формил-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир; и

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-(2,2,2-трифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид.

11. Соединение по п. 1, выбранное из:

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-этил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-(3-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-4-(2-бромо-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-формил-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир; и

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-(2,2,2-трифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид.

12. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в качества терапевтически активного вещества, представляющего собой ингибитор цистеиновой протеазы катепсина S или L.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора цистеиновой протеазы катепсина S или L, содержащая соединение по любому из пп. 1-11 в эффективном количестве и терапевтически инертный носитель.

14. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для получения лекарственного средства, обладающего активностью ингибитора цистеиновой протеазы катепсина S или L.

15. Способ лечения или профилактики заболевания, ассоциированного с цистеиновой протеазой катепсина S или L, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулой (I) или его N-оксиду, где X1, Х2, Х3 и Х4 независимо представляют собой CR4 или N, где 0 или 1 из X1-X4 может представлять собой N; Y1, Y2 и Y3 представляют собой водород; R1 выбран из водорода, , С6 арила, 6-членного гетероциклоалкила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N и О, и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где каждый из С6- арила, 6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; R2 выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; причем если Х5 представляет собой N, R2 выбирают из галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила, и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, циано, оксо, C1-6 алкокси, -C(O)OR5, -C(O)R5, C1-6 алкила, при этом C1-6 алкил может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена и циано; R5 представляет собой C1-6 алкил; и где центральная структура Формулы I, ограниченная Х5, Х6, Х7 и Х8, представляет собой: или Также изобретение относится к конкретным соединениям, способу ингибирования секреции передачи сигналов WNT в клетке, применению соединения формулы (I), способу лечения расстройства, опосредованного путем WNT.

Изобретение относится к производным индолин-2-она, формулы A, которые представляют собой ингибиторы протеинкиназ, предназначенные для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак легких, колоректальный рак, рак печени и острый миеломоноцитарный лейкоз.

Настоящее изобретение относится к новым пиридазинамидам формулы I, где все переменные заместители определены в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) где: R1 выбран из группы, состоящей из: метила; трифторметила; R2 выбран из группы, состоящей из: метила, необязательно замещенного циклопропилом; циклопентила; или R1 и R2, вместе с соединяющими их атомами, образуют 2,2-дифтор-1,3-диоксолановое кольцо формулы (q), конденсированное с фенильной группой, которая несет группы -OR1 и -OR2, где звездочки указывают на атомы углерода, совместно используемые таким фенильным кольцом: R19 представляет собой водород; R3 является одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атомов галогена; Z представляет собой группу -(СН2)n-, где n равно 0 или 1; А представляет собой насыщенную и моноциклическую (С3-С7) гетероциклоалкиленовую группу, выбранную из представленного ниже списка ди-радикалов:; ; ; ; ; ; ; ; ,где символы [3] и [4] указывают на точки присоединения группы А с группами Z и К соответственно; K выбран из группы, состоящей из: -(СН2)mC(О)R4, где m может быть равно 0 или 1; -С(О)(CH2)jR4, где j может быть равно 1 или 2; -SO2(СН2)pR4, где p может быть равно 0, 1 или 2; -(СН2)ySO2R4, где y может быть равно 1 или 2; -(CH2)zR4, где z может быть равно 1; и -С(O)(CH2)2SO2R4; R4 представляет собой кольцевую систему, которая представляет собой моно- или бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, выбранную из фенила, (С3-С8) циклоалкила, (С3-С7) гетероциклоалкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH и О, или гетероарила, такое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами R5, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из списка, состоящего из: -ОН; (С3-С7) гетероциклоалкил(С1-С4) алкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, О; 5-6-членного гетероарила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N и О; группы -OR6, где R6 выбран из группы, состоящей из (C1-С6) галогеналкила; группы -SO2R7, где R7 представляет собой (С1-С4) алкил; и метила, необязательно замещенного одним или несколькими (С3-С7) циклоалкилами; атомов галогена; CN; NR8R9, где R8 и R9 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С4) алкилен-NR13R14, где R13 и R14 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены насыщенное (С3-С7)гетероциклическое кольцо; группы -SO2R15, где R15 выбран из группы, состоящей из: (C1-С4) алкила; группы -C(O)OR17, где R17 выбран из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила; или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими (C1-С6) алкилом; (С1-С2) алкилен-NR8R9, как указано выше; COR10, где R10 представляет собой (C1-С6) алкил; оксо; -SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С4) алкил или NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; -COOR12, где R12 представляет собой Н, (С1-С4) алкил или (С1-С4) алкилен-NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; и -CONR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; где группы R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17 и R19 в каждом случае могут иметь одинаковое или разное значение, если присутствуют в количестве более одной группы; и их N-оксидные производные на пиридиновом кольце или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению общей формулы в которой A выбирают из групп (a), (b) или (c): (a) или (b) или представляет собой циклоалкил, возможно, замещенный низшим алкилом (c); Ar1 представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N-R1 или О; R1 представляет собой S(O)2-низший алкил, C(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, или же представляет собой C(O)-низший алкил, низший алкил, циано-группу, циклоалкил, или представляет собой шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота, замещенный низшим алкилом, циано-группой, C(O)-низшим алкилом, галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном или низшей алкокси-группой; или представляет собой фенил, замещенный циано-группой или галогеном; R2 представляет собой низший алкил, галоген, пиразолил, 3-метил-[1,2,4]оксазолил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, пиридил, замещенный циано-группой, или представляет собой фенил, замещенный галогеном, или представляет собой циано-группу, низшую алкокси-группу, или представляет собой пиперидин-2-он; или фармацевтически активным солям соединения формулы I.

Изобретение относится к новому терапевтическому средству для лечения болезни Альцгеймера. В частности, изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I): [в которой Ar1 обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил и т.д.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (IV) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из C1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или метокси, и тетрагидропирана; R2 обозначает атом водорода; R3 обозначает -С(О)OC1-6алкил; R4 обозначает метил, метокси или -СН2ОСН3; R7 выбран из атома фтора, хлора, -CF3 и -OCF3; R8 независимо обозначает метил или гидроксиметил; R9 выбран из -NHCH3, циклопропила, 2,2-диметилциклопропила, трет-бутила, C1-6алкила, замещенного -ОН, и имидазолила; R10 обозначает атом водорода или гидроксиметил; а принимает значение 1 или 2; и b принимает значение 1 или 2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, в которой X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, тиазоло[5,4-с]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил; Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R5, CN и Cl; L1 выбран из (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r; Y2 означает моно- или трициклический С8-С10-циклоалкил, спиро[2.5]октил, спиро[3.5]нонил, оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил или азабицикло[3.2.1]октил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH и Br;Z1 выбран из , R1 и R3 отсутствуют; R2 представляет собой дейтерий или C1-С6-алкил; R5 представляет собой C1-С6-алкил; R6A выбран из водорода и C1-С6-алкила; каждый R6 и R7 представляют собой водород; R8 выбран из группы, состоящей из C1-С3-алкила, морфолинила и диоксидотиоморфолинила; где R8, означающий C1-С6-алкил, необязательно замещен заместителем, выбранным из R16, OR16, SO2R16 и NHR16; Rk выбран из C1-С6-алкила, морфолинила, циклопропилал и C1-галогеналкил; R16 выбран из С1-С4-алкила, фенила, морфолинила и тетрагидропиранила; где R16, означающий С1-С4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из ОСН3, ОСН2СН2ОСН3 и OCH2CH2NHCH3; q равно 1 или 2; s, m и p равно 0; r равно 0 или 1; n равно 0, 1 или 2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному хинолина формулы (I), где W является -N(R3)- или -C(R3aR3b)-; каждый R2 независимо выбран из галогена, С1-4алкокси, Y представляет собой -E-D; D представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О, где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной группой R1; Е представляет собой связь; R1 представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-С1-6алкилом, R6; R3a представляет собой гидроксил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, C1-6алкил, который замещен -NR10R11, C1-6алкил, который замещен -С(=O)-NR10R11; R3b представляет собой водород; или R3a и R3b объединены с образованием =O или с образованием =СН-С0-4алкила, который замещен R3c; R3c представляет собой циано; R3 представляет собой С2-6алкинил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалоС1-6алкил, C1-6алкил, который замещен R9, С2-6алкинил, который замещен R9, C1-6алкил, который замещен -NR10R11; R6 представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом О; R9 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О, каждый необязательно и каждый независимо, замещены одним заместителем, выбранным из =O, С1-4алкила, С1-4алкокси, S(=O)2-NR14R15, С1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)2-галоС1-4алкилом, 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего два атома N, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16; каждый R10 и R11 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, галоС1-6алкил; каждый R14 и R15 независимо представляет собой С1-4алкил; R16 представляет собой С1-4алкокси; n независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4; а также к его фармацевтически приемлемой соли и любой его таутомерной или стереохимически изомерной форме.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где А представляет собой NRB, где RB представляет собой водород; X1 и X2 представляют собой CR2, и X3, X4, X5 и X6 представляют собой CR3 или CR4, или X1 и X2 представляют собой CR2, X3 представляет собой N, и X4, X5 и X6 представляют собой CR3; Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой CR4 или CR5, или Y2 представляет собой N, и Y1, Y3 и Y4 представляют собой CR5; с условием что не более одного из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой CR4; и с условием что один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой CR4 или C-CF3, если ни один из X3, X4, X5 и X6 не представляет собой CR4; R1 представляет собой водород; каждый R2 представляет собой водород; каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, CN, галогена, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-алкокси и C1-С6-галогеналкокси; R4 представляет собой С-связанное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О и N, в качестве членов кольца, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1 N-связанный заместитель R8; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила и С3-С7-циклоалкила; и R8 независимо от каждого случая выбран из группы, состоящей из C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила и C1-С6-алкоксикарбонила.

Изобретения касаются способа получения липопротеинового комплекса, использования совокупности полученных липопротеиновых комплексов в получении фармацевтической композиции и применении для лечения и/или предупреждения дислипидемических расстройств.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к мутеинам белка липокалина, а также к полученным на их основе специфично связывающимся терапевтическим или диагностическим белкам, направленным против гепсидина, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к соединению для снижения экспрессии mRNA аполипопротеина (а) и белка apo(a) у животного, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к хиназолин-4-оновым соединениям формулы (I’) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибирования дезубихитинирующего фермента.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для повышения неспецифической резистентности организма и обмена веществ у мясных цыплят. Заявленный состав включает левамизол в качестве иммуномодулятора, янтарную кислоту как биологически активное соединение, водорастворимые соли железа, меди, цинка, кобальта и воду при следующем соотношении компонентов, мас.

Настоящее изобретение относится к полициклическим производным, представленным соединением общей формулы (I), где А представляет собой -О-; L представляет собой -О-; кольцо В представляет собой фенил; R1, R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкила, где алкил возможно замещен гидроксилом; R4 выбран из группы, состоящей из С3-12циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, таких как , где циклоалкил, гетероциклил или гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5 и -S(O)mR5; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, С3-12 циклоалкила, где алкил, циклоалкил каждый возможно замещен гидроксилом; m представляет собой 2; n представляет собой 0; р представляет собой 0 или 1 и q представляет собой 2, 3 или 4, или его рацематам, энантиомерам, диастереомерам и их смеси, и его фармацевтически приемлемым солям, а также к способам его получения, содержащим его фармацевтическим композициям и его применению в качестве терапевтических средств, в частности в качестве агониста GPR40, и к способам лечения и профилактики заболеваний, подобных диабету, метаболическому синдрому и т.д.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для профилактики метаболического ацидоза, кетоза и гипотиреоза у коров. Заявленный энергометаболический состав для превентивной содержит свекольную патоку, янтарную и лимонную кислоты, натрия хлорид, йодинол в водном растворе при следующем соотношении компонентов, масс.

Настоящее изобретение относится к области медицины и биотехнологии. Предложено применение водного состава для получения лекарственного средства для снижения уровней холестерина крови и/или уровней липопротеинов низкой плотности (LDL) крови и/или снижения заболеваемости или исправления нарушенных уровней холестерина и/или уровней липопротеинов, обусловленных нарушениями метаболизма холестерина и/или липопротеинов, включая гиперхолестеринемию, дислипидемию, атеросклероз, гиперлипидемию и сердечно-сосудистое заболевание, где указанный состав содержит от около 1 мг/мл до около 200 мг/мл антитела-антагониста, которое специфически связывается с пропротеиновой конвертазой субтилизин-кексинового типа 9 PCSK9; от около 1 мМ до около 100 мМ гистидинового буфера; от около 0,01 мг/мл до около 10 мг/мл полисорбата 80; от около 100 мМ до около 400 мМ трегалозы; и от около 0,01 мМ до около 1,0 мМ двунатриевого ЭДТА дигидрата.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для коррекции метаболического синдрома. Композиция для коррекции метаболического синдрома включает масляные экстракты растений Nigella sativa (черный тмин), Dioscorea villosa (дикий ямс) и водоросли Arthrospira platensis (спирулина) в определенных соотношениях.

Настоящее изобретение относится к биохимии, в частности к конъюгату уратоксидазы (уриказы), предназначенному для снижения уровней мочевой кислоты у субъекта. Указанный конъюгат содержит изолированную укороченную уриказу млекопитающего, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11, которая укорочена с аминоконца на 6 аминокислот и дополнительно содержит аминокислотные замены S46T, D7T, R291K и T301S, и полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к соединению общей формулы в которой A выбирают из групп (a), (b) или (c): (a) или (b) или представляет собой циклоалкил, возможно, замещенный низшим алкилом (c); Ar1 представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N-R1 или О; R1 представляет собой S(O)2-низший алкил, C(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, или же представляет собой C(O)-низший алкил, низший алкил, циано-группу, циклоалкил, или представляет собой шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота, замещенный низшим алкилом, циано-группой, C(O)-низшим алкилом, галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном или низшей алкокси-группой; или представляет собой фенил, замещенный циано-группой или галогеном; R2 представляет собой низший алкил, галоген, пиразолил, 3-метил-[1,2,4]оксазолил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, пиридил, замещенный циано-группой, или представляет собой фенил, замещенный галогеном, или представляет собой циано-группу, низшую алкокси-группу, или представляет собой пиперидин-2-он; или фармацевтически активным солям соединения формулы I.

Изобретение относится к соединению формулы, где один из А1 и А2 представляет собой -NR9-, а другой представляет собой -СН2-; R1 представляет собой галоген; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, галоген; R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил; R6 представляет собой галоген; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкокси, гало-С1-С6-алкокси или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пиридинил, пиразолил, где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила; и R9 представляет собой водород, С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, формил или С1-С6-алкоксикарбонил. Соединения обладают активностью ингибитора цистеиновой протеазы катепсина S или L и могут использоваться для лечения или профилактики заболеваний, ассоциированных с цистеиновой протеазой катепсина S или L. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 53 пр.

Наверх