Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида

Изобретение относится к способу получения 2-[2-оксо-1-пирролидинил]ацетамида, замещенного в положении 4 пирролидинового цикла, в котором R1 обозначает Н, R2 выбирают из Н, Ph, 2,4-диClPh, 4-ClPh, 4-CH3OPh, 3-NO2Ph; или R1 и R2 совместно образуют С5Н10. Способ заключается во взаимодействии калиевой соли 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты с хлорацетамидом в мольном соотношении 2:1 в спиртовой среде, выделении N-карбамоилметил-3-R1R2-4-аминомасляной кислоты подкислением, с последующей ее циклизацией в среде высококипящего несмешивающегося с водой органического растворителя с температурой кипения от 140 до 200°C и отгонкой воды. Способ безопасен и технологичен, использует доступное сырье и может применяться в крупном промышленном производстве. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к способу получения гетероциклического соединения, содержащего пятичленное кольцо, не конденсированное с другими кольцами, только с одним атомом азота в качестве гетероатома, а именно - к способу получения 2-[2-оксо-1-пирролидинил]ацетамида, замещенного в положений 4 пирролидинового Цикла радикалами R1 и R2, общей формулы

где

R1 обозначает Н,

R2 выбирают из Н, Ph, 2,4-диClPh, 4-ClPh, 4-CH3OPh, 3-NO2Ph;

или R1 и R2 совместно образуют С5Н10,

Соединения этой группы применяются в качестве терапевтических агентов, в частности, в лекарственных средствах, известных под названиями «пирацетам» и «фенотропил».

Известен способ получения этих соединений N-алкилированием замещенных и незамещенных 2-оксопирролидинов. Незамещенный или замещенный 2-оксопирролидин, при взаимодействии с сильными основаниями в безводных растворителях может образовывать соли щелочных металлов. Полученные соли используют в реакциях алкилирования алкилгалоидами по следующей схеме:

Схема 1

Защищен способ [Авт.св. СССР 797219, МКИ C07D 207/26, A61K 31/40, опубл. 25.07.1995] получения N-карбамоилметил-2-оксо-4-фенилпирролидина алкилированием 2-оксо-4-фенилпирролидина с последующим аминированием жидким аммиаком.

Для этого к раствору 4-фенил-2-оксопирролидина в растворе сухого бензола добавляют диспергированный металлический натрий. Смесь кипятят в течение 5 ч. Затем добавляют к ней этил хлорацетат, после чего поднимают температуру до 60°С и через несколько часов удаляют растворитель. Остаток перегоняют в вакууме, к полученному этил 2-[2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил]ацетату при энергичном перемешивании приливают охлажденный водный аммиак. Через сутки выпавшие кристаллы N-карбамоилметил-2-оксо4-фенилпирролидина отфильтровывают и сушат, получают продукт с выходом 50%.

К недостаткам этого способа относится использование безводных легковоспламеняющихся органических растворителей и металлического натрия, что существенно повышает пожароопасность процесса. Стадия вакуумной перегонки является наиболее энергозатратной, что делает применение этого способа в крупном промышленном масштабе нерентабельным.

Описан способ [LV Pat. Appl. 13630; Chem. Abstr., 147, 365386 (2006)], по которому процесс проводят по схеме 2, превращая (4R)-2-оксо-4-фенилпирролидин действием гидрида натрия в натриевое производное, которое затем без выделения алкилировали этил бромацетатом. Полученный эфир подвергали аммонолизу, получая целевой продукт.

Схема 2

Главным недостатком этого способа является применение дорогостоящего и пожароопасного гидрида натрия. А также необходимость очистки промежуточных соединений.

Описан [патент США 4228179, МКИ C07D 209/00, опубл. 14.10.1980] способ получения 3-оксо-2-азаспиро-2-(N-метил)-ацетамидов, где в качестве алкилирующего агента применяются непосредственно N-замещенные галоалкиламиды.

Известен способ [патент США 7235579, МКИ A61K 31/40; C07D 409/00, опубл. 26.06.2007] с использованием в качестве основания гидрида натрия или литийдиизопропиламина с добавлением МФК (15-краун-5-эфира), причем процесс алкилирования замещенного 2-оксопирролидина проводят в безводных растворителях, таких, как ДМФА, ТГФ, ДМСО. Полученный эфир 2-оксо-1-пирролидинил уксусной кислоты гидролизуют до кислоты, обрабатывают хлористым тионилом или оксалилхлоридом для получения хлорангидрида. Взаимодействием хлорангидридов 2-оксо-1-пирролидинил уксусных кислот с замещенными алифатическими и ароматическими аминами получают конечный целевой продукт (Схема 3).

Схема 3

К недостаткам этих способов можно отнести применение катализаторов МФК и сильных дорогостоящих оснований. Очистка получаемых полупродуктов с помощью препаративной ВЭЖХ исключает использование данного способа в промышленном синтезе.

Известен способ [Авт. св. СССР №1265191, МКИ C07D 207/27, опубл. 23.10.1986], где в качестве альтернативы гидриду натрия используют металлорганические соединения, в частности, триметилгалогенсилан, для получения амида 2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил уксусной кислоты из 2-оксо-4-фенилпирролидина. Способ включает взаимодействие 2-оксо-4-фенилпирролидина с избытком триметилбромсилана в присутствии триэтиламина в среде толуола при 60-80°С или с избытком гексаметилдисилазана в присутствии каталитических количеств соляной кислоты при температуре 30-150°С, образующееся производное 1-триметилсилил-2-оксо-4-фенил-пирролидина подвергают взаимодействию с метил бромацетатом при 130-175°C с одновременной отгонкой из смеси триметилбромсилана и последующим аммонолизом метил 2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил ацетата водным аммиаком (Схема 4).

Схема 4

Данный способ, несмотря на хорошие выходы, имеет ряд недостатков, главный из которых - применение металлорганических соединений устойчивых только в отсутствии влаги. Триметилгалогенсилан легколетуч и пожаропасен. Кроме того, его применение предполагает использование коррозионостойких материалов.

К другим способам получения относится способ восстановления N-замещенных сукцинимидов [патент СССР 893131, МКИ C07D 297/26, опубл. 23.12.1981], в котором сукцинимид натрия, взаимодействием с 2-галоидзамещенными алкиламидами в этаноле, диметилформамиде, толуоле или другом подходящем растворителе при 80-150°С, превращают в N-алкиламиды-2,5-оксопирролидина. Эти соединения в дальнейшем подвергают электролитическому восстановлению в ячейке для электролиза с металлическим катодом (например, свинцовым) с применением диафрагмы в кислой среде. В качестве анода могут служить такие металлы, как платина или свинец (Схема 5). Обработка электролита щелочью, фильтрация и выпаривание фильтрата досуха в вакууме дает кристаллический сырой продукт, из которого с помощью подходящего растворителя можно экстрагировать желаемый продукт. Из полученного раствора после выпаривания можно получить чистый продукт перекристаллизацией.

Схема 5

Применение электролитической ячейки существенно повышает себестоимость получаемого продукта. Низкая производительность, трудности, связанные с эксплуатацией электролитической установки, а также многостадийность процесса делают применение этого способа нецелесообразным.

Описан [патент РФ 2009126, МКИ C07D 207/26, опубл. 15.03.1994] усовершенствованный способ получения 5-пропил-N-карбамидометил-2-оксопирролидина, заключающийся в том, что этил 4-оксогептаноат подвергают гидроаминированию эквимолярным количеством амида глицина в среде метанола, содержащего 1% аммиака и 10% борида никеля от массы субстрата, при 80-100°С и начальном давлении водорода 8-10 МПа. Выходы целевого продукта достигают 70% (Схема 6).

Схема 6

К преимуществам данного способа можно отнести одностадийность процесса и хороший выход. Среди недостатков следует отметить необходимость применения специализированного оборудования (автоклава), высоких давлений и газообразного водорода.

Еще один широко известный способ получения 4-замещенных 2-[2-оксо-1-пирролидинил]ацетамидов заключается в процессе внутримолекулярного ацилирования производных N-замещенных 4-аминомасляных кислот, в ходе которого происходит отщепление молекулы спирта или галогенводорода.

Данный способ рассматривается [патент СССР 1428195, МКИ C07D 207/26, A61K 31/4015, опубл. 30.09.1988] на примере получении этил 2-[2-оксо-1-пирролидин]ацетамида. Авторы патента описывают способ получения N-замещенных 4-аминомасляных кислот через реакцию N-алкилирования 2-аминобутанамидов функциональными производными 4-галогенбутановой кислоты. Процесс ведут в органических растворителях (толуол, ацетонитрил) в присутствии основных катализаторов, таких как, например, триэтиламин или поташ. Процесс циклизации полученных N-замещенных 4-аминомасляных кислот проводят также в среде органического растворителя в присутствии катализатора (ТБАБ, 2-оксипиридин). Авторы патента отмечают возможность циклизации полученных соединений при низких температурах, в том случае, если речь идет об использовании хлорангидридов 4-галогенбутановых кислот, так как в этом случае для отщепления молекулы хлороводорода достаточно добавить щелочной агент (Схема 7).

Схема 7

К недостаткам этого способа можно отнести необходимость отделения от раствора основного вещества примеси двойного продукта алкилирования 2-аминобутанамида, необходимость выделения технического продукта путем удаления растворителя при пониженном давлении и повторной кристаллизации. Очищение полупродуктов с использованием колоночной хроматографии и удаление воды с помощью молекулярного сита, а также использование измельченного или порошкообразного гидроксида калия делают этот способ крайне неудобным в условиях крупного производства.

Защищен способ получения 2-[4-гидрокси-2-оксо-1-пирролидинил]ацетамида (патент Испании 8601127. МКИ C07D 207/27, опубл. 16.02.1986), заключающийся во взаимодействии метилового эфира 3-гидрокси-4-аминомасляной кислоты с небольшим избытком амида моногалогенуксусной кислоты в ацетоне в присутствии поташа. Образующийся в ходе реакции метил 4-карбамоилметиламино-3-гидроксибутират без предварительной очистки циклизуют в среде органического растворителя с температурой кипения от 100 до 200°С (Схема 8).

Схема 8

Учитывая способность N-алкилированных эфиров 4-аминомасляных кислот циклизоваться в N-алкил-2-оксопирролидины, был осуществлен [Химия гетероциклических соединений. 2012, №5. С. 775-778. М. Ворона, Г. Вейнберг и др.], синтез н-бутилового эфира 4-карбамоилметиламино-3-фенилмасляной кислоты и его циклизация в целевой продукт 2-[2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил] ацетамид (Схема 9).

Схема 9

Авторы статьи алкилируют н-бутиловый эфир 4-аминомасляной кислоты галогензамещенными ацетамидами в присутствии фосфата калия моногидрата в полярном растворителе (ДМФА) при температуре от 20 до 60°C. Полученный таким образом н-бутил 4-карбамоилметиламино-3-фенилбутират циклизуют в конечный продукт 2-[2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил] ацетамид с количественным выходом в среде толуола при температуре кипения в присутствии смеси фосфата калия моногидрата и тетрабутиламмония бромида. Чистое вещество получают, используя метод колоночной хроматографии или перекристаллизацией из воды, с выходом 63% и 48%, соответственно. В этой же статье описано использование хлорацетонитрила в качестве алкилирующего агента. Последующая за этим циклизация н-бутил 4-цианометиламино-3-фенилбутирата в среде 95%-ого этанола и гидролиз цианогруппы приводит к образованию 2-[2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил] ацетамида с выходом 44%.

Это описание является наиболее близким по технической сущности к разработанному новому способу получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил]ацетамида.

Задача изобретения - создание нового, безопасного и технологичного способа получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил]ацетамида с использованием доступного сырья, применимого не только в лабораторном синтезе, но и в крупном промышленном производстве.

Сущность изобретения состоит в том, что разработан способ получения 2-[2-оксо-1-пирролидинил]ацетамида, замещенного в положении 4 пирролидинового цикла, включающий взаимодействие производного 4-аминомасляной кислоты в среде растворителя с галогензамещенным ацетамидом, с последующей циклизацией и выделением, отличающийся тем, что 2-[2-оксо-1-пирролидинил]ацетамид, замещенный в положении 4 пирролидинового цикла представляет собой соединение формулы

где

R1 обозначает Н,

R2 выбирают из Н, Ph, 2,4-диClPh, 4-ClPh, 4-CH3OPh, 3-NO2Ph;

или R1 и R2 совместно образуют С5Н10,

в качестве производного 4-аминомасляной кислоты используют калиевую соль 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты, которая взаимодействует с хлорацетамидом в мольном соотношении 2:1 в спиртовой среде, затем выделяют N-карбамоилметил-3-R1R2-4-аминомасляную кислоту подкислением, с последующей ее циклизацией в среде высококипящего несмешивающегося с водой органического растворителя с температурой кипения от 140 до 200°C и отгонкой воды.

Описываемый процесс представлен на схеме:

Схема 10

Таким образом, способ включает следующие стадии:

I. N-алкилирование 2 моль калиевой соли 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты (1) 1 моль хлорацетамида (2) в спиртовой среде при температуре от 60 до 80°. (А)

II. Выделение фильтрацией от выпавшей в ходе нейтрализации 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты (1) и/или образовавшегося в ходе реакции хлорида калия. (А)

III. Выделение из фильтрата промежуточного соединения N-карбамоилметил-3-R1R2-4-аминомасляной кислоты (4) из соответствующей калиевой соли (3) подкислением. (В)

IV. Циклизация полученной N-карбамоилметил-3-R1R2-4-аминомасляной кислоты (4) в среде высококипящего несмешивающегося с водой органического растворителя с температурой кипения от 140°C до 200°C, с отгонкой образующейся в ходе реакции воды. (С)

3-R1R2-4-аминомасляная кислота находится в растворе в виде цвиттер-иона или внутренней соли:

В таком виде нуклеофильность аминогруппы подавлена, вследствие чего, вещество не склонно вступать в реакцию N-алкилирования.

Для подавления образования внутренней соли 3-R1R2-4-аминомасляную кислоту можно перевести в эфир, как это было описано ранее, однако, нами был использован иной подход, а именно - использование калиевой соли 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты в качестве исходного вещества.

Таким образом, аминогруппа становится свободной и легко вступает в реакцию с хлорацетамидом. При этом отсутствует опасность замыкания 4-аминомасляной кислоты в 2-оксипирролидин (как это часто случается при использовании эфиров 4-аминомасляных кислот), поскольку карбоксильная группа полностью инактивирована и не может взаимодействовать с аминогруппой.

К новизне разработанного нами метода относится и то, что в реакции N-алкилирования участвуют 2 моля 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты в виде калиевой соли, рассчитан расход 1 моль непосредственно на реакцию алкилирования хлорацетамидом, еще 1 моль служит основанием для нейтрализации выделяющегося в ходе реакции алкилирования хлороводорода. В итоге в ходе нейтрализации выделяется осадок хлорида калия и/или осадок 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты, последнюю можно использовать повторно.

Поскольку процесс идет в растворе, выбор калиевой щелочи определяется растворимостью получаемой соли 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты в спиртах. В качестве растворителя может выступать этанол, изопропанол или смесь этих спиртов. Объем спирта берут из соотношения 4-9 мл спирта на 1 грамм 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты. Время процесса составляет 2-4 часа при температуре 60-80°C.

Еще одним преимуществом (нигде ранее не описанном) использования в качестве исходного сырья 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты в виде калиевой соли состоит в том, что образующиеся полупродукты - калиевые соли N-карбамоилметил-3-R1R2-4-аминомасляной кислоты и N,N-бис(карбамоилметил)-3-R1R2-4-аминомасляной кислоты растворяются в спиртах. В то же время соответствующие им кислоты имеют существенное различие в растворимости.

Таким образом, после подкисления раствора выделяется только N-карбамоилметил-3-R1R2-4-аминомасляной кислота (4), в то время как N,N-бис(карбамоилметил)-3-R1R2-4-аминомасляная кислота остается в растворе (5). Выделившийся продукт можно отфильтровать, промыть и высушить. Таким образом, решается проблема выделения и очистки полупродуктов без применения вакуумной перегонки и колоночной хроматографии.

Выделенную N-карбамоилметил-3-R1R2-4-аминомасляную кислоту суспендируют в любом несмешивающемся с водой органическом растворителе с температурой кипения от 140 до 200°C для проведения процесса циклизации (например, о-ксилол, анизол, мезителен, фенетол, о-дихлорбензол). Преимуществом нашего способа является то, что выделяющаяся в процессе циклизации вода легко удаляется из реакционной массы путем азеотропной отгонки. При этом в отличие от описанных ранее способов, регенерация растворителя не представляет трудностей, так как удалить воду из органического растворителя значительно проще и не требуется применения ректификации. Все используемые растворители легкодоступны, так как являются крупнотоннажным сырьем.

Образующийся продукт кристаллизуют при комнатной температуре. Выделенный продукт представляет собой 2-[2-оксо-4-R1R2-1-пирролидинил] ацетамид. Таким образом, выделение конечного продукта не требует специальных приемов и многоступенчатых перекристаллизаций.

Выделенный по данному способу 2-[2-оксо-4-R1R2-1-пирролидинил] ацетамид может быть использован для дальнейших целей без предварительной очистки.

Учитывая вышесказанное, можно сделать вывод о том, что авторами патента была достигнута цель по разработке нового, безопасного и технологичного способа получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил]ацетамида с использованием доступного сырья, применимого не только в лабораторном синтезе, но и в крупном промышленном производстве.

ПРИМЕРЫ ПРОВЕДЕНИЯ СПОСОБА

Все используемые растворители и реагенты, кроме исходных 3-R1R2-4-аминомасляных кислот, коммерчески доступны и имеют марку ч. или х.ч., 3-R1R2-4-аминомасляные кислоты могут быть получены отдельно любым из известных способов. Результаты проведения способа приведены в примерах и сведены в Таблицу 1.

Пример 1

1. Получение N-карбамоилметил-3-фенил-4-аминомасляной кислоты

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 400 мл этанола и 17,04 г (0,273 моль) гидроксида калия (основное вещество 90%). Перемешивают до полного растворения. К полученному раствору загружают 50,00 г (0,279 моль) 3-фенил-4-аминомасляной кислоты, нагревают до 65°C и перемешивают до полного растворения. Затем загружают 12,72 г (0,136 моль) хлорацетамида. Смесь перемешивают при 65-70°C в течение 3 часов. По окончании выдержки суспензию охлаждают до комнатной температуры. Осадок 3-фенил-4-аминомасляной кислоты с примесью хлорида калия отфильтровывают, промывают этанолом. Смесь твердых продуктов промывают водой от хлористого калия, выделенную 3-фенил-4-аминомасляной кислоту промывают этанолом и используют повторно.

Фильтрат, содержащий калиевую соль N-карбамоилметил-3-фенил-4-аминомасляной кислоты, подкисляют 8,20 г (0,136 моль) уксусной кислоты. При комнатной температуре перемешивают 10-12 часов, осадок N-карбамоилметил-3-фенил-4-аминомасляной кислоты фильтруют (1) промывают на фильтре этанолом. Выход (1) 20,0 -20,6 г, 62-64% от теории.

2. Получение 2-[2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил] ацетамида

В колбу, загружают 40-45 мл анизола. Загружают N-карбамоилметил-3-фенил-4-аминомасляную кислоту (1), полученную ранее, включают нагрев и перемешивание. Суспензию греют до полного растворения твердого продукта. Процесс сопровождается отделением воды, которая удаляется из реакционной массы вместе с анизолом в виде азеотропа. Как только прекратилось отделение воды, отключают нагрев и оставляют массу на самоохлаждении. 2-[2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил] ацетамид (2) выделяется из раствора в анизоле в течение нескольких часов при комнатной температуре, продукт отфильтровывают, промывают и сушат при температуре 70-80°C. Выход (2) 17,6-18,2 г, 95-97%, tпл=130-131°C.

Пример 2

1. Получение {1-[(карбамоилметиламино)метил]-циклогексил} уксусной кислоты

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 250 мл изопропанола и 18,00 г (0,289 моль) гидроксида калия (основное вещество 90%). Перемешивают до полного растворения при небольшом нагревании. К полученному раствору загружают 50,00 г (0,292 моль) (1-аминометил-циклогексил) уксусной кислоты, нагревают до 60°C и перемешивают до полного растворения. Затем загружают 13,50 г (0,144 моль) хлорацетамида. Смесь перемешивают при 75-80°C в течение 4 часов. По окончании выдержки суспензию охлаждают до комнатной температуры, фильтруют от хлорида калия.

Фильтрат, содержащий калиевую соль {1-[(карбамоилметиламино)метил]-циклогексил} уксусной кислоты, разбавляют 500 мл ацетона, подкисляют 8,65 г (0,144 моль) уксусной кислоты, охлаждают до -5°C и оставляют при этой температуре на сутки. Через 24 часа выпадает осадок (1-аминометил-циклогексил) уксусной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Высушенный осадок (1-аминометил-циклогексил) уксусной кислоты можно использовать повторно.

Фильтрат, содержащий {1-[(карбамоилметиламино)метил]-циклогексил} уксусную кислотыу (3), концентрируют под вакуумом до 25% от объема первоначального раствора. Кубовый остаток охлаждают до -5°C в течение 24 часов. Выпавший осадок 1-[(карбамоилметил-амино)-метил]циклогексил уксусной кислоты (3) отфильтровывают, промывают ацетоном. Выход (3) 28,7 г, 80% от теории.

2. Получение 2-(3-оксо-2-аза-спиро[4.5]дец-2-ил)ацетамида

Процесс циклизации проводили аналогично получению соединения (2) в Примере 1, но вместо анизола использовали о-ксилол. Выход (4) 21 г, 83%, tпл=141,5-142,5°C.

Пример 3

1. Получение N-карбамоилметил-4-аминомасляной кислоты

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 50 мл изопропанола и 100 мл этанола. К смеси спиртов загружают 12,00 г (0,192 моль) гидроксида калия (содержание основного вещества 90%). Перемешивают до полного растворения при небольшом нагревании. К полученному раствору загружают 20,00 г (0,194 моль) 4-аминомасляной кислоты (ГАМК), нагревают до 65°C и перемешивают до полного растворения. Затем загружают 9,00 г (0,096 моль) хлорацетамида. Смесь перемешивают при 65-70°C в течение 4 часов. По окончании выдержки суспензию охлаждают до 18°C и фильтруют осадок ГАМК с примесью хлорида калия.

Фильтрат, содержащий калиевую соль N-карбамоилметил-4-аминомасляной кислоты, подкисляют 11,53 г (0,192 моль) уксусной кислоты. Выпадает осадок N-карбамоилметил-4-аминомасляной кислоты (5) в виде уксуснокислой соли. Суспензию оставляют при комнатной температуре на 10-12 часов, затем фильтруют, осадок ацетата N-карбамоилметил-4-аминомасляной кислоты промывают на фильтре изопропанолом и сушат при температуре 65-70°С. Выход (5) 16,0 г, 62-64% от теории.

2. Получение 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида

Данные приведены в Таблице 1.

Пример 4

1. Получение N-карбамоилметил-3-(4-хлорфенил)-4-аминомасляной кислоты

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 400 мл этанола и 14,40 г (0,233 моль) гидроксида калия (содержание основного вещества 90,7%). Перемешивают до полного растворения при небольшом нагревании. К полученному раствору загружают 50,00 г (0,234 моль) 3-(4-хлорфенил)-4-аминомасляной кислоты, нагревают до 65°C и перемешивают до полного растворения. Затем загружают 10,89 г (0,116 моль) хлорацетамида. Смесь перемешивают при 65-70°C в течение 3 часов. По окончании выдержки суспензию охлаждают до комнатной температуры. Осадок 3-(4-хлорфенил)-4-аминомасляной кислоты с примесью хлорида калия отфильтровывают, промывают спиртом. Смесь твердых продуктов промывают водой от хлористого калия, выделенную 3-(4-хлорфенил)-4-аминомасляную кислоту промывают этанолом и используют повторно.

Фильтрат, содержащий калиевую соль N-карбамоилметил-3-(4-хлорфенил)-4-аминомасляной кислоты, подкисляют 7,00 г (0,116 моль) уксусной кислоты. Выпадает осадок N-карбамоилметил-3-(4-хлорфенил)-4-аминомасляной кислоты (7). Суспензию оставляют при комнатной температуре на 10-12 часов, затем фильтруют, осадок N-карбамоилметил-3-фенил-4-аминомасляной кислоты (7) промывают на фильтре этанолом и сушат при температуре 65-70°C. Выход (7) 16,5-17,0 г, 52-53% от теории.

2. Получение 2-[2-оксо-4-(4-хлорфенил)-1-пирролидинил] ацетамида

Данный приведены в Таблице 1.

Пример 5

1. Получение N-карбамоилметил-4-(4-метоксифенил)-4-аминомасляной кислоты

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 270 мл этанола, 135 мл изопропанола и 14,72 г (0,238 моль) гидроксида калия (содержание основного вещества 90,7%). Перемешивают до полного растворения при небольшом нагревании. К полученному раствору загружают 50,00 г (0,239 моль) 3-(4-метоксифенил)-4-аминомасляной кислоты, нагревают до 65°C и перемешивают до полного растворения. Затем загружают 11,13 г (0,119 моль) хлорацетамида. Смесь перемешивают при 65-70°C в течение 3 часов. По окончании выдержки суспензию охлаждают до комнатной температуры. Осадок 3-(4-метоксифенил)-4-аминомасляной кислоты с примесью хлорида калия отфильтровывают, промывают изопропанолом. Смесь твердых продуктов промывают водой от хлористого калия, выделенную 3-(4-метоксифенил)-4-аминомасляную кислоту промывают этанолом и используют повторно.

Фильтрат, содержащий калиевую соль N-карбамоилметил-3-(4-метоксифенил)-4-аминомасляной кислоты, подкисляют 7,14 г (0,119 моль) уксусной кислоты. Выпадает осадок N-карбамоилметил-3-(4-метоксифенил)-4-аминомасляной кислоты (9). Суспензию оставляют при комнатной температуре на 12-15 часов, затем фильтруют, осадок N-карбамоилметил-3-(4-метоксифенил)-4-аминомасляной кислоты (9) промывают на фильтре изопропанолом и сушат при температуре 65-70°C. Выход (9) 25,5-26,0 г, 68-70% от теории.

2. Получение 2-[2-оксо-4-(4-метоксифенил)-1-пирролидинил] ацетамида

Данные приведены в Таблице 1.

Пример 6

1. Получение N-карбамоилметил-3-(2,4-дихлорфенил)-4-аминомасляной кислоты

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 270 мл этанола, 135 мл изопропанола и 12,40 г (0,200 моль) гидроксида калия (содержание основного вещества 90,7%). Перемешивают до полного растворения при небольшом нагревании. К полученному раствору загружают 50,00 г (0,201 моль) 3-(2,4-дихлорфенил)-4-аминомасляной кислоты, нагревают до 65°C и перемешивают до полного растворения. Затем загружают 9,35 г (0,100 моль) хлорацетамида. Смесь перемешивают при 65-70°С в течение 3 часов. По окончании выдержки суспензию охлаждают до комнатной температуры. Осадок 3-(2,4-дихлорфенил)-4-аминомасляной кислоты с примесью хлорида калия отфильтровывают,промывают изопропанолом. Смесь твердых продуктов промывают водой от хлористого калия, выделенную 3-(2,4-дихлорфенил)-4-аминомасляную кислоту промывают этанолом и используют повторно.

Фильтрат, содержащий калиевую соль N-карбамоилметил-3-(2,4-дихлорфенил)-4-аминомасляной кислоты, подкисляют 6,00 г (0,100 моль) уксусной кислоты. Выпадает осадок N-карбамоилметил-3-(2,4-дихлорфенил)-4-аминомасляной кислоты (11). Суспензию оставляют при комнатной температуре на 10-12 часов, затем фильтруют, осадок N-карбамоилметил-3-(2,4-дихлорфенил)-4-аминомасляной кислоты промывают на фильтре этанолом и сушат при температуре 65-70°C. Выход (11) 15,0-16,0 г, 50-51% от теории.

2. Получение 2-[2-оксо-4-(2,4-дихлорфенил)-1-пирролидинил] ацетамида

Данные приведены в Таблице 1.

Пример 7

1. Получение N-карбамоилметил-3-(3-нитрофенил)-4-аминомасляной кислоты

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 300 мл этанола и 150 мл изопропанола и 13,65 г (0,221 моль) гидроксида калия (содержание основного вещества 90,7%). Перемешивают до полного растворения при небольшом нагревании. К полученному раствору загружают 50,00 г (0,223 моль) 3-(3-нитрофенил)-4-аминомасляной кислоты, нагревают до 65°C и перемешивают до полного растворения. Затем загружают 10,33 г (0,110 моль) хлорацетамида. Смесь перемешивают при 75-80°C в течение 3 часов. По окончании выдержки суспензию охлаждают до комнатной температуры. Осадок 3-(3-нитрофенил)-4-аминомасляной кислоты с примесью хлорида калия отфильтровывают, промывают спиртом. Смесь твердых продуктов промывают водой от хлористого калия, выделенную 3-(3-нитрофенил)-4-аминомасляную кислоту промывают этанолом и используют повторно.

Фильтрат, содержащий калиевую соль N-карбамоилметил-3-(3-нитрофенил)-4-аминомасляной кислоты, подкисляют 6,60 г (0,110 моль) уксусной кислоты. Выпадает осадок N-карбамоилметил-3-(3-нитрофенил)-4-аминомасляной кислоты (13). Суспензию оставляют при комнатной температуре на 10-12 часов, затем фильтруют, осадок N-карбамоилметил-3-(3-нитрофенил)-4-аминомасляной кислоты промывают на фильтре этанолом и сушат при температуре 65-70°C. Выход (13) 20,0-21,0 г, 69-71% от теории.

2. Получение 2-[2-оксо-4-(3-нитрофенил)-1-пирролидинил] ацетамида

Данные приведены в Таблице 1.

1. Способ получения 2-[2-оксо-1-пирролидинил]ацетамида, замещенного в положении 4 пирролидинового цикла, включающий взаимодействие производного 4-аминомасляной кислоты в среде растворителя с галогензамещенным ацетамидом, с последующей циклизацией и выделением, отличающийся тем, что 2-[2-оксо-1-пирролидинил]ацетамид, замещенный в положении 4 пирролидинового цикла представляет собой соединение формулы

где R1 обозначает Н,

R2 выбирают из Н, Ph, 2,4-диClPh, 4-ClPh, 4-CH3OPh, 3-NO2Ph;

или R1 и R2 совместно образуют С5Н10,

в качестве производного 4-аминомасляной кислоты используют калиевую соль 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты, которая взаимодействует с хлорацетамидом в мольном соотношении 2:1 в спиртовой среде, затем выделяют N-карбамоилметил-3-R1R2-4-аминомасляную кислоту подкислением, с последующей ее циклизацией в среде высококипящего несмешивающегося с водой органического растворителя с температурой кипения от 140 до 200°C и отгонкой воды.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получение 2-[2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил]ацетамида проводят взаимодействием калиевой соли 3-фенил-4-аминомасляной кислоты с хлорацетамидом в среде этанола.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью ингибиторов HSL, к фармацевтической композиции, к способу ингибирования фермента липазы HSL, а также к применению предлагаемых соединений для изготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к новым производным циклических аминов, обладающих активностью антагонистов рецептора ЕР4, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и их применению в качестве лекарственных средств, для лечения или облегчения заболеваний, опосредованных простагландином Е, таких как острая или хроническая боль, остеоартрит, ассоциированные с воспалением нарушения, такое как артрит, ревматоидный артрит, злокачественное новообразование, мигрень и эндометриоз.

Изобретение относится к новым 2-азаспиро[4.6]ундекан-3-тионам формулы (I) где X1 и X 2 совместно представляют собой =S; R1 означает Н; R2 означает Н; R 3 означает Н, -R8Q 2; Z означает 5-8-членное моноциклическое насыщенное кольцо, связанное через общий С-атом с первым азагетероциклическим кольцом; R8 означает С1-5алкилкарбонил; Q2 означает Н, или его фармацевтически приемлемые соли в качестве анальгетического средства, что позволяет использовать их для лечения хронически воспалительной и/или невропатической боли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), к их применению (варианты) для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности хемокиновых рецепторов, к фармацевтической композиции, модулирующей хемокиновые рецепторы и включающей упомянутое соединение, в котором m равно 0 или 1; R1 является галогеном; X, Y и Z независимо представляют собой связь, -СН2 - или -О-, либо X и Y вместе образуют -СН=С(СН 3)- или -С(СН3)=СН- при условии, что в любой момент только один из X, Y и Z может представлять собой связь, и при условии, что X и Y оба одновременно не представляют собой -О-; n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой галоген или С1-С6 алкил; q равно 0 или 1; R3 представляет собой -NHC(O)R10, -C(O)NR 11R12 или -COOR12a ; R4, R5, R 6, R7 и R8, каждый независимо, представляют собой Н или С 1-С6алкил; t равно 0, 1 или 2; R 9 представляет собой галоген, ОН, СООН, С 1-С6алкокси, C1 -С6алкоксикарбонил; R10 представляет собой группу С1-С 6алкил, С3-С6 циклоалкил, или R10 представляет собой -NR14R15; R 11 и R12, каждый независимо, представляют собой (1) Н, (2) 3-6-членный насыщенный циклоалкил или фенил или 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, где указанный циклоалкил, фенил и гетероциклил возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, С1-С6алкила, С1-С6гидроксиалкила, (3) С1-С6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, СООН, С1-С6алкилкарбониламино, фенила, 5-членного ненасыщенного гетероциклила, содержащего атом О или от 1 до 2 атомов N, бициклогептила, причем этот фенил, гетероциклил или бициклогептил возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, =O, или (4) С 1-С6алкилсульфонил, или R 11 и R12 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий один атом N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, таких как S, О и N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, орто-конденсированный с бензольным кольцом и содержащий один атом N, причем указанные гетероциклические системы возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкила, C1-С6гидроксиалкила, C1-С6галогеноалкила, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, фенила, галогенофенила и гидроксидифенилметила; R 12a представляет собой Н или C1-С 6алкил; R14 и R15 , каждый независимо, представляет собой Н или C 1-С6алкилсульфонил, или R 14 и R15 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один атом N и возможно замещенный одним ОН; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Изобретение относится к соединению формулы (I) в которой W означает галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода или галогеналкокси с 1-4 атомами углерода; Х означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода; Y означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкокси с 1-4 атомами углерода или циано; Z означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или галогеналкил с 1-4 атомами углерода, -А-В- означает группы (а) -СН2 -CH(OR1)-, (b) -O-СН2 - или (с) -CH(R2)-О-; G означает галоген или нитро; R1 означает алкил с 1-6 атомами углерода; R2 означает водород; R 3 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, Q означает NH в цикле (1) или кислород в цикле (2) причем, если А-В означает группу (с), то W означает галоген или алкил с 1-6 атомами углерода, Х означает водород, галоген или алкил с 1-6 атомами углерода, Y означает водород, галоген или алкил с 1-6 атомами углерода, Z означает водород, галоген или алкил с 1-6 атомами углерода, по меньшей мере, один из остатков W, Х и Y означает алкил с 1-6 атомами углерода и, по меньшей мере, один из остатков W, Х и Y означает галоген, и R2 и R3 независимы друг от друга и имеют указанные выше значения, и G имеет вышеуказанное значение.

Изобретение относится к области производных ароматических кислот, в частности к способу получения новых производных 5-амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензол- карбоновой кислоты (I), которые могут быть использованы в качестве неионогенных рентгенографически-контрастных веществ.

Настоящее изобретение относится к 1-[(4-фенил-2-пирролидон-1-ил)ацетил]таурату калия, к композиции для лечения и профилактики заболеваний и нарушений нервной системы, обладающей ноотропной активностью и низкой токсичностью, содержащей 1-[(4-фенил-2-пирролидон-1-ил)ацетил]таурат калия, таурат калия и воду, к способу получения 1-[(4-фенил-2-пирролидон-1-ил)ацетил]таурату калия и заявленной композиции и способу лечения или профилактики нарушений нервной системы, предусматривающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества указанной композиции.

Изобретение относится к соединениям, имеющим формулу II, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают активностью агонистов рецепторов нейротрофинов. В формуле II R1 представляет собой фенил, замещенный галогеном или трифторметилом и дополнительно возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, (C1-6)алкокси и галоген(C1-6)алкила; R2 представляет собой 2-оксопирролидин-1-илметил или сульфамоилфенил.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антигипертензивным действием. В формуле I X представляет собой О или NR7; группа присоединена к любому атому углерода кольца, отличному от атома углерода, к которому присоединены R1 и R2; R1 представляет собой водород или вместе с R2 образует =O; R2 представляет собой водород или вместе с R1 образует =O; R4 представляет собой -С1-6алкил; R5 и R6, которые присоединены к любому доступному атому углерода кольца, независимо представляют собой водород или R5 и R6 в тех случаях, когда они присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе образуют =O; R7 представляет собой -С1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкилен-CR8R9R10, -С(О)С1-6алкил, -С(О)ОС3-6карбоцикл, -С(О)арил, -С(О)гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, -С(О)NHC1-6алкил, -С(О)NH-адамантил, -SO2C1-6алкил, арил или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N; где арил, алкил, алкилен, карбоцикл и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 группами, независимо выбранными из -CN, галогена, -CF3, -OCF3, -C(O)NH2, -С1-6алкила, арила, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 атома азота, где R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, и где R10 представляет собой С1-6алкил.

Изобретение относится к ингибиторам HDAC формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, эфирам или стереоизомерам, где R1 представляет собой водород или галоген; R2 представляет собой водород, C1-4-алкил; R3 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный один, или два, или три раза галогеном, C1-4-алкилом, C1-4-алкокси, C1-4-алкилсульфонилом, циано, трифторметилом, фенилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или ди C1-4-алкиламино-C1-4-алкокси; нафталинил; хинолинил; C3-7-циклоалкил; фенилалкил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, C1-4-алкокси, фенилом; нафталинилалкил; фенилциклоалкил; пиримидинил; фенилсульфонил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, фенилом; или фенилкарбонил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, C1-4-алкокси; R4 представляет собой водород или C1-4-алкил; Y представляет собой -СН2- или -С=O; или R4 и Y вместе с атомом углерода, к которому R4 присоединен, могут образовывать фенильное кольцо или пиридиновое кольцо, которое может быть не замещено или дополнительно замещено галогеном; при условии, что R2 представляет собой C1-4алкил; А представляет собой -С=O, -СН2- или -СН-алкил, при условии, что А и Y одновременно не представляют собой -С=O.

Изобретение относится к новому способу получения промежуточных соединений, используемых для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих структуру γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановой кислоты или сложного эфира кислоты, таких как этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты или его соль.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые, inter alia, ингибируют гепатотропный вирус HCV и могут быть использованы при лечении вируса гепатита С.

Изобретение относится к новому способу получения промежуточных продуктов, применимых для получения ингибиторов NEP, в частности ингибиторов NEP, содержащих в качестве основной цепи γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или эфир этой кислоты, такой как этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его соль.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их солям , где R1 означает Н, С1-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, SiR7R8R9, где R7, R8, R9 независимо друг от друга означают С1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонил, или R1 означает триметилсилилэтоксиметил (SEM), С1-С2-алкил, причем последний замещен С6-С10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему с 5 кольцевыми атомами, один из которых является азотом, представляет собой водород или азотзащитную группу.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их солям , где R1 означает Н, С1-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, SiR7R8R9, где R7, R8, R9 независимо друг от друга означают С1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонил, или R1 означает триметилсилилэтоксиметил (SEM), С1-С2-алкил, причем последний замещен С6-С10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему с 5 кольцевыми атомами, один из которых является азотом, представляет собой водород или азотзащитную группу.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы: или их фармацевтически приемлемой соли, где: кольцо A означает 5-членный неароматический гетероцикл с одним гетероатомом, выбранным из N, O, или с двумя атомами N, необязательно дополнительно замещенный одним заместителем =O; кольцо B означает бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из: С1-6алкокси, необязательно замещенной 1-3 галогенами, галогена, С1-6 алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; X означает связь, O, CH2O, OCH2, CH2, (CH 2)2, S, CH2S, SCH2, S(O), CH2S(O), S(O)CH2, S(O)2, CH 2S(O)2 или S(O)2CH2, при условии что{2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-пирролидин-3-ил}уксусная кислота и{5-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил}уксусная кислота исключаются.

Изобретение относится к новым арилциклоалкиламинам общей формулы (I), обладающим нейропротективным, анальгетическим и антидепрессивным действием. Соединения могут быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний, боли и депрессии. Такими заболеваниями могут быть болезнь Паркинсона, деменция, инсульт, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, шизофрения, депрессия. В общей формуле (I) R1, R2 означают Н, линейный или разветвленный алкил (C1-C4), линейный или разветвленный алкокси (C1-C4), галоген; Y оначает -СН2-O-СН2-, -(СН2)n-, где n: 1-3; X означает -CO-NH-(CH2)6-, -CO-(CH2)k-, -CH2-NH-(CH2)6-, -CH(CH3)-NH-(CH2)6-, -(CO)p-(CHR5)m, где p, m-: 0, 1, k: 2, 4-7, R5: H, линейный алкил C1-C5; R3, R4 представляют собой H, линейный алкил C1-C4, -CH2-C≡CH, -(CH2)2-O-(CH2)2-NH2, циклопропил, циклопропилметил; 4-пиридинил, аминокислотный остаток протеионогенной ациклической или ароматической α-аминокислоты, γ-аминомасляной кислоты, ε-аминокапроновой кислоты, β-аланина; -CHR6-CH2-O-R7, где R6: Н или линейный или разветвленный алкил C1-C4, бензил, R7: Н, линейный алкил С1-С4, или R3, R4 вместе с азотом, к которому присоединены, образуют пирролидиновый, 2-(гидроксиметил) пиролидиновый, 4-аминопиридиниевый цикл; G представляет собой (С1-С4)карбоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или минеральную кислоту или воду. В качестве остатка ациклической или ароматической α-аминокислоты они содержат остаток протеиногенной α-аминокислоты. В качестве (С1-С4)карбоновой кислоты они содержат не менее одного соединения из группы, включающей уксусную, фумаровую, янтарную, винную, яблочную и малеиновую кислоты. В качестве минеральной кислоты они содержат не менее одного соединения из группы, включающей соляную, фосфорную, серную кислоты. Предпочтительными соединениями являются производные арилциклоалкиламинов общей формулы (II), где Y: -СН2-O-СН2-, -(СН2)2-. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая может представлять собой комбинацию производных арилциклоалкиламинов и, по крайней мере, одного вещества из группы, в которую входят леводопа, пальмитоилэтаноламид, N-(2-аминоэтил)пальмитамид гидрохлорид, расагилин, рисперидон, толоксатон, кветиапин, гамма-аминомасляная кислота, натрия вальпроат, амитриптилин, кломепрамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, фенилэфрин, дексаметазон, преднизолон. Композиция может быть выполнена в виде таблетки, капсулы, пеллеты, порошка для приготовления раствора для энтерального введения, раствора для парентерального введения, порошка для приготовления раствора для парентерального введения. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 13 табл., 96 пр.

Изобретение относится к соединению формулы (I') (где W представляет формулу -CR11R12CR13R14-; R11 представляет атом водорода, атом фтора, С1-4 алкил или фенил; R12 представляет атом водорода, атом фтора или С1-4 алкил; при условии, что R11 и R12, вместе со смежным углеродным атомом, необязательно образуют С3-8 циклоалкан или тетрагидропиран; R13 представляет атом водорода, карбамоил, С1-4 алкил (С1-4 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, C1-3 алкокси и ди-С1-3 алкиламино), галоген-С1-4 алкил, фенил, пиридил, бензил или фенэтил; R14 представляет атом водорода, C1-4 алкил или галоген-С1-4 алкил; Y представляет одинарную связь или C1-6 алкандиил (C1-6 алкандиил необязательно замещен одной гидроксигруппой, и один из углеродных атомов в C1-6 алкандииле необязательно замещен циклоалкпропан-1,1-диилом); R2 представляет атом водорода, C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил {С3-8 циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила (C1-6 алкил необязательно замещен одной группой фенила), фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена), C1-6 алкокси [C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из С3-8 циклоалкила, фенила (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-6 алкила) и пиридила (пиридил необязательно замещен одним атомом галогена)], С3-8 циклоалкокси, фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-C1-6 алкила) и пиридилокси (пиридилокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-С1-6 алкила)}, фенил (фенил необязательно замещен одной-тремя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α3 заместителей), нафтил, инданил, тетрагидронафтил, пиразолил [пиразолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила (фенил необязательно замещен одним C1-6 алкилом)], имидазолил [имидазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], изоксазолил [изоксазолил необязательно замещен одной группой фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена)], оксазолил [оксазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], тиазолил [тиазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила, фенила и морфолино], пиридил (пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α5 заместителей), пиридазинил [пиридазинил необязательно замещен одной группой C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой С3-8 циклоалкила)], пиримидинил [пиримидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галоген-С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила, фенила и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой C1-6 алкила)], пиразинил [пиразинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одним С3-8 циклоалкилом), и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила и С3-8 циклоалкила)], бензотиофенил, хинолил, метилендиоксифенил (метилендиоксифенил необязательно замещен одним или двумя атомами фтора), азетидинил (азетидинил необязательно замещен одной группой пиримидинила), пиперидинил (пиперидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из пиримидинила, фенил-С1-3 алкила, С3-8циклоалкил-C1-3алкилкарбонила и фенил-С1-3алкоксикарбонила) или следующую формулу (I'') -CONR5CH2-R6 (I'') [где в формуле (I'') R5 представляет атом водорода или C1-3 алкил и R6 представляет фенил (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галоген-С1-6 алкила и фенила)], Y4 представляет С1-4 алкандиил; R3 представляет атом водорода или метил; R4 представляет -СООН или -CONHOH), обладающему превосходящим ингибирующим PHD2 эффектом. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 28 табл., 11 пр.

Изобретение относится к способу получения 2-[2-оксо-1-пирролидинил]ацетамида, замещенного в положении 4 пирролидинового цикла, в котором R1 обозначает Н, R2 выбирают из Н, Ph, 2,4-диClPh, 4-ClPh, 4-CH3OPh, 3-NO2Ph; или R1 и R2 совместно образуют С5Н10. Способ заключается во взаимодействии калиевой соли 3-R1R2-4-аминомасляной кислоты с хлорацетамидом в мольном соотношении 2:1 в спиртовой среде, выделении N-карбамоилметил-3-R1R2-4-аминомасляной кислоты подкислением, с последующей ее циклизацией в среде высококипящего несмешивающегося с водой органического растворителя с температурой кипения от 140 до 200°C и отгонкой воды. Способ безопасен и технологичен, использует доступное сырье и может применяться в крупном промышленном производстве. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 пр.

Наверх