Замещенные бензольные соединения



Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения
Замещенные бензольные соединения

 


Владельцы патента RU 2629118:

ЭПИЗАЙМ, ИНК. (US)

Изобретение относится к соединениям формулы (Ie) или его фармацевтически приемлемым солям:

где Z представляет собой NR7R8 или S(O)aR7, где а имеет значение 0; R1 представляет собой Н или C16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C16 алкоксила; каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или С13 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и Т1 представляет собой Н, С13 алкил; R3 представляет собой Н или галоген; R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил; R6 представляет собой Н, галоген, -C(O)NRaRb или RS2, где RS2 представляет собой C16 алкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от 0 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из О, N или S, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой Н, C16 алкил или Ra и Rb вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С14 алкильный линкер и Т4 представляет собой Н, C16 алкил, С38 циклоалкил, С(О)-C16алкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O) или С13 алкильный линкер, где Rk представляет собой Н или C16 алкил, и Т5 представляет собой Н, C16 алкил; R8 представляет собой Н, C16 алкил, необязательно замещенный галогеном или C16 алкоксилом, С26 алкенил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S; или R7 и R8 вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S или N, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q66, где Q6 представляет собой связь или С13 алкильный линкер и Т6 представляет собой Н, галоген, C16 алкил; и R12 представляет собой галоген, C1-C6 алкоксил, С26 алкенил или C16 алкил, необязательно замещенный галогеном. Заявленные соединения применяют для лечения рака. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 4 табл., 47 пр.

 

Родственные заявки

[001] Настоящая заявка заявляет приоритет и преимущество относительно Временных заявок США №№ 61/474825, поданной 13 апреля 2011 года, и 61/505676 поданной 08 июля 2011 года, полное содержание каждой из этих заявок включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.

Включение посредством ссылки Перечня последовательностей

[002] Содержание текстового файла под названием "41478508001WOST25.txt", который был создан 28 марта 2012 года и имеет размер 2 KB, включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.

Предпосылки изобретения

[003] В эукариотических клетках ДНК упакована с гистонами с образованием хроматина. Изменения в упорядоченной структуре хроматина может привести к изменениям транскрипции связанных с этим генов. Контроль изменений в структуре хроматина (и, следовательно, транскрипции) опосредован ковалентными модификациями в гистонах, особенно их N-концевых участков. Эти модификации часто называют эпигенетическими, поскольку они могут привести к наследственным изменениям генной экспрессии, но не влияют на последовательность ДНК как таковую. Ковалентные модификации (например, метилирование, ацетилирование, фосфорилирование и убихитинирование) боковых цепей аминокислот являются ферментативно опосредованными. Селективное присоединение метильных групп к специфическим аминокислотным сайтам на гистонах контролируется действием уникального семейства ферментов, известных как гистон-метилтрансферазы (HMTs).

[004] Организованное собрание биохимических систем, стоящее за регуляцией транскрипции, должно строго контролироваться для оптимальных процессов клеточного роста и дифференциации. Болезненные состояния возникают, когда эти контроли прерываются путем аберрантной экспрессии и/или активности ферментов, ответственных за модификацию ДНК и гистона. Что касается раковых заболеваний человека, например, постоянно увеличивается число доказательств, говорящих о том, что нарушение регуляции активности эпигенетических ферментов способствует неконтролируемой клеточной пролиферации, ассоциируемой с раком, а также другими связанными с раком фенотипами, такими как повышенная клеточная миграция и инвазия. Помимо рака, растет число доказательств, подтверждающих роль эпигенетических ферментов в ряде других заболеваний человека, включая метаболические заболевания (такие как диабет), воспалительные заболевания (такие как болезнь Крона), нейродегенеративные заболевания (такие как болезнь Альцгеймера) и сердечно-сосудистые заболевания. Поэтому селективная модуляция аберрантного действия эпигенетических ферментов может быть многообещающей для лечения целого ряда заболеваний.

[005] Известно, что белки Polycomb группы (PcG) и Trirorax группы (trxG) являются частью клеточной системы памяти. См., например, Francis et al. (2001) Nat Rev Mol Cell Biol 2:409-21 и Simon et al. (2002) Curr Opin Genet Dev 12:210-8. Как правило, PcG белки являются транскрипционными репрессорами, которые поддерживают "выключенное состояние", и trxG белки являются транскрипционными активаторами, которые поддерживают "включенное состояние". Поскольку члены PcG и trxG белков обладают присущей им гистон-метилтрансферазной (HMTase) активностью, PcG и trxG белки могут участвовать в клеточной памяти через метилирование гистонов ядра. См., например, Beisel et al. (2002) Nature 419:857-62; Cao et al. (2002) Science 298:1039-43; Czermin et al. (2002) Cell 111:185-96; Kuzmichev et al. (2002) Gene Dev 16:2893-905; Milne et al. (2002) Mol Cell 10:1107-17; Muller et al. (2002) Cell 111:197-208; и Nakamura et al. (2002) Mol Cell 10:1119-28.

[006] Биохимические и генетические исследования подтвердили, что PcG белки дрозофилы функционируют в по меньшей мере двух разных белковых комплексах, Polycomb репрессивном комплексе 1 (PRCl) и ESC-E(Z) комплексе (также известный как Polycomb репрессивный комплекс 2 (PRC2)). Otte et al. (2003) Curr Opin Genet Dev 13:448-54. Исследования дрозофилы показали, что ESC-E(Z)/EED-EZH2 (т.е. PRC2) комплексы обладают присущей им гистон-метилтрансферазной активностью. Хотя композиции комплексов, обособленных различными группами, слегка различаются, они, как правило, содержат EED, EZH2, SUZ12 и RbAp48 или их дрозофиловые гомологи. Однако реструктурированный комплекс, включающий только EED, EZH2 и SUZ12, сохраняет гистон-метилтрансферазную активность для лизина 27 гистона H3. Патент США № 7563589.

[007] Из различных белков, составляющих PRC2 комплексы, EZH2 (Энхансер Zeste Гомолога 2) является каталитической субъединицей. Каталитический сайт EZH2, в свою очередь, присутствует в SET домене, который содержит мотив с высококонсервативной последовательностью (получил название от Su(var)3-9, Энхансер Zeste, Trirorax), который обнаружен в некоторых хроматин-ассоциированных белках, включая членов как Trirorax группы, так и Polycomb группы. SET домен является характерным для всех известных гистон-лизин-метилтрансфераз, за исключением H3-K79 метилтрансферазы DOT1.

[008] В дополнение к сайленсингу Hox гена, было показано, что PRC2-опосредованное метилирование гистона H3-K27 участвует в X-инактивации. Plath et al. (2003) Science 300:131-5; Silva et al. (2003) Dev Cell 4:481-95. Рекрутинг PRC2 комплекса к Xi и последующее триметилирование на гистоне H3-K27 происходит в ходе стадии инициации X-инактивации и зависит от Xist РНК. Кроме того, было обнаружено, что EZH2 и ассоциированная с ним гистон H3-K27 метилтрансферазная активность дифференцированно маркируют плюрипотентные эпибластные клетки и дифференцированную трофэктодерму и согласуются с ролью EZH2 в поддержании моделей эпигенетической модификации плюрипотентных эпибластных клеток, Cre-опосредованная делеция EZH2 приводит к потере метилирования гистона H3-K27 в клетках. Erhardt et al. (2003) Development 130:4235-48). Кроме того, исследования в клеточных линиях и тканях рака предстательной железы и молочной железы выявили сильную взаимозависимость между уровнями EZH2 и SUZ12 и инвазивностью этих типов рака, указывающую на то, что дисфункция PRC2 комплекса может способствовать развитию рака. Bracken et al. (2003) EMBOJ22:5323-35; Kirmizis et al. (2003) Mol Cancer Ther 2:113-21; Kleer et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11; Varambally et al. (2002) Nature 419:624-9.

[009] Недавно было сообщение о том, что соматические мутации тирозина 641 (Y641C, Y641F, Y641N, Y641S и Y641H; иногда также указываемые как Y646C, Y646F, Y646N, Y646S и Y646H, соответственно) EZH2 связаны с фолликулярной лимфомой (FL) и В-клеточно-подобным (GCB) подтипом диффузной крупно-B-клеточной лимфомы (DLBCL) герминативного центра. Morin et al. (2010) Nat Genet 42:181-5. Во всех случаях, было обнаружено, что возникновение мутантного EZH2 гена является гетерозиготным, и экспрессию как дикого типа, так и мутантных аллелей определяли в мутантных образцах, профилированных методом транскриптомного секвенирования. Также было продемонстрировано, что все из мутантных форм EZH2 могут быть включены в мультибелковый PRC2 комплекс, но что образованные таким образом комплексы не обладают способностью катализировать метилирование H3-K27 эквивалентого остатка пептидного субстрата. Следовательно, было сделано заключение, что связанные с заболеванием изменения в Tyr641 EZH2 приводят к потере функции что касается EZH2-катализируемого H3-K27 метилирования.

Краткое описание изобретения

[010] В одном аспекте, настоящее изобретение раскрывает замещенное бензольное соединение формулы (I), представленной ниже, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

В этой формуле:

X1 представляет собой N или CR11;

X2 представляет собой N или CR13;

X3 представляет собой N или C, и когда X3 представляет собой N, R6 отсутствует;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)aR7, или CR7R8R14, где a имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R1, R5, R9 и R10, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T1 представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, азидо или RS1, где RS1 представляет собой C1-C3 алкил, С26 алкенил, C2-C6 алкинил, С16 алкоксил, C(O)O-С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb или RS2, где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, С3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил; b имеет значение 0, 1 или 2; каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5, независимо, представляет собой C16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS4, RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или С13 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или С16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg, или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо, представляет собой H или RS7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-14-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-C3 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо;

каждый из R8, R11, R12 и R13, независимо, представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS8, ORS8, или COORS8, где RS8 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-С16 алкиламино, или ди-С16 алкиламино, и RS8 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино и ди-С16 алкиламино; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8, вместе с C атомом, с которым они связаны, образуют C3-C8 циклоалкил или 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждый из 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца или С3-C8 циклоалкила, который образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или С13 алкильный линкер, где Rm представляет собой H или С16 алкил, и T6 представляет собой H, галоген, С,-С6 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)PRP, где p имеет значение 0, 1 или 2, и Rp представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q66 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или C16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

при условии, что соединение не может представлять собой

N-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)фуран-2-карбоксамид,

N,N'-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-1,3-фенилен)диацетамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-пиваламидобензамид,

3-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-сульфонамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,5-диметоксибензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4,5-триметоксибензамид,

3-аллил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4,5-диметоксибензамид,

4-(2-амино-2-оксоэтокси)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метоксибензамид,

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензамид или

3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-4-пропоксибензамид.

[011] В другом аспекте, настоящее изобретение раскрывает замещенное бензольное соединение формулы (I), представленной выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, где

X1 представляет собой N или CR11;

X2 представляет собой N или CR13;

X3 представляет собой N или С, и когда X3 представляет собой N, R6 отсутствует;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)aR7, или CR7R8R14, где a имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R1, R5, R9 и R10, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-C16 алкиламино, ди-C16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T1 представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, азидо, или RS1, где RS1 представляет собой С13 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, С16 алкоксил, C(O)O-С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb, или RS2, где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, b имеет значение 0, 1 или 2, каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из Rs2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или С13 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5, независимо, представляет собой С16 алкил, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS4, RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или С13 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или С16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg, или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо представляет собой H или RS7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-14-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2, или С13 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C16 алкила, гидроксила, циано, C16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо; при условии, что (i) R7 является отличным от C(O)Rg или -S(O)2Rg, когда Z представляет собой NR7R8; (ii) R7 является отличным от С16 алкила, когда Z представляет собой OR7, и (iii) R7 является отличным от H;

каждый из R8, R11, R12 и R13, независимо, представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS8, ORS8, или COORS8, где RS8 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-С16 алкиламино или ди-С16 алкиламино, и RS8 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино и ди-С16 алкиламино; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8, вместе с C атомом, с которым они связаны, образуют С3-C8 циклоалкил или 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждый из 4-12-членных гетероциклоалкильных колец или С3-C8 циклоалкила, которые образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими-Q66, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2, или С13 алкильный линкер, где Rm представляет собой H или С16 алкил, и T6 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)PRP, где p имеет значение 0, 1 или 2, и Rp представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C16 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда Т6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q6-T6 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или С16алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила.

[012] Одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (Ia):

[013] Другая подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (Ib), (Ic) или (Id):

[014] Еще одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (Ie), (II) или (IIA):

[015] Соединения формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II) и (IIA) могут включать один или несколько из следующих отличительных признаков:

[016] X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой CR13.

[017] X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой N.

[018] X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR13.

[019] X1 представляет собой N и X2 представляет собой N.

[020] Z представляет собой NR7R8.

[021] Z представляет собой CR7R8R14.

[022] Z представляет собой OR7.

[023] Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2.

[024] Z представляет собой SR7.

[025] R6 представляет собой галоген, С13 алкил, C2-C6 алкенил, C3-C6 циклоалкил, C(O)H или -C(O)Ra, где

Ra представляет собой C16 алкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.

[026] R6 представляет собой 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2, где -Q2-T2 представляет собой оксо, или Q2 представляет собой связь и T2 представляет собой С16 алкил, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[027] -Q2-T2 является отличным от H.

[028] Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из С1-C3 алкила, ORe, -S(O)2Re или -NReRf.

[029] R6 представляет собой пиперидинил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил или пирролидинил.

[030] R6 представляет собой F, Br или Cl.

[031] R7 является отличным от H.

[032] R7 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-14-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими-Q5-T5.

[033] R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-3'-он-4-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-7'-он-4-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-он-4-ил, 1-азаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[034] T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.

[035] Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.

[036] Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой H, С16 алкил, С3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-С16 алкиламино или ди-С16 алкиламино, при этом T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С16 алкоксила или C3-C8 циклоалкила.

[037] Q5 представляет собой CO, S(O)2, или NHC(O); и T5 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.

[038] Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой H или С610 арил.

[039] Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил или S(O)qRq.

[040] R11 представляет собой H.

[041] R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[042] Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собойС16 алкил или С16 алкокси.

[043] R7 представляет собой изопропил.

[044] Каждый из R2 и R4 независимо представляет собой С13 алкил, необязательно замещенный С16 алкоксилом.

[045] Каждый из R2 и R4 представляет собой метил.

[046] R1 представляет собой H.

[047] R12 представляет собой Н, метил, этил, этенил или галоген.

[048] R12 представляет собой метил.

[049] R12 представляет собой этил.

[050] R12 представляет собой этенил.

[051] R8 представляет собой Н, метил или этил.

[052] R8 представляет собой метил.

[053] R8 представляет собой этил.

[054] R8 представляет собой этенил или пропенил.

[055] R8 представляет собой 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил, такой как пиперидинил или тетрагидропиранил.

[056] Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азетидинила, пирролидинила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[057] R13 представляет собой Н или метил.

[058] R13 представляет собой H.

[059] R3 представляет собой H.

[060] Z представляет собой NR7R8, OR7 или S(O)aR7; R1 представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино и С610 арила; каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и T1 представляет собой H, галоген, или азидо; R3 представляет собой H или галоген; R5 представляет собой H или С16 алкил; R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -S(O)bRa или RS2; где RS2 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил или 4-12-членный гетероциклоалкил, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H, С16 алкил, или 4-12-членный гетероциклоалкил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из Ra, RS2 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2; где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, -ORC, -NRcRd, -C(O)ORC, или С16 алкил, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или C16 алкил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом и необязательно замещенное С16 алкилом; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой H, С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, C(O)-С16 алкил, С(О)-C3-C8 циклоалкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; R8 представляет собой H, С16 алкил, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом или С16 алкоксилом, C2-C6 алкенил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещено одним или несколькими -Q6-T6; и R12 представляет собой галоген, С16 алкоксил, или С16 алкил, необязательно замещенный галогеном, или C2-C6 алкенил.

[061] R1 представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный один или несколько раз заместителем, выбранным из гидроксила, С16 алкоксила и С610 арила; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, C(O)-С16 алкил, C(O)-C3-C8 циклоалкил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил и оксетанил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо и -Q5-T5; R8 представляет собой H или С16 алкил, С16 галогеналкил, С26 алкенил или C3-C8 циклоалкил; и R12 представляет собой галоген, С16 алкил, С16 галогеналкил или С16 алкоксил.

[062] Z представляет собой NR7R8 или SR7; R6 представляет собой H, галоген, циано, ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra или RS2; где RS2 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил или 4-12-членный гетероциклоалкил, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H или С16 алкил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2; где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, -ORC, -NRcRd, -C(O)OC16 алкил, или С16 алкил, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом и 0 или 1 C16 алкильный заместитель; R7 представляет собой С16 алкил, С3-C8 циклоалкил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил и оксетанил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо и -Q5-T5; и R12 представляет собой галоген или С16 алкил.

[063] R2, R4 и R12, каждый независимо, представляют собой С16 алкил, и R5 представляет собой H.

[064] R7 представляет собой циклогексил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксетанил, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил, 1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-ил или 1-азаспиро[4.5]декан-8-ил, каждый из которых замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[065] Z выбран из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азетидинила, пирролидинила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[066] R6 представляет собой галоген, и Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2, и R7 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[067] R6 представляет собой галоген, и Z представляет собой OR7, где R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[068] R6 представляет собой -S(O)bRa или азидо, где b имеет значение 0, 1 или 2, и Ra представляет собой С16 алкил или C3-C8 циклоалкил; и Z представляет собой NR7R8, где R7 представляет собой С3-C8 циклоалкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; и R8 представляет собой H или С16 алкил.

[069] R6 представляет собой галоген, и Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, или С3-C8 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q66.

[070] U представляет собой O, S, N-Q5-T5, или CH-Q5-T5.

[071] n имеет значение 0, 1 или 2.

[072] R12 представляет собой Cl, Br или метил.

[073] Один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

[074] U представляет собой CH-Q5-T5, и n имеет значение 0.

[075] Один или несколько -Q66 представляют собой оксо.

[076] Q6 представляет собой связь или C(O), и T6 представляет собой С16 алкил или С16 алкокси.

[077] Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и одно или несколько соединений, выбранных из соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке, и N-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)фуран-2-карбоксамида, N,N'-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-1,3-фенилен)диацетамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-пиваламидобензамида, 3-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-сульфонамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,5-диметоксибензамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4,5-триметоксибензамида, 3-аллил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4,5-диметоксибензамида, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метоксибензамида, 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензамида и 3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-4-пропоксибензамида.

[078] Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения или профилактики рака. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, выбранных из соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке, и N-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)фуран-2-карбоксамида, N,N'-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)- 1,3-фенилен)диацетамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-пиваламидобензамида, 3-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-сульфонамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,5-диметоксибензамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4,5-триметоксибензамида, 3-аллил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4,5-диметоксибензамида, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метоксибензамида, 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензамида и 3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-4-пропоксибензамида.

[079] Если не указано иное, любое описание способа лечения включает применение соединений для обеспечения такого лечения или профилактики, которые описаны в описании изобретения, а также применение соединений для получения лекарственного средства для лечения или профилактики такого состояния. Лечение включает лечение человека или других животных, включая грызунов и другие модели заболеваний.

[080] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак с аберрантным H3-K27 метилированием, эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака. Примеры аберрантного H3-K27 метилирования могут включать глобальное повышение и/или измененную дистрибуцию H3-K27 ди- или три-метилирования хроматина в раковых клетках.

[081] Например, рак выбран из группы, состоящей из типов рака, которые чрезмерно экспрессируют EZH2 или другие PRC2 субъединицы, содержат мутации, приводящие к потере функции, в H3-K27 деметилазах, такие как UTX, или чрезмерно экспрессируют дополнительные белки, такие как PHF19/PCL3, способные к повышению и/или изменению локализации EZH2 активности (см. ссылки в Sneeringer et al. Proc Natl Acad Sci USA 107(49):20980-5, 2010).

[082] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак с чрезмерной экспрессией EZH2, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака.

[083] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак с приводящей к потере функции мутацией в H3-K27 деметилазе UTX, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака.

[084] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак с чрезмерной экспрессией дополнительного компонента (компонентов) PRC2, такого как PHF19/PCL3, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака.

[085] Еще в одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу модуляции активности EZH2 дикого типа, каталитической субъединицы PRC2 комплекса, которая катализирует моно - три-метилирование лизина 27 на гистоне НЗ (НЗ-К27). Например, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности EZH2 в клетке. Этот способ можно осуществить либо in vitro, либо in vivo.

[086] В следующем аспекте, настоящее изобретение раскрывает способ ингибирования преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27 у субъекта. Способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, для ингибирования активности гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, ингибирование преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27 у субъекта.

[087] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак, экспрессирующий Y641 мутант EZH2, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака.

[088] Например, рак выбран из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы и диффузной крупно-B-клеточной лимфомы (DLBCL) В-клеточно-подобного (GCB) подтипа герминативного центра. Например, рак представляет собой лимфому, лейкоз или меланому. Предпочтительно, лимфома представляет собой не-ходжкинскую лимфому, фолликулярную лимфому или диффузную крупно-B-клеточную лимфому. Альтернативно, лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (CML), острый миелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз или лейкоз смешанного происхождения.

[089] Предраковое состояние представляет собой миелодиспластические синдромы (MDS, ранее известные как пред-лейкоз).

[090] Например, рак представляет собой гематологический рак.

[091] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак, экспрессирующий Y641 мутант EZH2, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) селективно ингибирует активность гистон-метилтрансферазы Y641 мутанта EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака.

[092] Например, способ дополнительно включает стадии осуществления анализа для определения Y641 мутанта EZH2 в образце, включающем раковые клетки от субъекта, у которого обнаружен рак.

[093] Еще в одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу модуляции активности дикого типа и мутантной гистон-метилтрансферазы EZH2, каталитической субъединицы PRC2 комплекса, которая катализирует моно - три-метилирование лизина 27 на гистоне H3 (H3-K27). Например, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности определенных мутантных форм EZH2 в клетке. Мутантные формы EZH2 включают замену тирозина 641 (Y641, также Tyr641) EZH2 дикого типа другим аминокислотным остатком. Способ включает контактирование клетки с эффективным количеством одного или нескольких соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке. Этот способ можно осуществить либо in vitro, либо in vivo.

[094] В следующем аспекте, настоящее изобретение раскрывает способ ингибирования преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27 у субъекта. Способ включает введение субъекту, у которого обнаружена экспрессия Y641 мутанта EZH2, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке, для ингибирования активности гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, ингибирование преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27 у субъекта. Например, активность гистон-метилтрансферазы, которую ингибируют, представляет собой активность Y641 мутанта EZH2. Например, соединение по настоящему изобретению селективно ингибирует активность гистон-метилтрансферазы Y641 мутанта EZH2. Например, Y641 мутант EZH2 выбран из группы, состоящей из Y641C, Y641F, Y641H, Y641N и Y641S.

[095] Способ ингибирования преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27 у субъекта также может включать осуществление анализа для определения Y641 мутанта EZH2 в образце, взятом у субъекта, до введения субъекту, у которого обнаружена экспрессия Y641 мутанта EZH2, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке. Например, осуществление анализа для определения Y641 мутанта EZH2 включает ре-секвенирование полного генома или ре-секвенирование целевого участка, которое выявляет нуклеиновую кислоту, кодирующую Y641 мутант EZH2. Например, осуществление анализа для определения Y641 мутанта EZH2 включает контактирование образца с антителом, которое связывается специфическим образом с полипептидом или его фрагментом характерным для Y641 мутанта EZH2. Например, осуществление анализа для определения Y641 мутанта EZH2 включает контактирование образца в чрезвычайно жестких условиях с нуклеиновокислотным зондом, который гибридизуется с нуклеиновой кислотой, кодирующей полипептид или его фрагмент характерный для Y641 мутанта EZH2.

[096] Кроме того, изобретение также относится к способу идентификации ингибитора Y641 мутанта EZH2. Способ включает стадии объединения изолированного Y641 мутанта EZH2 с гистоновым субстратом, донором метильной группы, и испытываемым соединением, где гистоновый субстрат включает форму H3-K27, выбранную из группы, включающей неметилированный H3-K27, монометилированный H3-K27, диметилированный H3-K27 и любую их комбинацию; и осуществление анализа для определения метилирования H3-K27 (например, образования триметилированного H3-K27) в гистоновом субстрате, идентифицируя, таким образом, испытываемое соединение в качестве ингибитора Y641 мутанта EZH2, когда метилирование H3-K27 (например, образование триметилированного H3-K27) в присутствии испытываемого соединения меньше чем метилирование H3-K27 (например, образование триметилированного H3-K27) в отсутствие испытываемого соединения.

[097] В одном варианте воплощения, осуществление анализа для определения метилирования H3-K27 в гистоновом субстрате включает измерение включения меченых метильных групп.

[098] В одном варианте воплощения меченые метильные группы являются изотопно меченными метильными группами.

[099] В одном варианте воплощения, осуществление анализа для определения метилирования H3-K27 в гистоновом субстрате включает контактирование гистонового субстрата с антителом, которое специфически связывается с триметилированным H3-K27.

[0100] Также объемом настоящего изобретения охватывается способ идентификации селективного ингибитора Y641 мутанта EZH2. Способ включает стадии объединения изолированного Y641 мутанта EZH2 с гистоновым субстратом, донором метильной группы, и испытываемым соединением, где гистоновый субстрат включает форму H3-K27, выбранную из группы, включающей монометилированный H3-K27, диметилированный H3-K27 и комбинацию монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27, с образованием, таким образом, испытываемой смеси; объединения изолированного EZH2 дикого типа с гистоновым субстратом, донором метильной группы, и испытываемым соединением, где гистоновый субстрат включает форму H3-K27, выбранную из группы, включающей монометилированный H3-K27, диметилированный H3-K27 и комбинацию монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27, с образованием, таким образом, контрольной смеси; осуществление анализа для определения триметилирования гистонового субстрата в каждой из испытываемой смеси и контрольной смеси; расчет отношения (a) триметилирования с Y641 мутантом EZH2 и испытываемым соединением (M+) к (b) триметилированию с Y641 мутантом EZH2 без испытываемого соединения (M-); расчет отношения (c) триметилирования с EZH2 дикого типа и испытываемым соединением (WT+) к (d) триметилированию EZH2 дикого типа без испытываемого соединения (WT-); сравнения отношения (a)/(b) с отношением (c)/(d); и идентификации испытываемого соединения в качестве селективного ингибитора Y641 мутанта EZH2, когда отношение (a)/(b) меньше чем отношение (c)/(d).

[0101] Настоящее изобретение также обеспечивает способ идентификации субъекта в качестве кандидата для лечения одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению. Способ включает стадии осуществления анализа для определения Y641 мутанта EZH2 в образце, взятом у субъекта; и идентификации субъекта, у которого обнаружена экспрессия Y641 мутанта EZH2, в качестве кандидата для лечения одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2.

[0102] Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27. Способ включает стадию контактирования Y641 мутанта EZH2 с гистоновым субстратом, включающим H3-K27, и эффективным количеством соединения по настоящему изобретению, где соединение ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, ингибируя, таким образом, преобразование H3-K27 в триметилированный H3-K27.

[0103] Кроме того, соединения или способы, описанные в настоящей заявке, можно использовать для исследовательских (например, для исследования эпигенетических ферментов) и других нетерапевтических целей.

[0104] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют такое же значение, которое широко известно специалистам в области, к которой относится настоящее изобретение. В описании изобретения, формы единственного числа также включают множественное число, если из контекста явно не следует иное. Хотя способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, можно использовать для практического осуществления или испытания настоящего изобретения, подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылочные документы, указанные в настоящей заявке, включены посредством ссылки. Документы, на которые ссылаются в настоящей заявке, не признаны в качестве прототипов настоящего изобретения. В случае конфликта, настоящее описание, включая определения, имеют преимущество. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

[0105] Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.

Краткое описание рисунков

[0106] Фиг. 1 (A) представляет идеализированный график клеточного счета (т.е. количества клеток) как функцию времени, показывающий экспоненциальную пролиферацию в log-фазе клеточного роста.

[0107] Фиг. 1(B) представляет идеализированный график ln(клеточного счета) как функцию времени для данных из панели (A).

[0108] Фиг. 2 представляет график, показывающий кривые бифазного клеточного роста в присутствии антипролиферативного соединения, где имеется задержка перед тем, как происходит воздействие соединения на клеточный рост. Соединение начинает влиять на клеточный рост в точке времени, помеченной как "начало воздействия". Заштрихованные кружки представляют идеализированные данные для контрольного образца с использованием носителя (или растворителя), которые не обрабатывали соединением. Другие символы представляют кривые бифазного роста для клеток, обработанных различными концентрациями соединения (т.е. лекарственного средства).

[0109] Фиг. 3 представляет перестроенный график kp как функцию концентрации соединения для (A) цитостатического и (B) цитотоксического соединения, иллюстрирующий графическое определение LCC для цитотоксического средства. Следует отметить, что для цитостатического соединения (панель A) значение kp никогда не может опускаться ниже нуля.

[0110] Фиг. 4 представляет диаграмму, показывающий рост опухолей у мышей с WSU-DLCL2 ксенотрансплантатом, которых обрабатывали Соединением 222 в течение 27 дней.

[0111] Фиг. 5 представляет диаграмму, показывающую lobal H3K27me3 метилирование в WSU-DLCL2 опухолях мышей, которых обрабатывали Соединением 222 или носителем в течение 27 дней.

Подробное описание изобретения

[0112] Настоящее изобретение обеспечивает новые замещенные бензольные соединения, способы синтеза для получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и различные применения соединений.

1. Замещенные бензольные соединения

[0113] Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I):

В этой формуле:

X1 представляет собой N или CR11;

X2 представляет собой N или CR13;

X3 представляет собой N или C, и когда X3 представляет собой N, R6 отсутствует;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)aR7, или CR7R8R14, где a имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R1, R5, R9 и R10, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T1 представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, азидо или RS1, где RS1 представляет собой C1-C3 алкил, С26 алкенил, C2-C6 алкинил, С16 алкоксил, C(O)O-С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb или RS2, где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, С3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил; b имеет значение 0, 1 или 2; каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5, независимо, представляет собой C16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS4, RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или С13 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или С16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg, или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо, представляет собой H или RS7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-14-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-C3 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо;

каждый из R8, R11, R12 и R13, независимо, представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS8, ORS8, или COORS8, где RS8 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-С16 алкиламино, или ди-С16 алкиламино, и RS8 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино и ди-С16 алкиламино; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8, вместе с C атомом, с которым они связаны, образуют C3-C8 циклоалкил или 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждый из 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца или С3-C8 циклоалкила, который образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или С13 алкильный линкер, где Rm представляет собой H или С16 алкил, и T6 представляет собой H, галоген, С,-С6 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)PRP, где p имеет значение 0, 1 или 2, и Rp представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q66 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или C16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

при условии, что соединение не может представлять собой

N-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)фуран-2-карбоксамид,

N,N'-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-1,3-фенилен)диацетамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-пиваламидобензамид,

3-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-сульфонамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,5-диметоксибензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4,5-триметоксибензамид,

3-аллил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4,5-диметоксибензамид,

4-(2-амино-2-оксоэтокси)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метоксибензамид,

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензамид или

3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-4-пропоксибензамид.

[0114] Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой CR13.

[0115] Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой N.

[0116] Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR11.

[0117] Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой N.

[0118] Например, X3 представляет собой С.

[0119] Например, Х3 представляет собой N, и R6 отсутствует.

[0120] Например, Z представляет собой NR7R8.

[0121] Например, Z представляет собой CR7R8R14.

[0122] Например, Z представляет собой OR7.

[0123] Например, Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2.

[0124] Например, Z представляет собой SR7.

[0125] Например, R6 представляет собой H.

[0126] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0127] Например, R6 представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0128] Например, R6 представляет собой CF3.

[0129] Например, R6 представляет собой С26 алкенил, С26 алкинил, или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0130] Например, R6 представляет собой этенил.

[0131] Например, R6 представляет собой этинил.

[0132] Например, R6 представляет собой этинил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0133] Например, R6 представляет собой азидо.

[0134] Например, R6 представляет собой циано.

[0135] Например, R6 представляет собой C(O)H.

[0136] Например, R6 представляет собой ORa или -C(O)Ra.

[0137] Например, Ra представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0138] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0139] Например, R6 представляет собой пиперидинил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, или пирролидинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0140] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2, и -Q2-T2 представляет собой оксо, или Q2 представляет собой связь и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC, С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0141] Например, R6 представляет собой -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -SRa, -S(O)2Ra или -S(O)2NRaRb.

[0142] Например, каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H, С16 алкил или С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0143] Например, один из Ra и Rb представляет собой H.

[0144] Например, Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q2-T2.

[0145] Например, -Q2-T2 является отличным от H.

[0146] Например, -Q2-T2 представляет собой оксо.

[0147] Например, Q2 представляет собой связь.

[0148] Например, Q2 представляет собой незамещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0149] Например, T2 представляет собой С16 алкил или С610 арил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0150] Например, T2 представляет собой незамещенный, замещенный линейный C16 или разветвленный С38 алкил, включая но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил.

[0151] Например, T2 представляет собой фенил.

[0152] Например, T2 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0153] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0154] Например, T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC или -S(O)2RC.

[0155] Например, Rc представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0156] Например, каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3

[0157] Например, Rc представляет собой H.

[0158] Например, Rd представляет собой H.

[0159] Например, Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q3-T3.

[0160] Например, Q2 представляет собой связь, и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC, С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0161] Напримепр, -Q3-T3 представляет собой оксо.

[0162] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или С38 циклоалкил, и один или несколько -Q3-T3 представляют собой оксо.

[0163] Например, Q3 представляет собой связь или незамещенный или замещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0164] Например, T3 представляет собой H, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-C3 алкил, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf или -C(O)NReRf.

[0165] Например, один из Rd и Re представляет собой H.

[0166] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, галогена, ORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf.

[0167] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, ORe, -S(O)2Re или -NReRf.

[0168] Например, Re представляет собой H.

[0169] Например, Rf представляет собой H.

[0170] Например, R7 является отличным от H.

[0171] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg.

[0172] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg, где Rg представляет собой С38 циклоалкил, или 4-7-членный гетероциклоалкил, С38 циклоалкил.

[0173] Например, R7 представляет собой С610 арил, замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0174] Например, R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0175] Например, R7 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0176] Например, R7 представляет собой C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0177] Например, R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0178] Например, R7 представляет собой 8-14-членный гетероциклоалкил, такой как 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил), 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), 1-оксаспиро[4.5]деканил (например, 1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-оксаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 1-азаспиро[4.5]деканил (например, 1-азаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-азаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-3'-он-4-ил), 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил (например, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил или 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-7'-он-4-ил) или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-он-4-ил), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0179] Например, R7 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0180] Например, R7 представляет собой изопропил.

[0181] Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил или циклогексил, циклогептил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[0182] Например, R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[0183] Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкокси.

[0184] Например, -Q5-T5 представляет собой оксо.

[0185] Например, T4 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или С3-C8 циклоалкил или С610 арил, и один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

[0186] Например, R7 представляет собой 1-оксид-тетрагидро-2H-тиопиранил или 1,1-диоксид-тетрагидро-2H-тиопиранил.

[0187] Например, R7 представляет собой циклогексанонил, например, циклогексанон-4-ил.

[0188] Например, T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, С16 алкоксил, С38 циклоалкил, С610 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0189] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0190] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, при этом T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С16 алкоксила или С38 циклоалкила.

[0191] Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2, или NHC(O); и T5 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0192] Например, T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксил, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, или С38 циклоалкилом.

[0193] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой H или С610 арил.

[0194] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой С38 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.

[0195] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2, и R7 представляет собой С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, или трет-бутил), С38 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0196] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой OR7, где R7 представляет собой 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0197] Например, R11 представляет собой H.

[0198] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный амино, азидо, галогеном, моно-С16 алкиламино, ди-C16 алкиламино или С610 арилом.

[0199] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный С16 алкоксилом.

[0200] Например, каждый из R2 и R4 представляет собой метил.

[0201] Например, R1 представляет собой H.

[0202] Например, R1 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный азидо, галогеном, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С610 арилом.

[0203] Например, R12 представляет собой H, метил, этил, этенил или галоген.

[0204] Например, R12 представляет собой метил.

[0205] Например, R12 представляет собой этил или пропенил.

[0206] Например, R12 представляет собой метоксил.

[0207] Например, R12 представляет собой этенил.

[0208] Например, R8 представляет собой H, метил, этил, или этенил.

[0209] Например, R8 представляет собой метил.

[0210] Например, R8 представляет собой этил.

[0211] Например R8 представляет собой пропил.

[0212] Например, R8 представляет собой этенил или пропенил.

[0213] Например, R8 представляет собой С16 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, F, Cl, или Br), гидроксила или С16 алкоксила.

[0214] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные).

[0215] Например, R8 представляет собой пиперидинил.

[0216] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил, и R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой H, С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0217] Например, Z представляет собой NR7R8 или CR7R7R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и подобные), или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6.

[0218] Например, кольцо, которое образуют R7 и R8, выбрано из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[0219] Например, Z представляет собой 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил или пиперидин-2,6-дион-1-ил.

[0220] Например, один или несколько -Q6-T6 представляют собой оксо.

[0221] Например, Т6 представляет собой H, галоген, С16 алкил, С16 алкоксил, С3-C8 циклоалкил, С610 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0222] Например, Q6 представляет собой связь, и T6 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0223] Например, Q6 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T6 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C% циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0224] Например, Т6 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксил, циано, С16 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С3-C8 циклоалкилом.

[0225] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и Т6 представляет собой H или С610 арил.

[0226] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и Т6 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)PRP.

[0227] Например, каждый из Rp и Rq, независимо, представляет собой С16 алкил.

[0228] Например, R6 представляет собой -S(O)bRa или азидо, где b имеет значение 0, 1 или 2, и Ra представляет собой С16 алкил или С3-C8 циклоалкил; и Z представляет собой NR7R8, где R7 представляет собой С3-C8 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; и R8 представляет собой H или С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил ли трет-бутил).

[0229] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил, пиперидин-2,6-дион-1-ил и подобные), или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6.

[0230] Например, R13 представляет собой H или метил.

[0231] Например, R13 представляет собой H.

[0232] Например, R3 представляет собой H.

[0233] Например, каждый из R5, R9 и R10 представляет собой H.

[0234] В другом аспекте, настоящее изобретение раскрывает замещенное бензольное соединение формулы (I), представленной выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,

где X1 представляет собой N или CR1;

X2 представляет собой N или CR13;

X3 представляет собой N или C, и когда X3 представляет собой N, R6 отсутствует;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)aR7, или CR7R8R14, где a имеет значение 0, 1 или 2; каждый из R1, R5, R9 и R10, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и Ti представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, азидо, или RS1, где RS1 представляет собой C1-C3 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, С16 алкоксил, C(O)O-С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb или RS2, где RS2 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил; b имеет значение 0, 1 или 2, каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)RC! -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5, независимо, представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS4, RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или C16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер, или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg, или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо, представляет собой H или RS7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2, или C1-C3 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо; при условии, что (i) R7 является отличным от C(O)Rg или -S(O)2Rg, когда Z представляет собой NR7R8; (ii) R7 является отличным от С16 алкила, когда Z представляет собой OR7, и (iii) R7 является отличным от H;

каждый из R8, R11, R12 и R13, независимо, представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS8, ORS8, или COORS8, где RS8 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-С16 алкиламино или ди-С16 алкиламино, и RS8 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино и ди-С16 алкиламино; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8, вместе с C атомом, с которым они связаны, образуют С3-C8 циклоалкил или 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждый из 4-12-членных гетероциклоалкильных колец или С3-C8 циклоалкила, образованных указанными R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2, или C1-C3 алкильный линкер, где Rm представляет собой H или С16 алкил, и T6 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)PRP, где p имеет значение 0, 1 или 2, и Rp представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда Т6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q66 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила.

[0235] Например, X1 представляет собой CRn, и X2 представляет собой CR13.

[0236] Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой N.

[0237] Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR13.

[0238] Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой N.

[0239] Например, X3 представляет собой С.

[0240] Например, X3 представляет собой N, и R6 отсутствует.

[0241] Например, Z представляет собой NR7R8.

[0242] Например, Z представляет собой CR7R8R14.

[0243] Например, Z представляет собой OR7.

[0244] Например, Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2.

[0245] Например, Z представляет собой SR7.

[0246] Например, R6 представляет собой H.

[0247] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0248] Например, R6 представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0249] Например, R6 представляет собой CF3.

[0250] Например, R6 представляет собой C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0251] Например, R6 представляет собой этенил.

[0252] Например, R6 представляет собой этинил.

[0253] Например, R6 представляет собой этинил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой С16 алкил, С36 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0254] Например, R6 представляет собой азидо.

[0255] Например, R6 представляет собой циано.

[0256] Например, R6 представляет собой C(O)H.

[0257] Например, R6 представляет собой -C(O)Ra.

[0258] Например, Ra представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0259] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0260] Например, R6 представляет собой пиперидинил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил или пирролидинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0261] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2, и -Q2-T2 представляет собой оксо, или Q2 представляет собой связь и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC, С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0262] Например, R6 представляет собой -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -SRa, -S(O)2Ra или -S(O)2NRaRb.

[0263] Например, каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H, С16 алкил или С38 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0264] Например, один из Ra и Rb представляет собой H.

[0265] Например, Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q2-T2.

[0266] Например, -Q2-T2 является отличным от H.

[0267] Например, -Q2-T2 представляет собой оксо.

[0268] Например, Q2 представляет собой связь.

[0269] Например, Q2 представляет собой незамещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0270] Например, T2 представляет собой С16 алкил или С610 арил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0271] Например, T2 представляет собой незамещенный или замещенный линейный C16 или разветвленный С36 алкил, включая но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил.

[0272] Например, T2 представляет собой фенил.

[0273] Например, T2 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0274] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0275] Например, T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, или -S(O)2RC.

[0276] Например, Rc представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0277] Например, каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0278] Например, Rc представляет собой H.

[0279] Например, Rd представляет собой H.

[0280] Например, Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q3-T3.

[0281] Например, Q2 представляет собой связь, и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC, C1-C6 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0282] Например, -Q3-T3 представляет собой оксо.

[0283] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или С3-C8 циклоалкил, и один или несколько -Q3-T3 представляют собой оксо.

[0284] Например, Q3 представляет собой связь или незамещенный или замещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0285] Например, T3 представляет собой H, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-C3 алкил, ORe, COORe,-S(O)2Re, -NReRf- или -C(O)NReRf.

[0286] Например, один из Rd и Re представляет собой H.

[0287] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, галогена, ORe, -S(O)2Re, -NReRf и-C(O)NReRf.

[0288] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, ORe, -S(O)2Re, или -NReRf.

[0289] Например, Re представляет собой H.

[0290] Например, Rf представляет собой H.

[0291] Например, R7 является отличным от H.

[0292] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg.

[0293] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg, где Rg представляет собой C3-C8 циклоалкил, или 4-7-членный гетероциклоалкил, С38 циклоалкил.

[0294] Например, R7 представляет собой С610 арил, замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0295] Например, R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0296] Например, R7 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0297] Например, R7 представляет собой С38 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0298] Например, R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0299] Например, R7 представляет собой 8-14-членный гетероциклоалкил, такой как 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил), 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), 1-оксаспиро[4.5]деканил (например, 1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-оксаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 1-азаспиро[4.5]деканил (например, 1-азаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-азаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 3'H-спиро[циклогексан-1,l'-изобензофуран]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-3'-он-4-ил), 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил (например, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил или 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-7'-он-4-ил), или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-он-4-ил), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0300] Например, R7 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0301] Например, R7 представляет собой изопропил.

[0302] Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил, или циклогексил, циклогептил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[0303] Например, R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[0304] Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкокси.

[0305] Например, -Q5-T5 представляет собой оксо.

[0306] Например, T4 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или C3-C8 циклоалкил или С610 арил, и один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

[0307] Например, R7 представляет собой 1-оксид-тетрагидро-2H-тиопиранил или 1,1-диоксид-тетрагидро-2H-тиопиранил.

[0308] Например, R7 представляет собой циклогексанонил, например, циклогексанон-4-ил.

[0309] Например, T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, С16 алкоксил, С3-C8 циклоалкил, С610 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0310] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0311] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, при этом T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С16 алкоксила или С38 циклоалкила.

[0312] Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2, или NHC(O); и T5 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0313] Например, T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, С16 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, или С38 циклоалкилом.

[0314] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой H или С610 арил.

[0315] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой С38 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, или S(O)qRq.

[0316] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2, и R7 представляет собой С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, или трет-бутил), C3-C8 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0317] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой OR7, где R7 представляет собой 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0318] Например, R11 представляет собой H.

[0319] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный амино, азидо, галоген, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С610 арилом.

[0320] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный C16 алкоксилом.

[0321] Например, каждый из R2 и R4 представляет собой метил.

[0322] Например, R1 представляет собой H.

[0323] Например, R1 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный азидо, галогеном, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С610 арилом.

[0324] Например, R12 представляет собой H, метил, этил, этенил или галоген.

[0325] Например, R12 представляет собой метил.

[0326] Например, R12 представляет собой этил или пропенил.

[0327] Например, R12 представляет собой метоксил.

[0328] Например, R12 представляет собой этенил.

[0329] Например, R8 представляет собой H, метил, этил или этенил.

[0330] Например, R8 представляет собой метил.

[0331] Например, R8 представляет собой этил.

[0332] Например, R8 представляет собой пропил.

[0333] Например, R8 представляет собой этенил или пропенил.

[0334] Например, R8 представляет собой С16 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, F, Cl, или Br), гидроксила или C16 алкоксила.

[0335] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные).

[0336] Например, R8 представляет собой пиперидинил.

[0337] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил, и R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой H, С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0338] Например, Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и подобные), или С3-C8 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6.

[0339] Например, кольцо, которое образуют R7 и R8, выбрано из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[0340] Например, Z представляет собой 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил или пиперидин-2,6-дион-1-ил.

[0341] Например, один или несколько -Q66 представляет собой оксо.

[0342] Например, T6 представляет собой H, галоген, C1-C6 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0343] Например, Q6 представляет собой связь, и Т6 представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0344] Например, Q6 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T6 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0345] Например, Т6 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, С16 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С38 циклоалкилом.

[0346] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T6 представляет собой H или С610 арил.

[0347] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и Т6 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)PRP.

[0348] Например, каждый из Rp и Rq, независимо, представляет собой С16 алкил.

[0349] Например, R6 представляет собой -S(O)bRa или азидо, где b имеет значение 0, 1 или 2, и Ra представляет собой С16 алкил или C3-C8 циклоалкил; и Z представляет собой NR7R8, где R7 представляет собой С38 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; и R8 представляет собой H или С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил или трет-бутил).

[0350] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил, пиперидин-2,6-дион-1-ил и подобные), или С3-C8 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими - -Q6-T6.

[0351] Например, R11 представляет собой H или метил.

[0352] Например, R13 представляет собой H.

[0353] Например, R3 представляет собой H.

[0354] Например, каждый из R5, R9 и R10 представляет собой H.

[0355] Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (Ia)

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где:

X1 представляет собой N или CR11;

X2 представляет собой N или CR13;

X3 представляет собой N или C, и когда X3 представляет собой N, R6 отсутствует;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)aR7, или CR7R8R14, где a имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R1 и R5, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-C16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T1 представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, азидо или RS1, где RS1 представляет собой C1-C3 алкил, С26 алкенил, C2-C6 алкинил, С16 алкоксил, C(O)O-С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb, или RS2, где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, С3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, b имеет значение 0, 1 или 2, каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или RS5, каждый из Rs4 и RS5, независимо, представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из Rs4, RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, C3-C8 циклоалкила, C6-C10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или С16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо; или

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb или RS2, где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, b имеет значение 0, 1 или 2, каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5, независимо, представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS4 и RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или С16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо, представляет собой H или Rs7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-14-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-C3 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, C16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, C6-C10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо; или

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо, представляет собой H или RRS7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-C3 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо; при условии, что (i) R7 является отличным от C(O)Rg или -S(O)2Rg, когда Z представляет собой NR7R8; (ii) R7 является отличным от С16 алкила, когда Z представляет собой OR7, и (iii) R7 является отличным от H;

каждый из R8, R11, R12 и R13, независимо, представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS8, ORS8, или COORS8, где RS8 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, С38 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-С16 алкиламино или ди-C16 алкиламино, и RS8 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино и ди-С16 алкиламино; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8, вместе с C атомом, с которым они связаны, образуют С38 циклоалкил или 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждый из 4-12-членных гетероциклоалкильных колец или С38 циклоалкила, образованных указанными R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или C1-C3 алкильный линкер, где Rm представляет собой H или С16 алкил, и T6 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)PRP, где p имеет значение 0, 1 или 2, и Rp представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, C16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда Т6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q66 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

при условии, что соединение не может представлять собой

N-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)фуран-2-карбоксамид,

N,N'-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-1,3-фенилен)диацетамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-пиваламидобензамид,

3-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-сульфонамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,5-диметоксибензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4,5-триметоксибензамид,

3-аллил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4,5-диметоксибензамид,

4-(2-амино-2-оксоэтокси)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метоксибензамид,

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензамид или

3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-4-пропоксибензамид.

[0356] Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой CR13.

[0357] Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой N.

[0358] Например, X1 представляет собой N и X2 представляет собой CR13.

[0359] Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой N.

[0360] Например, X3 представляет собой С.

[0361] Например, Х3 представляет собой N, и R6 отсутствует.

[0362] Например, Z представляет собой NR7R8.

[0363] Например, Z представляет собой CR7R8R14.

[0364] Например, Z представляет собой OR7.

[0365] Например, Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2.

[0366] Например, Z представляет собой SR7.

[0367] Например, R6 представляет собой H.

[0368] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0369] Например, R6 представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0370] Например, R6 представляет собой CF3.

[0371] Например, R6 представляет собой C2-C6 алкенил, С26 алкинил, или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0372] Например, R6 представляет собой этенил.

[0373] Например, R6 представляет собой этинил.

[0374] Например, R6 представляет собой этинил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0375] Например, R6 представляет собой азидо.

[0376] Например, R6 представляет собой циано.

[0377] Например, R6 представляет собой C(O)H.

[0378] Например, R6 представляет собой ORa или -C(O)Ra.

[0379] Например, Ra представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0380] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0381] Например, R6 представляет собой пиперидинил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил или пирролидинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0382] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2, и -Q2-T2 представляет собой оксо, или Q2 представляет собой связь и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2Rc, С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0383] Например, R6 представляет собой -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -SRa, -S(O)2Ra или -S(O)2NRaRb.

[0384] Например, каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H, С16 алкил или С38 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0385] Например, один из Ra и Rb представляет собой H.

[0386] Например, Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q2-T2.

[0387] Например, -Q2-T2 является отличным от H.

[0388] Например, -Q2-T2 представляет собой оксо.

[0389] Например, Q2 представляет собой связь.

[0390] Например, Q2 представляет собой незамещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0391] Например, T2 представляет собой C1-C6 алкил или С610 арил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0392] Например, T2 представляет собой незамещенный или замещенный линейный С16 или разветвленный С38 алкил, включая но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил.

[0393] Например, T2 представляет собой фенил.

[0394] Например, T2 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0395] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0396] Например, T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, или -S(O)2RC.

[0397] Например, Rc представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0398] Например, каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0399] Например, Rc представляет собой H.

[0400] Например, Rd представляет собой H.

[0401] Например, Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q3-T3.

[0402] Например, Q2 представляет собой связь, и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC, C1-C6 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0403] Напримепр, -Q3-T3 представляет собой оксо.

[0404] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или C3-C8 циклоалкил, и один или несколько -Q3-T3 представляют собой оксо.

[0405] Например, Q3 представляет собой связь или незамещенный или замещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0406] Например, T3 представляет собой H, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-C3 алкил, ORe, COORe, -S(O)2Re -NReRf или -C(O)NReRf.

[0407] Например, один из Rd и Re представляет собой H.

[0408] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, галогена, ORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf.

[0409] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, ORe, -S(O)2Re или -NReRf.

[0410] Например, Re представляет собой H.

[0411] Например, Rf представляет собой H.

[0412] Например, R7 является отличным от H.

[0413] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg.

[0414] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg, где Rg представляет собой С38 циклоалкил, или 4-7-членный гетероциклоалкил, С3-C8 циклоалкил.

[0415] Например, R7 представляет собой С610 арил, замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0416] Например, R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0417] Например, R7 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0418] Например, R7 представляет собой С38 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0419] Например, R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0420] Например, R7 представляет собой 8-14-членный гетероциклоалкил, такой как 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил), 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), 1-оксаспиро[4.5]деканил (например, 1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-оксаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 1-азаспиро[4.5]деканил (например, 1-азаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-азаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-3'-он-4-ил), 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил (например, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил или 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-7'-он-4-ил) или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-он-4-ил), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0421] Например, R7 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5

[0422] Например, R7 представляет собой изопропил.

[0423] Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил, или циклогексил, циклогептил, каждый из которых необязательно замещен одним - Q5-T5.

[0424] Например, R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[0425] Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой С16 алкил или C1-C6 алкокси.

[0426] Например, -Q5-T5 представляет собой оксо.

[0427] Например, T4 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или С3-C8 циклоалкил или C6-C10 арил, и один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

[0428] Например, R7 представляет собой 1-оксид-тетрагидро-2H-тиопиранил или 1,1-диоксид-тетрагидро-2H-тиопиранил.

[0429] Например, R7 представляет собой циклогексанонил, например, циклогексанон-4-ил.

[0430] Например, T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, C1-C6 алкоксил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0431] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0432] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, при этом T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С16 алкоксила или С38 циклоалкила.

[0433] Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T5 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0434] Например, T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, С16 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С38 циклоалкилом.

[0435] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой H или С610 арил.

[0436] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.

[0437] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2, и R7 представляет собой С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, или трет-бутил), С38 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0438] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой OR7, где R7 представляет собой 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0439] Например, R11 представляет собой H.

[0440] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой H или C16 алкил, необязательно замещенный амино, азидо, галогеном, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С610 арилом.

[0441] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный С16 алкоксилом.

[0442] Например, каждый из R2 и R4 представляет собой метил.

[0443] Например, R1 представляет собой H.

[0444] Например, R1 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный азидо, галогеном, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С610 арилом.

[0445] Например, R12 представляет собой H, метил, этил, этенил или галоген.

[0446] Например, R12 представляет собой метил.

[0447] Например, R12 представляет собой этил или пропенил.

[0448] Например, R12 представляет собой метоксил.

[0449] Например, R12 представляет собой этенил.

[0450] Например, R8 представляет собой H, метил, этил или этенил.

[0451] Например, R8 представляет собой метил.

[0452] Например, R8 представляет собой этил.

[0453] Например, R8 представляет собой пропил.

[0454] Например, R8 представляет собой этенил или пропенил.

[0455] Например, R8 представляет собой С16 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, F, Cl, или Br), гидроксила или С16 алкоксила.

[0456] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные).

[0457] Например, R8 представляет собой пиперидинил.

[0458] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил, и R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой H, С16 алкил, С3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0459] Например, Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11 -членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и подобные), или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6.

[0460] Например, кольцо, которое образуют R7 и R8, выбрано из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[0461] Например, Z представляет собой 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил или пиперидин-2,6-дион-1-ил.

[0462] Например, один или несколько -Q6-T6 представляют собой оксо.

[0463] Например, Т6 представляет собой H, галоген, С16 алкил, C1-C6 алкоксил, С38 циклоалкил, С610 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0464] Например, Q6 представляет собой связь, и Т6 представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0465] Например, Q6 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T6 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0466] Например, Т6 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С38 циклоалкилом.

[0467] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и Т6 представляет собой H или С610 арил.

[0468] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T6 представляет собой С3-C8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)PRP.

[0469] Например, каждый из Rp и Rq, независимо, представляет собой С16 алкил.

[0470] Например, R6 представляет собой -S(O)bRa или азидо, где b имеет значение 0, 1 или 2, и Ra представляет собой С16 алкил или С38 циклоалкил; и Z представляет собой NR7R8, где R7 представляет собой С38циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; и R8 представляет собой H или С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил или трет-бутил).

[0471] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил, пиперидин-2,6-дион-1-ил и подобные), или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q66.

[0472] Например, R13 представляет собой H или метил.

[0473] Например, R13 представляет собой H.

[0474] Например, R3 представляет собой H.

[0475] Например, каждый из R5, R9 и R10 представляет собой H.

[0476] Другая подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (Ib), (Ic), или (Id):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где Z, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 и R12 имеют значения, определенные в настоящей заявке для Формулы (I).

[0477] Еще одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (Ie):

где

Z представляет собой NR7R8, OR7 или S(O)aR7;

R1 представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино и С610 арила;

каждый из R2 и R4 независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и T1 представляет собой H, галоген или азидо;

R3 представляет собой H или галоген;

R5 представляет собой H или С16 алкил;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -S(O)bRa или RS2; где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6алкинил или 4-12-членный гетероциклоалкил, и где каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H, С16 алкил или 4-12-членный гетероциклоалкил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из Ra, RS2 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2; где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, -ORC, -NRcRd, -C(O)ORC, или С16 алкил, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом и необязательно замещенное С16 алкилом;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой H, С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)-C1-C6алкил, C(O)-C36 циклоалкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5;

R8 представляет собой H, С16 алкил, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом или C1-C6 алкоксилом, С26 алкенил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6; и

R12 представляет собой галоген, С16 алкоксил или С16 алкил, необязательно замещенный галогеном или C2-C6 алкенилом.

[0478] В дополнение к описанным выше отличительным признакам соединений по настоящему изобретению, где это является подходящим, соединения формулы (Ie) могут включать один или несколько из следующих отличительных признаков:

[0479] Например, R1 представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный один или несколько раз заместителем, выбранным из гидроксила, С16 алкоксила и С610 арила; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой С16алкил, С38 циклоалкил, С610 арил, C(O)-С16 алкил, C(O)-С38 циклоалкил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил и оксетанил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо и -Q5-T5; R8 представляет собой H или С16 алкил, С16 галогеналкил, C2-C6 алкенил или С3-C8 циклоалкил; и R12 представляет собой галоген, С16 алкил, С16 галогеналкил или С16алкоксил.

[0480] Например, Z представляет собой NR7R8 или SR7; R6 представляет собой H, галоген, циано, ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, или RS2; где RS2 представляет собой C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил или 4-12-членный гетероциклоалкил, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H или C16 алкил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2; где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, -ORC, -NRcRd, -C(O)OC16 алкил, или С16 алкил, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом и 0 или 1 С16 алкильный заместитель; R7 представляет собой С16 алкил, С3-C8 циклоалкил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил и оксетанил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо и -Q5-T5; и R12 представляет собой галоген или С16 алкил.

[0481] Например, R2, R4 и R12, каждый независимо, представляют собой С16 алкил, и R5 представляет собой H.

[0482] Например, R7 представляет собой циклогексил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксетанил, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил, 1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-ил или 1-азаспиро[4.5]декан-8-ил, каждый из которых замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0483] Например, Z выбран из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азетидинила, пирролидинила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[0484] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2, и R7 представляет собой С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, или трет-бутил), С38 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0485] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой OR7, где R7 представляет собой 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0486] Например, R6 представляет собой -S(O)bRa или азидо, где b имеет значение 0, 1 или 2, и Ra представляет собой C1-C6 алкил или C3-C8 циклоалкил; и Z представляет собой NR7R8, где R7 представляет собой С3-C8 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; и R8 представляет собой H или С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил или трет-бутил).

[0487] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил, пиперидин-2,6-дион-1-ил и подобные), или C3-C8 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q66.

[0488] Другая подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (II):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где R6, R7, R8 и R12 имеют значения, определенные в настоящей заявке.

[0489] Еще одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (IIA):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где n имеет значение 0, 1 или 2; U представляет собой O, S, N-Q5-T5 или CH-Q5-T5; R12 представляет собой Cl, Br или метил; и R6, R7, R8, Q5 и T5 имеют значения, определенные в настоящей заявке.

[0490] В дополнение к описанным выше отличительным признакам соединений по настоящему изобретению, где это является подходящим, соединения формулы (II) или (IIA) могут включать один или несколько из следующих отличительных признаков:

[0491] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой H, С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-С16 алкиламино или ди-С16 алкиламино, при этом T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С16 алкоксила или С38 циклоалкила.

[0492] Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T5 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил.

[0493] Например, Q5 представляет собой С13 алкильный линкер, и T5 представляет собой H или C6-C10 арил.

[0494] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой С38 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.

[0495] Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкокси.

[0496] Например, один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

[0497] Например, U представляет собой CH-Q5-T5, и n имеет значение 0.

[0498] Например, один или несколько -Q6-T6 представляют собой оксо.

[0499] Например, Q6 представляет собой связь или C(O), и Т6 представляет собой С16 алкил или С16 алкокси.

[0500] Еще одна подгруппа соединений формулы (1) включает соединения формулы (III):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где R7 представляет собой 4 или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом азота в кольце, и замещенный одной или двумя метильными группами или одной изопропильной группой; R3 представляет собой H или F; R4 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил или CF3, и R6 представляет собой CF3, Cl, или F, при условии, что когда R4 представляет собой метил, (1) R6 представляет собой CF3, или (2) R3 представляет собой F, или (3) R6 представляет собой CF3 и R3 представляет собой F, или (4) R6 представляет собой F или Cl и R7 представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий только один атом азота и замещенный двумя метильными группами.

[0501] В дополнение к описанным выше отличительным признакам соединений по настоящему изобретению, где это является подходящим, соединения формулы (III) могут включать один или несколько из следующих отличительных признаков:

[0502] Например, R7 представляет собой 4 или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий один, и только один, гетероатом в кольце, и этот гетероатом представляет собой азот.

[0503] Например, R7 не содержит дополнительных заместителей помимо одной или двух метильных групп или одной изопропильной группы.

[0504] Например, R7 представляет собой

.

[0505] Например, R7 представляет собой

.

[0506] Например, R7 представляет собой .

[0507] Репрезентативные соединения по настоящему изобретению включают соединения, представленные в Таблице 1. В представленной ниже таблице, в каждом случае следует рассматривать как .

Таблица 1
Соед. № Структура Название MS†
1 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 446,2
2 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-4-ил)амино)бензамид 462,2
3 5-хлор-3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 416,4

4 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-пивалоилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 545,2
5 5-бром-3-(циклопентил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 460,1
6 3-((4-ацетамидоциклогексил)-(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 516,9
7 5-хлор-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 402,2
8 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-4-ил)амино)бензамид 417,3
9 3-((4-аминоциклогексил)(метил)-амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 475,1

10 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 462,2
11 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(N-метил-изобутирамидо)бензамид 404,2
12 5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 460,1
13 2,5-дихлор-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 422,1
14 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 418,3
15 трет-бутил (4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-циклогексил)карбамат 575,8

16 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензамид 463,4
17 3-((1-ацетилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 503,2
18 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид 465,4
19 5-бром-2-хлор-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 466,1
20 3-(циклопентил(метил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 436,2
21 3-(циклопентил(метил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 368,2

22 3-((4-ацетамидоциклогексил)-амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 503,1
23 -хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 431,3
24 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-пивалоилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 531,1
25 3-(циклопентил(метил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензамид 505,4
26 трет-бутил (4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)амино)-циклогексил)карбамат 562,2
27 3-((4-аминоциклогексил)-амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 461,1

28 5-бром-3-(циклогексиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 446,2
29 3-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 489,2
30 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 475,02
31 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изопропил(метил)амино)-2-метилбензамид 420,2
32 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 447,9
33 5-бром-3-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 432,1
34 трет-бутил 4-(2-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-метил)карбамоил)фенокси)-пиперидин-1-карбоксилат 490,3

35 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-4-иламино)бензамид 447,1
36 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2,4-диметилбензамид 460,1
37 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 460,96
38 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(пиперидин-4-илокси)бензамид 390,1
39 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензамид 468,1
40 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(N-метилацетамидо)бензамид 376,2
41 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изопропиламино)-2-метилбензамид 406,1

42 3-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензамид 491,2
43 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(диметиламино)-2-метилбензамид 348,2
44 3-бром-5-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 432
45 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(пиперидин-1-ил)изоникотинамид 438,3
46 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-морфолиноизоникотинамид 441,2
47 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2,6-бис(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид 454,2

48 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2,6-бис(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид 430,2
49 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(N-метилциклопентан-карбоксамидо)бензамид 377,2
50 трет-бутил (2-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-этил)карбамат 477,3
51 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метилбензамид 405,3
52 3-(аллил(циклопентил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 428,3
53 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(пиперазин-1-ил)бензамид 452,4

54 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид 466,4
55 5-хлор-3-(циклогексил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 430,2
56 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 432,3
57 5-хлор-3-(циклогептил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 444,3
58 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)-амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 475,2
59 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)-амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 475,2

60 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)-(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 517,3
61 3-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)-(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 517,3
62 2-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 432,1
63 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-винилбензамид 380,3
64 5-хлор-3-(циклопентил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 416,3
65 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(м-толиламино)бензамид 410,3
66 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-1-ил)бензамид 388,2

67 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-морфолинобензамид 390,2
68 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пирролидин-1-ил)бензамид 374,2
69 3-(азетидин-1-ил)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 360,2
70 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(3-метилпиперидин-1-ил)бензамид 402,3
71 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-изопропилбензамид 396,25
72 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(4-метилпиперидин-1-ил)бензамид 402,2
73 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид 403,2

74 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-этилбензамид 382,3
75 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(м-толил)амино)бензамид 424,2
76 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)бензамид 446,2
77 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-(2-(метилсульфонил)-этил)пиперидин-4-ил)амино)бензамид 523,2
78 3-((1-ацетилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 459,3
79 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-пивалоилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 501,2

80 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пирролидин-3-иламино)бензамид 389,2
81 [[Идентично № 19]]
82 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперазин-1-ил)бензамид 389,1
83 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1-изопропилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилбензамид 459,3
84 3-((1-бензилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 507,2
85 3-([1,4'-бипиперидин]-4-ил(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 500,2
86 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-метилпирролидин-3-ил)амино)бензамид 403,1
87 трет-бутил (2-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-этил)(метил)карбамат 391,2
88 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)бензамид 494,9
89 5-хлор-3-((1-(циклопропилметил)-пиперидин-4-ил)(метил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 471,2
90 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилбензамид 461,2
91 3-(аллил(пиперидин-4-ил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 443,3
92 3-(аллил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 444,3
93 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(2-(метиламино)- 391,2

этил)амино)бензамид
94 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-3-иламино)бензамид 403,3
95 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-3-ил)амино)бензамид 417,3
96 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-метилпиперидин-3-ил)амино)бензамид 431,2
97 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-4-ил(пропил)амино)бензамид 445,3
98 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пропил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 445,3
99 трет-бутил 3-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат 517,4

100 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил-(пирролидин-3-ил)амино)-2-метилбензамид 417,3
101 трет-бутил 4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-пиперидин-1-карбоксилат 531,4
102 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил-(пиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид 431,2
103 3-(азетидин-3-ил(этил)-амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 403,2
104 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изобутил-(метил)амино)-2-метилбензамид 390,3
105 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(изобутил)амино)-2-метилбензамид 404,3
106 3-бром-6-хлор-4-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3- 469,2

ил)метил)пиколинамид
107 трет-бутил((1s,4s)-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексил)карбамат 545,4
108 трет-бутил((1r,4r)-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексил)карбамат 545,3
109 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-пивалоилпиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид 515,4
110 4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид 488,2
111 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)амино)бензамид 473,3

112 трет-бутил 3-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-азетидин-1-карбоксилат 489,3
113 3-(азетидин-3-ил(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 389,3
114 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(этил(1-пивалоилазетидин-3-ил)амино)-2-метилбензамид 473,2
115 трет-бутил 3-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-азетидин-1-карбоксилат 503,3
116 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(метил(1-пивалоилазетидин-3-ил)амино)-2-метилбензамид 487,2
117 5-хлор-3-((циклопентилметил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 416,2

118 5-хлор-3-((циклопентилметил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 430,2
119 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(этил)-амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 445,3
120 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(этил)-амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 445,2
121 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)-(этил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 487,3
122 3-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)-(этил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 487,3
123 5-хлор-3-(циклобутил-(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3- 388,1

ил)метил)-2-метилбензамид
124 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(оксетан-3-ил)амино)бензамид 390,2
125 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(оксетан-3-ил)амино)-2-метилбензамид 404,2
126 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензамид 432,3
127 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-2-метилбензамид 446,2
128 5-хлор-3-((циклогексилметил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 444,3
129 3-(((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 473,3

130 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил((1-пивалоилпиперидин-4-ил)метил)амино)бензамид 515,3
131 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(пиперидин-4-илметил)амино)-2-метилбензамид 445,2
132 3-(((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)(этил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 487,3
133 5-хлор-3-((циклопропилметил)-(пиперидин-4-ил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 457,2
134 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 398,3
135 2-бром-5-хлор-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 466,1

136 5-хлор-3-((циклогексилметил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 430,2
137 5-хлор-3-(циклобутил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 402,2
138 трет-бутил 4-(((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-метил)пиперидин-1-карбоксилат 531,3
139 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-4-илметил)амино)бензамид 431,2
140 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)бензамид 445,2
141 трет-бутил 4-(((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-метил)пиперидин-1-карбоксилат 545,3

142 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1-пивалоилпиперидин-4-ил)метил)амино)-2-метилбензамид 530,4
143 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-2-метилбензамид 459,3
144 3,6-дихлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-(метил(пиперидин-4-ил)амино)пиколинамид 439,8
145 3-(циклопентил(метил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-2-метилбензамид 398,1
146 3-((3-аминопропил)(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 391,1
147 трет-бутил (3-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-пропил)карбамат 491,1

148 трет-бутил 4-(3-(циклопентил(метил)амино)-5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метилфенокси)пиперидин-1-карбоксилат 567,3
149 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(пиперидин-4-илокси)бензамид 467,2
150 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-метилбензамид 416,1
151 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-этил-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 446,2
152 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-изопропил-2-метилбензамид 440,2

153 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3- (этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид 482,2
154 трет-бутил 4-(3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-l(2H)-карбоксилат 579,3
155 трет-бутил 4-(3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат 581,2
156 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)бензамид 481,3

157 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2,5-диметилбензамид 412,2
158 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-винилбензамид 424,1
159 5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 480,3
160 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(пиперидин-4-ил)бензамид 481,3
161 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид 495,3

162 5-циано-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 423,2
163 6-хлор-4-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метилпиколинамид 403,2
164 5-ацетил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 440,2
165 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 466,2
166 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензамид 458, 2

167 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-этинил-2-метилбензамид 422,3
168 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 448,1
169 5-хлор-3-(диэтиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 376
170 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(пропил)амино)-2-метилбензамид 390,2
171 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил-(изопропил)амино)-2-метилбензамид 390,1
172 5-бром-3-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 432,1
173 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изопропиламино)-2- 406,1

метилбензамид
174 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 446,2
175 3-ацетамидо-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 362,1
176 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-изобутирамидо-2-метилбензамид 390,1
177 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метиламино)бензамид 334,2
178 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метиламино)бензамид 334,2
179 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(N-метилпиваламидо)бензамид 418,2
180 5-хлор-3-(N-циклопентилацетамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 430,3

181 5-хлор-3-(циклопентил(2,3-дигидроксипропил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 462,2
182 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(проп-1-ен-2-ил)бензамид 394,3
183 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пирролидин-1-илметил)бензамид 354,3
184 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(м-толиламино)бензамид 410,3
185 [[Идентично № 184]]
186 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пирролидин-3-иламино)бензамид 389,2
187 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-метилпирролидин-3-ил)амино)бензамид 403,1

188 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1-этилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилбензамид 445,4
189 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-3-иламино)бензамид 403,3
190 5-хлор-3-(этил-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-N-((1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 446,3
191 2-бром-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 498
192 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метоксибензамид 449,5
193 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-метокси-2-метилбензамид 428,2

194 трет-бутил 3-(3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метилфенокси)азетидин-1-карбоксилат 569,3
195 5-(азетидин-3-илокси)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 469,3
196 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензамид 472,2
197 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензамид 480,1
198 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(2-гидроксиэтил)амино)-2-метилбензамид 392,1

199 3-(бис(2-гидроксиэтил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 408,1
200 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 476,1
201 5-хлор-N-((4-((диметиламино)метил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 475,2
202 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(2-морфолиноэтокси)бензамид 527,4
203 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопропокси)-бензамид 541,4

204 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N,2-диметилбензамид 446,1
205 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-этил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 432,1
206 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-этил-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 446,1
207 5-хлор-3-(циклогексилтио)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 419,2
208 5-хлор-3-(циклогексилсульфинил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 435,1
209 5-хлор-3-(циклогексилсульфонил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 451,1

210 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид 509,2
211 3-((1-ацетилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 495,1
212 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2--метокси-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 434,1
213 5-(азетидин-3-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 453,2
214 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(этилсульфонил)-2-метилбензамид 490,3

215 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(этилтио)-2-метилбензамид 458,2
216 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензамид 460,3
217 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил)(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 488,5
218 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 464,1
219 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(N-этилпропионамидо)-2-метилбензамид 404,2
220 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(N-этилизобутирамидо)-2-метилбензамид 418,2

221 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1s,4s)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 473,3
222 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 473,4
223 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((2S,4S)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 446,2
224 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-формил-2-метилбензамид 426,2
225 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 479,2

226 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензамид 521,3
227 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензамид 534,4
228 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 464,1
229 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 464,2
230 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(N-этилацетамидо)-2-метилбензамид 390,2

231 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изопропилтио)-2-метилбензамид 379,1
232 5-хлор-3-(циклопентилтио)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 405,1
233 трет-бутил 4-(5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат 486,2
234 5-хлор-3-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 387,1
235 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензамид 510,4

236 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(пирролидин-1-илметил)бензамид 481,3
237 N-(5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)-N-метилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид 446,1
238 3-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 402,1
239 трет-бутил 4-(3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат 454,2
240 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-4-ил)бензамид 354,2
241 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид 355,2

242 5-хлор-3-(этил(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 522,2
243 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)(2,2,2-трифторэтил)амино)-бензамид 531
244 5-бром-3-((2,2-дифторэтил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 513
245 5-(азетидин-3-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 439,3
246 3-(бис(2-метоксиэтил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 436,2

247 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((2R,4S)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 446,2
248 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензамид 460,3
249 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2R,4s,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензамид 460,3
250 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(морфолинометил)бензамид 497,3
251 -((1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 402,2

252 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этилтио)-2-метилбензамид 365,2
253 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((2-метилтетрагидрофуран-3-ил)тио)бензамид 421,1
254 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид 368,3
255 N-((4-(азидометил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 473,2
256 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 487,4
257 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(2-метоксиэтил)амино)-2-метилбензамид 406,2

258 3-циклогексил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 353,2
259 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилбензамид 381,3
260 5-азидо-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 439,3
261 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N,2-диметилбензамид 487,2
262 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 446,1
263 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тио)бензамид 421

264 трет-бутил 4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)тио)пиперидин-1-карбоксилат 542,2
265 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-4-илтио)бензамид 420,1
266 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-метилпиперидин-4-ил)тио)бензамид 434,1
267 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 418,1
268 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 439,3
269 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид 453,2

270 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензамид 402,1
271 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-(метилсульфонил)-пиперидин-4-ил)тио)бензамид 498
272 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-N-((4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 418,2
273 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диэтиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 501,5
274 5-хлор-N-(1-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-метилбензамид 402,3
275 5-хлор-N-(1-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-этил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 446,2

276 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 519,3
277 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-этинил-2-метилбензамид 463,5
278 5-циано-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 464,3
279 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 543,7
280 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)амино)-2-метилбензамид 488,3

281 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)-2-метилбензамид 416,1
282 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-этил-2-метилбензамид 467,4
283 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензамид 575,5
284 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(метиламино)циклогексил)-амино)-2-метилбензамид 459,4
285 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(этил(метил)амино)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 487,4

286 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-((циклопропилметил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 513,4
287 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(циклобутил(метил)амино)-циклогексил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 513,3
288 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-оксоциклогексил)амино)-2-метилбензамид 444,3
289 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензамид 405,2
290 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил)-2-метилбензамид 520,6

291 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 503,3
292 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1r,4r)-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 499,3
293 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 499,3
294 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-морфолиноциклогексил)-амино)-2-метилбензамид 515,3
295 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-морфолиноциклогексил)-амино)-2-метилбензамид 515,3

296 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 528,4
297 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 528,3
298 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 515,3
299 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 517,4
300 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)- 541,4

циклогексил)амино)-2-метилбензамид
301 N-((1-бензил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 563,4
302 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((1-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 517,4
303 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((1-(2-метоксиэтил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 531,4
304 3-(((1s,4s)-4-(азетидин-1-ил)циклогексил)(этил)-амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 485,2

305 3-(((1r,4r)-4-(азетидин-1-ил)циклогексил)-(этил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 485,2
306 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 507,5
307 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)амино)-2-метилбензамид 446,3
308 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-метокси-2-метилбензамид 469,8
309 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензамид 499,6

310 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензамид 513,6
311 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(этилтио)-2-метилбензамид 499,6
312 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 541,5
313 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-гидроксициклогексил)амино)-2-метилбензамид 446,3
314 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2,5',5'-триметил-2'-оксо-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид 427,4

315 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид 523,6
316 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 459,5
317 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(5,5-диметил-2-оксоциклогексил)-2-метилбензамид 395,4
318 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(5,5-диметил-2-оксоциклогексил)-2-метилбензамид 429,4
319 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(этилсульфонил)-2-метилбензамид 531,6

320 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-изопропил-2-метилбензамид 481,4
321 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 487,5
322 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид 467,3
323 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((1-этил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 501,5
324 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((1-(2-(диметиламино)этил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 544,6

325 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4-(гидроксиметил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 448,4
326 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((4-(гидроксиметил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 489,5
327 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 459,4
328 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-3-метилизоникотинамид 399,1
329 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-метоксициклогексил)амино)-2-метилбензамид 460,4

330 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 486,4
331 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 527,5
332 3-(бензил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(трифторметил)бензамид 444,2
333 3-(бензил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(трифторметил)бензамид 458,3
334 3-(бензил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 404,3
335 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)тио)-2-метилбензамид 462,4

336 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-гидроксициклогексил)тио)-2-метилбензамид 435,3
337 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-N-((2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 404,3
338 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 445,5
339 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)-2-метилбензамид 426,5
340 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-метокси-4-метилциклогексил)амино)-2-метилбензамид 440,45

341 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 519,3
342 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)окси)-2-метилбензамид 446,3
343 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-метоксициклогексил)амино)-2-метилбензамид 460,4
344 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-метоксициклогексил)амино)-2-метилбензамид 460,3
345 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((6-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 446,3

346 5-(циклопропилэтинил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 503,5
347 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-этилбензамид 487,2
348 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1s,4s)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-этилбензамид 487,2
349 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-((1-метилазетидин-3-ил)окси)бензамид 524,6
350 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2-метилбензамид 521,5

351 5-(азетидин-1-карбонил)-N((4,6-диметил-2-оксо)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 522,8
352 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(3-метоксипропил)амино)-2-метилбензамид 386,4
353 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 501,5
354 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-2-метилбензамид 519,6
355 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(3-гидроксипропил)амино)-2-метилбензамид 372,3

356 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((5-фтор-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 491,1
357 5-бром-2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)бензамид 539,25
358 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((3-(диметиламино)пропил)-(этил)амино)-2-метилбензамид 399,4
359 3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((1r,4r)-4-(диметиламино)-циклогексил)(этил)амино)-2,6-диметилбензамид 531,4
360 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-метилциклогексил)амино)-2-метилбензамид 444,4

361 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-этилциклогексил)амино)-2-метилбензамид 458,4
362 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид 445,4
363 5-хлор-3-((4,4-дифторциклогексил)(этил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 466,2
364 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-((2,2-дифторэтил)(метил)амино)-циклогексил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 523,5
365 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)-амино)-2-метилбензамид 515,4

366 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4,4-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 458,4
367 3-((4-(трет-бутил)циклогексил)(этил)-амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 486,5
368 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(3'-оксо-3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил)амино)-2-метилбензамид 548,5
369 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид 473,5
370 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-изопропилциклогексил)-амино)-2-метилбензамид 472,3

371 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-ил)амино)-2-метилбензамид 488,4
372 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил)амино)-2-метилбензамид 486,35
373 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-3'-оксо-3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил)амино)-2-метилбензамид 548,4
374 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-3'-оксо-3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил)амино)-2-метилбензамид 548,4
375 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(7'-оксо-7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил)амино)-2-метилбензамид 549,3

376 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(3'-оксо-3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-с]пиридин]-4-ил)амино)-2-метилбензамид 549,5
377 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-2-метилбензамид 417,3
378 (1r,4r)-этил-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексанкарбоксилат 502,5
379 (1s,4s)-этил-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексанкарбоксилат 502,4
380 (1r,4r)-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексанкарбоновая кислота 474,3

381 (1s,4s)-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексанкарбоновая кислота 474,4
382 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(пирролидин-1-карбонил)циклогексил)-амино)-2-метилбензамид 527,5
383 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-(пирролидин-1-карбонил)циклогексил)-амино)-2-метилбензамид 527,4
384 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-(гидроксиметил)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 460,2
385 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 473,4

386 3,6-дихлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-(метил(-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиколинамид 440,8
387 3-бром-6-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиколинамид 485
388 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((5s,8s)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]декан-8-ил)амино)-2-метилбензамид 499,35
389 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метилникотинамид 399,5
390 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4-метилникотинамид 440,5

391 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((-5r,8r)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]декан-8-ил)амино)-2-метилбензамид 499,4
392 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 501,3
393 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5- (трифторметил)бензамид 505,2
394 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 529,2
395 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(трифторметил)бензамид 555,2

396 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 525,6
397 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 525,6
398 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 497,5
399 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 551,5
400 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 507,2

401 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2R,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 493,1
402 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2S,4s,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 493,2
403 3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(трифторметил)бензамид 480,5
404 3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 479,5
405 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 451,5

406 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 473,1
407 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 495,2
408 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 499,1
409 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 463,5
410 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 491,5

411 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 491,5
412 5-хлор-3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 445,5
413 5-хлор-3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 445,6
414 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2R,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензамид 443,1
415 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2S,4s,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензамид 443,2

416 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-(метилсульфонил)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 508,1
417 5-хлор-N-([4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(метилсульфонил)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 508
418 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2S,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензамид
*цис/транс стереохимические обозначения Соединений 58/59, 60/61, 107/108 и 416/417 определены произвольно.
† MS- Масс-спектрометрия образца. Данные могут быть получены в режимах положительной и отрицательных ионов, и потенциальные ионы включают M, M+1, M+23 (M+Na) и M-1.

[0508] Как используется в настоящей заявке, "алкил", "C1, C2, C3, C4, C5 или C6 алкил" или "C1-C6 алкил" предполагает включение C1, C2, C3, C4, C5 или C6 линейных (с прямой цепью) насыщенных алифатических углеводородных групп и C3, C4, C5 или С6 разветвленных насыщенных алифатических углеводородных групп. Например, С16 алкил предполагает включение C1, C2, C3, C4, C5 или C6 алкильных групп. Примеры алкила включают группы, содержащие от одного до шести атомов углерода, такие как, но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил или н-гексил.

[0509] В некоторых вариантах воплощения, линейный или разветвленный алкил содержит шесть или меньше атомов углерода (например, C16 для линейной, С38 для разветвленной цепи), и в других вариантах воплощения, линейный или разветвленный алкил содержит четыре или меньше атомов углерода.

[0510] Как используется в настоящей заявке, термин "циклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической углеводородной моно- или полициклической системе (например, конденсированные, связанные мостиковой связью или спиро кольца), содержащей от 3 до 30 атомов углерода (например, C3-C10). Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и адамантил. Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматическо 3-8 членной моноциклической, 7-12 членной бициклической (конденсированные, связанные мостиковой связью, или спиро кольца), или 11-14 членной трициклической кольцевой системе (конденсированные, связанные мостиковой связью или спиро кольца), содержащей один или несколько гетероатомов (таких как O, N, S или Se), если не указано иное. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, тетрагидрофуранил, изоиндолинил, индолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пиранил, морфолинил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1!-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные.

[0511] Термин "необязательно замещенный алкил" относится к незамещенному алкилу или алкилу, содержащему указанные заместители, замещающие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино and алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группу.

[0512] "Арилалкильная" или "аралкильная" группа представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). "Алкиларильная" группа представляет собой арил, замещенный алкилом (например, метилфенил).

[0513] Как используется в настоящей заявке, "алкильный линкер" предполагает включение C1, C2, C3, C4, C5 или C6 линейных (с прямой цепью) насыщенных двухвалентных алифатических углеводородных групп и C3, C4, C5 или C6 разветвленных насыщенных алифатических углеводородных групп. Например, С16 алкильный линкер предполагает включение C1, C2, C3, C4, C5 или C6 алкильных линкерных групп. Примеры алкильного линкера включают группы, содержащие от одного до шести атомов углерода, такие как, но не ограничиваясь этим, метил (-CH2-), этил (-CH2CH2-), н-пропил (-CH2CH2CH2-), изопропил (-CHCH3CH2-), н-бутил (-CH2CH2CH2CH2-), втор-бутил (-CHCH3CH2CH2-), изобутил (-C(CH3)2CH2-), н-пентил (-CH2CH2CH2CH2CH2-), втор-пентил (-CHCH3CH2CH2CH2-) или н-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).

[0514] "Алкенил" включает ненасыщенные алифатические группы аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин "алкенил" включает линейные алкенильные группы (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил) и разветвленные алкенильные группы. В некоторых вариантах воплощения, линейная или разветвленная алкенильная группа содержит шесть или меньше атомов углерода в своей основной цепи (например, C2-C6 для линейной, С38 для разветвленной цепи). Термин "C2-C6" включает алкенильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин "С38" включает алкенильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода.

[0515] Термин "необязательно замещенный алкенил" относится к незамещенному алкенилу или алкенилу, содержащему указанные заместители, замещающие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группу.

[0516] "Алкинил" включает ненасыщенные алифатические группы аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат по меньшей мере одну тройную связь. Например, "алкинил" включает линейные алкинильные группы (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил) и разветвленные алкинильные группы. В некоторых вариантах воплощения, линейная или разветвленная алкинильная группа содержит шесть или меньше атомов углерода в своей основной цепи (например, C2-C6 для линейной, С38 для разветвленной цепи). Термин " C2-C6" включает алкинильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин " C3-C6" включает алкинильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода.

[0517] Термин "необязательно замещенный алкинил" относится к незамещенному алкинилу или алкинилу, содержащему указанные заместители, замещающие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группу.

[0518] Другие необязательно замещенные группы (такие как необязательно замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил) включают как незамещенные группы, так и группы, содержащие один или несколько из указанных заместителей. Например, замещенный гетероциклоалкил включает группы, замещенные одной или несколькими алкильными группами, такие как 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил и 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил.

[0519] "Арил" включает группы с ароматичностью, включая "сопряженные" или полициклические системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, и не содержат никаких гетероатомов в кольцевой структуре. Примеры включают фенил, бензил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и т.п.

[0520] "Гетероарильные" группы представляют собой арильные группы, определенные выше, за исключением содержащих от одного до четырех гетероатомов в кольцевой структуре, и также могут быть указаны как "арилгетероциклы" или "гетероароматические группы". Как используется в настоящей заявке, термин "гетероарил" предполагает включение стабильного 5-, 6- или 7-членного моноциклического или 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членного бициклического ароматического гетероциклического кольца, которое состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, например, 1 или 1-2 или 1-3 или 1-4 или 1-5 или 1-6 гетероатомов или, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, которые определены). Гетероатомы азота и серы, необязательно, могут быть окислены (т.е. N→O и S(O)p, где p = 1 или 2). Следует отметить, что общее количество S и О атомов в ароматическом гетероцикле составляет не более чем 1.

[0521] Примеры гетероарильных групп включают пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и подобные.

[0522] Кроме того, термины "арил" и "гетероарил" включают полициклические арильные и гетероарильные группы, например, трициклические, бициклические, например, нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин, индолизин.

[0523] В случае полициклических ароматических колец, только одно из колец обязательно должно быть ароматическим (например, 2,3-дигидроиндол), хотя все кольца могут быть ароматическими (например, хинолин). Второе кольцо также может быть конденсированным или связанным мостиковой связью.

[0524] Циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо может быть замещено по одному или нескольким положениям в кольце (например, образующему кольцо углероду или гетероатому, такому как N) такими заместителями, которые описаны выше, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа. Арильные и гетероарильные группы также могут быть конденсированными или связанными мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с образованием полициклической системы (например, тетралин, метилендиоксифенил).

[0525] Как используется в настоящей заявке, "карбоцикл" или "карбоциклическое кольцо" предполагает включение любого стабильного моноциклического, бициклического или трициклического кольца, содержащего указанное количество атомов углерода, любое из которых может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Карбоцикл включает циклоалкил и арил. Например, C3-C14 карбоцикл предполагает включение моноциклического, бициклического или трициклического кольца, содержащего 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода. Примеры карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и тетрагидронафтил. Связанные мостиковой связью кольца также включены в определение карбоцикла, включая, например, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан и [4.4.0] бициклодекан и [2.2.2] бициклооктан. Связанное мостиковой связью кольцо огбразуется, когда один или несколько атомов углерода связываются с двумя несмежными атомами углерода. В одном варианте воплощения, кольца с мостиковой связью включают один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразовывает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо связано мостиковой связью, заместители, указанные для кольца, также могут присутствовать на мостике. Конденсированные (например, нафтил, тетрагидронафтил) и спиро кольца также включены.

[0526] Как используется в настоящей заявке, "гетероцикл" или "гетероциклическая группа" включает любую кольцевую структуру (насыщенную, ненасыщенную или ароматическую), которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом (например, N, О или S). Гетероцикл включает гетероциклоалкил и гетероарил. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, морфолин, пирролидин, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, оксетан, пиран, тетрагидропиран, азетидин и тетрагидрофуран.

[0527] Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются этим, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-6]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатиоил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазол5(4H)-он, оксазолидин, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Я-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.

[0528] Термин "замещенный", как он используется в настоящей заявке, означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме замещен вариантом, выбранным из указанных групп, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышается, и что такое замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой оксо или кето (т.е. =О), тогда замещены 2 атома водорода на указанном атоме. Кето заместители не присутствуют в ароматических группах. Кольцевые двойные связи, как это используется в настоящей заявке, представляют собой двойные связи, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, C=C, C=N или N=N). "Стабильное соединение" и "стабильная структура" означают соединение, которое не является достаточно прочным для выживания при его выделении до полезной степени чистоты из реакционной смеси и формулировании в эффективное терапевтическое средство.

[0529] Когда связь с заместителем показана как пересе