Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма

Авторы патента:


Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма
Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма

 


Владельцы патента RU 2630968:

АЛЛЕРГАН, ИНК. (US)

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения пресбиопии у субъекта. Для лечения пресбиопии у субъекта осуществляют введение в глаз субъекта терапевтически эффективного количества композиции, включающей пилокарпин и оксиметазолин. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения пресбиопии за счет синергичного действия пилокарпина и оксиметазолина при минимизации побочных эффектов от каждого соединения. 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 7 ил., 8 пр.

 

Настоящая заявка была подана 19 сентября 2012 года как международная патентная заявка РСТ и заявляет приоритет по предварительной заявке США серийный номер 61/536921, поданной 20 сентября 2011 года, содержание которой включено в качестве ссылки в полном объеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нормальный (эмметропический) глаз обладает сбалансированными между собой преломляющей способностью и осевой длиной. Возможность четко видеть удаленные объекты осуществляется за счет световых лучей, пассивно проходящих через оптическую систему глаза без какого-либо активного мышечного сокращения. В нормальном глазу активного мышечного увеличения преломляющей способности глаза требует только фокусировка на близкорасположенных объектах. Глаз при гиперметропии является или более коротким, или имеет более слабую преломляющую способность, и, следовательно, для фокусировки на удаленных объектах (на расстоянии около 6 метров) необходим активный мышечный механизм, который для фокусировки на близкорасположенных объектах должен быть еще больше усилен. Глаз при миопии является или более длинным, или обладает слишком мощной преломляющей способностью, поэтому удаленные объекты кажутся расплывчатыми, но расположенные близко объекты находятся в отличном фокусе без какого-либо активного мышечного вмешательства.

Активный мышечный механизм фокусировки глаза человека и примата включает в себя изменение формы и положения хрусталика, вызываемое сокращением цилиарной мышцы глаза, что дополнительно увеличивает базисную преломляющую способность глаза. Начиная с детского возраста хрусталик начинает постепенно терять свою эластичность и способность менять форму и положение в ответ на сокращение цилиарной мышцы. С оптической точки зрения глаза с гиперметропией обычно поражаются первыми за счет этой потери эластичности из-за необходимости повышения преломляющей способности глаза с гиперметропией для четкого видения. В возрасте около 40 лет потеря эластичности начинает поражать нормальные глаза, когда они не в состоянии комфортным образом фокусироваться на расположенных вблизи объектах (40 сантиметров или меньше от глаза) в процессе, называемом пресбиопия.

Цилиарная мышца в глазу находится под контролем парасимпатической нервной системы через ацетилхолин и мускариновые рецепторы. Симпатическая нервная система играет второстепенную (регуляторную) роль посредством своих альфа и бета рецепторов. Мускариновые агонисты или стимуляторы увеличивают сокращение цилиарной мышцы и, следовательно, увеличивают преломляющую способность глаза. С точки зрения симпатической нервной системы стимуляторы рецепторов альфа-2 и бета-2 оказывают такое же сокращающее действие на цилиарную мышцу частично посредством предоставления возможности парасимпатической системе работать безальтернативным способом. Если такое стимулирование является достаточно сильным, некоторая потеря способности хрусталика изменять форму и положение, обычно возникающая с возрастом, может быть преодолена при наличии такого стимулирования.

Другим механизмом, который следует принять во внимание при лечении пресбиопии, является влияние на расширяющие и суживающие мышцы радужной оболочки, изменяющие диаметр зрачка. Сфинктер радужной оболочки в основном находится под парасимпатическим контролем посредством мускариновых рецепторов, хотя сфинктер имеет немного альфа и бета рецепторов. Расширяющая мышца радужной оболочки находится под симпатическим контролем, в основном через альфа-1 и альфа-2-рецепторы, стимуляторы альфа-1 рецепторов вызывают расширение, а стимуляторы альфа-2 рецепторов ограничивают расширение. Глубина резкости зрения глаза может быть увеличена за счет уменьшения диаметра зрачка. Это аналогично фотокамере, в которой глубина резкости возрастает по мере закрытия диафрагмы. Поэтому использование агониста мускаринового рецептора (активация сфинктера радужной оболочки) или агониста альфа-2 рецептора (расслабление расширяющей мышцы радужной оболочки) может суживать зрачок, тем самым увеличивая глубину резкости глаза.

Самым распространенным способом коррекции пресбиопии является использование очков для чтения или бифокальных очков. Существуют также специальные контактные линзы, предназначенные для этой же цели. Также разработано несколько хирургических способов лечения пресбиопии, в том числе специальные интраокулярные линзы, лазерное изменение формы роговицы и расширители склеры. В качестве способа отсрочки наступления пресбиопии были предложены упражнения. Однако в медицинских исследованиях эффективность упражнений для лечения или профилактики пресбиопии доказана не была. Были предложены фармакологические способы лечения пресбиопии. Тем не менее многие из этих способов лечения оказались неэффективными и/или имеют нежелательные побочные эффекты.

Пилокарпин представляет собой аналог ацетилхолина, который действует на мускариновые рецепторы парасимпатической нервной системы как агонист. Этот препарат является известным лекарственным средством для лечения глаукомы, который применяли в качестве офтальмологического препарата более 100 лет. Он также используется в пероральной форме для лечения сухости во рту/глазах. Патенты США под номерами 6291466 и 6410544 описывают пациента, у которого после местного применения 0,3% пилокарпина наблюдалось снижение его/ее гиперметропии, составляющей менее половины диоптрии. У пациента с миопией наблюдалось уменьшение миопии после такой же дозы пилокарпина, что оказалось неожиданным.

Заявка на патент США №2010/0016395 А1 сообщает о возможности увеличить дозу пилокарпина от 1% до 2% путем добавления нестероидного противовоспалительного средства диклофенак, но в концентрации, в пять раз превышающей одобренную FDA концентрацию. Congdonetal. сообщали, что диклофенак связан с серьезными побочными эффектами, такими как стойкие эпителиальные дефекты, расплавление роговицы и прободение роговицы (Congdonetal., 2001, Cornealcomplicationsassociatedwithtopicalophthalmicuseofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs, Ophthalmology, 27:622-631).

В публикации WO 2009/077736 раскрыта комбинация пилокарпина и дапипразола (или тимоксамина), и пилокарпина и бримонидина (или йопидина) для лечения дефектов остроты зрения, пресбиопии, миопии, гиперметропии, низкого сумеречного зрения и астигматизма. Перечисленные комбинации представляют собой пилокарпин и дапипразол (или тимоксамин), и пилокарпин и бримонидин (или йопидин). Комбинация пилокарпина и дапипразола вызывает покраснение и раздражение глаз (WO 2009/077736), а местное применение бримонидина, как известно в данной области техники, среди других побочных эффектов вызывает слабость, головокружение, сухость во рту, тахикардию и расстройство желудка, что ограничивает его применение даже среди тех пациентов, которые применяют его для лечения такого тяжелого состояния глаз, как глаукома.

Хотя были обнаружены более 75 молекул для медицинского лечения пресбиопии, клинически эффективные препараты без чрезмерных побочных эффектов, пригодные для использования широкой общественностью установлены не были.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раскрыты лекарственные средства и способы для лечения состояний глаз, включая пресбиопию и умеренную гиперметропию до около 4,00 диоптрий или более у очень молодых пациентов, неправильный астигматизм, гиперметропическую аккомодационную эзотропию и глаукому. Лекарственные средства по настоящему изобретению содержат холинергическое средство, такое как агонист мускариновогоацетилхолинового рецептора М3 и альфа-стимулирующий агонист, содержащий имидазолиновую группу или нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), обладающее селективностью к ЦОГ-2. Примеры агонистов мускариновогоацетилхолинового рецептора М3 включают пилокарпин, ацетилхолин, пилокарпидин, бетанехол, карбахол и оксотреморин. Примеры альфа-стимулирующих агонистов, содержащихимидазолиновую группу, включают оксиметазолин, нафазолин, тетрагидрозолин и ксилометазолин. Примеры НПВС с селективностью к ЦОГ-2 включают мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, нимесулид, этодолак и набуметон.

Удивительно и неожиданно было обнаружено, что лекарственные средства по настоящему изобретению усиливают действие и уменьшают побочные эффекты холинергического средства, например пилокарпина, так что холинергическое средство может быть эффективно использовано в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащим имидазолиновую группу или нестероидным противовоспалительным средством (НПВС), обладающим селективностью к ЦОГ-2, для сокращения цилиарных мышц и мышц, суживающих зрачок, для лечения состояния глаз, такого как пресбиопия, умеренная гиперметропия и неправильный астигматизм, гиперметропическая аккомодационная эзотропия и глаукома без испытания пациентом нежелательных побочных эффектов, которые обычно связаны с терапией пилокарпином. Настоящее изобретение также может быть использовано для усиления или улучшения воздействий, которые замедляют, обращают или изменяют процесс старения хрусталика и окружающих его тканей. В отличие от предшествующих лекарственных средств, раскрытых в известном уровне техники, полагают, что лекарственные средства по настоящему изобретению могут безопасно применяться на постоянной основе пациентами для лечения состояния глаз, включая пресбиопию, умеренную гиперметропию, неправильный астигматизм, гиперметропическую аккомодационную эзотропию и глаукому.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фигуре 1 проиллюстрировано влияние лекарственного средства, содержащего пилокарпин и оксиметазолин, на зрение вблизи (эквивалент по шкале Егера) с течением времени.

На Фигуре 2 проиллюстрировано влияние лекарственного средства, содержащего пилокарпин и оксиметазолин, на зрение вдаль (эквивалент по шкале LogMAR) с течением времени.

На Фигуре 3 проиллюстрировано сравнение влияния лекарственного средства, содержащего пилокарпин и оксиметазолин, и лекарственного средства, содержащего только пилокарпин, на зрение вблизи (эквивалент по шкале Егера) с течением времени.

На Фигуре 4 проиллюстрировано сравнение влияния лекарственного средства, содержащего пилокарпин и оксиметазолин, и лекарственного средства, содержащего только пилокарпин, на зрение вдаль (эквивалент по шкале LogMAR) с течением времени.

На Фигуре 5 проиллюстрировано влияние лекарственного средства, содержащего пилокарпин и мелоксикам, на зрение вблизи (эквивалент Егера) с течением времени.

На Фигуре 6 проиллюстрировано влияние лекарственного средства, содержащего пилокарпин и мелоксикам, на зрение вдаль (эквивалент по шкале LogMAR) с течением времени.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Формы единственного числа, относящиеся к объекту, как используются в настоящем описании, относятся к одному или более объектам, например, соединение, упомянутое в единственном числе, относится к одному или более соединениям или, по меньшей мере, к одному соединению. Таким образом, термины в единственном числе, термины «один или более» и «по меньшей мере, один» могут применяться в настоящем документе взаимозаменяемо.

Используемый в настоящем описании термин «лекарственное средство» относится к материалу, подходящему для введения в глаз субъекта. Лекарственные средства могут при необходимости включать полимерную систему доставки лекарственного средства. Лекарственные средства могут содержать жидкий носитель. Термин также может быть использован для обозначения материалов, таких как растворы, суспензии, эмульсии и т.п.

Термин «терапевтически эффективное количество» как он используется здесь, относится к уровню или количеству средства, необходимому для лечения состояния глаз, не вызывающему существенных отрицательных или неблагоприятных побочных эффектов в глазах или в области глаз.

Используемый в настоящем документе термин «состояние глаз» представляет собой заболевание, недомогание или состояние, которое поражает или вовлекает глаз или одну из частей или областей глаза, включая глазное яблоко и ткани и жидкости, которые составляют глазное яблоко, периокулярные мышцы (например, косые и прямые мышцы) и часть зрительного нерва, которая находится в пределах или вблизи глазного яблока. Примеры состояния глаз включают пресбиопию и умеренную гиперметропию, неправильный астигматизм, гиперметропическую аккомодационную эзотропию и глаукому.

Следующие термины являются общепринятыми офтальмологическими терминами, обычно используемыми специалистам в данной области техники. «OD» является сокращением от oculusdexter и означает правый глаз. «OS» является сокращением от oculussinister и означает левый глаз. «UDVA» означает некорригированную остроту зрения вдаль. «UNVA» означает некорригированную остроту зрения вблизи. «Sph» - это сфера или количество увеличения/уменьшения, которое необходимо глазу, чтобы видеть надлежащим образом. Отрицательное значение сферы указывает на миопию, а положительное значение сферы указывает на гиперметропию. «Cyl» означает цилиндр, который является единицей измерения астигматизма. «Pre» указывает на состояние глаза до лечения, 1 ч указывает на состояние глаза через 1 час после лечения, 4 ч указывает на состояние глаза через 4 часа после лечения и 6 ч указывает на состояние глаза через 6 часов после лечения. «SphEq» представляет собой сферический эквивалент.

В настоящем документе используются и описаны измерения по шкале Егера, шкале для оценки зрения вблизи. Некоторые примеры используемых в настоящем документе показателей по шкале Егера включают следующие: J1+ представляет собой отличное «нормальное» зрение вблизи (эквивалент дроби Снеллена 20/20), что является возможностью чтения нижней строки (буквы с размером шрифта 3) на оптометрической таблице для оценки зрения вблизи; J1 представляет собой хорошее зрение вблизи (эквивалент дроби Снеллена 20/25), что является возможностью чтения соседней с нижней строки (буквы с размером шрифта 4) на оптометрической таблице для оценки зрения вблизи; J2 и J3 представляют собой удовлетворительное и функциональное зрение вблизи, соответственно (эквивалент дроби Снеллена 20/30 и 20/40, соответственно), что является возможностью чтения строки 3 и 4, соответственно, снизу оптометрической таблицы для оценки зрения вблизи, при этом J3 представляет собой «зрение для чтения» букв с размером шрифта 6.

Шкала «LogMAR» широко используется для оценки остроты зрения, выраженной в виде (десятичного) логарифма минимального угла разрешения. Шкала LogMAR преобразует геометрическую прогрессию традиционной таблицы в линейную шкалу.

СПОСОБЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Альфа-стимулирующие средства, содержащие имидазолиновую группу, такие как оксиметазолин, нафазолин и тетрагидрозолин, широко применялись в Соединенных Штатах Америки с 1970-х годов как доступные безрецептурные лекарственные средства с очень редко регистрируемыми побочными эффектами для самолечения покраснения/раздражения глаз. Ксилометазолин, другое производное имидазолина, применяли как назальное противоотечное средство. Несмотря на широкое применение этих средств неограниченным кругом лиц, эти средства ранее не применяли для лечения такого состояния глаз, как пресбиопия, из-за отсутствия существенного клинического эффекта при использовании отдельно.

Холинергическое средство пилокарпин использовали в качестве отдельного лекарственного средства для лечения пресбиопии и умеренной гиперметропии, но он не был очень эффективным, поскольку местные концентрации ниже 0,5% оказывают минимальное влияние на аккомодацию глаза, а концентрации выше 0,5% не допускаются из-за побочных эффектов, таких как покраснение глаз, глазная боль, мигрень и головная боль. Кроме того, при достаточно эффективных концентрациях пилокарпина для улучшения возможности пациента с пресбиопией читать, в глазу развивается такая миопия, что появляется значительное снижение зрения глаза вдаль (Gilmartinetal., 1995, OphthalmicandPhysiologicalOptics, PergamonPress, Oxford, GB, 15(5):475-479).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ингибируют фермент циклооксигеназу, который производит простагландины. Этот фермент имеет две формы: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1), которая, как предполагается, обладает функциями «постоянного присутствия» и «организации и управления» и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), уровень которой повышается в случаях воспаления и рака. Считают, что средства, селективно ингибирующие ЦОГ-2, в отличие от ингибирующих ЦОГ-1 и ЦОГ-2, блокируют воспаление, не влияя на нормальные гомеостатические механизмы организма. (Fitzgerald GA andPatrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2.NEJM 2001; 345:433-442). B то время когда для защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта это действительно верно, были зарегистрированы такие побочные эффекты, как тромботические осложнения или повреждение почек, например, в случае перорального приема рофекоксиба. Ингибирование продуктов ЦОГ-2 на уровне роговицы уменьшает уровень коллагеназ, которые увеличивают такой известный побочный эффект НПВС со стороны глаз, как расплавление роговицы (OttmoFmdBazanHE. CornealstimulationofMMP-1, -9 anduPAbyplatelet-activatingfactorismediatedbycyclooxygenase-2 metabolites CurrEyeRes. 2001 Aug; 23(2):77-85).

Удивительно и неожиданно было обнаружено, что лекарственные средства по настоящему изобретению усиливают действие и уменьшают побочные эффекты холинергического средства, например, пилокарпина, таким образом, что холинергическое средство может быть эффективно использовано в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащим имидазолиновую группу или НПВС, обладающим селективностью к ЦОГ-2, для сокращения цилиарных и зрачковых мышц для лечения состояния глаз, такого как пресбиопия, умеренная гиперметропии и неправильный астигматизм, гиперметропическая аккомодационная эзотропия или глаукома без испытания пациентом нежелательных побочных эффектов, которые обычно связаны с терапией пилокарпином. Кроме того, альфа-стимулирующие средства, содержащие имидазолиновую группу, у которых, как было установлено ранее, отсутствует значительное клиническое влияние на лечение состояния глаз, обладают синергичным эффектом при комбинации с холинергическим средством, например, пилокарпином. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что синергичный эффект обусловлен пост-рецепторным взаимным влиянием между мускариновыми и адренергическими рецепторами, возможно через G белки, в результате чего наблюдается новое взаимодействие соединений имидазола и мускариновых агонистов. В отличие от предшествующих лекарственных средств, раскрытых в известном уровне техники, лекарственные средства по настоящему изобретению могут безопасно применяться пациентами на постоянной основе для лечения состояния глаз, такого как пресбиопия, умеренная гиперметропия и неправильный астигматизм, гиперметропическая аккомодационная эзотропия или глаукома. Настоящее изобретение также может быть использовано для усиления или улучшения воздействий, которые замедляют, обращают или изменяют процесс старения хрусталика и окружающих его тканей.

Лекарственные средства по настоящему изобретению включают холинергическое средство в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащим имидазолиновую группу, или НПВС, обладающим селективностью к ЦОГ-2. Холинергическое средство может представлять собой агонист мускариновогоацетилхолинового рецептора М3, который действует на цилиарную мышцу глаза и вызывает ее сокращение. Пилокарпин и карбахол являются примерами подходящего агониста мускариновогоацетилхолинового рецептора М3. Дополнительные примеры включают ацетилхолин, бетанехол, оксотреморин, пилокарпидин и т.п. В одном из вариантов реализации холинергическое средство представляет собой пилокарпин.

Примеры альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу, пригодного для использования в лекарственных средствах по настоящему изобретению, включают оксиметазолин, нафазолин, тетрагидрозолин, трамазолин, ксилометазолин и т.п. В одном из вариантов реализации альфа-стимулирующий агонист включает один или более из оксиметазолина, нафазолина, тетрагидрозолина, трамазолина и ксилометазолина. В одном из вариантов реализации альфа-стимулирующий агонист включает оксиметазолин. В другом варианте реализации альфа-стимулирующий агонист включает нафазолин. В еще другом варианте реализации альфа-стимулирующий агонист включает тетрагидрозолин.

Примеры НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2, включают мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, нимесулид, этодолак и набуметон и т.п. В одном из вариантов реализации НПВС включает один или более из мелоксикама, целекоксиба, рофекоксиба, валдекоксиба, парекоксиба, эторикоксиба, нимесулида, этодолака и набуметона. В другом варианте реализации НПВС включает мелоксикам.

Холинергическое средство в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащимимидазолиновую группу, или НПВС, обладающим селективностью к ЦОГ-2, усиливает эффекты холинергического средства и альфа-стимулирующего агониста или НПВС, сокращая цилиарную мышцу и суживая диаметр зрачков, обеспечивая эффективное лечение такого состояния глаз, как пресбиопия, умеренная гиперметропия и неправильный астигматизм, гиперметропическая аккомодационная эзотропия или глаукома. Описанные в настоящем документе комбинации также уменьшают побочные эффекты холинергического средства без добавления значительных побочных эффектов от альфа-стимулирующего агониста или НПВС, что упрощает пациентам переносить постоянное применение лекарственных средств по изобретению.

При введении холинергического средства в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом или НПВС, средства действуют одновременно и точно на глазные рецепторы, модулируя эффекты друг друга. При применении средств раздельно или последовательно происходит насыщение рецепторов одним из средств, прежде чем применяют другое средство, что приводит к неустойчивым клиническим ответам. Это может дополнительно усугубляться за счет эффекта вымывания при нанесении в свод конъюнктивы одной капли второго средства после первого средства, что приводит к неизвестной концентрации активных соединений, доставляемых в глаз.

Лекарственные средства по настоящему изобретению подходят для применения в офтальмологии. Лекарственные средства обычно содержат от около 0,01% до около 4% масс./масс. холинергического средства и или от около 0,01% до около 0,5% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу, или от около 0,01% до около 2% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2, или и то и другое. Лекарственные средства могут содержать любые концентрации альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу, и/или НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2, описанных в настоящем документе, в комбинации с любыми концентрациями описанного в настоящем документе холинергического средства.

Согласно одному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 4% масс./масс. холинергического средства, такого как пилокарпин или карбахол. В другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 3,5% масс./масс. холинергического средства. В еще другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 3% масс./масс. холинергического средства. В еще другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 2,5% масс./масс. холинергического средства. В еще другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 2% масс./масс. холинергического средства. В еще другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,1% до около 2,0% масс./масс. холинергического средства.

Согласно одному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,5% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу, такого как оксиметазолин. В другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,25% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу. Согласно предпочтительному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,1% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу. Согласно другому предпочтительному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,05% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу. Согласно другому предпочтительному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат приблизительно 0,025% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу.

Согласно одному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 2% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2, такого как мелоксикам. В другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 1% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2. В другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,5% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2. Согласно предпочтительному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,2% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2. Согласно другому предпочтительному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,1% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2.

В одном аспекте офтальмологические препараты фармацевтических составов по настоящему изобретению могут содержать от около 0,01% до около 4%, от около 0,01% до около 3,5%, от около 0,01% до около 3,0% или от около 0,01% до около 2,5%масс./масс. холинергического средства и от около 0,01% до около 0,2% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит от около 0,01% до около 2% масс./масс. холинергического средства и от около 0,01% до около 0,2% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит от около 0,5% до около 1,5% масс./масс. холинергического средства и от около 0,02% до около 0,1% альфа-стимулирующего агониста. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит от около 0,9% до около 1,1% масс./масс. холинергического средства и от около 0,0125% до около 0,5% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста. Холинергическое средство может представлять собой агонист мускариновогоацетилхолинового рецептора М3, который действует на цилиарную мышцу глаза и вызывает ее сокращение. Пилокарпин и карбахол являются примерами подходящего агониста мускариновогоацетилхолинового рецептора М3. Дополнительные примеры включают ацетилхолин, бетанехол, оксотреморин, пилокарпидин и т.п. Примеры альфа-стимулирующего агониста, содержащегоимидазолиновую группу включают оксиметазолин, нафазолин, тетрагидрозолин, трамазолин, ксилометазолин и т.п.

В вариантах реализации лекарственное средство содержит пилокарпин и оксиметазолин. Доза пилокарпина в этих лекарственных средствах может варьироваться в диапазоне от около 0,01% до около 2% масс./масс., а доза оксиметазолина может варьироваться в диапазоне от около 0,01% до около 0,1% масс./масс. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 0,5% до около 0,9% масс./масс. и оксиметазолин в концентрации от около 0,01% до около 0,024% масс./масс. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 1,1% до около 2% масс./масс. и оксиметазолин в концентрации от около 0,026% до около 0,1% масс./масс. В еще другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации приблизительно равной 1% масс./масс. и оксиметазолин в концентрации приблизительно равной 0,0125% масс/масс.

В вариантах реализации лекарственное средство содержит пилокарпин и навозили. Доза пилокарпина в этих лекарственных средствах может варьироваться в диапазоне от около 0,01% до около 2% масс./масс., а доза нафазолина может варьироваться в диапазоне от около 0,01% до около 0,2% масс./масс. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 0,01% до около 0,9% масс./масс. и нафазолин в концентрации от около 0,01% до около 0,09% масс./масс. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 1,1% до около 2% масс./масс. и нафазолин в концентрации от около 0,11% до около 0,2% масс./масс. В еще другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации приблизительно равной 1% масс./масс. и нафазолин в концентрации приблизительно равной 0,1% масс./масс.

В вариантах реализации лекарственное средство содержит пилокарпин и тетрагидрозолин. Доза пилокарпина в этих лекарственных средствах варьируется в диапазоне от около 0,01% до около 2% масс./масс. а доза тетрагидрозолина варьируется в диапазоне от около 0,01 до около 0,1% масс./масс. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 0,01% до около 0,9% масс./масс. и тетрагидрозолин в концентрации от около 0,01% до около 0,04% масс./масс. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 1,1% до около 2% масс./масс. и тетрагидрозолин в концентрации от около 0,06% до около 0,1% масс./масс. В еще другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации приблизительно равной 1% масс./масс. и тетрагидрозолин в концентрации приблизительно равной 0,05% масс./масс.

Другие подходящие альфа-стимулирующие агонисты, содержащие имидазолиновую группу, такие как трамазолин и ксилометазолин, могут быть введены в рецептуру лекарственного средства в комбинации с пилокарпином в дозах и в диапазонах концентраций, раскрытых в настоящем документе для оксиметазолина, нафазолина или тетрагидрозолина. В одном из вариантов реализации трамазолин присутствует в концентрации от около 0,03% масс./масс. до около 0,12% масс./масс. В другом варианте реализации пилокарпин, в раскрытых в настоящем описании концентрациях, комбинируют с трамазолином в концентрации приблизительно равной 0,06% масс./масс. В одном из вариантов реализации ксилометазолин присутствует в концентрации от около 0,01% масс./масс. до около 0,10% масс./масс. В другом варианте реализации пилокарпин, в раскрытых в настоящем описании концентрациях, комбинируют с ксилометазолином в концентрации приблизительно равной 0,025% масс./масс. Другие подходящие холинергические средства, такие как ацетилхолин, бетанехол, карбахол, оксотреморин и пилокарпидин могут быть введены в рецептуру лекарственного средства в комбинации с оксиметазолином, нафазолином, тетрагидрозолином, трамазолином или ксилометазолином в дозах и в диапазонах концентраций, раскрытых в настоящем документе для пилокарпина.

В другом аспекте офтальмологические препараты фармацевтических составов по настоящему изобретению могут содержать от около 0,01% до около 4%, от около 0,01% до около 3,5%, от около 0,01% до около 3,0% или от около 0,01%о до около 2,5% масс./масс. холинергического средства и от около 0,001% до около 2% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2.В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит от около 0,01% до около 2% масс./масс. холинергического средства и от около 0,001% до около 2% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит от около 0,5% до около 1,5% масс./масс. холинергического средства и от около 0,1% до около 1% НПВС. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит от около 0,9% до около 1,1% масс./масс. холинергического средства и от около 0,01% до около 0,1% масс./масс. НПВС. Холинергическое средство может представлять собой агонист мускариновогоацетилхолинового рецептора М3, который действует на цилиарную мышцу глаза и вызывает ее сокращение. Пилокарпин и карбахол являются примерами подходящего агониста мускариновогоацетилхолинового рецептора М3. Дополнительные примеры включают ацетилхолин, бетанехол, оксотреморин, пилокарпидин и т.п. Примеры НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2 включают мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, нимесулид, этодолак, набуметон и т.п.

В вариантах реализации лекарственное средство содержит пилокарпин и мелоксикам. Доза пилокарпина в этих лекарственных средствах варьируется в диапазоне от около 0,01% до около 2% масс./масс. а дозы мелоксикама варьируются в диапазоне от около 0,001% до около 2% масс./масс. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 0,01% до около 0,9% масс./масс. и мелоксикам в концентрации от около 0,01% до около 1% масс./масс. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 1,1% до около 2% масс./масс. и мелоксикам в концентрации от около 0,1% до около 0,5% масс./масс. В еще другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации приблизительно равной 1% масс./масс. и мелоксикам в концентрации приблизительно равной 0,03% масс/масс.

Другие подходящие НПВС, обладающие селективностью к ЦОГ-2, такие как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, нимесулид, этодолак или набуметон могут быть введены в рецептуру лекарственного средства в комбинации с пилокарпином в дозах и в диапазонах концентраций, раскрытых в настоящем документе для мелоксикама. Другие подходящиехолинергические средства, такие как ацетилхолин, бетанехол, карбахол, оксотреморин и пилокарпидин могут быть введены в рецептуру лекарственного средства в комбинации с мелоксикамом, целекоксибом, рофекоксибом, валдекоксибом, парекоксибом, эторикоксибом, нимесулидом, этодолаком или набуметоном в дозах и в диапазонах концентраций, раскрытых в настоящем документе для пилокарпина. В одном из вариантов реализации агонист М3 карбахол присутствует в концентрации от около 0,1% масс./масс. до около 4% масс./масс. или от около 0,1% масс./масс. до около 3% масс./масс. в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащим имидазолиновую группу или нестероидным противовоспалительным средством (НПВС), обладающим селективностью к ЦОГ-2, при этом альфа-стимулятор или НПВС используется в концентрации, описанной в одном из вышеприведенных вариантов реализации. В другом варианте реализации агонист М3 карбахол присутствует в концентрации приблизительно равной 2,5% масс./масс. в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащим имидазолиновую группу, или нестероидным противовоспалительным средством (НПВС), обладающим селективностью к ЦОГ-2, при этом альфа-стимулятор или НПВС используется в концентрации, описанной в одном из вышеприведенных вариантов реализации.

Лекарственные средства по настоящему изобретению могут быть изготовлены для пациента индивидуально на основе потребности пациента в коррекции зрения и его чувствительности к лекарственному средству. Например, пациентам с умеренными формами гиперметропии или пресбиопии, нуждающимся в незначительной коррекции может быть предоставлено лекарственное средство с более низкой концентрацией холинергического средства. С другой стороны, пациентам с более тяжелой гиперметропией или пресбиопией может быть предоставлено лекарственное средство с более высокой концентрацией холинергического средства. Как правило, более молодые пациенты (например, пациенты в возрасте моложе сорока лет) могут испытывать гиперметропию или ранние симптомы пресбиопии и нуждаться лишь в незначительной коррекции, в то время как пациенты более старшего возраста (например, пациенты от пятидесяти лет и старше) могут испытывать более выраженные симптомы пресбиопии или сочетание гиперметропии и пресбиопии, и могут нуждаться в большей коррекции. Некоторым пациентам может требоваться более низкая концентрация холинергического средства из-за того, что они реагируют на лечение сильнее. Например, очень молодые пациенты (например, дети) могут реагировать сильнее, чем пациенты более старшего возраста, и, следовательно, могут получить пользу от более низкой концентрации холинергического средства.

В соответствии с типичными вариантами реализации лекарственное средство для лечения пациентов с очень умеренными состояниями или тех, кто реагирует на лечение сильно, содержит от около 0,1% до около 0,5% масс./масс. холинергического средства, такого как пилокарпин, или от около 0,2% до около 0,4% масс./масс. холинергического средства, или приблизительно 0,3% масс./масс. холинергического средства. Лекарственное средство для лечения пациентов с умеренными состояниями или тех, чье зрение может быть альтернативно скорректировано с помощью очков с линзами от приблизительно +0,5D до около +1,0D или приблизительно +0,75D, может содержать от около 0,3% до около 1,0% масс./масс. холинергического средства, такого как пилокарпин или от около 0,4% до около 0,8% масс./масс. холинергического средства, или от около 0,5% до около 0,7% масс./масс. холинергического средства, или приблизительно 0,6% масс./масс. холинергического средства. Лекарственное средство для лечения пациентов, чье зрение может быть альтернативно скорректировано с помощью очков с линзами от приблизительно +1,0D до около +1,5D или линзами от около +1,2D до +1,3D может содержать от около 0,8% до около 1,6% масс./масс. холинергического средства, такого как пилокарпин, или от около 1,0% до около 1,4% масс./масс. холинергического средства, или от около 1,1% до около 1,3% масс./масс. холинергического средства, или приблизительно 1,2% масс./масс. холинергического средства. Лекарственное средство для лечения пациентов, чье зрение может быть альтернативно скорректировано с помощью очков с линзами от приблизительно +1,5D до около +2,0D или линзами приблизительно +1,75D, может содержать от около 1,4% до около 2,2% масс./масс. холинергического средства, такого как пилокарпин, или от около 1,6% до около 2,0% масс./масс. холинергического средства, или от около 1,7% до около 1,9% масс./масс. холинергического средства, или приблизительно 1,8% масс./масс. холинергического средства.

Очень молодые пациенты (например, дети) могут получать особые преимущества от использования лекарственных средств, описанных в настоящем документе. Очень молодые пациенты могут реагировать на лекарственное средство более сильно и, таким образом, им может потребоваться более низкая концентрация холинергического средства. Лекарственные средства по настоящему изобретению также могут быть использованы у очень молодых пациентов для лечения более тяжелых состояний, чем у пожилых пациентов; например, лекарственное средство может быть использовано для лечения гиперметропии средней степени (до +4,0D) у детей.

Лекарственные средства по настоящему изобретению также могут быть изготовлены для пациента индивидуально на основе чувствительности пациента к раздражению или к побочным эффектам. Например, пациенту с более высокой чувствительностью может быть предоставлено лекарственное средство, содержащее более высокую концентрацию средств, уменьшающих покраснение и раздражение, таких как альфа-стимулирующий агонист, содержащий имидазолиновую группу или НПВС, обладающий селективностью к ЦОГ-2. Согласно одному варианту реализации лекарственное средство для лечения пациентов с большей чувствительностью может содержать от около 0,05% до около 0,2% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу или НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2, или комбинацию того и другого.

Лекарственные средства по настоящему изобретению могут дополнительно содержать циклодекстрин или его производное. Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, имеющие менее гидрофильные внутренние полости и гидрофильные наружные поверхности, способные образовывать нековалентные комплексные соединения с множеством молекул. Доступны как природные (α-, β- и γ-), так и синтетические (например, химически модифицированные гидроксиэтил-β- или сульфобутилэфир-β-) циклодекстрины. Циклодекстрины и их производные могут быть использованы для улучшения проникновения в глаз холинергического средства, альфа-стимулирующего агониста и/или НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2, и для уменьшения дискомфорта пациента и уменьшения раздражения после закапывания лекарственные средства по настоящему изобретению в глаз. Примеры подходящих циклодекстринов включают гидрофильные циклодекстрины, такие как гидроксиэтил-β-циклодекстрин и сульфобутилэфир-β-циклодекстрин. Циклодекстрины также могут быть включены в лекарственные средства по настоящему изобретению для улучшения растворимости, биодоступности и срока годности активных ингредиентов лекарственного средства. В соответствии с типичным вариантом реализации лекарственное средство содержит от около 0,1% до около 4,0% пилокарпина, от около 0,01% до около 0,1% оксиметазолина, или от около 0,01% до около 0,2% мелоксикама и от около 0,1% до около 2,0% β-циклодекстрина. В соответствии с другим типичным вариантом реализации лекарственное средство содержит от около 0,75% до около 4% карбахола, от около 0,01% до около 0,1% оксиметазолина или от около 0,01% до около 0,2% мелоксикама и от около 0,1% до около 2,0% β-циклодекстрина.

Лекарственные средства, описанные здесь, включают, без ограничения, лекарственные средства, содержащие жидкости, такие как составы и полимерные системы доставки лекарственных средств. Понятно, что лекарственные средства могут включать растворы, суспензии, эмульсии и т.п., как, например, другие лекарственные средства, содержащие жидкости, используемые в офтальмологических видах терапии. Лекарственные средства по настоящему изобретению могут быть включены в полимерные системы доставки лекарственных средств, включающие полимерный компонент, и, понятно, могут включать биоразлагаемые полимеры, биоразлагаемые имплантаты, бионеразлагаемые имплантаты, биоразлагаемые микрочастицы, такие как биоразлагаемые микросферы, наночастицы и т.п. Биоразлагаемые полимеры разлагаются in vivo, при этом разложение или разрушение полимера или полимеров с течением времени происходит одновременно или после высвобождения лекарственные средства по настоящему изобретению, включенной или загруженной в полимеры. Вещества лекарственного средства с различными периодами полураспада могут быть включены в различные типы (размер, форма, состав или количество) наночастиц, что приводит в результате к подходящим скоростям высвобождения и концентрациям каждого компонента в обрабатываемой ткани. Биоразлагаемый полимер может быть гомополимером, сополимером или полимером, содержащим более двух различных полимерных блоков. Системы доставки лекарственных средств, описанные здесь, могут включать в себя элементы в форме таблеток, пластин, стержней, листов, нитей, волокон и т.п. Полимерные системы доставки лекарственных средств могут быть твердыми, полутвердыми или вязкоупругими.

В некоторых вариантах реализации носитель, используемый в настоящем изобретении, может быть твердым носителем, содержащим гранулы полимера или смолу, например смолу Ванга. Носители могут представлять собой твердые вещества, имеющие степень жесткости, такие как силикон, пластик и т.п. Носитель также может представлять собой гибкие материалы, такие как пластик или другие синтетические материалы (например, нейлон), материалы, полученные из природных полимеров (например, целлюлозы или шелка) или их производные (например, нитроцеллюлоза) и т.п. В некоторых вариантах реализации носитель представляет собой пористый материал, который может быть жестким или гибким, с переплетенными волокнами, включая тканые материалы и т.п. В некоторых вариантах реализации твердый носитель представляет собой шарик или гранулу, которая может быть пористой. В некоторых вариантах реализации носитель или носители могут быть оптимизированы для медленного или спланированного по времени высвобождения активных средств. Составы, включающие полимерный гранулированный носитель или другой такой носитель или носители, как описано выше, могут быть введены путем субконъюнктивальной инъекции, путем инъекции непосредственно в глаз или ткани, окружающие глаз, могут быть нанесены местно на глаз или окружающие ткани, или могут быть применены в форме тампона, расположенного в отверстии носослезного канала.

В вариантах реализации лекарственные средства по настоящему изобретению сформулированы для доставки в глаз, или ткани, или жидкости, окружающие глаз. Лекарственные средства могут быть в форме суспензии, глазных капель, мази, геля, спрея, порошка, препарата с замедленным высвобождением для введения или субконъюнктивально или в любую другую локализацию глаза, или других форм, подходящих для введения лекарственные средства по настоящему изобретению в глаз или в жидкости и/или ткани, окружающие глаз. Использование буферов, стабилизаторов, восстановителей, антиоксидантов и хелатирующих средств при получении фармацевтических составов, хорошо известны в данной области техники. См. публикации Wangetal., “ReviewofExcipientsandpHsforParenteralProductsUsedintheUnitedStates.” J. Parent. Drug Assn., 34(6):452-462 (1980); Wang et al, "Parenteral Formulations of Proteins and Peptides Stability and Stabilizers, "J. Parent. Sci. and Tech., 42:S4-S26 (Supplement 1988); Lachman, et al., "Antioxidants and Chelating Agents as Stabilizers in Liquid Dosage Forms-Part 1," Drug and Cosmetic Industry, 102(1):36-38,40 и 146-148 (1968); Akers, M.J., "Antioxidants in Pharmaceutical Products," J. Parent. Sci. and Tech., 36(5):222-228 (1988); и Methods in Enzymology, том. XXV, под ред. Colowick и Kaplan., "Reduction of Disulfide Bonds in Proteins with Dithiothreitol," by Konigsberg, страницы 185-188.

Подходящие носители включают фармацевтически приемлемые носители, наполнители или стабилизаторы, которые являются нетоксичными для клетки или млекопитающего, подвергаемого их воздействию в используемых дозах и концентрациях. Часто физиологически приемлемый носитель представляет собой стерильную воду или водный раствор с буферизованным рН. Средства, регулирующие уровень рН, включают борную, фосфорную, уксусную, угольную, лимонную, сорбиновую кислоты и т.п. Средства, регулирующие уровень рН, включают кислоты, такие как соляная кислота или основания, такие как гидроксиды натрия или калия, бикарбонат натрия и т.п. Подходящие физиологически или офтальмологически приемлемые носители включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту; низкомолекулярный (менее чем приблизительно 10 остатков) полипептид; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие средства, такие как ЭДТА; сахарные спирты, такие как маннит или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™ полиэтиленгликоль (ПЭГ) и PLURONICS™.

Лекарственные средства по настоящему изобретению могут содержать один или несколько консервантов, таких как фенол, крезол, парааминобензойная кислота, BDSA, сорбитрат, хлоргексидин, хлорид бензалкония, сорбиновая и борная кислоты, Purite® (соединения оксихлорида), Polyquad® (четвертичный аммоний), полигексаметиленбигуанид, перборат натрия и т.п. Лекарственные средства, предназначенные для длительного применения при хронических заболеваниях могут быть составлены и упакованы так, чтобы свести к минимуму использование консервантов, которые могут вызвать раздражение глаз. Например, лекарственное средство может быть упаковано в контейнер для однократной дозы или в контейнеры с использованием альтернативных средств для минимизации микробного загрязнения, таких как мембраны, клапанные механизмы или серебро.

Лекарственные средства могут содержать стабилизаторы и средства, придающие вязкость, такие как один или несколько из следующих: микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, маннит, сахароза, ЭДТА, гидросульфит натрия, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гиалуроновая кислота, альгинат, хондроитинсульфат, декстран, мальтодекстрин, сульфат декстрана, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и т.п. Лекарственное средство может содержать эмульгатор, такой как полисорбат 20, полисорбат 80, плуроник, триолеин, соевое масло, лецитины, сквален и скваланы, сорбитантриолеат и т.п. Лекарственное средство может содержать антимикробное средство, такое как фенилэтиловый спирт, фенол, крезол, хлорид бензалкония, феноксиэтанол, хлоргексидин, тимерозол и т.п. Подходящие загустители включают природные полисахариды, такие как маннаны, арабинаны, альгинат, гиалуроновая кислота, глюкоза и т.п., а также синтетические полисахариды, такие как ПЭГ гидрогели с низкой молекулярной массой и вышеупомянутые суспендирующие средства. Лекарственное средство может содержать также осмотические средства, такие как хлорид натрия, хлорид калия, сульфат магния, хлорид кальция, гидрофосфат натрия и т.п., а также увлажнители, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и т.п.

Лекарственные средства по настоящему изобретению могут применяться для лечения состояния глаз. Предпочтительные состояния глаз включают пресбиопию, умеренную гиперметропию, неправильный астигматизм (увеличение оптической аберрации высокого порядка в передней части глаза), гиперметропическую аккомодационную эзотропию и глаукому (открытоугольную; острую, подострую и хроническую закрытоугольную; с плоской радужкой и т.д.). Настоящее изобретение также может быть использовано для усиления или улучшения воздействий, которые замедляют, обращают или изменяют процесс старения хрусталика и окружающих его тканей. Лекарственные средства по настоящему изобретению обычно вводят в «область глаза» или «участок глаза» субъекта, проходящего лечение. Субъект обычно является человеком, но может включать других млекопитающих, таких как собаки, кошки, лошади и т.д. Термины «область глаза» или «участок глаза» относятся, как правило, к любой области глазного яблока, включая передний и задний сегмент глаза, и который, как правило, включает, но, не ограничиваясь этим, любые функциональные (например, для зрения) или структурные ткани, находящиеся в глазном яблоке, или слои ткани или клеток, которые частично или полностью выстилают внутреннюю или внешнюю поверхности глазного яблока. Конкретные примеры участков глаза включают хрусталик, ресничный поясок, цилиарную мышцу, радужную оболочку и зрачок. Конкретные примеры областей глазного яблока в глазной области включают переднюю камеру, заднюю камеру, полость стекловидного тела, собственно сосудистую оболочку глаза, супрахориоидальное пространство, субретинальное пространство, конъюнктиву, субконъюнктивальное пространство, эписклеральное пространство, внутрироговичное пространство, надроговичное пространство, склеру, плоскую часть ресничного тела, бессосудистые области, созданные хирургическим путем, желтое пятно и сетчатку. Применение лекарственные средства по настоящему изобретению в оба глаза пациента с пресбиопией может привести к оптимальному улучшению зрения вблизи, но может немного снизить зрение вдаль. Лекарственные средства по настоящему изобретению также могут применяться только в один глаз, обычно в недоминантный глаз, тем самым улучшая зрение вблизи в этом глазу и сохраняя зрение вдаль в непролеченном глазу. В одном из вариантов реализации лекарственное средство по настоящему изобретению вводят только в доминантный глаз пациента, чтобы улучшить возможность чтения.

Лекарственные средства по настоящему изобретению могут увеличивать преломляющую способность глаза на величину до около 4 диоптрий или даже больше у очень молодых пациентов (например, детей). В одном из вариантов реализации лекарственные средства по настоящему изобретению повышают преломляющую способность глаза приблизительно на 0,5 диоптрий, приблизительно 0,75 диоптрий, приблизительно 1,0 диоптрию, приблизительно 1,25 диоптрий, приблизительно 1,50 диоптрий, приблизительно 1,75 диоптрий, приблизительно 2,0 диоптрии, приблизительно 2,5 диоптрий, приблизительно 3,0 диоптрии, приблизительно 3,5 диоптрий, или приблизительно 4,0 диоптрии. В одном из вариантов реализации лекарственные средства по настоящему изобретению повышают преломляющую способность глаза на величину от около 0,5 до около 0,75 диоптрий, от около 0,5 до около 1,0 диоптрии, от около 0,5 до около 1,25 диоптрий, от около 0,5 до около 1,5 диоптрий, от около 0,5 до около 1,75 диоптрий, от около 0,5 диоптрий до около 2,0 диоптрий, от около 0,5 диоптрий до около 2,5 диоптрий, от около 0,5 диоптрий до около 3,0 диоптрий, от около 0,5 диоптрий до около 3,5 диоптрий или от около 0,5 диоптрий до около 4,0 диоптрий. В одном из вариантов реализации увеличение преломляющей способности глаза происходит без существенного влияния на цилиндрический (астигматический) компонент глаза. В одном из вариантов реализации влияние на цилиндрический компонент глаза составляет менее 0,5 диоптрий. В одном из вариантов реализации влияние на астигматизм составляет менее приблизительно 2,0 диоптрий.

В другом аспекте настоящего изобретения предоставлены наборы для лечения состояния глаз. Наборы обычно включают: а) контейнер, такой как шприц, пробирка, флакон, капельница (такая, которая будет использоваться для глазных капель) или другой аппликатор, содержащий лекарственное средство, описанное в настоящем документе; и б) инструкции по применению, которые в дополнение к тексту могут содержать схемы, чертежи, или фотографии. Инструкции могут включать пошаговые инструкции по обращению с материалом (которые могут включать условия хранения, такие как диапазоны температур хранения), по введению материала в область глаза (необязательно включая диаграммы, чертежи, или фотографии), по частоте применения лекарственного средства и описания ожиданий от использования лекарственного средства. Контейнер может содержать однократную дозу лекарственного средства или многократные дозы лекарственного средства. Контейнер может доставлять лекарственное средство капельно. Контейнер может содержать признаки контроля вскрытия, такие как пломбы из фольги или пластика.

ПРИМЕРЫ

В следующих примерах термины единственного числа включают множественные альтернативы (по меньшей мере, одну). Раскрытая информация является иллюстративной, и другие варианты реализации существуют и находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Пример 1

Группу из 10 пациентов (20 глаз) с эмметропическим зрением или с незначительной гиперметропией (сферический эквивалент от +0,88 D до -0,50D с астигматизмом менее 1,00D) лечили лекарственным средством по настоящему изобретению. Каждый пациент прошел обширное исследование до начала лечения, которое включало: 1) определение преломляющей способности каждого глаза; 2) измерение некорригированной остроты зрения вдаль (UDVA) с помощью таблицы Снеллена; 3) измерение некорригированного зрения вблизи (UNVA) на расстоянии 40 см, используя карманную таблицу Розенбаума и систему расчета Егера; и 4) измерение диаметра зрачков в условиях среднего освещения (сумеречного) при помощи специального устройства с инфракрасной камерой.

Три капли, содержащие 1% пилокарпина и 0,125% оксиметазолина масс./масс. растворяли в 0,5% растворе хлорида натрия с карбоксиметилцеллюлозой в качестве средства, придающего вязкость и хлоридом бензалкония в качестве консерванта, закапывали в каждый глаз трижды с интервалом по 5 минут, и спустя один час, четыре часа и шесть часов проводили одинаковые измерения (Таблица 1). Как проиллюстрировано в Таблице 1 и на Фиг. 1-2, через один час после закапывания наблюдался средний прирост некорригированной остроты зрения вблизи на 3,7 единицы, при утрате расстояния некорригированной остроты зрения 0,7 строки. Как проиллюстрировано на Фиг. 1, наблюдалось некоторое снижение эффекта через 4 часа, и он снизился почти наполовину через шесть часов. Улучшение зрения вблизи было более выраженным у более молодых пациентов, а отсутствие вреда для зрения вдаль (Фиг. 2) было более выраженным у пациентов с гиперметропией. Изменение рефракции было связано в основном со сферой, при этом цилиндр оставался практически неизменным.

Наблюдаемое улучшение зрения вблизи, как полагают, происходит, по меньшей мере, по двум причинам. Во-первых, после лечения, которое могло компенсировать пресбиопию и умеренную степень гиперметропии, наблюдалось увеличение преломляющей способности глаза примерно на +0,70 диоптрий. Во-вторых, глубина резкости зрения глаза после лечения была увеличена на показатель от 0,50 до 0,75 диоптрий (вероятно, связано с уменьшением диаметра зрачка до около 2,0 мм). Считается, что наблюдаемое увеличение глубины резкости:

1) усиливает наблюдаемое увеличение преломляющей способности глаза, улучшая зрение вблизи у пациентов с эмметропией, миопией и гиперметропией;

2) усиливает наблюдаемое увеличение преломляющей способности глаза, улучшая остроту зрения вдаль у пациентов с умеренной гиперметропией; и

3) компенсирует любые потери зрения вдаль у пациентов с эмметропией или миопией, вызванные наблюдаемым изменением преломляющей способности глаза.

Пример 2

Пять пациентов (десять глаз) в возрасте от 30 до 55 лет с «умеренной гиперметропией» (т.е. сферический эквивалент глаз составляет от +0,50 до +2,00D) лечили тремя каплями 1% пилокарпина и 0,125% оксиметазолина с интервалом 5 минут. Через один час и четыре часа после лечения все пациенты смогли улучшить некорригированную остроту зрения вдаль. Тридцать пять процентов через 6 часов имели улучшение зрения вдаль на одну строку.

Пример 3

Группу из 10 пациентов (20 глаз) с эмметропическим зрением или с незначительной гиперметропией (сферический эквивалент от +0,88D до -0,13D с астигматизмом менее 1,00D) лечили лекарственным средством по настоящему изобретению. Каждый пациент прошел обширное исследование до начала лечения, которое включало: 1) определение преломляющей способности каждого глаза; 2) измерение некорригированной остроты зрения вдаль (UDVA) с помощью таблицы Снеллена; 3) измерение некорригированного зрение вблизи (UNVA) на расстоянии 40 см, используя карманную таблицу Розенбаума и систему расчета Егера; и 4) измерение диаметра зрачков в условиях среднего освещения (сумеречного) при помощи специального устройства с инфракрасной камерой.

Одну каплю, содержащую 1% пилокарпина и 0,025% оксиметазолина масс./масс. растворяли в 0,5% растворе хлорида натрия, с карбоксиметилцеллюлозой в качестве средства, придающего вязкость и хлоридом бензалкония в качестве консерванта, закапывали один раз в правый глаз, и тот же раствор, содержащий 1% пилокарпина без оксиметазолина, закапывали один раз в левый глаз, а спустя один час, четыре часа и шесть часов проводили одинаковые измерения. (Каждый пациент служил своим собственным контролем) (Таблица 2).Как проиллюстрировано в Таблице 2 и на ФИГУРАХ 3 и 4, было видно, что при применении одного пилокарпина улучшение зрения вблизи было меньшим и имело тенденцию исчезать раньше, также наблюдалось большее снижение зрения вдаль в точках времени 1 и 4 часа. С точки зрения рефракции, кажется, что введение одного пилокарпина, вызывает больший астигматизм. Этот результат, скорее всего, наблюдается из-за изменений хрусталика, в то время как введение пилокарпина с оксиметазолином вызывало меньший астигматизм. Добавление оксиметазолина улучшало влияние пилокарпина на сужение зрачка, тем самым улучшая оптические характеристики. Некоторые различия были отмечены в обеих группах между полученной рефракцией и некорригированной остротой зрения вдаль и вблизи, что может означать, что в улучшение зрения вовлечены другие факторы, например повышенные оптические измерения высокого порядка (аберрации), такие как сферическая аберрация, несимметричная аберрация «кома», «трилистник» и т.д.

Пример 4

Большему числу пациентов (n=65) в возрасте от 40 до 56 лет с рефракциями от +0,50D до -0,25D (сферический эквивалент) с астигматизмом менее -1,00D предоставляли глазные капли для применения три раза в день. Глазные капли содержали 1% пилокарпина и 0,0125% оксиметазолина. Пациентов осматривали через неделю после начала лечения, а затем ежемесячно, чтобы продлить назначение капель на период шесть месяцев. Только четыре пациента прекратили применение глазных капель из-за отсутствия эффекта (один пациент) или побочных эффектов, таких как мигрень или глазная боль (три пациента). Остальные пациенты продолжали использование лекарственного средства вместо очков для чтения, чтобы улучшить зрение вблизи. В этой когорте пациентов из реальной жизни не были зарегистрированы существенные побочные эффекты. В нескольких случаях у пациентов были зарегистрированы незначительные побочные эффекты, включая чувство снижения освещения (скорее всего, связанного с сужением зрачка) и плавающие в глазу мушки (пинхол эффект улучшает видимость не только объектов за пределами глаз, но и мелких неоднородностей, плавающих внутри глаза).

В другой группе пациентов с более высокими степенями миопии, гиперметропии или астигматизма, глазные капли применялись поверх контактных линз или очков для дали, чтобы избежать использования бифокальных очков.

Улучшение рефракции было очень похоже на пример 1, где произошло увеличение преломляющей способности глаза в среднем приблизительно на 0,50 диоптрий, без влияния на цилиндрические (астигматизм) компоненты. У пациентов с более высокими степенями миопии, гиперметропии или астигматизма обычно наблюдалось улучшение остроты зрения вблизи от 2 до 4 строк, при этом улучшение остроты зрения вдаль составляло либо одну строку, оставалось неизменным, или снижалось на одну-две строки по сравнению с исходными показателями рефракции. Эффект длился с течением времени и пациенты отметили, что при применении капель на регулярной основе наблюдался кумулятивный эффект, при этом казалось, что эффект капель длился дольше. Кроме того, эти пациенты отметили уменьшение любого незначительного раздражения/покраснения, которое капли могли вызывать вначале. Две трети пациентов применяли исключительно упомянутые здесь капли, а одна треть применяла их большую часть времени, но также иногда использовала очки для чтения (ночью дома и т.д.) вместо капель.

Пример 5

После двухнедельного периода вымывания, пять пациентов из примера 1 получили лечение комбинацией 1% пилокарпина и 0,015% мелоксикама, которые растворяли в 0,5% водном растворе хлорида натрия с карбоксиметилцеллюлозой в качестве средства, придающего вязкость и хлоридом бензалкония в качестве консерванта, и спустя один час, четыре часа и восемь часов им провели те же измерения, что и в примере 1.

Как проиллюстрировано в Таблице 3 и на Фиг. 5, при использовании комбинации пилокарпина и мелоксикама наблюдалась миопизация, составляющая около 0,57 диоптрий и улучшение некорригированной остроты зрения вблизи на 2,6 строки через один час, что меньше улучшения, полученного при применении фармакологической комбинации, представленной в примере 1, но все еще хорошо для клинического использования. Падение остроты зрения вдаль через 1 час составило 0,6 строки (Фиг. 6). В целом результаты применения пилокарпина/мелоксикама могут быть объяснены тем, что последний обладает смягчающим воздействием на побочные эффекты пилокарпина, поскольку о его влиянии на какие-либо рецепторы, участвующие в зрении вблизи не известно. Это является отличием от препарата в Примере 1, где, как кажется, существует семеричный эффект между двумя описанными соединениями.

Пример 6

После двухнедельного периода вымывания пациенты из Примера 5 получили лечение комбинацией 1% пилокарпина и 0,1% нафазолина, которые растворяли в 0,5% водном растворе хлорида натрия с карбоксиметилцеллюлозой в качестве средства, придающего вязкость и хлоридом бензалкония в качестве консерванта. Лечили оба глаза пациентов и спустя один час, четыре часа и восемь часов им провели те же измерения, что и в Примере 5. После другого двухнедельного периода вымывания пациентов лечили комбинацией 1% пилокарпина и 0,05% тетрагидрозолина, которые растворяли в 0,5% водном растворе хлорида натрия с добавлением карбоксиметилцеллюлозы в качестве средства, придающего вязкость и хлорида бензалкония в качестве консерванта. Проводили лечение обоих глаз пациентов и спустя один час, четыре часа и восемь часов им провели те же измерения, что и в Примере 5. В обеих группах лечения наблюдалось улучшение зрения вблизи с очень незначительным снижением некорригированного зрения вдаль. Эти результаты сходны с результатами, наблюдаемыми в Примере 5, и демонстрируют смягчение побочных эффектов пилокарпина нафазолином и тетрагидрозолином с незначительным потенцированием лечебных эффектов пилокарпина.

В то время как были описаны некоторые варианты реализации изобретения, могут существовать и другие варианты реализации. Хотя спецификация включает в себя подробное описание, объем изобретения указывается в нижеследующей формуле изобретения. Кроме того, в то время как спецификация была описана на языке, характерном для структурных признаков и/или методологических действий, прилагаемая формула изобретения не ограничивается вышеописанными признаками или действиями. Точнее, характерные признаки и действия, описанные выше, раскрываются в качестве иллюстративных аспектов и вариантов реализации изобретения. Различные другие аспекты, варианты, модификации и эквиваленты могут быть реализованы специалистом в данной области техники после прочтения описания в настоящем документе, без отхода от сущности настоящего изобретения или объема заявленного предмета изобретения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ К ПРИМЕРУ 3

1. Эксперимент проводили на десяти пациентах. Готовили первый раствор, содержащий 1% пилокарпина и 0,025% оксиметазолина в водном носителе, включающем в качестве консерванта хлорид бензалкония. Также готовили второй контрольный раствор, не содержащий оксиметазолин, но использовали тот же растворитель, как и для первого раствора. Каплю первого раствора закапывали в правый глаз каждого пациента, и каплю второго раствора в левый глаз каждого пациента. Зрение обоих глаз каждого пациента измеряли до и через один час, четыре часа, и шесть часов после введения первого и второго растворов. Соответствующие результаты приведены и описаны ниже.

2. На Фиг. 3 показана острота зрения вблизи невооруженным глазом (UNVA), усредненная для всех пациентов за период эксперимента, и представленная с использованием шкалы эквивалентов Егера. Эту шкалу используют для определения остроты зрения, и число J5 соответствует зрению 20/50, J3 - 20/40, J2 - 20/30, J1 - 20/25, и J1+ соответствует зрению 20/20.

3. Как показано на Фиг. 3, UNVA до введения препарата (0 ч) была почти идентична в обеих группах (t-критерий Стьюдента = 0,80, незначительный). Через 1 час эффект препарата являлся максимальным, и комбинация пилокарпин/оксиметазолин показал большее улучшение по шкале Егера по сравнению с пилокарпином отдельно. Это улучшение сохранялось, и разница в улучшении по сравнению с пилокарпином отдельно увеличивалась в период времени исследования.

4. Через шесть часов после введения число Егера для группы пилокарпин/оксиметазолин составляло 2,70, в то же время число для группы с пилокарпином отдельно увеличилось до 3,80. Это означает, что зрение вблизи в группе с пилокарпином отдельно значительно ухудшилось после максимального эффекта через один час после введения. Однако влияние на зрение вблизи в группе пилокарпин/оксиметазолин неожиданно снизилось на гораздо меньшую величину. Эту разницу в зрении вблизи между двумя группами анализировали при помощи метода t-критерия Стьюдента и обнаружили, что она является очень значительной (t=0,03). С практической точки зрения, число Егера 3 примерно эквивалентно способности читать шрифт, размером как в печатных журналах, и могло бы позволить пациенту выполнять большинство повседневных задач без использования очков для чтения. Группа пациентов, где использовали комбинацию пилокарпин/оксиметазолин, таким образом, была бы в большей степени способна осуществлять повседневные задачи, для которых необходимо зрения вблизи без использования очков для чтения, и в течение более длительного периода времени по сравнению с использованием только пилокарпина.

5. На Фиг. 4 показана острота дальнего зрения невооруженным глазом (UDVA), усредненная для всех пациентов за период эксперимента, и представлена с использованием шкалы logMAR. По шкале logMAR число «0» соответствует «идеальному» зрению 20/20, 1 - зрению 20/25, 2 - зрению 20/30, а 3 - зрению 20/40.

6. Как показано на Фиг. 4, в обеих группах числа по logMAR UDVA были практически идентичны до введения препарата в 0 часов. Через 1 и 4 часа после введения, острота дальнего зрения в обеих группах ухудшилась, хотя этот эффект был меньше в группе пилокарпин/оксиметазолин по сравнению с группой с пилокарпином отдельно. Через 6 часов дальнее зрение в обеих группах фактически вернулось к исходным показателям.

7. Фиг. 3 и 4 показывают, что комбинация пилокарпин/оксиметазолин по сравнению с пилокарпином отдельно показала улучшение зрения вблизи, и в то же время в меньшей степени влияла на дальнее зрение. Этот результат был весьма неожиданным, можно было бы ожидать, что увеличение воздействия комбинации пилокарпин/оксиметазолина на зрение вблизи привело бы к соответствующему ухудшению дальнего зрения. А в действительности был обнаружен обратный эффект, когда комбинация пилокарпин/оксиметазолин вызвала улучшение зрения вблизи и уменьшение в ухудшении дальнего зрения по сравнению с пилокарпином отдельно.

8. Кроме того, Фиг. 3 и 4 показывают, что через шесть часов и по сравнению с пилокарпином отдельно, комбинация пилокарпин/оксиметазолин продолжала вызывать улучшение зрения вблизи, хотя дальнее зрение для обеих композиций фактически вернулось к уровню ближе к исходному (до введения). Такая повышенная эффективность и продолжительность действия была удивительной и неожиданной.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1

1. Заявители провели исследование для сравнения воздействия на пресбиопию комбинации пилокарпина и оксиметазолина (1% и 0,125% соответственно) и пилокарпина или оксиметазолина по отдельности.

2. В этом исследовании всего 84 пациента в случайном порядке распределяли на 4 группы лечения. Первой группе вводили оксиметазолин и носитель в не ведущий глаз и две дозы носителя в ведущий глаз. Второй группе вводили пилокарпин и носитель в не ведущий глаз и две дозы носителя в ведущий глаз. Третьей группе вводили одну дозу оксиметазолина и одну дозу пилокарпина в не ведущий глаз и две дозы носителя в ведущий глаз. Наконец, четвертой группе вводили одну дозу оксиметазолина и одну дозу пилокарпина в каждый глаз. Лекарство вводили один раз в день в течение трех визитов и измеряли остроту некорригированного зрения вблизи (UNVA) при нуле (исходное состояние), и через 1, 3, 6 и 8 часов после введения.

3. Для оценки воздействия в соответствующих группах лечения изменение уровня исходного состояния в UNVA (число букв) определяли вычитанием из значений, полученных обработанным глазом, значений, полученных необработанным глазом, чтобы избежать фактора, искажающего результаты, например эффекта выучивания исследуемой группой. Четвертая группа, которой вводили оксиметазолин и пилокарпин в оба глаза, служила в качестве положительного контроля, так как любые изменения в UNVA, произошедшие из-за эксперимента, могут быть взаимно исключены и любые остаточные отклонения от 0 могут служить как оценка остаточной ошибки измерения. Результаты исследования приведены на Фиг. 7.

4. С ссылкой на Фиг. 7, комбинация пилокарпина и оксиметазолина в не ведущем глазе (третья группа обозначена на Фиг. 7 как «комбо») демонстрирует: i) увеличенный максимальный эффект и ii) увеличенное время действия на UNVA по сравнению с пилокарпином отдельно в не ведущем глазе (обозначен на Фиг. 7 как «пило»). В то время как влияние пилокарпина отдельно в основном снизилось до уровня исходного состояния через 6 часов после введения, комбинация показывала продолжение действия через 6 часов после введения и даже через 8 часов. Кроме того, у комбинации наблюдался больший эффект, чем у пилокарпина отдельно, во все моменты времени, когда проводились измерения, кроме момента времени при визите 3, 6 ч, что посчитали ошибкой измерения. Такой результат был очень удивительным и неожиданным.

5. Дополнительно, в группе лечения, где оксиметазолин вводили отдельно, был малый эффект на UNVA. Вторая группа обозначена как «окси» на графике выше. Для положительной контрольной группы («комбо в кажд. глаз», где лекарство вводили в оба глаза), разница между глазами для группы оксиметазолина, показанной на Фиг. 7, в большей мере концентрируется около нуля и в пределах колебаний, отнесенных на счет положительного контроля, указывая на малый или отсутствие эффекта лечения. Таким образом, было очень неожиданно, что комбинация пилокарпина и оксиметазолина могла показать увеличенный максимальный эффект и продолжительность действия, в то время как оксиметазолин отдельно не оказывал значительного воздействия на UNVA.

6. Дополнительный эффект оксиметазолина при комбинации с пилокарпином также был неожиданным ввиду ранее опубликованных исследований. Например, в статье за авторством Samson et al. под названием «Safety and toleration of oxymetazoline ophthalmic solution» было обнаружено, что 0,025% офтальмологический раствор оксиметазолина не оказывал значительного эффекта на ближнюю точку аккомодации (NPA) (см. Табл. 2). Кроме того, Табл. 1 демонстрирует, что оксиметазолин не оказывает значительного воздействия на размер зрачка.

7. В другой статье за авторством Duzman et al. под названием «Topically Applied Oxymetazoline» также показано, что оксиметазолин 0,025%, нанесенный наружно на глаз, не вызывал никаких значительных изменений в показателях безопасности, таких как размер зрачка и острота зрения, так как было обнаружено, что оксиметазолин слабо проникает в глаз и в основном остается во внеглазных тканях (см. стр. 1125-26). Две этих ссылки, показывающие нехватку эффективности оксиметазолина на зрение вблизи, дополнительно подчеркивают неожиданность описанных в данном примере результатов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2

1. Автор настоящего изобретения в своей офтальмологической практике проводил исследование на ряде пациентов. Это исследование включало введение растворов с различающимися концентрациями пилокарпина и оксиметазолина. Он обнаружил, что дозирование терапевтически эффективных количеств пилокарпина и оксиметазолина может несколько варьировать для каждого пациента. Например, для более молодых пациентов может быть необходима меньшая концентрация пилокарпина для достижения эффективного лечения по сравнению с более старшими пациентами, которым может быть необходима несколько большая концентрация пилокарпина. Таким образом, терапевтически эффективное количество пилокарпина и оксиметазолина может варьировать у пациентов.

2. В ходе проведения исследований автор вводил дозы пилокарпина от 0,3% до 1,8% в комбинации с оксиметазолином в концентрациях от 0,00625% до 0,125%. Все из указанных исследованных комбинаций неожиданно были эффективны в течение более 6 часов, а в некоторых случаях даже 8 часов или более. Различные комбинации также хорошо переносились пациентами. Так как было обнаружено, что неожиданная эффективность пилокарпина и оксиметазолина не ограничивается единственной комбинацией концентраций, специалист-медик может подобрать дозу комбинации для конкретного пациента, достигая при этом эффекта улучшенной продолжительности действия.

3. Исследование проводили также с использованием оксиметазолина отдельно. При этом у пациентов, которым вводили растворы 0,025% и 0,05% оксиметазолина (без пилокарпина), не наблюдали никакого обнаружимого эффекта при лечении пресбиопии.

1. Способ лечения пресбиопии у субъекта, включающий введение в глаз субъекта терапевтически эффективного количества композиции, включающей пилокарпин и оксиметазолин.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композицию вводят только в один глаз субъекта.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лекарственное средство увеличивает преломляющую способность глаза субъекта на величину до около 4,0 диоптрий.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пресбиопия является такой, что она может быть альтернативно скорректирована с помощью очков с линзами от приблизительно +0,5D до около +1,0D, и отличающийся тем, что количество пилокарпина в композиции составляет от около 0,3% до около 1,0% мас./мас.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пресбиопия является такой, что она может быть альтернативно скорректирована с помощью очков с линзами от приблизительно +1,0D до около +1,5D, и отличающийся тем, что количество пилокарпина в композиции составляет от около 0,8% до около 1,6% мас./мас.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пресбиопия является такой, что она может быть альтернативно скорректирована с помощью очков с линзами от приблизительно +1,5D до около +2,0D, и отличающийся тем, что количество пилокарпина в композиции составляет от около 1,4% до около 2,2% мас./мас.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композиция содержит:

от около 0,01% до около 4% мас./мас. пилокарпина; и

от около 0,01% до около 0,5% мас./мас. оксиметазолина.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композиция содержит:

от около 0,5% до около 2% мас./мас. пилокарпина,

от около 0,02% до около 0,125% мас./мас. оскиметазолина.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композиция содержит:

от около 0,01% до около 1,8% мас./мас. пилокарпина; и

от около 0,01% до около 0,125% мас./мас. оксиметазолина.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения глазного повышенного давления. Офтальмическая композиция для лечения глазного повышенного давления содержит по меньшей мере один терапевтически активный агент в концентрации от 0,01 до 0,12% (масса/объем), по меньшей мере один агент тоничности - глицерин или маннитол, солюбилизатор - полисорбат 80 и консервант - бензалкония хлорид.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой защитное средство для роговицы и конъюнктивы, а также супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении, содержащее гликозилглицерин в качестве активного ингредиента, где гликозилглицерин включает по меньшей мере один гликозилглицерин, который выбран из группы, состоящей из 1-α-глицерилгликозида, 2-α-глицерилгликозида, 1-β-глицерилгликозида и 2-β-глицерилгликозида, и где средство используют для защиты конъюнктивы и роговицы при синдроме Шегрена, синдроме Стивенса-Джонсона, синдроме сухого глаза (сухой глаз), экзогенном заболевании, вызванном послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз; а также применение указанного гликозилглицерина для получения лекарственного средства для защиты конъюнктивы и роговицы и для подавления кератоконъюнктивального нарушения; а также способ защиты роговицы и конъюнктивы и подавления кератоконъюнктивального нарушения, включающий введение указанного гликозилглицерина.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения хронических и аллергических воспалительных заболеваний глаз. Глазные гелеобразные капли включают дексаметазона натрия фосфат, источник гиалуроновой кислоты, гистидина гидрохлорид моногидрат, борную кислоту, натрия тетраборат, полиэтиленгликоль, динатрия эдетат, калия хлорид, натрия хлорид и воду.
Настоящее изобретение относится к офтальмологическим композициям и способам лечения синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой II, или его фармацевтически приемлемым солям, где R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил или -СН2-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой пиридин или индол; R7 представляет собой Н, F или метил; R8 представляет собой Br или F; R9 представляет собой Н, F или метил; R10 представляет собой ОН или NH2; и включая конкретные структуры или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение бромфенака или его соли для повышения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония и с) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера.

Изобретение относится к новым офтальмологическим композициям, в частности к офтальмологической композиции, содержащей соединение формулы (I), где значения для групп R1 и R2 приведены в формуле изобретения, и офтальмологически приемлемый носитель.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения инфекционного острого оптического неврита. Для осуществления способа в течение 10 дней через ирригационную систему проводят ретробульбарные инфузии дексаметазона и эмоксипина.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и трансплантологии, и может быть использовано для лечения глаукомной оптической нейропатии. Способ включает использование мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток (ММСК), которые получают из аллогенных фрагментов лимба кадаверных глаз человека.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения травматических поражений глаз. Офтальмологический гель для лечения травматических повреждений глазных тканей содержит таурин, гелеобразующий компонент, регулятор осмоляльности, регулятор кислотности и консервант.

Изобретение относится к новым четвертичным аммонийным солям производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот, обладающих противотуберкулезной активностью, общей формулы I и формулы II: где X отсутствует или представляет собой -СН2-, -(СН2)2-, СН3СН-, -N(R4)-; R1 представляет собой CN, C(O)OR5, C(O)NHR6; R4 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные С1-С5 углеводороды, бензил; R5 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды; R6 представляет собой Н, алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды, циклические углеводороды С3-С7.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, где R1 представляет собой циклопропилметильную группу, и R2 представляет собой метильную группу; или R1 представляет собой 4-гидроксибутильную группу, и R2 представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и неврологии, и касается лечения посттравматического стрессового расстройства. Для этого вводят эффективное количество антагониста вазопрессина формулы , или , или Способ обеспечивает эффективную коррекцию посттравматического стрессового расстройства за счет селективного воздействия этих соединений на рецепторы вазопрессина в головном мозге.

Изобретение относится к комплексу кристаллического луликоназола и спирта с короткой цепью, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, где содержание спирта с короткой цепью составляет от 262 до 7029 м.д.

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан.

В изобретении предложены средства регулирования количества амидной формы, образующейся в фармацевтической композиции, содержащей луликоназол. В изобретении раскрыты фармацевтические композиции, содержащие 1) луликоназол и 2) один компонент, или два, или несколько компонентов, выбранных из диизопропиладипата, 1,3-бутандиола, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и полипропиленгликоля; где содержание амидного производного луликоназола не превышает 0,2 масс.% от введенного в композицию количества луликоназола, после хранения при 60°C в течение 3 недель или при 40°C в течение 6 месяцев.

Изобретение относится к соединению общей формулы [Ib] или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) Cy представляет собой фенил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил, Cyа является гетероциклической группой, имеющей структуры, приведенные в формуле изобретения, R1a и R2b являются группами, определенными в формуле изобретения.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, представляющую собой дозированную на один прием лекарственную форму, включающую компартмент, содержащий олмесартана медоксомил и компартмент, содержащий розувастатин или его соль, в которой указанные компартменты выполнены в изолированной форме.

Изобретение относится к амидному производному луликоназола, представленному химической формулой (1): Изобретение также относится к способу оценки стабильности фармацевтической композиции луликоназола, способу выбора компонента фармацевтического состава для фармацевтической композиции луликоназола, способу изготовления фармацевтической композиции, содержащей луликоназол, способу приготовления фармацевтической композиции луликоназола.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описана фармацевтическая композиция для увеличения слюноотделения, содержащая множество гранул.
Группа изобретений относится к медицинским препаратам в виде мазей и кремов для лечения ран и при пересадке кожи. Показано лечение раны и порезов кожи кремом «Тридерм» без изменения пигментации кожи, не было жжения или аллергических реакций; показано приживление оторванного куска кожи.
Наверх