Соль (соли) диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты и способы их получения

Изобретение относится к новой сукцинатной соли диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, представленной формулой (II), в виде гидратной и негидратной формы. Соединение может найти применение для лечения заболевания, которое ослабляется ингибированием активности циклинзависимых киназ, в частности киназ CDK1, CDK2, CDK3, CDK4 CDK5, CDK6 и CDK9. Таким заболеванием может быть рак молочной железы, рак мочеполовых органов, рак легких, рак поджелудочной железы и т.д. Сукцинатная соль соответствует структурной формуле, указанной ниже.

3 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 7 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение предлагает (1) способ получения диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты и его соли (солей); (2) новые соли (соль) диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты; (3) содержащие их фармацевтические композиции и (4) использующие их способы лечения.

Уровень техники, к которой относится изобретение

Соединение диметиламид 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы (I):

и его синтез конкретно описан в примере 74 международной патентной заявки WO 2010/020675 A1.

Международная патентная заявка WO 2010/020675 описывает, что соединение формулы (I) имеет ценные фармакологические свойства и может быть использовано, например, (1) в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ (в частности, циклинзависимых киназ, выбранных из CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 и CDK9); и (2) в качестве модуляторов и/или ингибиторов киназы-3 гликогенсинтазы (GSK-3).

Международная патентная заявка WO 2010/020675 не описывает и не предлагает сукцинатную соль диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к сукцинатной соли диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Сукцинатная соль представлена формулой (II):

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (II).

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (III):

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (IV):

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соль формулы (II) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, растворитель или эксципиент.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, которое ослабляется ингибированием циклинзависимых киназ (в частности, циклинзависимых киназ, выбранных из CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 и CDK9), включающему стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II).

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет график изотермы динамической сорбции пара (DVS) соединения формулы (II) (цикл относительной влажности (RH) 0-90-0%).

Фиг.2 представляет рентгеновскую дифрактограмму порошка (XRPD) соединения формулы (II) после DVS (цикл RH 0-90-0%).

Фиг.3 представляет данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) соединения формулы (II) после DVS (цикл RH 0-90-0%).

Фиг.4 представляет данные термогравиметрического анализа (TGA) соединения формулы (II) после DVS (цикл RH 0-90-0%).

Фиг.5 представляет график изотермы DVS соединения формулы (II) (цикл RH 0-80-0%).

Фиг.6 представляет XRPD соединения формулы (II) после DVS (цикл RH 0-80-0%).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к сукцинатной соли диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Сукцинатная соль представлена формулой (II):

Сукцинатная соль диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты может находиться в негидратной, гидратной форме или представлять собой их смеси.

В одном варианте осуществления сукцинатная соль содержит более чем 99,9% негидратной формы.

В одном варианте осуществления сукцинатная соль содержит более чем 99% негидратной формы.

В одном варианте осуществления сукцинатная соль содержит более чем 97% негидратной формы.

В одном варианте осуществления сукцинатная соль содержит более чем 95% негидратной формы.

В одном варианте осуществления сукцинатная соль содержит более чем 90% негидратной формы.

Негидратная форма сукцинатной соли диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты проявляет хорошую устойчивость, отсутствие гигроскопичности, а также хорошую растворимость.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) и соединения формулы (II):

Технологическая схема получения соединения формулы (I) и соединения формулы (II)

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (III):

Технологическая схема получения соединения формулы (III)

По сравнению с предшествующим способом получения соединения формулы (III) в настоящем способе увеличивается общий выход соединения формулы (III) (т.е. A1) от 4% до 30%. Кроме того, для данного усовершенствованного способа не требуется пяти стадий колоночной очистки, требуемой для предшествующего способа.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (IV):

Технологическая схема получения соединения формулы (IV)

В настоящем синтезе соединения формулы (IV) (т.е. A2) разработан простой способ для замещения хлорида в A2d на A2c, используя н-бутанол в качестве растворителя. Данный способ увеличивает выход и не требует хроматографической очистки соединения формулы (IV) для следующих процессов.

Таким образом, разработан масштабируемый, более безопасный, упрощенный, дающий повышенный выход и более экономичный эффективный способ получения исходных соединений A1 (соединение формулы (III)), A2 (соединение формулы (IV)), свободного основания A4 (соединение формулы (I)) и сукцинатной соли A6 (соединение формулы (II)). По сравнению с предшествующими способами синтеза в общей методике сокращено число стадий синтеза и увеличен общий выход от 0,9% до 12%.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соль формулы (II) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, растворитель или эксципиент.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения заболевания, которое ослабляется ингибированием циклинзависимых киназ (в частности, циклинзависимых киназ, выбранных из CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 и CDK9), включающему стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II).

Такие заболевания, которые ослабляются ингибированием циклинзависимых киназ, включают, но не ограничиваются ими, рак молочной железы, рак мочеполовых органов, рак легких, рак желудочно-кишечного тракта, эпидермоидный рак, меланому, рак яичника, рак поджелудочной железы, нейробластому, рак головы и/или шеи или рак мочевого пузыря, или, в более широком смысле, рак почки, головного мозга или желудка; лейкемии, гиперплазии, рак желудка, рак толстой кишки, рак гортани, рак лимфатической системы, рак мочеполовой системы, рак кости, рак простаты, мелкоклеточный рак легких, глиомный рак, рак толстой и прямой кишки, рак почки, рак эпидермиса, рак печени, рак пищевода, рак кроветворной системы, лимфому, миелому, рак щитовидной железы; опухоль мезенхимального происхождения, например, фибросаркому или хабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например, астроцитому, нейробластому, глиому или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродермию; кератоакантому; рак щитовидной железы; саркому Капоши (Kaposi), хроническую лимфоцитарную лейкемию, лимфому клеток мантии, B-крупноклеточную лимфому.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соли по изобретению, которое при введении нуждающемуся в этом пациенту является достаточным, чтобы осуществлять лечение в состоянии заболевания, которое ослабляется ингибированием активности циклинзависимых киназ. Количество данного соединения по настоящему изобретению, которое является терапевтически эффективным, будет изменяться в зависимости от факторов, таких как состояние заболевания и его тяжесть, личность нуждающегося в этом пациента и т.д., причем данное количество может быть определено стандартным образом обычным специалистом в данной области.

«По меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, растворитель или эксципиент» может быть легко выбран обычным специалистом в данной области, причем выбор будет определяться желательным путем введения. Иллюстративные примеры подходящих путей введения включают пероральный, назальный, парентеральный, местный, трансдермальный и ректальный. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь любую фармацевтическую форму, признаваемую специалистом в данной области как подходящую. Подходящие фармацевтические формы включают твердые, полутвердые, жидкие или лиофилизированные готовые формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения далее будут продемонстрированы со ссылкой на следующие примеры. Следует понимать, что данные примеры представлены исключительно для цели иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих каким-либо образом объем настоящего изобретения.

Пример 1. Получение соединения A1 (т.е. соединения формулы (III))

Соединение A1 (т.е. соединение формулы (III), 2-хлор-7-циклопентил-N,N-диметил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид) получали согласно представленной ниже схеме синтеза.

Схема синтеза

Подробные описания каждой из стадий представлены ниже как стадии 1.1-1.4. Стадия 1.5 является необязательной стадией очистки.

1.1. 5-Бром-2-хлор-N-циклопентилпиримидин-4-амин (A1f)

В продуваемую азотом, оборудованную надлежащим образом 5-литровую четырехгорлую круглодонную колбу загружали 250 г (1,097 моль, 140,4 мл, 1,0 экв.) 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (A1h) и 1127 г (1250 мл) этилацетата. Содержимое перемешивали при 20°C и добавляли 283,5 г (2,194 моль, 382,0 мл, 2,0 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Раствор 102,8 г (1,207 моль, 119 мл, 1,1 экв.) циклопентиламина (A1g), растворенного в 1127 г (1250 мл) этилацетата, добавляли в течение 60 минут. Наблюдали экзотерму от 18°C до 36°C. Раствор нагревали до 40°C. Данную температуру поддерживали в течение по меньшей мере 6 часов или до тех пор, пока не израсходуется все исходное соединение A1h, что определяли путем анализа методом ВЭЖХ. Полученную в результате суспензию охлаждали до 25°C и добавляли 500 г (500 мл) воды. Содержимое перемешивали в течение 15 минут и оставляли для разделения фаз. Нижний (водный) слой отделяли, а органический слой промывали еще раз, используя 500 г (500 мл) воды. Образец перемешивали в течение 15 минут и оставляли для разделения фаз. Нижний (водный) слой отделяли. Органическую фазу концентрировали (при атмосферном давлении) до объема 1500 мл (температура смеси составляла 82°C). Добавляли 684 г (1 л) гептана и повторяли концентрирование до объема 1500 мл (температура смеси составляла 85°C). Снова добавляли 684 г (1 л) гептана и повторяли концентрирование до объема 1500 мл (температура смеси составляла 96°C). Образец охлаждали до 50°C и вносили затравочные кристаллы. Охлаждение продолжали до 4°C и температуру поддерживали на уровне 4°C в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывали и осадок на фильтре промывали однократно, используя 137 г (200 мл) холодного (4°C) гептана. Твердое вещество сушили при 50°C в течение 16 часов, получая 259,0 г (выход с поправкой 88,0%) соединения A1f в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, температура плавления которого составляла 95-96°C.

1.2. 3-[2-Хлор-4-(циклопентиламино)пиримидин-5-ил]проп-2-ин-1-ол (A1d)

В продуваемую азотом, оборудованную надлежащим образом 5-литровую четырехгорлую круглодонную колбу загружали 200 г (0,723 моль, 1,0 экв.) 5-бром-2-хлор-N-циклопентилпиримидин-4-амина (A1f) и 2303 г (2600 мл) тетрагидрофурана. Смесь перемешивали, нагревали с обратным холодильником (67°C) и собирали 200 мл дистиллята. Образец охлаждали до 25°C и добавляли 52,7 г (0,940 моль, 55,6 мл, 1,3 экв.) пропаргилового спирта (A1e), 570,3 г (1,808 моль, 2,5 экв.) тригидрата фторида тетрабутиламмония и 25,4 г (0,036 моль, 0,05 экв.) дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II). Образец перемешивали, нагревали с обратным холодильником (67°C) и выдерживали при данной температуре в течение 2 часов или до тех пор, пока не останется 5-7% исходного соединения A1f, что определяли путем анализа методом ВЭЖХ. Образец охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении (100 мбар (10 кПа), максимальная внутренняя температура 30°C) до объема 1150 мл, чтобы удалить тетрагидрофуран. Добавляли 541 г (600 мл) этилацетата. Образец снова концентрировали при пониженном давлении (100 мбар (10 кПа), максимальная внутренняя температура 30°C) до объема 1150 мл, чтобы удалить остаточный тетрагидрофуран. Добавляли 2706 г (3000 мл) этилацетата и раствор 63 г бикарбоната натрия в 1500 г (1500 мл) воды. Образец перемешивали при 25°C в течение 10 минут и разделяли фазы. Органическую (верхнюю) фазу промывали однократно, используя 1500 г (1500 мл) воды. Образец перемешивали в течение 10 минут и разделяли фазы. Органическую (верхнюю) фазу концентрировали при пониженном давлении (100 мбар (10 кПа), максимальная внутренняя температура 30°C) до объема 625 мл, чтобы удалить этилацетат. В концентрат добавляли 1582 г (2000 мл) ацетона. Образец перемешивали, нагревали с обратным холодильником (58°C) и выдерживали при данной температуре в течение 30 минут. Затем его охлаждали до 40°C и очищали фильтрованием через слой фильтровальной целлюлозы. Колбу и осадок на фильтре промывали дважды, используя 158 г (200 мл, 2×100 мл на каждое промывание) ацетона. Образец концентрировали при пониженном давлении (100 мбар (10 кПа), максимальная внутренняя температура 30°C) до объема 460 мл. Затем его охлаждали до 4°C и выдерживали при данной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывали и осадок на фильтре промывали дважды, используя 158 г (2×100 мл) холодного (4°C) ацетона. Твердое вещество сушили при 50°C в течение 16 часов, получая 85,6 г (выход с поправкой 47,4%) соединения A1d в виде кристаллического твердого вещества желто-коричневого цвета, температура плавления которого составляла 162-163°C.

1.3. (2-Хлор-7-циклопентил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанол (A1c)

В продуваемую сухим азотом 5-литровую четырехгорлую круглодонную колбу загружали 100 г (чистота 98%, 0,389 моль, 1,0 экв.) 3-(2-хлор-4-(циклопентиламино)пиримидин-5-ил)проп-2-ин-1-ола (A1d), 880 г (1000 мл) не содержащего пероксида тетрагидрофурана и 753 г (856 мл) фторида тетрабутиламмония, в виде 1,0М раствора в ТГФ. Содержимое перемешивали при 25°C в течение 10 минут и затем раствор нагревали до 60°C. Данную температуру поддерживали в течение 1,5 часов до тех пор, пока исходное соединение A1d не составит ≤2,5±0,5%, что определяли путем анализа методом ВЭЖХ. Полученный в результате раствор охлаждали до температуры ниже 30±3°C и подвергали дистилляции при пониженном давлении, чтобы удалить ТГФ. Добавляли 79 г (100 мл) 2-пропанола. Образец перемешивали в течение 15 минут и затем 1000 г (1000 мл) воды медленно добавляли в течение 30 минут. Образец перемешивали при 20±3°C в течение 30 минут и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дважды, используя 200 г (2×100 мл) воды. Твердое вещество сушили при 50°C в течение 16 часов, получая соединение A1c в виде кристаллического твердого вещества желто-коричневого цвета, температура плавления которого составляла 174-176°C.

1.4. 2-Хлор-7-циклопентил-N,N-диметил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид (A1)

В продуваемый сухим азотом 100-литровый реакционный сосуд ACE-100L загружали 97,3 г цианида натрия, 2500 г (2-хлор-7-циклопентил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанола A1c, 16680 г (19,5 л) диметиламина A1a (2,0М раствор в ТГФ) и 28320 г (30,0 л) безводного N,N-диметилформамида. Смесь перемешивали при 20±3°C в течение 15 минут. Затем добавляли 2,06 кг оксида марганца(IV). Темную суспензию перемешивали в течение 30 минут и добавляли 12,36 кг оксида марганца(IV) тремя порциями (первая порция: 2,06 кг, вторая порция: 4,12 кг и третья порция: 6,18 кг) с интервалами по 30 минут. После добавления последней порции образец выдерживали в течение 1 часа и затем добавляли 6,18 кг оксида марганца(IV). Образец выдерживали в течение 1 часа. Затем из реакционной смеси отбирали образцы. Реакцию считали завершенной, когда исходное соединение A1c составило ≤1,0±0,5%, что определяли путем анализа методом ВЭЖХ. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита, чтобы удалить оксид марганца(IV). Реактор и осадок на фильтре промывали, используя 23 л этилацетата. Фильтрат подвергали дистилляции при пониженном давлении (20 мбар (2 кПа), температура 45±3°C), чтобы удалить ТГФ, диметиламин и этилацетат. Образец затем подвергали дистилляции при пониженном давлении (5 мбар (500 Па), температура 70±5°C), чтобы удалить ДМФА. Концентрат разбавляли 35 л этилацетата. Полученный в результате темный раствор промывали водным раствором сульфата железа(II) (1 кг FeSO4·7H2O в 14 л воды), 15 л воды и, наконец, 15 л 10% водного раствора NaCl. Фазы разделяли после каждого промывания. Органическую фазу подвергали дистилляции (45°C, 50 мбар (5 кПа)), чтобы азеотропно отделить воду. Полученный в результате неочищенный A1 (2,788 г темного густого полутвердого остатка) можно использовать непосредственно на следующей стадии.

1.5. Методика получения чистого A1 из неочищенного A1

Неочищенный A1 после стадии 1.4 может быть необязательно очищен либо способом 1, либо способом 2, приведенными ниже.

Способ 1

Слабо нагревали 10 г неочищенного A1 и 9 мл 1-пропанола до тех пор, пока не получится однородный темный раствор. Раствор охлаждали до 25±3°C и медленно добавляли 30-40 мл гексана. В образец помещали затравочные кристаллы и перемешивали его до тех пор, пока не начнется кристаллизация. Дополнительно добавляли медленно 50-60 мл гексана. Общий объем добавленного гексана составлял приблизительно 90 мл. Суспензию выдерживали при 22±3°C в течение 2 часов, затем охлаждали до 4°C и выдерживали дополнительно в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывали. Колбу и осадок на фильтре промывали гексаном по мере необходимости. Осадок на фильтре сушили при 50°C и 50 мбар (5 кПа), получая 6,35 г очищенного A1 в виде кристаллического твердого вещества светло-коричневого цвета. Выход: 63,5%.

Способ 2

Готовили раствор 10 г неочищенного A1 в 10 мл EtOAc и наносили на 100 г слоя силикагеля в колонке. Колонку элюировали 300 мл смеси EtOAc/гексан (2/8) и элюат отбрасывали. Затем колонку элюировали 800 мл смеси EtOAC/гексан (5/5) и второй элюат собирали для выделения продукта. Второй элюат концентрировали, получая жидкое масло. Медленно добавляли 100 мл гексана и образец перемешивали при 22±3°C в течение 2 часов. Образец охлаждали до 4°C и выдерживали дополнительно в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывали. Колбу и осадок на фильтре промывали гексаном при необходимости. Осадок на фильтре сушили при 50°C и 50 мбар (5 кПа), получая 6,05 г очищенного A1 в виде кристаллического твердого вещества светло-коричневого цвета. Выход: 60,5%.

Пример 2. Получение соединения A2 (т.е. соединения формулы (IV), трет-бутил-4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата)

Соединение A2 (т.е. соединение формулы (IV), трет-бутил-4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат) получали согласно представленной ниже схеме синтеза.

Схема синтеза

Подробное описание каждой из стадий представлено ниже как стадии 2.1-2.4.

2.1. Гидрохлорид 1-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазина (A2b)

В продуваемую азотом, оборудованную надлежащим образом 22-литровую четырехгорлую круглодонную колбу загружали 1392 г (8,78 моль, 1,0 экв.) 5-хлор-2-нитропиридина (A2d), 1512 г (17,56 моль, 2,0 экв.) пиперазина (A2c) и 11340 г (14000 мл) н-бутанола. Полученную в результате суспензию перемешивали и нагревали до 95°C. Данную температуру поддерживали в течение по меньшей мере 24 часов или до тех пор, пока оставшееся исходное соединение A2d не составит ≥2% (по нормированной площади), что определяли путем анализа методом ВЭЖХ. Полученную в результате суспензию охлаждали до 25°C в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывали через слой полипропиленового фильтра. Осадок на фильтре промывали дважды, используя в сумме 2267 г (2×1300 мл) изопропилацетата. Твердое вещество сушили при 60°C в течение 16 часов, получая 1769 г (выход без поправки 82,3%) A2b в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета, температура плавления которого составляла >230°C (с разложением).

2.2. трет-Бутил 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (A2a)

В продуваемую азотом, оборудованную надлежащим образом 22-литровую четырехгорлую круглодонную колбу загружали 589 г (2,41 моль, 1,0 экв.) гидрохлорида 1-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазина (A2b). Готовили раствор 630,5 г (2,89 моль, 1,2 экв.) ди-трет-бутилдикарбоната в 10223 г (11500 мл) тетрагидрофурана и выливали в колбу. Полученную в результате суспензию перемешивали и охлаждали до 8±3°C. В продуваемую азотом, оборудованную надлежащим образом 5-литровую четырехгорлую круглодонную колбу загружали 499 г (3,61 моль, 1,5 экв.) карбоната калия. В 5-литровую колбу добавляли 3600 г (3600 мл) воды. После перемешивания получали раствор. Данный раствор охлаждали до 25±3°C и переносили в реакционную смесь в течение 30 минут. В процессе добавления поддерживали температуру смеси ≤12±3°C. Смесь нагревали до 22±3°C и выдерживали при этой температуре в течение дополнительного 1 часа или до тех пор, пока не перестанет обнаруживаться исходное соединение, A2b, определяемое аналитическим методом тонкослойной хроматографии (TLC). Двухфазную смесь фильтровали через слой целита массой 250 г. Осадок на фильтре промывали дважды, используя в сумме 800 г (2×450 мл) тетрагидрофурана. Растворитель после промывания объединяли с фильтратом. Фазы разделяли и водную (нижнюю) фазу отбрасывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении (100 мбар (10 кПа), максимальная внутренняя температура 40°C), получая густую пасту.

Данную процедуру полностью повторяли еще два раза. Концентраты из всех трех экспериментов объединяли и загружали в продуваемую азотом, оборудованную надлежащим образом 22-литровую четырехгорлую круглодонную колбу. К указанным концентратам добавляли 4719 г (6900 мл) гептана. Образец перемешивали и концентрировали при пониженном давлении (100 мбар (10 кПа), максимальная внутренняя температура 40°C), получая густую пасту. К концентрированному образцу добавляли еще 3146 г (4600 мл) гептана. Полученную в результате суспензию перемешивали при 37±3°C в течение 1 часа, охлаждали до 22±3°C и выдерживали в течение 15 минут. Твердое вещество отфильтровывали через слой полипропиленового фильтра и осадок дважды промывали, используя 615 г (2×450 мл) гептана. Твердое вещество сушили при 55°C в токе азота в течение 16 часов, получая 2088 г (93,8%) соединения A2a в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета, температура плавления которого составляла 173-174°C.

2.3. трет-Бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (A2)

В продуваемый азотом, 2,5-литровый толстостенный реакционный сосуд Парра, который выдерживает давление 60 фунтов на кв. дюйм (413,7 кПа), загружали 68 г (0,22 моль) трет-бутил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (A2a), 6,8 г 10% палладия на угле, содержащего 50% воды, в качестве влажного катализатора и 807 г (1020 мл) метанола. Реакционный сосуд трижды заполняли инертным газом (азотом) при давлении, составляющем приблизительно 30 фунтов на кв. дюйм (206,8 кПа), каждый раз откачивая атмосферу над реакционной смесью. В сосуд дважды нагнетали водород при давлении, составляющем (приблизительно 30 фунтов на кв. дюйм (206,8 кПа), каждый раз откачивая атмосферу над реакционной смесью. В реакционный сосуд нагнетали водород при давлении 45 фунтов на кв. дюйм (310,3 кПа). Включали мотор встряхивателя. Протекала экзотермическая реакция. Наблюдали повышение температуры от 19 до 54°C в течение 15 минут, после чего впуск водорода прекращали. Смеси давали охладиться до 30°C в течение 1 часа, после чего встряхиватель останавливали. Водород в атмосфере реакционного сосуда заменяли инертным азотом, как описано выше. Катализатор отделяли фильтрованием через слой фильтровальной целлюлозы массой 10 г. Данную процедуру полностью повторяли еще один раз, оба фильтрата объединяли и загружали в чистую 3-литровую четырехгорлую круглодонную колбу.

2.4. Выделение продукта

Фильтраты после стадии 2.3 перемешивали и концентрировали при пониженном давлении (50 мбар (5 кПа), максимальная внутренняя температура 40°C), получая густую пасту. К остатку добавляли 190 г (250 мл) трет-бутилметилового эфира. Образец снова перемешивали и концентрировали при пониженном давлении (50 мбар (5 кПа), максимальная внутренняя температура 30°C), получая густую пасту. К остатку добавляли 342 г (500 мл) гептана и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 15 минут при 22±3°C. Твердое вещество отфильтровывали и осадок на фильтре промывали, используя 68 г (100 мл) гептана. Твердое вещество сушили при 50°C в течение 16 часов, получая 112,3 г (93,4%) соединения A2 в виде пластинок желто-коричневого цвета, температура плавления которого составляла 124-126°C.

Пример 3. Получение диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (т.е. соединения формулы (I))

Соединение A4 (т.е. соединение формулы (I), диметиламид 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты) получали согласно представленной ниже схеме синтеза.

Схема синтеза

Подробное описание каждой из стадий представлено ниже как стадии 3.1 и 3.2.

3.1. трет-Бутил 4-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (A3)

В продуваемый азотом 3-литровый реактор системы Argonaut загружали 43,9 г (0,15 моль, 1,0 экв.) 2-хлор-7-циклопентил-N,N-диметил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида (неочищенный A1 со стадии 1.4, приведенной выше), 45,9 г (0,165 моль, 1,1 экв.) трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (A2), 0,67 г (3,0 ммоль, 0,02 экв.) ацетата палладия(II), 3,73 г (6,0 ммоль, 0,04 экв.) (±)2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафталина, ±BINAP (2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил) и 275 г (344 мл) 4-метил-2-пентанона. Полученную в результате суспензию перемешивали и нагревали до 40±3°C. В течение 15 минут добавляли 73,3 г (0,225 моль, 1,5 экв.) карбоната цезия порциями от 5 до 10 г. Полученную в результате суспензию перемешивали и нагревали до 100±3°C. Данную температуру поддерживали в течение 3 часов или до тех пор, пока остаток исходного соединения A1 не составит ≤2% (по нормированной площади), что определяли путем анализа методом ВЭЖХ. Протекание реакции контролировали, используя систему управления процессом. Образец охлаждали до 70±3°C и добавляли 344 г (344 мл) воды в течение 5 минут. Образец охлаждали до 50±3°C и выдерживали при этой температуре в течение 30 минут. В течение 30 минут добавляли 353 г (516 мл) гептана и образец перемешивали в течение 2 часов. После этого смесь охлаждали до 22±3°C и выдерживали по меньшей мере в течение 4 часов (точка контроля). Твердое вещество отфильтровывали через слой полипропиленового фильтра. Осадок на фильтре промывали холодной (4°C) смесью 24 г (30 мл) 4-метил-2-пентанона и 41 г (60 мл) гептана. Твердое вещество сушили при 60°C до тех пор, пока анализ методом HSGC PSC не покажет, что содержание органического растворителя составляет ≤1%, получая 72,6 г A3 в виде твердого вещества желто-коричневого цвета, температура плавления которого составляла 215-217°C (с разложением).

3.2. 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид (A4)

В продуваемый азотом 3-литровый реактор системы Argonaut загружали 67,4 г (0,126 моль, 1,0 экв.) трет-бутил 4-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламинопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (A3) и 329 г (380 мл) толуола. Суспензию перемешивали и охлаждали до 12±3°C. В течение 30 минут добавляли 138 г (126 мл, 6,0 экв.) 6 н. водного раствора хлористоводородной кислоты, поддерживая температуру смеси ≤15±3°C. Полученный в результате двухфазный раствор нагревали до 25±3°C и выдерживали при этой температуре в течение 30 минут или до тех пор, пока остаток исходного соединения A3 не составит ≤2% (по нормированной площади), что определяли путем анализа методом ВЭЖХ. Протекание реакции контролировали, используя систему управления процессом. Добавляли 250 г (250 мл) 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали в течение 5 минут. Двухфазную реакционную смесь фильтровали через 25 г фильтровальной целлюлозы. Фазы разделяли. Водную фазу (содержащую продукт) загружали в 2-литровую четырехгорлую круглодонную колбу (оборудованную согласно описанию устройства 4) и охлаждали до 15±3°C. Значение pH доводили до 3,2±0,3, медленно добавляя 62 г (41 мл) 50% водного раствора гидроксида натрия, в процессе его добавления температуру смеси поддерживали на уровне ≤27±3°C. Добавляли 16,4 г функционализированного силикагеля Si-Thiol. Суспензию перемешивали в течение 3 часов при 50±3°C. Полимер отфильтровывали, колбу и осадок на фильтре промывали, используя 50 мл воды. Промывную воду объединяли с фильтратом. Фильтрат возвращали в колбу и добавляли 16,4 г функционализированного силикагеля Si-Thiol. Суспензию перемешивали в течение 3 часов при 50±3°C. Силикагель отфильтровывали. Колбу и осадок на фильтре промывали, используя 50 мл воды. Промывную воду объединяли с фильтратом. Фильтрат возвращали в колбу и снова добавляли 16,4 г функционализированного силикагеля Si-Thiol. Суспензию перемешивали в течение 3 часов при 50±3°C. Силикагель отфильтровывали. Колбу и осадок на фильтре промывали, используя 50 мл воды. Промывную воду объединяли с фильтратом. В продуваемый азотом 3-литровый реактор системы Argonaut загружали фильтрат и охлаждали его до 15±3°C. Значение pH доводили до 12,5±0,5, медленно добавляя 17 г (18 мл) 50% водного раствора гидроксида натрия, чтобы осадить продукт (максимальный объем смеси составлял 900 мл). Образец перемешивали в течение по меньшей мере 6 часов при 22±3°C. Твердое вещество отфильтровывали через слой полипропиленового фильтра. Осадок на фильтре четырехкратно промывали, используя 340 г (4×85 мл) воды, до тех пор, пока значение pH промывной воды не составит ≤9. Твердое вещество сушили при 60°C в течение по меньшей мере 16 часов или до тех пор, пока потеря массы при высушивании (LOD) не составит ≤1%, получая 45,7 г (выход с поправкой 84,9%) соединения A4 в виде твердого вещества желто-коричневого цвета, температура плавления которого составляла 194-195°C.

Пример 4. Получение сукцинатной соли диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (т.е. соединения A6, соединения формулы (II))

Соединение A6 (т.е. соединение формулы (II), сукцинат 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида) получали согласно представленной ниже схеме синтеза.

В продуваемую азотом 1-литровую четырехгорлую круглодонную колбу загружали 11,16 г (0,0945 моль, 1,05 экв.) янтарной кислоты (A5) и 245 г (312 мл) 2-пропанола. Суспензию перемешивали и нагревали до 65±3°C, получая прозрачный раствор. Раствор фильтровали при нагревании через бумажно-стекловолоконный фильтр. Фильтрат выдерживали при 30±3°C в процессе добавления к A4. В продуваемую азотом 2-литровую четырехгорлую круглодонную колбу загружали 39,11 г (0,09 моль, 1,0 экв.) 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида (A4) и 1115 г (1420 мл) 2-пропанола. Полученную в результате суспензию перемешивали и нагревали до 80±3°C, получая мутный раствор желтого цвета. Раствор охлаждали до 70±3°C и фильтровали через слой целита массой 25 г. Теплый профильтрованный раствор A4 переносили в продуваемый азотом 3-литровый реактор системы Argonaut и повторно нагревали до 80±3°C. Раствор янтарной кислоты в 2-пропаноле добавляли в течение 1 часа, поддерживая в процессе добавления температуру на уровне 80±3°C. В смесь помещали затравочные кристаллы после добавления 80% раствора янтарной кислоты. Образец перемешивали при 80±3°C в течение 1 часа после завершения добавления, охлаждали до 20±3°C в течение 1 часа, выдерживали в течение 30 минут и твердое вещество отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали, используя 78 г (100 мл) 2-пропанола. Твердое вещество сушили при 60°C в течение по меньшей мере 16 часов или до тех пор, пока потеря массы при высушивании (LOD) не составит ≤1%, получая 47,16 г (выход с поправкой 94,9%) соединения A6 в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета, температура плавления которого составляла 202-203°C.

Пример 5. Исследование физической формы соединения формулы (II) при относительной влажности 90%

Чтобы понять его гигроскопичную природу, полученное в примере 4 соединение A6 исследовали в двух циклах изменения относительной влажности (RH) от 0 до 90 и обратно до 0%. Как показано в таблице 1 и на фиг.1, соединение A6 абсорбирует до 2% влаги при 90% RH в каждом цикле, демонстрируя слегка гигроскопичное поведение в условиях высокой влажности. Кроме того, в условиях 90% RH в каждом цикле наблюдали резкое повышение поглощения влаги, и различное поведение при сорбции и десорбции отражает образование гидратной формы, которое происходит в условиях 90% RH. На Фиг.2, 3 и 4 показано изменение физической формы соединения A6 при воздействии вплоть до 90% RH, поскольку наблюдали другую кристаллическую форму с эндотермическим переходом, который показывал потерю массы 3% около 100°C, с одновременным превращением в гидратную форму после воздействия 90% RH.

При 90% RH приблизительно 7,35% полученного в примере 4 соединения A6 превращалось из негидратной формы в гидратную форму.

Пример 6. Исследование физической формы соединения формулы (II) при относительной влажности 80%

Для подтверждения того, что изменение формы, наблюдаемое при 90% RH, не происходит при 80% RH, полученное в примере 4 соединение A6 исследовали в цикле изменения RH от 0 до 80 и обратно до 0%. Как показано в таблице 2 и на фиг.5, соединение A6 абсорбирует вплоть до 0,5% влаги при 80% RH, отражая почти негигроскопичное поведение при 80°C. На фиг.5 и 6 показана устойчивость физической формы соединения формулы (II) при воздействии 80% RH, что является признаком негидратной формы. Поскольку для устойчивости входящего в лекарственное средство вещества и полученного лекарственного средства желательной является устойчивость физической формы при 75% RH, соединение формулы (II) (негидратная форма) подходит для разработки.

При 80% RH только приблизительно 0,52% полученного в примере 4 соединения A6 превращается из негидратной формы в гидратную форму.

Пример 7. Растворимость

Растворимость негидратной формы в воде составляет приблизительно 30 мг/мл. Напротив, растворимость гидратной формы значительно ниже и составляет менее чем 0,5 мг/мл.

1. Сукцинатная соль диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, представленная формулой (II)

или его гидратная форма.

2. Соль по п. 1 в негидратной форме.

3. Соль по п. 1 в гидратной форме.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами циклинзависимой киназы, содержащая

(a) терапевтически эффективное количество соли по любому из пп. 1-3; и

(b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, растворитель или эксципиент.

5. Способ лечения заболевания, которое ослабляется ингибированием активности циклинзависимых киназ, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соли по любому из пп. 1-3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5-[2-[7-(трифторметил)-5-[4-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]этинил]-2-пиридинамина (соединение A), которое является полезным в лечении депрессии и других расстройств ЦНС.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы [I] и его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора Янус-киназы, в частности Янус-киназы 3 и Янус-киназы 2.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Cyc1 представляет собой имидазолил или триазолил; Cyc2 представляет собой фенил; Cyc3 представляет собой фенил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из S и N; R1 представляет собой галоген; s равно 0 или 1, R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, С1-8 алкил или С1-8 алкил, который замещен группой, выбранной из пиридила или -OC1-8 алкила; Y представляет собой N или C(R5); R4 представляет собой водород или С1-4 алкил; R5 представляет собой водород или галоген; или R3 и R4 могут быть взяты вместе с образованием С2 алкилена; где один углерод алкиленовой цепи может быть заменен серой; R6 представляет собой С1-8 алкил, Cyc10, галоген или Cyc10, замещенный галогеном или циано, где Cyc10 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 3-4 атома азота; m равно 2, где каждый R6 может быть одинаковым или различным; R7 представляет собой галоген, -NH2, -COOR48, -NHC(О)O-С1-8 алкил, -NHC(О)O-С1-4 алкилен-OC1-8 алкил; R48 представляет собой водород или С1-8 алкил; n равно 1 или 2, где n представляет собой целое число 2, каждый R7 может быть одинаковым или различным; и R62 представляет собой водород, их фармацевтически приемлемым солям или его сольватам.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) в которой X представляет собой группу (С1-С6)алкил, фенил, бензил, C(O)OR5 или C(O)NHR5; R1 представляет собой атом водорода или группу C(O)R6 или C(O)OR6; R2 представляет собой атом водорода или группу (С1-С6)алкил; или R2 совместно с R1 или X образуют насыщенную углеводородную цепь, которая образует 5- или 6-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода или группу (С1-С6)алкил; R4 представляет собой атом галогена или группу (С1-С6)алкил, (C1-С6)алкокси или фенилокси, причем указанная группа возможно замещена одним или более атомами галогена; Ar представляет собой тиофенильную или фенильную группу, возможно замещенную одним атомом галогена; и R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой группу (С1-С6)алкил, фенил-(С1-С6)алкил или фенил, возможно замещенный одним атомом галогена.

Изобретение относится к новым производным в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, общей формулы 1: Технический результат: получены новые гидробромиды 11-(4-трет-бутилбензил)- и 11-фенацилзамещенные 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазолы, обладающие анксиолитической активностью.

Изобретение относится к применению соединений общей формулы I Технический результат: получены новые соединения, а также фармацевтические композиции на их основе, которые могут быть применены для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин.

Изобретение относится к новому 9-бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолу (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены производные имидазобензимидазола, обладающие свойством разрушителей поперечных сшивок гликированных белков.

Изобретение относится к гетероциклилпиридинилпиразолам формулы (I), в которой R1-R5, X1, U, Q, W, a, b и n имеют значения, приведенные в формуле изобретения, и их агрохимически активным солям.

Изобретение относится к новым трициклическим соединениям формулы I и их фармацевтически применимым солям, обладающим активностью ингибиторов фермента гиразы В (GyrB) и топоизомеразы IV (ParE).

Изобретение относится к новым 2-аминозамещенным 6-метокси-4-трифторметил-9H-пиримидо[4,5-b]индолам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, а также к новым соединениям формулы (II), которые являются предшественниками соединений формулы (I).

Изобретение относится к соединениям Формулы I: в которой: Y1 представляет собой связь и Y2 представляет собой -N(R6)-; L1 и L2 каждый представляет собой связь; X1 представляет собой =N- или =C(R2)-; X2 представляет собой =N- или =C(R3)-; R1 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -CN, -C(O)N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, метила, -ОМе, -OCF3, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила; R2, R3 и R5 представляют собой водород; R6 представляет собой водород; R7 представляет собой водород и R8 выбран из водорода, необязательно замещенного С1-С4 алкила, необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила или необязательно замещенного фенила; либо R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино, который представляет собой необязательно замещенный пирролидин, необязательно замещенный пиперидин, необязательно замещенный морфолин или необязательно замещенный пиперазин; R9 выбран из водорода, необязательно замещенного С1-С4 алкила, необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила или необязательно замещенного фенила; А выбран из группы, состоящей из -C(O)-N(R7)-R8 или -C(O)-O-R9, или А представляет собой R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, -C(O)-O-R19, необязательно замещенного С1-С4 алкила, необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкила, С1-С4 галоалкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила, R19 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила и необязательно замещенного фенила; и R15 представляет собой водород или С1-С4 алкил; где замещенная группа замещена -СО2Н, нитрилом, гидроксилом, С1-С4 алкилом, C1-С4 алкокси, фенилом, С3-С6 циклоалкилом или диС1-С4 алкиламином, которые модулируют активность TNAP.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному хинолина формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А обозначает , или , R1 обозначает галоген или , в которой R4 и R5 каждый независимо представляет водород, низшую алкильную группу, или R4, R5 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 6-членное азотсодержащее алифатическое кольцо (при атом азота может быть замещен низшей алкильной группой), или R4 и атом азота, к которому он присоединен, вместе с кольцом А образуют 10-членное азотсодержащее конденсированное бициклическое кольцо (один атом углерода, составляющий азотсодержащее конденсированное бициклическое кольцо, может быть заменен атомом кислорода), и R5 представляет низшую алкильную группу, в которой линия, которую пересекает пунктирная линия, означает связь указанной выше общей формулы с другой структурной составляющей, R2 или R3 каждый независимо представляет NRaRb или -О-низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси группы), кольцо А является незамещенным или замещено R6 (где R6 обозначает один заместитель, выбранный из галогена, и -О-низшей алкильной группы (каждая алкильная группа может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси группы, Ra и Rb каждый представляет водород или низшую алкильную группу, m и n обозначают целое число от 0 до 1, где по меньшей мере один из R2, R3 и R6 обозначает -O-низшую алкильную группу, замещенную одной гидрокси группой и одним галогеном.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их вариантам. Предложенные соединения действуют как мощные антагонисты CCR (9) рецептора.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более R'; R' представляет собой галогено или метокси; X представляет собой СН; X1 представляет собой С(=O)ОСН3; Y представляет собой N; Y1 представляет собой ОН, N(Y1')2, NHS(=O)2Y1', NHC(=O)Y1', NHC(=O)С(СН3)2ОН или NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)Y1'; каждый Y1' независимо представляет собой Н, C1-6-алкил или низший циклоалкил; Y2 представляет собой Н.

Изобретение относится к соединению формулы Iyd или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы Iyd обладают ингибирующей активностью в отношении А1 рецептора или А2а рецептора.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (IV) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из C1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или метокси, и тетрагидропирана; R2 обозначает атом водорода; R3 обозначает -С(О)OC1-6алкил; R4 обозначает метил, метокси или -СН2ОСН3; R7 выбран из атома фтора, хлора, -CF3 и -OCF3; R8 независимо обозначает метил или гидроксиметил; R9 выбран из -NHCH3, циклопропила, 2,2-диметилциклопропила, трет-бутила, C1-6алкила, замещенного -ОН, и имидазолила; R10 обозначает атом водорода или гидроксиметил; а принимает значение 1 или 2; и b принимает значение 1 или 2.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или дейтерированной форме, обладающим активностью ингибитора JNK1 и JNK2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному хинолина формулы (I), где W является -N(R3)- или -C(R3aR3b)-; каждый R2 независимо выбран из галогена, С1-4алкокси, Y представляет собой -E-D; D представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О, где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной группой R1; Е представляет собой связь; R1 представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-С1-6алкилом, R6; R3a представляет собой гидроксил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, C1-6алкил, который замещен -NR10R11, C1-6алкил, который замещен -С(=O)-NR10R11; R3b представляет собой водород; или R3a и R3b объединены с образованием =O или с образованием =СН-С0-4алкила, который замещен R3c; R3c представляет собой циано; R3 представляет собой С2-6алкинил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалоС1-6алкил, C1-6алкил, который замещен R9, С2-6алкинил, который замещен R9, C1-6алкил, который замещен -NR10R11; R6 представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом О; R9 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О, каждый необязательно и каждый независимо, замещены одним заместителем, выбранным из =O, С1-4алкила, С1-4алкокси, S(=O)2-NR14R15, С1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)2-галоС1-4алкилом, 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего два атома N, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16; каждый R10 и R11 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, галоС1-6алкил; каждый R14 и R15 независимо представляет собой С1-4алкил; R16 представляет собой С1-4алкокси; n независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4; а также к его фармацевтически приемлемой соли и любой его таутомерной или стереохимически изомерной форме.

Изобретение относится к области фармации, клинической и экспериментальной медицины и ветеринарии, в частности к новым соединениям-ингибиторам р38 MAP киназы структуры типа (I)-(VII), которые могут быть использованы для лечения или профилактики спайкообразования.

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан.
Изобретение относится к способу получения 3-хлор-N-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридил)- , , -трифтор-2,6-динитро-п-толуидина, который включает (1) стадию взаимодействия 2-амино-3-хлор-5-трифторметилпиридина и 2,4-дихлор-3,5-динитробензотрифторида в присутствии щелочного компонента, выбранного из группы, включающей гидроксиды и карбонаты щелочных металлов и гидроксиды и карбонаты щелочноземельных металлов в качестве щелочного вещества, растворителя, выбранного из группы, включающей кетоны, нитрилы, простые эфиры и сложные эфиры и достаточное количество воды для практически полного растворения щелочного компонента, (2) стадию нейтрализации или подкисления реакционной смеси кислотой и (3) стадию удаления растворителя из смеси, содержащей 3-хлор-N-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридил)- , , -трифтор-2,6-динитро-п-толуидин в качестве продукта реакции, и реакционный растворитель, дистилляцией для осаждения кристаллов продукта, где на стадии (1), воды присутствует в количестве 20-40% по отношению к общему количеству воды и растворителя.

Изобретение относится к новой сукцинатной соли диметиламида 7-циклопентил-2--7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, представленной формулой, в виде гидратной и негидратной формы. Соединение может найти применение для лечения заболевания, которое ослабляется ингибированием активности циклинзависимых киназ, в частности киназ CDK1, CDK2, CDK3, CDK4 CDK5, CDK6 и CDK9. Таким заболеванием может быть рак молочной железы, рак мочеполовых органов, рак легких, рак поджелудочной железы и т.д. Сукцинатная соль соответствует структурной формуле, указанной ниже. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 7 пр.

Наверх