Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения



Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения

 


Владельцы патента RU 2631321:

ЦЗЯНСУ ХЭНЖУЙ МЕДСИН КО., ЛТД. (CN)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к кристаллической форме I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида, способу ее получения, фармацевтической композиции на ее основе и ее применению. Технический результат: полученная кристаллическая форма I дималеата обладает хорошей стабильностью кристаллов и химической стабильностью и может быть применена для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) тирозиновой протеинкиназой или HER-2 рецепторной тирозиновой протеинкиназой. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 7 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к кристаллической форме дималеата ингибиторов тирозинкиназы, в частности к кристаллам формы I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида, их получению и применению.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

За последние годы смертность от рака в нашей стране заметно возросла. Рак серьезно угрожает жизни и качеству жизни людей. Таким образом, на сегодняшний день приоритетной задачей и значимым предметом изысканий медико-биологических наук являются новые лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний, обладающие высокой эффективностью и низкой токсичностью. Рецепторная тирозинкиназа представляет собой вид трансмембранного белка, вовлеченного в передачу сигнала. Показано, что более 50% продуктов протоонкогенов и онкогенов, аномальная экспрессия которых вызывает образование опухолей, обладают тирозинкиназной активностью. С 2001 ингибитор тирозинкиназы был одобрен для коммерческого использования, он стал представителем нового класса лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний (противораковых) с выдающимися свойствами.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является представителем семейства рецепторных тирозинкиназ. Каскад реакций рецептора эпидермального фактора роста играет очень важную роль в образовании и прогрессировании опухолей, указанный рецептор стал основным предметом исследований и одной из разрабатываемых мишеней в области лечения рака. Подобные лекарственные средства, которые сейчас уже присутствуют на рынке, включают эрлотиниб, гефитиниб и лапатиниб (тайкерб, GW572016), а также нератиниб, который сейчас находится в фазе клинических испытаний. В WO 2011029265 раскрыт способ получения соединения (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида (в целях удобства обозначен ниже как SHR1258). Молекула этого лекарственного средства имеет явные преимущества в отношении фармакокинетики и фармакодинамики. Хотя в WO 2011029265 раскрыта химическая структура и способ получения соединения SHR1258, но указания об условиях перевода указанного соединения в соль отсутствуют. В китайской заявке на изобретение 201110062359,8 приведено описание дималеата этого соединения (обозначаемого ниже как дималеат SHR1258), и его структура соответствует следующей:

Тем не менее, авторы изобретения не проводили дополнительного исследования указанной полиморфной формы вещества и способа получения дималеата SHR1258. Как известно специалистам в данной области техники, полиморфная структура фармацевтически активного компонента всегда влияет на химическую стабильность лекарственного средства. Различные условия хранения и кристаллизации могут приводить к изменению в полиморфной структуре соединения, которое иногда сопровождается другими формами полиморфной формы вещества. В основном, аморфный лекарственный продукт не имеет регулярной кристаллической структуры, часто имеет другие недостатки, такие как низкая стабильность продукта, меньший размер частиц, затрудненная фильтрация, легкость образования агломератов и низкая текучесть. Таким образом, необходимо улучшать все параметры вышеуказанного продукта. Необходим поиск новой полиморфной формы вещества, которая обладает более высокой полиморфной чистотой и лучшей химической стабильностью.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложена стабильная кристаллическая форма дималеата SHR1258 и способ ее получения.

Автор изобретения протестировал серию продуктов кристаллизации дималеата SHR1258, полученных в разных условиях, методом рентгеновской дифрактограммы и в тесте дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Результаты подтвердили, что стабильная кристаллическая форма дималеата SHR1258, которая обозначена как кристаллы формы I, может быть получена при нормальных условиях кристаллизации. Изображения ДСК кристаллов формы I дималеата SHR1258 показывают отчетливый объединенный пик поглощения при 130°С. Рентгеновская дифрактограмма представлена на Фиг. 1 при использовании Cu-Kα излучения для получения рентгеновских дифрактограмм, представленных 2θ углами и межплоскостным расстоянием в кристаллах (значение d), на которой характеристическими пиками являются: 6,28 (14,06), 6,74 (13,10), 10,60 (8,34), 11,58 (7,64), 13,50 (6,55), 14,90 (5,94), 15,80 (5,60), 18,26 (4,85), 20,66 (4,30), 21,14 (4,20), 22,96 (3,87), 24,34 (3,65), 25,54 (3,49) и 26,12 (3,41).

Способ получения кристаллов формы I согласно настоящему изобретению не предполагает особых ограничений для существующей формы дималеата SHR1258 в качестве исходного материала, который может быть использован в любой кристаллической или аморфной форме. Способ получения кристаллов формы I дималеата SHR1258 согласно настоящему изобретению включает следующие стадии.

При использовании низкомолекулярных органических растворителей предпочтительно выбирают полярные органические растворители с малым числом углеродных атомов и высокой летучестью, которые могут быть использованы в качестве кристаллизующего растворителя, такие как спирты, кетоны, сложные эфиры или их смесь; для перекристаллизации дималеата SHR1258 более предпочтительны изопропиловый спирт, ацетон, этилацетат, тетрагидрофуран или их смесь. Растворитель для кристаллизации может быть одиночным растворителем или смесью растворителей, включающей вышеупомянутые растворители.

Более конкретно, способ получения кристаллов формы I дималеата SHR1258 включает следующие стадии:

(1) смесь SHR1258 и малеиновой кислоты или дималеата SHR1258 в твердом состоянии растворяют в достаточном количестве органических растворителей и полученный раствор охлаждают для кристаллизации;

(2) кристаллы фильтруют, промывают и высушивают.

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения органический растворитель стадии 1 выбирают из одного или более растворителя, включающего спирты с не более чем тремя углеродными атомами, ацетон, сложные этиловые эфиры, тетрагидрофуран, предпочтительно этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран.

Кроме того, наиболее предпочтительный одиночный растворитель представляет собой изопропиловый спирт.

Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предпочтительная смесь растворителей представляет собой смесь этанола и тетрагидрофурана. Соотношение двух указанных растворителей не ограничено, при этом согласно варианту реализации предпочтительно объемное соотношение 1:1.

Способ перекристаллизации не ограничен каким-либо определенным, и перекристаллизация может быть проведена обычными методами данной области техники, например, дималеат SHR1258 нагревают, чтобы растворить в органическом растворителе, а затем раствор оставляют постепенно охлаждаться для начала кристаллизации или раствор перемешивают, чтобы началась кристаллизация; после кристаллизации полученный в результате осадок собирают с помощью фильтрации и затем высушивают. В частности, необходим способ полного превращения для образования стабильной кристаллической формы, а когда процесс кристаллизации протекает слишком быстро, что обычно вызвано пересыщенным состоянием раствора, легко образуются аморфные структуры или кристаллы с более низкой растворимостью. Увеличение объема растворителя или снижение скорости кристаллизации будет способствовать образованию стабильной формы кристаллов высокой чистоты. Кристаллы, полученные с помощью фильтрации, обычно высушивают под вакуумом приблизительно при температуре от 30 до 100°С, предпочтительно при температуре от 40 до 60°С, чтобы удалить используемый для перекристаллизации растворитель.

Полученную кристаллическую форму дималеата SHR1258 определяют с помощью ДСК и рентгеновской дифрактограммы. При этом также определяют и остаточный растворитель.

Кристаллы дималеата SHR1258, полученные согласно настоящему способу, не содержат или содержат очень мало остаточного растворителя, что соответствует требованию государственной фармакопеи для остаточного растворителя в лекарственных средствах. Таким образом, кристаллы согласно настоящему изобретению могут быть надлежащим образом использованы в качестве активного фармацевтического компонента.

Результаты исследования показывают, что стабильность кристаллов формы I дималеата SHR1258, полученных согласно настоящему изобретению, значительно лучше, чем аморфной формы в условиях высокой температуры и высокой влажности. Кроме того, кристаллы формы I обладают хорошей стабильностью в условиях размалывания, давления и нагревания, что соответствует требованиям получения, транспортировки и хранения лекарственных средств. Заявленный способ получения стабилен и воспроизводим, что особенно хорошо подходит для промышленного производства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 представлена рентгеновская дифрактограмма для кристаллов формы I дималеата SHR1258.

На Фиг. 2 представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллов формы I дималеата SHR1258.

На Фиг. 3 представлена рентгеновская дифрактограмма для аморфной формы дималеата SHR1258.

На Фиг. 4 представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии для аморфной формы дималеата SHR1258.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими подробными примерами, которые никоим образом не следует понимать как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Экспериментальные приборы

1. Температурный анализ (ДСК)

Тип прибора: Perkin-Elmer Pyris 1 Series Thermal Analysis System

Газ продувки: азот

Скорость нагревания: 10,0°С/мин

Температурный диапазон: от 50 до 300°С

2. Спектр рентгеновской дифрактограммы

Тип прибора: D/Max-RA Japan rigaku X-ray powder diffraction

Излучение: монохроматическое Cu-Kα излучение (λ=1,5418Å)

Режим сканирования: θ/2θ, угловое сканирование 2-40°

Напряжение: 40 кВ, Ток: 40 мА

Пример 1

1,0 г SHR1258 (полученного в соответствии с патентом WO 2011029265) и 0,4 г малеиновой кислоты растворяли в 25 мл изопропилового спирта при нагревании. Твердое вещество присутствовало в конденсате. После завершения нагревания полученную смесь перемешивали, чтобы выпал осадок. Полученный осадок собирали с помощью фильтрации и затем высушивали при 45°С под вакуумом в течение ночи с получением 0,85 г кристаллов дималеата SHR1258. Выход: 60%. На Фиг. 1 показана рентгеновская дифрактограмма, на которой характеристическими пиками являются: 6,28 (14,06), 6,74 (13,10), 10,60 (8,34), 11,58 (7,64), 13,50 (6,55), 14,90 (5,94), 15,80 (5,60), 18,26 (4,85), 20,66 (4,30), 21,14 (4,20), 22,96 (3,87), 24,34 (3,65), 25,54 (3,49) и 26,12 (3,41). Изображение ДСК показано на Фиг. 2 с острым пиком поглощения плавления при 131,429°С. Кристаллы были определены как кристаллы формы I.

Пример 2

1,0 г SHR1258 и 0,4 г малеиновой кислоты растворяли в 20 мл этанола при нагревании. После завершения нагревания смесь перемешивали в течение ночи (отделившееся твердое вещество было липким). На следующий день к смеси добавляли 30 мл диэтилового эфира и перемешивали. Полученный в результате осадок собирали с помощью фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и затем высушивали с получением 1,03 г твердого вещества желтого цвета. Выход: 73,5%. На Фиг. 3 показана рентгеновская дифрактограмма этого твердого вещества, характеристические пики на изображении отсутствуют. Изображение ДСК, показанное на Фиг. 4, не содержит пика поглощения плавления ниже 170°С. Указанные данные свидетельствуют, что продукт находился в аморфной форме.

Пример 3

К 1,0 г дималеата SHR1258 (полученного в соответствии с примером 2) добавляли 5 мл метанола и смесь нагревали до появления конденсата, пока не был получен раствор. Растворитель удаляли испарением под вакуумом и добавляли 20 мл изопропилового спирта. Твердое вещество растворялось полностью при нагревании, но конденсат содержал некоторое количество твердого вещества. После завершения нагревания смесь оставляли для кристаллизации. Осадок собирали с помощью фильтрации и высушивали с получением 0,80 г твердого вещества. Выход: 80,0%. После сравнения рентгеновской дифрактограммы и изображений ДСК кристаллы были определены как кристаллы формы I дималеата SHR1258.

Пример 4

2,0 г SHR1258 и 0,8 г малеиновой кислоты нагревали, чтобы растворить в 26 мл смеси этанола и тетрагидрофурана (в объемном соотношении 1:1). Указанный раствор перемешивали на водяной бане при 45°C с отделением твердого вещества. После завершения нагревания смесь перемешивали для кристаллизации. Осадок собирали с помощью фильтрации и высушивали при 45°С под вакуумом в течение ночи с получением 2,3 г кристаллов. Выход: 82,0%. После сравнения рентгеновской дифрактограммы и изображений ДСК указанные кристаллы были определены как кристаллы формы I дималеата SHR1258.

Пример 5

1,0 г дималеата SHR1258 в твердом состоянии (полученного в соответствии с примером 2) добавляли в 5 мл воды. Смесь нагревали до появления конденсата, пока не был получен раствор. Раствор перемешивали, чтобы вызвать выпадение осадка, и на следующий день появлялось твердое липкое вещество. Осадок собирали с помощью фильтрации и высушивали с получением 0,68 г твердого вещества. Выход: 68,3%. После сравнения рентгеновской дифрактограммы и изображений ДСК указанное вещество было определено как аморфная форма дималеата SHR1258.

Пример 6

Кристаллы формы I дималеата SHR1258, полученные в примере 1, и аморфную форму дималеата SHR1258, полученную в примере 2, подвергали контакту с воздухом, чтобы протестировать стабильность в разнообразных условиях, включая освещение (4500 лк (люкс)), нагревание (60°С), влажность (относительная влажность 90%). Продолжительность указанного исследования составляла пять и десять дней, результаты ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) приведены в таблице 1.

Кристаллы формы I дималеата SHR1258 и аморфную форму дималеата SHR1258 подвергали контакту с воздухом в разнообразных условиях, включая освещение, нагревание и влажность. Результаты показывают, что стабильность кристаллов формы I дималеата SHR1258 и аморфной формы дималеата SHR1258 является сходной на свету, не обладая статистически значимым различием. Кристаллы формы I дималеата SHR1258 более стабильны, чем аморфный дималеат SHR1258, в условиях высокой температуры и влажности.

Пример 7

Кристаллы формы I SHR1258 дималеата, полученные в примере 1, размалывали, нагревали и спрессовывали, затем оценивали с помощью изображений рентгеновской дифрактограммы и изображений ДСК. Результаты показывают, что кристаллы стабильны, данные приведены в таблице 2.

1. Кристаллы формы I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида, отличающиеся тем, что при использовании Cu-Kα излучения для получения рентгеновских дифрактограмм, представленных 2θ углами и межплоскостным расстоянием в кристаллах, кристаллы характеризуются рентгеновской дифрактограммой, как показано на Фиг.1, на которой характеристическими пиками являются: 6,28 (14,06), 6,74 (13,10), 10,60 (8,34), 11,58 (7,64), 13,50 (6,55), 14,90 (5,94), 15,80 (5,60), 18,26 (4,85), 20,66 (4,30), 21,14 (4,20), 22,96 (3,87), 24,34 (3,65), 25,54 (3,49) и 26,12 (3,41).

2. Способ получения кристаллов формы I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида по п.1, включающий следующие стадии:

1) смесь любой кристаллической или аморфной формы (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида и малеиновой кислоты или любой кристаллической формы или аморфной формы дималеата (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида в твердом состоянии нагревают для растворения в достаточном количестве органического растворителя, затем охлаждают для кристаллизации, при этом указанный органический растворитель представляет собой один или более растворителей, выбранных из спирта с не более чем 3 углеродными атомами, ацетона, этилацетата, тетрагидрофурана, предпочтительно этанола, изопропилового спирта, тетрагидрофурана;

2) кристаллы фильтруют, промывают и высушивают.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что органический растворитель на стадии 1) представляет собой изопропиловый спирт.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что органический растворитель на стадии 1) представляет собой смесь этанола и тетрагидрофурана.

5. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой, включающая кристаллы формы I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Применение кристаллов формы I по п.1 или фармацевтической композиции по п.5 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой, при этом указанную протеинкиназу выбирают из EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) тирозиновой протеинкиназы или HER-2 рецепторной тирозиновой протеинкиназы.

7. Применение кристаллов формы I по п.1 или фармацевтической композиции по п.5 для получения лекарственного средства для лечения рака, при этом указанная форма рака представляет собой рак легких, рак молочной железы, плоскоклеточную карциному или рак желудка.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Cyc1 представляет собой имидазолил или триазолил; Cyc2 представляет собой фенил; Cyc3 представляет собой фенил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из S и N; R1 представляет собой галоген; s равно 0 или 1, R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, С1-8 алкил или С1-8 алкил, который замещен группой, выбранной из пиридила или -OC1-8 алкила; Y представляет собой N или C(R5); R4 представляет собой водород или С1-4 алкил; R5 представляет собой водород или галоген; или R3 и R4 могут быть взяты вместе с образованием С2 алкилена; где один углерод алкиленовой цепи может быть заменен серой; R6 представляет собой С1-8 алкил, Cyc10, галоген или Cyc10, замещенный галогеном или циано, где Cyc10 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 3-4 атома азота; m равно 2, где каждый R6 может быть одинаковым или различным; R7 представляет собой галоген, -NH2, -COOR48, -NHC(О)O-С1-8 алкил, -NHC(О)O-С1-4 алкилен-OC1-8 алкил; R48 представляет собой водород или С1-8 алкил; n равно 1 или 2, где n представляет собой целое число 2, каждый R7 может быть одинаковым или различным; и R62 представляет собой водород, их фармацевтически приемлемым солям или его сольватам.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ie) или его фармацевтически приемлемым солям: где Z представляет собой NR7R8 или S(O)aR7, где а имеет значение 0; R1 представляет собой Н или C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C1-С6 алкоксила; каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и Т1 представляет собой Н, С1-С3 алкил; R3 представляет собой Н или галоген; R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил; R6 представляет собой Н, галоген, -C(O)NRaRb или RS2, где RS2 представляет собой C1-С6 алкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от 0 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из О, N или S, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой Н, C1-С6 алкил или Ra и Rb вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4 алкильный линкер и Т4 представляет собой Н, C1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С(О)-C1-С6алкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O) или С1-С3 алкильный линкер, где Rk представляет собой Н или C1-С6 алкил, и Т5 представляет собой Н, C1-С6 алкил; R8 представляет собой Н, C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном или C1-С6 алкоксилом, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S; или R7 и R8 вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S или N, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-Т6, где Q6 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер и Т6 представляет собой Н, галоген, C1-С6 алкил; и R12 представляет собой галоген, C1-C6 алкоксил, С2-С6 алкенил или C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где один из А1 и А2 представляет собой -NR9-, а другой представляет собой -СН2-; R1 представляет собой галоген; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, галоген; R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил; R6 представляет собой галоген; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкокси, гало-С1-С6-алкокси или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пиридинил, пиразолил, где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила; и R9 представляет собой водород, С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, формил или С1-С6-алкоксикарбонил.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулой (I) или его N-оксиду, где X1, Х2, Х3 и Х4 независимо представляют собой CR4 или N, где 0 или 1 из X1-X4 может представлять собой N; Y1, Y2 и Y3 представляют собой водород; R1 выбран из водорода, , С6 арила, 6-членного гетероциклоалкила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N и О, и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где каждый из С6- арила, 6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; R2 выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; причем если Х5 представляет собой N, R2 выбирают из галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила, и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, циано, оксо, C1-6 алкокси, -C(O)OR5, -C(O)R5, C1-6 алкила, при этом C1-6 алкил может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена и циано; R5 представляет собой C1-6 алкил; и где центральная структура Формулы I, ограниченная Х5, Х6, Х7 и Х8, представляет собой: или Также изобретение относится к конкретным соединениям, способу ингибирования секреции передачи сигналов WNT в клетке, применению соединения формулы (I), способу лечения расстройства, опосредованного путем WNT.

Изобретение относится к производным индолин-2-она, формулы A, которые представляют собой ингибиторы протеинкиназ, предназначенные для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак легких, колоректальный рак, рак печени и острый миеломоноцитарный лейкоз.

Настоящее изобретение относится к новым пиридазинамидам формулы I, где все переменные заместители определены в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) где: R1 выбран из группы, состоящей из: метила; трифторметила; R2 выбран из группы, состоящей из: метила, необязательно замещенного циклопропилом; циклопентила; или R1 и R2, вместе с соединяющими их атомами, образуют 2,2-дифтор-1,3-диоксолановое кольцо формулы (q), конденсированное с фенильной группой, которая несет группы -OR1 и -OR2, где звездочки указывают на атомы углерода, совместно используемые таким фенильным кольцом: R19 представляет собой водород; R3 является одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атомов галогена; Z представляет собой группу -(СН2)n-, где n равно 0 или 1; А представляет собой насыщенную и моноциклическую (С3-С7) гетероциклоалкиленовую группу, выбранную из представленного ниже списка ди-радикалов:; ; ; ; ; ; ; ; ,где символы [3] и [4] указывают на точки присоединения группы А с группами Z и К соответственно; K выбран из группы, состоящей из: -(СН2)mC(О)R4, где m может быть равно 0 или 1; -С(О)(CH2)jR4, где j может быть равно 1 или 2; -SO2(СН2)pR4, где p может быть равно 0, 1 или 2; -(СН2)ySO2R4, где y может быть равно 1 или 2; -(CH2)zR4, где z может быть равно 1; и -С(O)(CH2)2SO2R4; R4 представляет собой кольцевую систему, которая представляет собой моно- или бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, выбранную из фенила, (С3-С8) циклоалкила, (С3-С7) гетероциклоалкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH и О, или гетероарила, такое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами R5, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из списка, состоящего из: -ОН; (С3-С7) гетероциклоалкил(С1-С4) алкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, О; 5-6-членного гетероарила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N и О; группы -OR6, где R6 выбран из группы, состоящей из (C1-С6) галогеналкила; группы -SO2R7, где R7 представляет собой (С1-С4) алкил; и метила, необязательно замещенного одним или несколькими (С3-С7) циклоалкилами; атомов галогена; CN; NR8R9, где R8 и R9 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С4) алкилен-NR13R14, где R13 и R14 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены насыщенное (С3-С7)гетероциклическое кольцо; группы -SO2R15, где R15 выбран из группы, состоящей из: (C1-С4) алкила; группы -C(O)OR17, где R17 выбран из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила; или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими (C1-С6) алкилом; (С1-С2) алкилен-NR8R9, как указано выше; COR10, где R10 представляет собой (C1-С6) алкил; оксо; -SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С4) алкил или NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; -COOR12, где R12 представляет собой Н, (С1-С4) алкил или (С1-С4) алкилен-NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; и -CONR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; где группы R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17 и R19 в каждом случае могут иметь одинаковое или разное значение, если присутствуют в количестве более одной группы; и их N-оксидные производные на пиридиновом кольце или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению общей формулы в которой A выбирают из групп (a), (b) или (c): (a) или (b) или представляет собой циклоалкил, возможно, замещенный низшим алкилом (c); Ar1 представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N-R1 или О; R1 представляет собой S(O)2-низший алкил, C(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, или же представляет собой C(O)-низший алкил, низший алкил, циано-группу, циклоалкил, или представляет собой шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота, замещенный низшим алкилом, циано-группой, C(O)-низшим алкилом, галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном или низшей алкокси-группой; или представляет собой фенил, замещенный циано-группой или галогеном; R2 представляет собой низший алкил, галоген, пиразолил, 3-метил-[1,2,4]оксазолил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, пиридил, замещенный циано-группой, или представляет собой фенил, замещенный галогеном, или представляет собой циано-группу, низшую алкокси-группу, или представляет собой пиперидин-2-он; или фармацевтически активным солям соединения формулы I.

Изобретение относится к новому терапевтическому средству для лечения болезни Альцгеймера. В частности, изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I): [в которой Ar1 обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил и т.д.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (IV) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из C1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или метокси, и тетрагидропирана; R2 обозначает атом водорода; R3 обозначает -С(О)OC1-6алкил; R4 обозначает метил, метокси или -СН2ОСН3; R7 выбран из атома фтора, хлора, -CF3 и -OCF3; R8 независимо обозначает метил или гидроксиметил; R9 выбран из -NHCH3, циклопропила, 2,2-диметилциклопропила, трет-бутила, C1-6алкила, замещенного -ОН, и имидазолила; R10 обозначает атом водорода или гидроксиметил; а принимает значение 1 или 2; и b принимает значение 1 или 2.

Изобретение относится к новой сукцинатной соли диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, представленной формулой (II), в виде гидратной и негидратной формы.

Изобретение относится к новой комбинации а) соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли и b) абиратерона или его фармацевтически приемлемой соли, взятых в терапевтически активном количестве.

Изобретение относится к производным линейных гетероаренантрацендионов, содержащим в положении 2 замещенную карбоксамидную группу, соответствующим формуле, приведенной ниже, а также их таутомерным формам и фармацевтически приемлемым солям, где X означает независимо гетероатом, выбранный из О, S, или NH-группу; Y независимо означает остаток диамина, один из атомов азота которого непосредственно связан с карбонильной группой в положении 2 гетероциклического ядра гетероаренантрацендиона, выбранный из группы диаминоалканов, циклических диаминов, аминопроизводных циклических аминов, необязательно замещенный по атомам азота или углерода одним или несколькими заместителями.

Группа изобретений относится к медицине и относится к режиму дозирования ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) при лечении рака у пациента. В качестве ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы используется 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина или его фармацевтически приемлемая соль в терапевтически эффективном количестве, составляющим от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день, в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.

Группа изобретений относится к области медицины и биотехнологии и может быть использовано для получения противоопухолевых препаратов, содержащих конъюгат на основе альфа-фетопротеина и противоопухолевого средства.

Изобретение относится к 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновым кислотам, представленным общей формулой I, где R1 представляет собой -OR2, -SR3, -NR4R5, где R2 представляет собой арильный фрагмент, замещенный в различных положениях галогенами, оксиалкильными группами; R3 представляет собой конденсированные гетероциклические системы, выбранные из группы бензотиазолов; -NR4R5 представляет собой замещенные или незамещенные гетероциклические системы, в которых атом азота включен в насыщенный гетероцикл, выбранные из группы: 3,4-дигидрохинолинов-2(Н), пиразолов, замещенных метилом и нитрогруппой.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы [I] и его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора Янус-киназы, в частности Янус-киназы 3 и Янус-киназы 2.

Изобретение относится к аналогам циклоспорина-А, содержащим модификации заместителей по положениям 1 и 3 аминокислот, согласно следующей Формуле (I). Предложенные соединения обладают сродством к циклофилину, включая циклофилин-А, и сниженной иммунодепрессивной активностью по сравнению с циклоспорином-А и его аналогами, модифицированными только по положению 1.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид⋅3/4 гидрата, включающего взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным следующей формулой [1], в присутствии спиртов и в присутствии карбоновой кислоты, которая включает муравьиную кислоту или щавелевую кислоту, или в присутствии спиртов и в отсутствие минеральной кислоты и в отсутствие сульфоновой кислоты с получением 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида, где в формуле [1] каждый R независимо представляет C1-3 алкильную группу; взаимодействие полученного 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида с кислотным соединением соляной кислоты, с получением гидрата кислотной соли 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида; и взаимодействие полученного гидрата кислотной соли 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида с по меньшей мере одной солью, выбранной из группы, состоящей из ацетата натрия, формиата натрия, формиата калия и малата натрия, в присутствии соляной кислоты в качестве кислотного растворителя, при температуре от комнатной температуры до 60°С от 1 минуты до 24 часов, с получением 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид⋅3/4 гидрата.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к фармацевтической композиции для лечения или профилактики рака поджелудочной железы, экспрессирующего CAPRIN-1, содержащей в качестве активного ингредиента антитело или его фрагмент в эффективном количестве, которые обладают специфической иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1, или конъюгат антитела или его фрагмента с противоопухолевым средством в эффективном количестве, а также к фармацевтической комбинации, ее содержащей.

Изобретение относится к области дерматологии и представляет собой способ лечения состояний кожи у пациента, страдающего от них, включающий введение указанному пациенту фармацевтического состава, содержащего терапевтически эффективное количество 7-(1Н-имидазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей, причем состояние выбрано из розацеа, молниеносной формы розацеа, солнечной эритемы, псориаза, прилива крови к лицу и покраснения, связанных с приливами жара, эритемы, связанной с приливами жара, фотостарения, телеангиэктазии лица, ощущения покалывания или жжения, эритемы кожи и гиперактивности кожи с расширением кровеносных сосудов кожи.
Наверх