Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов



Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов
Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов
Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов
Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов
Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов

 


Владельцы патента RU 2631432:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов, представленных общей формулой II (а-в), где Ar=C6H4Br-4 (а), C6H4Cl-4 (б), Ph (в), X=Н (а, б), Cl (в). Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов осуществляют путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиобензамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. В качестве растворителя используют сухой толуол. Технический результат – получение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нонана, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из индол-2,3-диона (A. Dandia, G. Sharma, R. Singh, A. Laxkar ARKIVOC, Volume 2009, Issue 14, pp. 100-108). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]-нон-2,8-диен-4,7-дионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-в) с тиобензамидом в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

I и II: Ar=С6Н4Br-4 (а), С6Н4Cl-4 (б), Ph (в), X=Н (а, б), Cl (в).

Процесс ведут при температуре 110°С, а в качестве растворителя используют сухой толуол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 9-(4-Бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дион (IIа).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-бромбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 25 мл сухого толуола добавляли раствор 1.0 ммоль тиобензамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 10 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 83%, т.пл. 189-190°С (разл., толуол). Соединение (IIа) C25H15BrN2O5S.

Найдено, %: С 56.15; Н 2.73; N 5.18.

Вычислено, %: С 56.09; Н 2.82; N 5.23.

Соединение (IIа) - светло-желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольной гидроксильной группы со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3516 см-1, лактамных карбонильных групп (С4=O, С7=O) при 1746 и 1699 см-1, кетонной карбонильной группы С(C6Н4Br-4)=O при 1672 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIа), снятом в растворе ДМСО-d6, присутствуют сигналы протонов ароматических колец в области 6.75-8.01 м.д. и синглет енольного протона ОН группы при 9.79 м.д.

Пример 2. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-9-(4-хлорбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дион (IIб).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iб) в 25 мл сухого толуола добавляли раствор 1.0 ммоль тиобензамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 10 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 82%, т.пл. 198-199°С (разл., толуол). Соединение (IIб) C25H15ClN2O5S.

Найдено, %: С 61.07; Н 3.15; N 5.62.

Вычислено, %: С 61,17; Н 3.08; N 5.71.

Соединение (IIб) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольной гидроксильной группы со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3514 см-1, лактамных карбонильных групп (С4=O, С7=O) при 1747 и 1690 см-1, кетонной карбонильной группы С(С6Н4Cl-4)=O при 1674 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d6, присутствуют сигналы протонов ароматических колец в области 6.76-8.01 м.д. и синглет енольного протона ОН группы при 9.83 м.д.

Пример 3. 9-Бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорофенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дион (IIв).

К раствору 1.0 ммоль 3-бензоил-8-хлорпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iв) в 25 мл сухого толуола добавляли раствор 1.0 ммоль тиобензамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 10 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 91%, т.пл. 201-202°С (разл., толуол). Соединение (IIв) C25H15ClN2O5S.

Найдено, %: С 61.21; Н 3.17; N 5.61.

Вычислено, %: С 61.17; Н 3.08; N 5.71.

Соединение (IIв) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольной гидроксильной группы со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3236 см-1, лактамных карбонильных групп (С4=O, С7=O) при 1744 и 1709 см-1, кетонной карбонильной группы C(Ph)=O при 1668 см-1

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIв), снятом в растворе ДМСО-d6, присутствуют сигналы протонов ароматических колец в области 6.93-8.05 м.д. и синглет енольного протона ОН группы при 10.21 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов. (IIа-в) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Фисенко В.П. (ред.). - М.: ИИА Ремедиум, 2000. - С. 264-273]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME. Микробная нагрузка соответствовала 2,5*105 микробных тел в 1 мл. Микробную взвесь вносили в изготовленные разведения препаратов в питательной среде. Предварительно все соединения растворяли в 0,5 мл диметилсульфоксида.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х музейных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Escherichia coli (штамм 1257) полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Анализ полученных данных показал:

- соединения IIа и IIб обладают бактериостатическим действием в концентрации 15,6 мкг/мл в отношении штамма Staphylococcus aureus, бактерицидный эффект наступает от концентраций в 62,5 мкг/мл,

- выявлен ингибирующий эффект в отношении Staphylococcus aureus в концентрации 7,8 мкг/мл у соединения IIв, бактерицидные свойства достигнуты в концентрации 62,5 мкг/мл.

1. Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с тиобензамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов

где Ar=C6H4Br-4 (а), C6H4Cl-4 (б), Ph (в), X=Н (а, б), Cl (в).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют сухой толуол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где А является таким, как указано в формуле изобретения, R выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, пир каждый независимо выбран из 0, 1 и 2, при условии, что n+р=2; Y представляет собой -О- или -S-; R1, R2, R3, R4 независимо в каждом положении выбраны из Н и C1-6 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из -С(O)-СН2-индол-3-ила, -С(O)-(СН2)2-индол-3-ила, -С(O)-(CH2)3-индол-3-ила, транс-С(O)-(СН=СН)-индол-3-ила, -SO2-4-фторфенила, -С(O)-СН(н-пропила)2, -С(O)-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенила), -С(O)-СН(NH2)-СН2-индол-3-ила и -С(O)-СН2СН3; и R6 представляет собой Н.

Изобретение относится к замещенным 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановым кислотам общей формулы I , в которой R=NO2 (Ia); R=ОСН3 (Iб); R=СН3 (Iв); R=Н (Iг).
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и касается интраоперационной профилактики инфекции области хирургического вмешательства при герниопластике сетчатыми имплантами.

Изобретение относится к биотехнологии. Описаны выделенные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связывают токсин В и/или А С.
Группа изобретений относится к медицине, а именно к оториноларингологии и рентгенологии. Группа изобретений состоит из способа определения степени эндолимфатического гидропса (ЭГЛ), способа выбора тактики лечения ЭГЛ и способа оценки эффективности лечения ЭГЛ при болезни Меньера.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и области медицинской биотехнологии и представляет собой антибактериальную композицию, включающую лизостафин в количестве от 1 до 1000 мкг/мл, высокомолекулярный хитозан, с молекулярной массой в диапазоне от 100 до 600 кДа в количестве 10% к массе используемого в композиции лизостафина, загуститель, выбранный из: поливинилового спирта в количестве от 2 до 15 мас.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способу повышения презентации антигена CS6 ETEC на клеточной поверхности, что может быть использовано в медицине.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для антимикробной обработки имплантируемых медицинских устройств. Антимикробный состав для нанесения антимикробного покрытия на медицинские устройства содержит приблизительно от 50 до 99 вес.% тауролидина и приблизительно от 1 до 50 вес.% протамина.

Изобретение относится к биохимии. Описаны полностью человеческие антитела, которые связываются либо с токсином А, либо с токсином В Clostridium difficile, или как с токсином А, так и с токсином В.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для производства антибактериального материала для лечения пациентов широким спектром заболеваний.

Настоящее изобретение относится к составу для лечения или профилактики мастита в течение периода лактации домашнего животного. Состав содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного действующего вещества и основу, содержащую коллоидный диоксид кремния в концентрации от 0,1 до 5% мас., по меньшей мере одно масло и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в концентрации от 0,01 до 10% мас.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для использования в клинической микробиологии. Для ингибирования продукции стафилококковых энтеротоксинов и удаления стафилококковых энтеротоксинов типов А и В из биологических субстратов применяют 18,2% раствора энтеросгеля - при содержании полиметилсилоксана полигидрата - 70 г, вода очищенная - 30 г на 100 г продукта. Использование изобретения обеспечивает эффективное ингибирование продукции стафилококковых энтеротоксинов и удаление стафилококковых энтеротоксинов типов А и В из биологических субстратов. 1 ил., 6 табл., 6 пр.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается разработки получения антимикробного пептида цекропина Р1 из экстракта трансгенных растений каланхоэ перистого. Способ получения антимикробного пептида цекропина Р1 из экстракта трансгенных растений каланхоэ перистого, включающий инкубацию листьев растений в темноте при 4-8°С в течение 7 сут, измельчение листьев, экстрагирование дистиллированной водой, взятой в равном количестве, отделение экстракта центрифугированием, выдерживание экстракта при 70°С 1 ч, стерилизацию экстракта через мембранный фильтр и добавление консерванта - 0,5% хлороформа для хранения экстракта, а для выделения пептида цекропина Р 1 высаливание его из экстракта 80%-ным сульфатом аммония, растворение осадка и его гельфильтрацию с последующей очисткой на колонке с носителем Superdex Peptide HR 10/30 и определением молекулярного веса элюируемого пика методом масс-спектрометрии и его антибиотической активности. Вышеописанный способ является эффективным для получения антимикробного пептида цекропина Р1 из экстракта трансгенных растений каланхоэ перистого, обладающего широким спектром антимикробного действия. 1 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 пр.
Изобретение относится к области медицины, а именно к травматологии, ортопедии и общей хирургии, и предназначено для обеспечения антибактериального покрытия для ортопедических имплантатов из титана и нержавеющей стали. Антиадгезивное антибактериальное покрытие для ортопедических имплантатов характеризуется тем, что на поверхность предварительно очищенных методом ионного травления ионами аргона используемых для имплантации ортопедических имплантатов из титана и нержавеющей стали нанесено плазменным напылением двухкомпонентное антиадгезивное антибактериальное биосовместимое нанопокрытие толщиной от 9 до 1180 нм, содержащее наногранулы шарообразной формы из высокочистого серебра размером 4,5-9,5 нм с нанесенным на их поверхность сплошным защитным углеродным нанопокрытием из тетраэдрического алмаза типа ta-C толщиной 0,4-1,2 нм. При этом в качестве высокочистого серебра наногранул покрытия используют серебро не ниже 99,9% чистоты. Использование изобретения обеспечивает высокие антиадгезивные свойства подготовленного к применению металлического ортопедического имплантата и высокие антибактериальные свойства. 1 з.п. ф-лы, 5 пр.

Изобретение относится к медицине, в частности к косметологии, и касается профилактики вторичного инфицирования травмированной поверхности кожи у пациентов с деструкцией поверхностного слоя эпидермиса после проведения агрессивной косметологической процедуры (пилинг, скраб, лазерная шлифовка и т.п.). Для этого в течение первой недели до процедуры пилинга применяют «Энтеросан» по 1 капсуле 3 раза в день. Затем «Энтеросан» назначают по 1 капсуле два раза в день в течение 20 дней. Способ обеспечивает профилактику и купирование ранних осложнений травмированной кожи и ускорение процессов ее восстановления. 5 ил., 1 табл., 3 пр.
Наверх