Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления



Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления
Способы и композиции для улучшения популяции кишечной микробиоты и их осуществления

 


Владельцы патента RU 2631595:

ПЕРФЕКТ (ЧАЙНА) КО., ЛТД (CN)

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для улучшения структуры кишечной микробиоты. Описано применение берберина, позволяющее избирательно увеличивать первую популяцию кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у субъекта. Первая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, продуцирующую короткоцепочечную жирную кислоту (SCFA), и вторая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, продуцирующую эндотоксин. Группа изобретений позволяет улучшить структуру кишечной микробиоты. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 1 пр.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка притязает на преимущество приоритета заявки на китайский патент № 201210185004.2, поданной 6 июня 2012 г., которая полностью включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам улучшения популяций кишечной микробиоты и композициям для их осуществления, а также к применению в лекарственных средствах, пищевых добавках, диетических продуктах, пищевых продуктах и напитках.

Уровень техники

За исключением особо оговоренных случаев вещества, описанные в данном разделе, не являются прототипами формулы изобретения, представленной в настоящей заявке, и не могут быть признаны в качестве прототипов в связи с включением в данный раздел.

В организме человека обитает большое количество симбиотических микроорганизмов, среди которых кишечная микробиота имеет особенно важное значение для здоровья хозяина. Существует более 1000 видов бактерий, количество которых в 10 раз превышает число клеток человека, при этом количество генов указанных видов примерно в 150 раз превышает число генов в клетках человека. В данной связи организм человека следует рассматривать как ”суперорганизм”, состоящий из клеток-хозяев и симбиотических микроорганизмов, включая кишечную микробиоту, и генома, кодирующего консорцию кишечных микроорганизмов (микробиоту), который считается вторым геномом человека, известным как ”метагеном человека”. При изменении состояния здоровья человека соответствующим образом изменяется состав симбиотических микроорганизмов. И наоборот, при изменении состава симбиотических микроорганизмов изменяется состояние здоровья человека. Разнообразие генома человека и генома кишечной микробиоты влияет на иммунитет, питание, обмен веществ, здоровье и болезни человека-хозяина. Однако до настоящего времени было неясно, каким образом кишечная микробиота влияет на этиологию и патологию, бактерии какого типа положительно коррелированы с состоянием здоровья хозяина и бактерии какого типа отрицательно коррелированы с состоянием здоровья хозяина.

Сущность изобретения

Нижеследующее краткое описание изобретения является иллюстративным и никоим образом не ограничивает изобретение. Помимо иллюстративных объектов, вариантов осуществления и вышеописанных признаков изобретения, благодаря ссылке на прилагаемые чертежи и приведенное ниже подробное описание изобретения станут очевидны другие объекты, варианты осуществления и признаки настоящего изобретения.

Одним объектом изобретения является способ улучшения популяции кишечной микробиоты. В одном варианте осуществления изобретения указанный способ включает введение субъекту композиции для увеличения первой популяции микробиоты кишечника при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у субъекта. Первая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие короткоцепные жирные кислоты (SCFA). Вторая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие эндотоксин.

Другим объектом изобретения являются способ скрининга испытуемого соединения, способного улучшить популяцию кишечной микробиоты. В одном варианте осуществления изобретения указанный способ включает введение контрольному субъекту эффективного количества контрольной композиции для увеличения первой популяции кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у контрольного субъекта, введение испытуемому субъекту определенного количества испытуемого соединения и сравнение популяции кишечной микробиоты контрольного субъекта с популяцией кишечной микробиоты испытуемого субъекта. Подобие, равное по меньшей мере примерно 80%, указывает на то, что испытуемое соединение активно улучшает популяцию кишечной микробиоты. Первая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие короткоцепные жирные кислоты (SCFA). Вторая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие эндотоксин.

Другие объектом изобретения является композиция, предназначенная для улучшения популяции кишечной микробиоты. В одном варианте осуществления изобретения указанная композиция способна избирательно увеличивать первую популяцию кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у субъекта. Первая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие короткоцепные жирные кислоты (SCFA). Вторая популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, продуцирующие эндотоксин. В одном варианте осуществления изобретения указанную композицию вводят субъекту в дозе от около 50 кг/кг массы тела до около 400 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение по меньшей мере двух недель.

Краткое описание чертежей

Вышеуказанные и другие признаки настоящего изобретения станут более очевидными из нижеследующего описания изобретения и прилагаемой формулы изобретения наряду с прилагаемыми чертежами. Следует отметить, что прилагаемые чертежи отображают только несколько вариантов осуществления изобретения, рассмотренных в настоящем описании изобретения, и поэтому не могут ограничивать объем изобретения, которое будет более подробно и с большей специфичностью описано с помощью прилагаемых чертежей.

На фигуре 1 показано влияние берберина на структуру кишечной микробиоты крыс; на фигуре 1А показан график оценки РСоА изменений структуры кишечной микробиоты крыс при скармливании рациона с высоким содержанием жира (HFD) и введении берберина; на фигуре 1В показано распределение кишечной микробиоты на основании расстояний Мехаланобиса, вычисленных методом MANOVA; и на фигуре 1С показан индекс Шеннона - Винера, вычисленный после выполнения одинакового числа считываний последовательностей для всех образцов.

На фигуре 2 показаны некоторые репрезентативные различия в структуре кишечной микробиоты, вызванные введением берберина, которые были выявлены при помощи тройного графика расстояний RDA микробиоты кишечника.

На фигуре 3 показано влияние на содержание короткоцепных жирных кислот в фекалиях крыс при скармливании крысам рациона с высоким содержанием жира или нормального рациона; на фигуре 3А показаны уровни общего содержания короткоцепных жирных кислот (SCFA); на фигуре 3В показан уровень уксусной кислоты; на фигуре 3С показан уровень пропионовой кислоты; и на фигуре 3D показан уровень масляной кислоты (D).

На фигуре 4 показано влияние берберина на фенотипы ожирения и потребление пищи у крыс; на фигуре 4А показано влияние берберина на увеличение массы тела крыс; на фигуре 4В показано влияние берберина на индекс ожирения, вычисленный в виде массы жировой ткани (сумма эпидидимальной и периренальной жировой ткани) на 100 г общей массы тела; и на фигуре 4С показано потребление корма крысами в течение всего эксперимента.

На фигуре 5 показано влияние берберина на восприимчивость к инсулину у крыс; на фигуре 5А показано влияние берберина на уровень глюкозы в крови натощак (FBG); на фигуре 5В показано влияние берберина на уровень инсулина в сыворотке натощак (FINS); на фигуре 5С показано влияние берберина на оценку гомеостаза устойчивости к инсулину (HOMA-IR), вычисленную в соответствии с формулой: уровень инсулина натощак (мкед/мл) × уровень глюкозы натощак (ммоль/л)/22,5; на фигуре 5D показано влияние берберина на пероральную пробу на толерантность к глюкозе (OGTT); и на фигуре 5Е показано влияние берберина на внутрибрюшинную пробу на толерантность к инсулину (ITT).

На фигуре 6 показано влияние берберина на уровень воспалительных факторов у крыс; на фигуре 6А показано влияние берберина на уровень сывороточного белка (LBP), связывающего липополисахарид (LPS); на фигуре 6В показано влияние берберина на уровень лептина в сыворотке; на фигуре 6С показано влияние берберина на уровень МСР-1 в сыворотке; и на фигуре 6D показано влияние берберина на уровень адипонектина в сыворотке, скорректированного в отношении содержания жира в организме.

Подробное описание изобретения

Нижеследующее подробное описание изобретения содержит ссылку на прилагаемые чертежи, которые составляют часть описания изобретения. На чертежах одинаковые символы обычно обозначают одинаковые компоненты за исключением тех случаев, когда из контекста следует обратное. Иллюстративные варианты осуществления изобретения, представленные в подробном описании изобретения, на чертежах и в формуле изобретения, не ограничивают объем изобретения. Могут быть использованы другие варианты осуществления изобретения и внесены другие изменения, не выходящие за пределы существа или объема изобретения. Следует отметить, что объекты изобретения, рассмотренные в настоящем описании изобретения и иллюстрированные чертежами, могут быть расположены, заменены, объединены, разделены и спроектированы в разных конфигурациях, которые полностью входят в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится наряду с прочим к композициям, способам, процессам, приборам, системам, устройствам и/или продуктам, предназначенным для улучшения популяции кишечной микробиоты.

Настоящее изобретение относится к способам улучшения популяции кишечной микробиоты и новым композициям для их осуществления. Настоящее изобретение позволяет идентифицировать семейства бактерий, тесно связанные с обменом веществ хозяина, например, при помощи высокопроизводительного секвенирования и многомерных статистических методов.

Одним объектом изобретения является способ улучшения популяции микробиоты кишечника. В одном варианте осуществления изобретения указанный способ может включать избирательное обогащение первой популяции кишечной микробиоты. Первая популяция кишечной микробиоты может включать, например, бактерии, продуцирующие короткоцепные жирные кислоты (SCFA). В одном варианте осуществления изобретения указанный способ может включать подавление второй популяции кишечной микробиоты. Вторая популяция кишечной микробиоты может включать, например, бактерии, продуцирующие эндотоксин.

В одном варианте осуществления изобретения указанный способ может включать стадию введения субъекту композиции. Указанная композиция может представлять собой препарат для перорального или парентерального ведения. Указанная композиция может избирательно увеличивать первую популяцию кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты.

Обогащение первой популяции кишечной микробиоты и подавление второй популяции кишечной микробиоты может быть осуществлено одновременно. Указанный способ позволяет предотвратить или лечить метаболический синдром, в том числе, не ограничиваясь ими, ожирение, сахарный диабет, устойчивость к инсулину, гиперлипопротеинемию, гиперурекемию, жировую дегенерацию печени, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, воспаление и другие нарушения.

Кишечные бактерии, продуцирующие короткоцепные жирные кислоты (SCFA), являются в основном благоприятными бактериями. Такие бактерии прямо или косвенно, путем повышения уровня короткоцепных жирных кислот в кишечнике, выполняют, не ограничиваясь ими, функции, включающие защиту от воспаления, защиту кишечного барьера, регулирование обмена веществ и иммунной системы. Указанные функции позволяют предотвратить или лечить ожирение, устойчивость к инсулину, диабет и другие болезни обмена веществ.

С помощью способов улучшения популяции кишечной микробиоты по настоящему изобретению можно увеличить популяцию кишечной микробиоты, включающую Alistipes, Allobaculum, Bacteroides, Barnesiella, Blautia, Butyricicoccus, Butyricimonas, Dorea, Helicobacter, Hespellia, Holdemania, Lawsonia, Oscillibacter, Parabacteroides, Phascolarctobacterium, Prevotella или Sedimentibacter. В одном варианте осуществления изобретения увеличенная популяция кишечной микробиоты может включать Bacteroidaceae, Coriobacteriaceae, Desulfovibrionaceae, Erysipelotrichaceae, Flavobacteriaceae, Helicobacteraceae, Incertae Sedis XI, Incertae Sedis XIV, Lachnospiraceae, Porphyromonadaceae, Prevotellaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae или Veillonallaceae; альтернативно увеличенная популяция кишечных бактерий может включать Campylobacterales, Desulfovibrionales, Bacteroidales, Coriobacteriales, Flavobacteriales, Clostridiales или Erysipelotrichales; альтернативно увеличенная популяция кишечных бактерий может включать Epsilonproteobacteria, Deltaproteobacteria, Bacteroidia, Coriobacteridae, Flavobacteria, Clostridia или Erysipelotrichi; альтернативно увеличенная популяция кишечных бактерий может включать Proteobacteria, Bacteroidetes, Actinobacteria или Firmicutes.

Например, увеличенная популяция кишечной микробиоты может включать бактерии, в которых V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 80%, по меньшей мере примерно на 85%, по меньшей мере примерно на 90%, по меньшей мере примерно на 95%, по меньшей мере примерно на 98% или по меньшей мере примерно на 99% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-93.

Кишечные бактерии, продуцирующие эндотоксин, являются наиболее вредными бактериями, которые прямо или косвенно, путем повышения уровня эндотоксина, стимулируют воспалительные процессы, разрушают кишечный барьер, нарушают обмен веществ и ослабляют иммунную систему, вызывая, таким образом, ожирение, устойчивость к инсулину, диабет и другие болезни обмена веществ.

С помощью способов улучшения популяции кишечной микробиоты по настоящему изобретению можно уменьшить популяцию кишечной микробиоты, включающую Alistipes, Anaeroplasma, Barnesiella, Bifidobacterium, Butyricimonas, Butyrivibrio, Coprococcus, Fastidiosipila, Helicobacter, Hespellia, Marvinbryantia, Oribacterium, Oscillibacter, Prevotella, Roseburia, Ruminococcus или TM7_genera_incertae_sedis; альтернативно можно уменьшить популяцию кишечных бактерий Helicobacteraceae, Lachnospiraceae, Porphyromonadaceae, Prevotellaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, Anaeroplasmataceae или Bifidobacteriaceae. В одном варианте осуществления изобретения уменьшенная популяция кишечной микробиоты может включать Campylobacterales, Bacteroidales, Clostridiales, Anaeroplasmatales или Bifidobacteriales; альтернативно уменьшенная популяция кишечных бактерий может включать Epsilonproteobacteria, Alphaaproteobacteria, Bacteroidia, Clastridia, Actinobacteridae или Mollicutes. В одном варианте осуществления изобретения уменьшенная популяция кишечной микробиоты может включать Proteobacteria, Bacteroidetes, Actinobacteria, Firmicutes или Tenericutes.

Например, уменьшенная популяция кишечных бактерий может включать бактерии, в которых V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 80%, по меньшей мере примерно на 85%, по меньшей мере примерно на 90%, по меньшей мере примерно на 95%, по меньшей мере примерно на 98% или по меньшей мере примерно на 99% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO:94-268.

Способы по настоящему изобретению позволяют снизить в сыворотке уровни провоспалительных факторов. В качестве примера провоспалительных факторов можно привести, не ограничиваясь ими, цитокины, такие как белок, связывающий липополисахариды, протеин-1, являющийся хемоаттрактантом моноцитов, или лептин. Дополнительно и необязательно способы по настоящему изобретению позволяют повысить в сыворотке уровень такого цитокина как адипонектин.

С помощью способов по настоящему изобретению можно повысить уровень короткоцепных жирных кислот в кишечнике. Короткоцепные жирные кислоты могут включать, не ограничиваясь ими, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, изомасляную кислоту и изовалериановую кислоту.

Композиции, предназначенные для улучшения популяции кишечной микробиоты, могут быть введены перорально или парентерально. В одном варианте осуществления изобретения такая композиция может входить в состав пищевого продукта, напитка, пищевой добавки или фармацевтического препарата. В одном варианте осуществления изобретения указанная композиция может быть в форме суппозитория, таблетки, пилюли, гранулы, порошка, пленки, микрокапсулы, аэрозоля, спиртового раствора, настойки, тонизирующего средства, жидкой суспензии или сиропа. Композиция по настоящему изобретению может быть введена в дозе от около 50 мг/кг массы тела до около 400 мг/кг массы тела.

В одном примере субъекту была введена композиция, включающая берберин. Популяцию микробиоты кишечника указанного субъекта затем анализировали методом пиросеквенирования 454 последовательностей и определяли содержание короткоцепных жирных кислот при помощи газовой хроматографии. Полученные результаты показали, что берберин способен изменять популяцию кишечной микробиоты, а именно обогащать популяцию определенных бактерий, в том числе бактерий, продуцирующих короткоцепные жирные кислоты, и одновременно подавлять или устранять популяцию определенных бактерий, в том числе бактерий, продуцирующих эндотоксин. Полученные результаты далее показали, что берберин, вводимый перорально, способен повышать уровень короткоцепных жирных кислот в кишечнике, причем указанное увеличение является более выраженным у субъектов, страдающих метаболическим синдромом. Дополнительные эксперименты и наблюдения далее показали, что вышеописанное воздействие берберина на популяцию кишечной микробиоты является благоприятным и позволяет улучшить восприимчивость к инсулину, уменьшить воспаление, контролировать увеличение массы тела и предотвратить ожирение, вызванное перееданием, хроническим воспалением и устойчивостью к инсулину.

Другим объектом изобретения являются способы скрининга лекарственных средств, соединений, композиций, экстрактов или препаратов, способных улучшать популяцию кишечной микробиоты. Способы по настоящему изобретению могут быть использованы при разработке лекарственных средств, пищевых добавок, диетических продуктов, пищевых продуктов и напитков, позволяющих улучшить состояние здоровья и/или предотвратить ожирение или другие связанные с ожирением метаболические синдромы благодаря целенаправленному воздействию на популяцию кишечной микробиоты у субъекта.

В одном варианте осуществления изобретения способ скрининга по настоящему изобретению может включать введение контрольному субъекту эффективного количества контрольной композиции для увеличения первой популяции кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у контрольного субъекта, введение испытуемому субъекту определенного количества испытуемой композиции и сравнение популяции кишечной микробиоты у контрольного субъекта и популяции кишечной микробиоты у испытуемого субъекта.

В использованном здесь значении термин ”субъект” означает животное, такое как млекопитающее, например, человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект может быть крысой. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект может быть мышью. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект может быть человеком.

Испытуемое соединение, демонстрирующее такое же воздействие на микробиоту кишечника, что и контрольное соединение, обладает активностью, позволяющей улучшать популяции кишечной микробиоты. В использованном здесь значении термин ”подобный” означает сходство, равное по меньшей мере примерно 75%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 98% или по меньшей мере примерно 99%.

Испытуемая композиция может представлять собой отдельное соединение, смесь, пищевой продукт, пищевую добавку, питательную добавку, диетический продукт, фармацевтический препарат или напиток.

Другим объектом изобретения являются композиции, предназначенные для улучшения популяции кишечной микробиоты. В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению может избирательно увеличивать первую популяцию кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у субъекта.

Композиция по настоящему изобретению может включать химическое соединение, природное лекарственное средство, природный продукт или растительный экстракт. В одном варианте осуществления изобретения химическое соединение может включать, не ограничиваясь ими, берберин, производные берберина, изохинолиновые алкалоиды или любые комбинации указанных веществ.

В одном варианте осуществления изобретения композиция может включать природное лекарственное средство, целое, фрагментированное или порошкообразное растение либо растительный экстракт, выделенный из растений Berberis, Coptis, Scutellaria, Phellodendron, Momordica, Ilex, Sophora, Gentiana, Anemarrhena, Gardenia, Rheum или Taraxacum. В одном варианте осуществления изобретения композиция может включать природное лекарственное средство, целое, фрагментированное или порошкообразное растение либо растительный экстракт, выделенный из растений Berberidaceae, Ranunculaceae, Lamiaceae, Rutaceae, Cucurbitacea, Aquifoliaceae, Leguminosae, Gentianaceae, Agavaceae, Rubiaceae, Polygonaceae, Asteraceae, Menispermaceae или Cucurbitaceae. В одном варианте осуществления изобретения композиция может включать природное лекарственное средство, целое, фрагментированное или порошкообразное растение либо растительный экстракт, выделенный из Berberis vulgaris, Coptischinensis, Scutellariabaicalensis, Phellodendri Chinensis, Momordicacharantia, Ilex kudingcha, Sophoraflavescens, Gentianascabra, Anemarrhenaasphodeloides, Gardenia jasminoides, Pheum palmatum или Herba Taraxaci.

Нижеследующие примеры приведены для иллюстрации выполнения и особенностей репрезентативного способа по настоящему изобретению. Приведенные примеры не ограничивают объем изобретения.

Примеры

В примерах использованы крысы Wistar (самцы в возрасте 8 недель) в качестве испытуемых субъектов и берберин в качестве репрезентативного соединения. 40 крыс Wistar акклиматизировали в течение двух недель и затем произвольно распределяли в четыре группы: группа, получавшая нормальный рацион (NCD), группа, получавшая нормальный рацион и берберин (NCD+BBR), группа, получавшая рацион с высоким содержанием жира (HFD), и группа, получавшая рацион с высоким содержанием жира и берберин (HFD+BBR). Каждую группу исследовали в течение 18 недель. На протяжении указанных 18 недель группе NCD+BBR внутрижелудочно вводили берберин в указанных количествах. Образцы фекалий каждого животного собирали в разные периоды времени. Было выполнено пиросеквенирование 454 последовательностей для анализа структуры кишечной микробиоты. Содержание короткоцепных жирных кислот в фекалиях анализировали с помощью газовой хроматографии. Кроме того, в течение 18 недель контролировали и измеряли массу тела, потребление корма, восприимчивость к инсулину и уровни системных воспалений.

Берберин изменял популяцию кишечной микробиоты в условиях скармливания как нормального рациона, так и рациона с высоким содержанием жира

Популяции кишечной микробиоты у крыс во всех четырех экспериментальных группах исследовали путем пиросеквенирования 454 последовательностей и выполнения многомерных статистических анализов. Анализ РСоА на основании невзвешенного значения расстояния Unifrac показал, что берберин изменял структуру кишечной микробиоты как в группе, получавшей нормальный рацион, так и в группе, получавшей рацион с высоким содержанием жира, на статистически значимом уровне; при этом на долю берберина приходится 12,6% от общего изменения популяции кишечной микробиоты (фигура 1А). Рацион также оказывал статистически значимое воздействие на популяцию кишечной микробиоты. На фигуре 1А на вертикальной оси показано статистически значимое различие (3,7%) популяции кишечной микробиоты для двух разных рационов (NCD и HFD). Многомерный дисперсионный анализ (MANOVA), выполненный в отношении четырех групп, показал, что берберин или рацион оказывают статистически значимое воздействие на микробиоту кишечника (Р<0,01), но наиболее выраженное различие имеет место при введении берберина (фигура 1В). Индекс Шеннона - Винера показывает, что берберин уменьшает множественность популяций кишечной микробиоты на статистически значимом уровне (Р<0,05).

Берберин увеличивает количество бактерий, продуцирующих короткоцепные жирные кислоты, и уменьшает количество бактерий, продуцирующих эндотоксин, в популяции кишечной микробиоты.

Было идентифицировано 268 относящихся к берберину операционных таксономических единиц (OTU) при выполнении анализа с введением избыточности (RDA), и детальные результаты анализа приведены на фигуре 2, таблица 1 и таблица 2. Берберин позволил обогатить 93 OTU (SEQ ID NO:1-93) (таблица 1), при этом 175 OTU (SEQ ID NO:94-268) (таблица 2) было подавлено или уничтожено.

Такстономию указанных 268 операционных таксономических единиц (OTU) анализировали при помощи классификатора RDP с использованием репрезентативной последовательности OTU. Было установлено, что бактерии, подавленные берберином, включают бактерии Alistipes, Anaeroplasma, Barnesiella, Bifidobacterium, Butyricimonas, Butyrivibrio, Coprococcus, Fastidiosipila, Helicobacteer, Hespellia, Marvinbryantia, Oribacterium, Oscillibacter, Prevotella, Roseburia, Ruminococcus, TM7_genera_incertae_sedis и другие. Среди указанных бактерий бактерии Helicobacter, относящиеся к Proteobacteria phylum, способны продуцировать высокоактивный эндотоксин. Кроме того, было установлено, что популяции бактерий, увеличенные берберином, включают бактерии Alistipes, Allobaculum, Bacteroides, Barnesiella, Blautia, Butyricicoccus, Butyricimonas, Dorea, Helicobacter, Hespellia, Holdemania, Lawsonia, Oscillibacter, Parabacteroides, Phascolarctobacterium, Prevotella и Sedimentibacter. Среди указанных бактерий бактерии Blautia, Allobaculum, Prevotella, Bacterioides и Butyricimonas присутствуют в достаточно большом количестве и способны продуцировать короткоцепные жирные кислоты.

Таким образом, при введении субъекту берберин способен увеличивать количество бактерий, продуцирующих короткоцепные жирные кислоты, и уменьшать количество бактерий, продуцирующих эндотоксин, в популяции кишечной микробиоты.

Берберин повышает уровень короткоцепных жирных кислот в кишечнике крыс, получавших нормальный рацион или рацион с высоким содержанием жира

Содержание короткоцепных жирных кислот (включающих уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, изомасляную кислоту, изовалериановую кислоту и т.д.) в фекалиях крыс анализировали с помощью газовой хроматографии. Полученные результаты показали, что пероральное введение 100 мг/кг массы тела позволяет повысить уровень короткоцепных жирных кислот в кишечнике крыс, получавших нормальный рацион или рацион с высоким содержанием жира. Особенно выраженным является воздействие на уровни уксусной кислоты и пропионовой кислоты (фигура 3). Таким образом, берберин способен повышать уровень короткоцепных жирных кислот в кишечнике крыс, получавших нормальный рацион или рацион с высоким содержанием жира.

Берберин уменьшает фенотип ожирения крыс.

Массу тела крыс во всех четырех группах контролировали и анализировали на протяжении всех экспериментов. Полученные результаты показали, что после скармливания рациона с высоким содержанием жира в течение 18 недель крысы в группе HFD имели значительно большую массу тела по сравнению с группой, получавшей нормальный рацион (Р<0,01); внутрижелудочное введение берберина в дозе 100 мг/кг массы тела эффективно ограничивает увеличение массы тела крыс, особенно у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жира. Особенно удивительным результатом является то, что в течение всего эксперимента масса тела крыс в группе HFD+BBR оставалась на таком же уровне, что и в группе, получавшей нормальный рацион, при отсутствии статистически значимого отличия (Р>0,05). Берберин также в некоторой степени влиял на массу тела крыс, получавших нормальный рацион (фигура 4).

В конце эксперимента животных умерщвляли. Измеряли массу тела натощак, массу эпидидимальной жировой ткани и массу периренальной жировой ткани. На фигуре 4В приведен индекс ожирения ([масса эпидидимальной жировой ткани + масса периренальной жировой ткани]/масса тела натощак ×100). После скармливания рациона с высоким содержанием жира в течение 18 недель индекс ожирения в группе HFD был значительно выше, чем в группе NCD, при этом введение берберина позволяет значительно снизить индекс ожирения. Кроме того, ни рацион с высоким содержанием жира, ни берберин не оказали существенного воздействия на печень и поджелудочную железу, из чего следует, что длительное введение берберина не оказывает очевидного побочного эффекта на нормальные физиологические функции крысы. Результаты измерения калорий, потребляемых крысами, показали, что пероральное введение берберина в дозе 100 мг/кг массы тела оказывает значительное ингибирующее воздействие на потребление корма крысами, особенно крысами, получавшими рацион с высоким содержанием жира (фигура 4С).

Берберин уменьшает восприимчивость к инсулину у крыс, получавших нормальный рацион или рацион с высоким содержанием жира.

У крыс во всех четырех экспериментальных группах измеряли уровень глюкозы в крови натощак (FBG) и уровень инсулина в сыворотке натощак (FINS). Крысы, получавшие HFD в течение 18 месяцев, характеризовались значительно более высоким уровнем FBG по сравнению с аналогичным показателем в группе NCD. Весьма удивительным является то, что берберин эффективно снижал FBG у крыс в группах NCD и HFD, особенно у крыс в группе HFD, где снижение FBG было значительным (Р<0,05) (фигура 5А). Результат воздействия берберина на уровень инсулина показан на фигуре 5В. Уровень инсулина в сыворотке натощак (FINS) у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жира (HFD), был значительно выше по сравнению с аналогичным показателем у крыс в группе NCD; однако после введения берберина в дозе 100 мг/кг массы тела в течение 18 месяцев уровень FINS значительно снизился даже у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жира (HFD+BBR), достигнув уровня, сравнимого с уровнем, имевшим место у крыс, получавших нормальный рацион. На фигуре 5С приведено значение индекса устойчивости к инсулину HOMA, характеризующее устойчивость крыс к инсулину, которое показывает, что после скармливания рациона с высоким содержанием жира в течение 18 недель у крыс возникла очевидная устойчивость к инсулину, но введение берберина в дозе 100 мг/кг массы тела предотвращает возникновение устойчивости к инсулину (Р<0,05).

Для дальнейшего исследования восприимчивости к инсулину был выполнен анализ пероральной пробы на толерантность к глюкозе и внутрибрюшинной пробы на толерантность к инсулину; полученные результаты приведены соответственно на фигурах 5D и 5Е. В соответствии с результатами FBG и FINS после скармливания рациона с высоким содержанием жира в течение 18 недель показатели пероральной пробы на толерантность к глюкозе и внутрибрюшинной пробы на толерантность к инсулину были существенно ухудшены, в то время как введение берберина в дозе 100 мг/кг массы тела в значительной степени предотвратило снижение толерантности к глюкозе и толерантности к инсулину, из чего следует, что берберин может играть важную роль в улучшении глюкозного обмена.

Берберин снижает уровень системного воспаления у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жира.

Для оценки уровней системного воспаления у крыс во всех четырех экспериментальных группах измеряли уровни белка (LBP), связывающего липополисахарид (LPS), протеина-1, являющегося хемоаттрактантом моноцитов (МСР-1), лептина и адипонектина в сыворотке; полученные результаты приведены на фигуре 6. Результаты экспериментов показывают, что скармливание рациона с высоким содержанием жира существенно повышает уровень LBP в сыворотке, но введение берберина в дозе 100 мг/кг массы тела в значительно степени подавляет повышение уровня LBP в сыворотке (Р<0,05, фигура 6А).

МСР-1 является провоспалительным цитокином, вызывающим хемотаксис и активацию моноцитов/макрофагов. С МСР-1 тесно связано возникновение и развитие многих воспалительных заболеваний, в том числе атеросклероза, ожирения, диабета 2-го типа, артрита, сепсиса и хронических бактериальных инфекций. Результаты данного эксперимента показали, что в процессе постепенного возникновения ожирения и устойчивости к инсулину, вызываемых у крыс рационом с высоким содержанием жира, уровень МСР-1 постепенно повышается; однако после введения берберина уровень МСР-1 значительно снизился, при этом весьма удивительным является то, что уровень МСР-1 был даже ниже, чем у крыс в группе NCD (фигура 6В).

Лептин является гормоном, секретируемым жировой тканью, который широко участвует в липидном, глюкозном и энергетическом обмене. Результаты, полученные при выполнении данного эксперимента, показали, что уровень лептина в сыворотке у крыс в группе HFD значительно выше, чем у крыс в группе NCD (P<0,01); однако берберин позволил существенно снизить уровень лептина в сыворотке, особенно у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жира, (Р<0,05, фигура 6С).

Во всех четырех группах были исследованы уровни адипонектина. Полученные результаты показывают, что уровень адипонектина, нормализованный относительно массы жировой ткани, был значительно ниже у крыс в группе HFD по сравнению с аналогичным показателем в группе NCD (Р<0,001); однако введение берберина позволило существенно повысить уровень адипонектина у крыс, получавших HFD (P<0,01, фигура 6D). Таким образом, берберин улучшает популяцию кишечной микробиоты, снижает уровни LPB, МСР-1 и лептина и повышает секрецию адипонектина. В таблице 1 приведены последовательности V3-области гена рРНК 16S бактерий, обогащенных берберином.

Таблица 1
Последовательности V3-области гена рРНК 16S бактерий, обогащенных берберином
Список последовательностей Название OTU Последовательность V3-области гена рРНК 16S
SEQ_ID_NO_1 R_U00449939 TAGGGAATATTGCTCAATGGGGGAAACCCTGAAGCAGCAACGCCGCGTGGAGGATGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTCCTTTTCTAAGAGAAGATTATGACGGTATCTTAGGAATAAGCACCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_2 R_U01131573 GGGGAAACCCTGAAGCAGCAACGCCGCGTGGAGGATGAAGGTTTCGGATTGTAAACTCCTTTCTAAGAGAAGATTATGACGGTATCTTAGGAATAAGCACCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_3 R_U00442991 TGGGGAATATTGCGCAATGGGCGAAAGCCTGACGCAGCGACGCCGCGTGAGGGATGAAGGTCCTCGGATCGTAAACCTCTGTCAGGGGGGAAGAAGCGCCTGTGAGCAAATAGTTCATGGGTTTGACGGTACCCCCAAAGGAAGCACCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_4 R_U01131468 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCAGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTTTTCCACGTGTGGAATTTTGTATGTGCCATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_5 R_U00000076 TGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTGAGCCACGTGTGGCTTTTTGTATGTACCATACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_6 R_U00000261 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCAGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTTTTCCACGTGTGGAATTTTGTATGTACCATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_7 R_U00277049 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCAGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTTTTCCTACGTGTGGAATTTTGTTATGTACCATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_8 R_U01140154 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCAGGACGACGGCCCTATGGGTTGTAAACTGTCTTTTATACGGGGATAAAGTATGCCACGTGTGGTTTATTGCAGGTACCGTATGAATAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_9 R_U00797917 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCAGGACGACGGCCCTATGGGTTGTAAACTGCTTTTATACGGGGATAAAGTATGCCACGTGTGGTTTATTGCAGGTACCGTATGAATAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC

SEQ_ID_NO_10 R_U01135802 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGGCAATGCCCACGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_11 R_U01199632 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGCCCACGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_12 R_U01136954 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAATGCCCAGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_13 R_U01156163 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAGAACAGGCACGTGTGCCTGACTGAGAGTACCTGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_14 R_U00436427 TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGAAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGACTAAGGCCCTACGGGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGGGGCCCTTGCGAGGGCCCAGGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_15 R_U01161731 TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGGACTTCACGAGTGGAGTTTCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_16 R_U00804243 TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGGACTTCACGAGTGGAGTTTCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_17 R_U00832647 TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTGTCGGGGAGCAAAGGACTTCACGAGTGGAGTTTCGAGAGTACCCGAAGAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_18 R_U00013412 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAGAACAGGCACGTGTGCCTGACTGAGAGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_19 R_U00807079 TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGGACTTCACGTGTGAAGTTTCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_20 R_U00005346 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGCCGCTCTTGCGAGAGCGGAGGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC

SEQ_ID_NO_21 R_U00004086 TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGAAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAATAAGGCCCTACGGGTCGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAAGCTGGCTACGCGTAGCCAGAAGGAGAGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_22 R_U01130438 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTGCCGGGAGCAATGCCCAGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_23 R_U01131459 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTGCCGGGGAGCAATGCCCAGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_24 R_U00436448 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGACTAAGGCCCTACGGGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAGCCGTCCCACGTGTGGGCCGGTGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_25 R_U00474862 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGACTAAGGCCCTACGGGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAGCCGTCCCACGTGTGGGCCGGTGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_26 R_U00001388 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGCCCAGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_27 R_U01185184 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTTGCCGGGGGAGCAATGCCCAGCTCGCGAGCTGGGAAGGAGAGTACCCGGAGAAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_28 R_U00000528 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTGAGGAACGTGTTCCTTTTTGTATGTACCATATGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_29 R_U00000002 TGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTGAGGCACGTGTGCCTTTTTGTATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_30 R_U00147566 TGAGGAATATTGGTCAATGGACGCAAGTCTGAACCAGCCATGCCGCGTGCAGGAAGACGGCTCTATGAGTTGTAAACTGTCTTTTGTACTAGGGTAAACGCTCTTACGTGTAGGAGCCTGAAAGTATAGTACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_31 R_U00000394 TGAGGAATATTGGTCAATGGACGCAAGTCTGAACCAGCCATGCCGCGTGCAGGAAGACGGCTCTATGAGTTGTAAACTGCTTTTGTACTAGGGTAAACGCTTCTACGTGTAGGAGCCTGAAAGTATAGTACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC

SEQ_ID_NO_32 R_U00047397 TGGGGAATTTTGCGCAATGGGGGGAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGCGGGATGACGGCCCTCGGGTTGTAAACCGCTTTCAGCAGGGAAGACCACGACGGTACCTGCAGAAGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_33 R_U00000552 TGAGGAATATTGGGCAATGGGCGGAAGCCTGACCCAGCCATGCCGCGTGCAGGAAGACAGCCCTATGGGTCGTAAACTGCTTTTTTAGAGGAAGAATAAAGTCTACGTGTAGACCGATGACGGTACTTTAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_34 R_U00441706 GTAGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGACAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_35 R_U00119974 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAGTGACAGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_36 R_U00104206 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCGTACGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGATAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_37 R_U00580795 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCGTACGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTACTATCAGCAGGGAAGATAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_38 R_U01129900 AAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGACAATGACGGTACCTGACTAAGAACGCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_39 R_U00016467 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGATAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAATTACGTGCC
SEQ_ID_NO_40 R_U00000367 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGATAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_41 R_U00459481 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGGGTGAAGGAGCGTTTCGGCGCGTAAAGCCCTGTCAGCGGGGAAGAAAAAAGACGGTACCCGACCAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_42 R_U00000215 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_43 R_U00071963 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAAGATGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_44 R_U00000939 TGGGGAATATTGCACAATGGAGGAAACTCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGACAGTGACGGTACCTGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_45 R_U00472681 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGACGAAGTATCTCGGTATGTAAAGCTCTGTCAGCAGGGAAGAAGAATGACGGTACCTGAAGAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_46 R_U00000105 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_47 R_U00000279 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGACGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTATCAATAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTAAATAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_48 R_U00022935 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGACGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTATCAATAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTAAATAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_49 R_U00000550 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTCCCAGGGGACGATAATGACGGTACCCTGGGAGGAAGCACCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_50 R_U00009280 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGACGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTGTTCTTAGTGAAGAAGAATGACGGTAGCTAAGGAGCAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_51 R_U00164237 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGACGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTGTTCTTAGTGAAGAATAATGACGGTAACTAAGGAGCAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_52 R_U00032911 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGAGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTCCTTGGTGAAGATAATGACGGTAGCCAAGGAGGAAGCTACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_53 R_U00040533 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGGGAAGACGGCCTTCGGGTTGTAAACCTCTGTCGCAGGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCCTGTGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_54 R_U01145869 GAATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGAAGGATGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTTTTATCAAGGACGAAGGACGTGACGGTACTTGATGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_55 R_U00211687 TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCAGGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_56 R_U01206474 TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTACCTAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGACAACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_57 R_U01219720 TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_58 R_U01210669 GACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTCGTTTCGGGTTAGTAAACTTCTTTTACCGAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_59 R_U00001394 TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_60 R_U00460521 TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCTAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGACAACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_61 R_U00831992 TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAGACAACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_62 R_U01143501 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTGGGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCCCACGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_63 R_U00815791 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTGGGGGGCGAAGAAAGTGACGGTACCCCAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_64 R_U00043629 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTGGGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCCCAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_65 R_U00164098 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTCGGGGACGAACAAATGACGGTACCCGAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_66 R_U00000374 TGGGGAATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGATTGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAAAATCTTTTATCAAGGACGAAGAAGTGACGGTACTTGATGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_67 R_U00003296 TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGGAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAACCTCTGTCCTTGGTGAAGAGGAGAAGACGGTAGCCAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_68 R_U00027329 TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAACCTCTGTCCTTGGTGAAGAGAAGAAGACGGTAGCCAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_69 R_U00003420 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGATGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGATAACGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_70 R_U00436238 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAACGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAAGTTCTGTCCTTAGGGAAGAAGAAAGTGACGGTACCTAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_71 R_U00439751 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTG
SEQ_ID_NO_72 R_U00004741 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAATTACGTGCC
SEQ_ID_NO_73 R_U01160251 TAGGGAATTTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_74 R_U01166410 TAGGGAATTTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGAAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_75 R_U01169117 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_76 R_U01180557 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTTGCGGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_77 R_U00804007 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_78 R_U01143008 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGTATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_79 R_U01145549 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGTATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_80 R_U00808391 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_81 R_U01144224 GGTAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGGGCGAAGAAGGTCTTCGGATACGTAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_82 R_U01214804 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_83 R_U01173110 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_84 R_U00305232 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_85 R_U00043735 TAGGGAATTTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGTTCTGTTGAGAGGGAAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_86 R_U00000409 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGTTCTGTTGAGAGGGAAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_87 R_U00029718 GGTAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGTTCTGTTGAGAGGGAAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_88 R_U00007185 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGTTCTGTTGAGAGGGAAAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_89 R_U00011248 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGTTCTGTTGAGAGGGAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_90 R_U01156257 TAGGGAATTTTCGTCAAGTGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAACGAGGAAGGTCTTCGGATACGTAAAGTTCTGTTGAGAGGAAAAAGGGTCACCAGAGGAAATGCTGGTGAAGTGATATTACCTTTCGAGGAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_91 R_U00808203 TAGGGAATTTTCGTCAATGGGCGCAAGCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGCGGGGGAAAAGGAAGGGAAGAGGAAATGCTTTTCTTTTGATGGTACCCCGCCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_92 R_U00003073 TAGGGAATTTTCGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCGAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAAGCTCTGTTGTGAAGGAAGAACGGCTCATAGAGGGAATGCTATGGGAGTGACGGTACTTTACCAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_93 R_U00000235 TGGGGAATCTTCCGCAATGGACGAAAGTCTGACGGAGCAACGCCGCGTGAGTGATGAAGGATTTCGGTCTGTAAAGCTCTGTTGTTTATGACGAACGTGCAGTGTGTGAACAATGCATTGCAATGACGGTAGTAAACGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC

Таблица 2
Последовательности V3-области гена рРНК 16S бактерий, подавленных/уничтоженных берберином
Список последовательностей Название OTU Последовательность V3-области гена рРНК 16S
SEQ_ID_NO_94 R_U00436195 TGAGGAATATTGGGCAATGGGGGCAACCCTGACCCAGCCATGCCGCGTGAGTGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAAGCTCTTTCGGATGTGACGATGATGACGGTAGCATCTAAAGAAGCCCCGGCAAACTTCGTGCC
SEQ_ID_NO_95 R_U00101416 GNGGGAAACCCTGAAGCAGCAACGCCGCGTGGAGGATGAAGGTTTCGGATTGTAAACTCCTTTGTTAGAGAAGATAATGACGGTATCTAACGAATAAGCACCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_96 R_U00000407 TAGGGAATATTGCTCAATGGGGGAAACCCTGAAGCAGCAACGCCGCGTGGAGGATGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTCCTTTTGTTAGAGAAGATAATGACGGTATCTAACGAATAAGCACCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_97 R_U00800966 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCAGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACTGCTTTTATGCGGGGATAAAGTGCAATACGTGTATTGCTTTGCAGGTACCGCATGAATAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_98 R_U01131982 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCAGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACTGCTTTTTTGCGGGAATAAAGCGGCTCACGTGTGAGCCTTTGCATGTACCGCACGAATAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_99 R_U00797839 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCAGGATGACGGCCCTATGGGTTGTAAACTGCTTTTATACGGGGATAAAGTTGGGGACGTGTCCCCATTTGTAGGTACCGTATGAATAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_100 R_U00003981 TGAGGAATATTGGTCAATGGTCGTGAGACTGAACCAGCCAAGTAGCGTGCGGGATGAAGGCCCTCCGGGTCGTAAACCGCTTTTAGACGGGGATAAAAGGGCATACGTGTATGCCGTATTGCATGTACCGTCAGAAAAAGGACCGGCTAATTCCGTGCC

SEQ_ID_NO_101 R_U00001404 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGAAGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATAAGGGAATAAAGAGCGCCACGTGTGGTGTGTTGTATGTACCTTATGAATAAGCATCGGCTAATTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_102 R_U00000052 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAAGAAGGCGCCAGGCGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAACAAAGGGCGCCACGTGTGGCGTTGTGAGTGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_103 R_U00000964 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAGGAAGGCGCCAGGCGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAACAAAGGGCGCCACGTGTGGCGTTGTGAGTGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_104 R_U00040690 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAGGAAGGCGCCAGGCGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAACAAAGGGCGCCACGTGTGGCGTTGTGAGTGTACCCGGAGAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_105 R_U00823991 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAGGAAGGCGCCAGGCGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAACAAAGGGCGCCACGTGTGGCGTTGTGAGTGTACCCGGAGAAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_106 R_U00000804 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAATAAGGCGCCAAGCGTCGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAACAAAAGCGGGCACGCGTGCCCGTCCGAGTGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_107 R_U01155915 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCTAAGCATTGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAACAAAGAGCGCGACGAGTCGCGCCGTGAGTGTACCTGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_108 R_U00459850 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCTAAGCATTGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAACAAAGAGCGCGACGAGTCGCGCCGTGAGTGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC

SEQ_ID_NO_109 R_U00798098 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCTAAGCATTGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAACAAAGAGCGCGACGAGTCGCGCCGTGAGTGTACCTGAAGAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_110 R_U00009170 TGAGGAATATTGGTCAATGGTCGGAAGACTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCTCGGCATCGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAACAAAGGGCGGTACGTGTACCGCTGTGAGTGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_111 R_U01102153 TGAGGAATATTGGTCAATGGTCGGAAGACTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCTCGGCATCGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAACAAAGGGCGGTACGTGTACCGCTGTGAGTGTACCTGAAGAAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_112 R_U00006230 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCAGGGCATCGTAAACTTCTTTTGCCGGGGAACAATAAGCGGGACTAGTCCCGCGACGAGTGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_113 R_U00465344 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTGCAGGGCATCGTAAACTTCTTTTGCCGGGGAACAATAAGCGGGACTAGTCCCGCGACGAGTGTACCCGGAGAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_114 R_U00001202 TGAGGAATATTGGTCAATGGTCGGGAGACTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGATGGAGGTACAGAGTATCGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAACAAAGGGCGCCACGTGTGGCGCTATGAGGGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_115 R_U00001384 TGAGGAATATTGGTCAATGGGAGAGATCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAAGACGGCACTACGTGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAACAAAAGCGGGGACGCGTCCCCGTCCGCGTGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_116 R_U00802799 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGCGCCACGCGTGGCGAGATGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC

SEQ_ID_NO_117 R_U00808453 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGCGCCACGCGTGGCGAGATGAGAGTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_118 R_U00026711 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAAGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACTTCTTTTGTTGCAGGACAACACCCCGGACGCGTCCGGGCATGAGTGTATGCAAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_119 R_U00000650 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAATAAGGCCCTACGGGTCGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAACAAAACCGGAGACGAGTCTCCGGCTGCGTGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_120 R_U00000839 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAAGAAGGCGCTCAGCGTCGTAAACCTCTTTAGCCGGGGAACAAAGAGCTGCTCGGGAAGCAGCGTTGAGCGTACCCGGAGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_121 R_U01157930 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGACGACGGTCCTACGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGCGCGGTACGCGTACCGCGACGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_122 R_U00798420 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGCGCCACGCGTGGCGAGATGAGAGTACCCGAAGAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_123 R_U00001933 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAGGACTGCCACGAGTGGCAGGGCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_124 R_U00001491 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCTTACGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAGGGCGCCACGCGTGGCGTTTCGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC

SEQ_ID_NO_125 R_U00006476 TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAAGGCGTCACGTGTGACGCTATGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_126 R_U00001502 TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGGAAGGCTGAACCAGCCAAGCCGCGTGAGGGAGGAAGGCGCAGAGCGTCGCAGACCTCTTTTGCCGGGGGACAAAAGGCCGGACTCGTCCGGTCCTGAGGGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_127 R_U00001504 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAATTCCGTTACGTGTAACGGAGTCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_128 R_U00000609 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGCAGGGGAGCAAGGCACGGTACGTGTACCGTGAAGGAGAGTACCCTGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_129 R_U00009261 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCTCACGTGTGAGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_130 R_U01136992 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAGGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCTCACGTGTGAGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_131 R_U00000497 TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAAGGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAGGCGGTCACTGGTGACCGGATGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_132 R_U00000886 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAGGAGGGCCACGAGTGGCGCTTCGGAGAGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC

SEQ_ID_NO_133 R_U01143292 TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAACAGCGCAACGCGCTTGCGCATTGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_134 R_U00803188 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGCGCCACGCGTGGCGAGATGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_135 R_U00008782 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTATGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAGAACCGCACGTGTGCGGTCTGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_136 R_U00001406 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAATAAGGCCCTAAGGGTCGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAATGGTTCGCTTGCGAGCGGACAGGGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_137 R_U00030880 TGAGGAATATTGGTCAATGGCCGTAAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTACGGGTTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAAGGCGCCACGCGTGGCGTTTCGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_138 R_U00450938 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTATGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCCCACGTGTGGGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_139 R_U00009763 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTATGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCCCACGAGTGGGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_140 R_U01155495 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTATGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCCCACGAGTGGGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC

SEQ_ID_NO_141 R_U00798694 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGCCCTATGGGTTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGCCGCCCACGAGTGGGCGGAAGGAGAGTACCCGAAGAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_142 R_U00802360 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGTAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAGGCCATGTACGTGTACGTGGCCTGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_143 R_U01162782 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTAAGGATTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAGGAGCGCCACGTGTGGCGCGGCGAGAGTACCTGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_144 R_U00002709 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTAAGGATTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAGCAAGGAGCGCCACGTGTGGCGCGGCGAGAGTACCTGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_145 R_U00005232 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACAGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAGAGCGGCACGTGTGCCGCGCCGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_146 R_U00000305 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGCCGGGGAGCAAAGAGCGGCACGTGTGCCGCGCCGAGAGTACCCGGAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_147 R_U00006821 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAACGAAGGCACGTGTGCCAGAAGCGAGATTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_148 R_U01199405 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAACGAAGGCACGTGTGCCAGAAGCGAGATTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC

SEQ_ID_NO_149 R_U00006150 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAACGAAGGCACGTGTGCCTGAAGCGAGATTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_150 R_U00000206 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGGCCACGTGTGGTCAAAAGCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_151 R_U01150673 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAAGAGGCCACGTGTGGTCAAAAGCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_152 R_U00805811 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAGGATCCGCACGAGTGCGGAGGCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_153 R_U01199471 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGGAAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGACGGTCCTATGGATTGTAAACCTCTTTTGTCGGGGAGCAAGGATCCGCACGAGTGCGGAGGCGAGAGTACCCGAAGAAAAAGACATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_154 R_U00000068 TGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGAAGAATGGTCTATGGCCTGTAAACCTCTTTTGTCAGGGAAGAATAAGGATGACGAGTCATTCGATGCCAGTACTTGACGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_155 R_U00005559 TGAGGAATATTGGTCAATGGACGCAAGTCTGAACCAGCCATGCCGCGTGCAGGAAGACGGCTCTATGAGTTGTAAACTGCTTTTGTACGAGGGTAAACCCGGATACGTGTATCCGGCTGAAAGTATCGTACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCC
SEQ_ID_NO_156 R_U00801961 CTAAGGATATTCCGCAACGGGCGGAAGCCCGGCGGAGCGACGCCGCGTGGACGAGGAAGGCCGGAAGGTTGCAGAGTCCTTTTGCGGGGGAAGAAGGAGCCGCGGAGGGAATGCCGCGGCGGCGACCGAACCCCGCGAATAAGGGGCGGCTAATTACGTGCC

SEQ_ID_NO_157 R_U00000126 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGCGGGATGGAGGCCTTCGGGTTGTAAACCGCTTTTGTTCAAGGGCAAGGCACGGCTTCGGGCCGTGTTGAGTGGATTGTTCGAATAAGCACCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_158 R_U00164105 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGAAAAAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_159 R_U00118078 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTATCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_160 R_U01148376 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACAGTACCTGAATAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_161 R_U00444002 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGAAAGAAGACGGTACCTGAGTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_162 R_U01130396 TGGGGAGTATTGCACAATGGGGGAAACCCGTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_163 R_U00011582 TGGGGGATATTGGACAATGGGGGGAACCCTGATCCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTGACCAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_164 R_U00439888 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTACGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAAAGAAATGACGGTACCTGATTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_165 R_U01163617 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCAATGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAAAAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_166 R_U00029306 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCAATGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAAAAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_167 R_U00797985 TGGGGAATATTGCACAATGGAGGAAACTCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTACGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_168 R_U01173594 TGGGGAATATTGCACAATGGAGGAAACTCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTACGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAGAAAAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_169 R_U00009282 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAGATGACAGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_170 R_U00165288 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_171 R_U00003481 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGATGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTCCTGTCTTAAAGGACGATAATGACGGTACTTTAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_172 R_U00003548 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAGGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAGAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC

SEQ_ID_NO_173 R_U00798472 TGGGGAATATTGCACAATGGAGGGAACTCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTATGTAAAGCTCTGTCAGCAGGGAAGAAAGTGACGGTACCTGAAAAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_174 R_U00804005 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAATATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGAGTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_175 R_U00164814 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTATGTAAAGCTCTATCAGCAAGGAAGAAAAAAGACGGTACTTGACTAAGAAGCCCCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_176 R_U00507409 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGAAGATGACAGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_177 R_U00009952 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGGAGTACTCCGGTATGTAAAGCCCTATCGGCAGGGAAGAAGATGACGGTACCTGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_178 R_U00832549 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAGTGACAGTACCTGAGTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_179 R_U00013476 TGGGGGATATTGGACAATGGGGGGAACCCTGATCCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTGAGTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_180 R_U00000012 TGGGGGATATTGGACAATGGGGGGAACCCTGATCCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAAGCTCTGTCAGCAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTGACCAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_181 R_U00808065 TGGGGGATATTGGACAATGGGGGGAACCCTGATCCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTGTCAGCAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTGAAGAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_182 R_U00816625 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGGAGTGCTTCGGCATGTAAAGCCCTATCGGCAGGGAAGAAGAAGGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_183 R_U00164605 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGCGCCCCGGCGCGTAAAGCCCTATCGGCAGGGAAGAAGATGACGGTACCTGGCTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_184 R_U00232096 GGGGATATTGCACAATGGGGGAACCCGTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGCGCCCCGGCGCGTAAAGCCCTATCGGCAGGGAAGAAGATGACGGTACCTGGCTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_185 R_U00031502 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGAACGAAGAAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_186 R_U01130683 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTAATTCGTTACGTAAAGCTCTATCAGCAGGAAAGAAAGAAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_187 R_U01139355 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCGGGGAAGAGAATGACGGTACCCGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_188 R_U00851599 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAGATGACAGTACCTGAATAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_189 R_U00010047 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAGGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_190 R_U00164135 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGCGATGAAGGTCTTCGGATTGTAAAGCTCTGTCGCAGGGGACGAAGTATGACGGTACCCTGTAAGAAAGCCCCGGCAAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_191 R_U00034050 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAGAATGACGGTACCTGAGTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_192 R_U01139670 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGAACAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_193 R_U00033670 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_194 R_U00033693 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGGAGTACTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAGCAAGACGGTACCTGACCAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_195 R_U00002583 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_196 R_U00044129 TGGGGAATATTGGGCAATGGAGGCAACTCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGCGATGAAGGTCTTCGGATTGTAAAGCTCTTTAAGTGGGGACGAAGAAAGTGACTGTACCCACAGAATAAGCCTCGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_197 R_U00042653 TGGGGAATATTGGGCAATGGAGGAAACTCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAATGATGAAGGTCTTCGGATTGTAAAGTTCTTTTCTAAGGGAAGAAGAAAGTGACGGTACCTTAGGAATAAGCCTCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_198 R_U00855328 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCAATGCCGCGTGGGTGAAGAAGTACCCCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGGCTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_199 R_U00164196 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAAGGAAGATAATGACGGTACTTGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_200 R_U00164256 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGGTTTCGGCTCGTAAACTTCTATCAACAGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCTGAATAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_201 R_U00003079 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCTCCGGCTAAATACGTGCC
SEQ_ID_NO_202 R_U00002404 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGCCCTCGGGTTGTAAACTCCTGTCTTTGGGGACGATAATGACGGTACCCAAGGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_203 R_U00804375 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGCCCTCGGGTTGTAAACTCCTGTCTTCGGGGACGATAATGACGGTACCCGAGGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_204 R_U00443872 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGCGAAGAAGATCTTCGGATTGTAAAGCTCTGTCTTAGGGGACGATGATGACGGTACCCTGAGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_205 R_U00000128 TGGGGGATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGAAGGATGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTTTTCTTAAGGACGAAATTTGACGGTACTTAAGGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_206 R_U00002777 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTAAGAGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCTCTTGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_207 R_U00001166 TGAGGGATATTGGTCAATGGGGGAAACCCTGAACCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGACGGTCTTCGGATTGTAAACCTTTGTCCTCTGTGAAGATAATGACGGTAGCAGAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_208 R_U00002087 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTTTTGTCCTTGGTGAAGATAATGACGGTAGCCAAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_209 R_U00008098 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAAGAGCAGAAGACGGTACCTGACGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_210 R_U00000981 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGTGGGAAGACGGTCCTCTGGATTGTAAACCACTGTCCCCAGGGACGAAGATGACGGTACCTGGGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_211 R_U00436292 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGATGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTCCTGTCGACAGGAAAGAAAAAGGACTGTACCTGTCAAGAAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_212 R_U00002551 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGGAACCCTGATGCAGCGATGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTCCTGTCTTAAAGGACGATAATGACGGTACTTTAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_213 R_U00164297 TGGGGAATATTGCACAATGGAGGAAACTCTGATGCAGCGATGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTCTTAAGGGACGATAATGACGGTACCTTAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_214 R_U00806937 TGGGGGATATTGCACAATGGAGGGAACTCTGATGCAGCGATGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTGGACAGAGACGATAATGACGGTATCTGTCAAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_215 R_U00002723 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGATGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTGGAGGGGGACGATAATGACGGTACCCCTTAAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_216 R_U00004878 TGGGGGATATTGGACAATGGGGGAAACCCTTATCCAGCGACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTCAGCGGGGACGATAATGACGGTACCCGCGGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_217 R_U01142982 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGACGGTCTTCGGATTGTAAACTTTAGTACTCAGGGACGAAGAAATGACGGTACCTGAGGTTAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_218 R_U00806884 TGGGGGATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTTTTATTAAGGACGAAAGATGACGGTACTTAATGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_219 R_U00810531 TGGGGAATATTGGGCAATGGACGCAAGTCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGTCAGGGAAGAGAAGAAGACGGTACCTGACGAACAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_220 R_U00000149 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGACAGGGAAGAGCAGAAGACGGTACCTGTCGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_221 R_U00004501 TGGGGGATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGAAGGATGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTTTTATTAAGGACGAATTTTGACGGTACTTAATGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_222 R_U00132882 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTAAGAGGGAAGAGCAGAAGACGGTACCTCTTGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_223 R_U00800387 TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACCTCTTTTACCAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_224 R_U00000908 TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTACCAGGGACGAAGGACGTGACGGTACCTGGAGAAAAAGCAACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_225 R_U00204386 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTAAGAGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCTCTTGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_226 R_U00799453 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGAGAGGGACGAAACAAATGACGGTACCTCTTGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_227 R_U00806071 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGGAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTTGGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCCAAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_228 R_U01132907 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGAGGGGGACGAAGGATGTGACGGTACCCCTTGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_229 R_U00463337 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTTGGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCCGAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_230 R_U00812994 TGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCCCTATCAGCAGGGAAGATCATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_231 R_U00010018 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTCTGAGGGACGAAGCAAGTGACGGTACCTTAGGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_232 R_U00164720 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGACAGGGAAGAGGAGAAGACGGTACCTGTCGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_233 R_U00004418 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCCCTCGGGTTGTAAACTTCTTTTATCAGGGACGAAGAAGTGACGGTACCTGATGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_234 R_U00208153 TGGGGAATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGATTGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAAGATCTTTAATCGGGGACGAATTTTGACGGTACCCGAAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_235 R_U00030870 TGGGGAATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGATTGAAGAAGGCCCTCGGGTTGTAAAGATCTTTAATCGGGGACGAAGAATGACGGTACCCGAAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_236 R_U00837797 TGGGGAATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAAGCTCTTTAATCAGGGACGAAGAACGACGGTACCTGAAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_237 R_U00449804 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTTCTTTTATCAGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCTGATGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_238 R_U00436332 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGCAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCCACAGGGAAGAAAAGGACTGTACCTGTGAAGAAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_239 R_U00003435 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCCACAGGGAAGATAAAAGACTGTACCTGTGAAGAAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_240 R_U00198673 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGATAGGGAAGAAAAAAGACTGTACCTATCAAGAAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_241 R_U00002720 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGGAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTTTAGTCAGGGAAGAAAGCAGACGGTACCTGAAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_242 R_U00195707 TCGGGAATATTGCACAATGGAGGAAACTCTGATGCAGTGACGCCGCGTGCAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTGCTTTAGACAGGGAAGAAAAAAGACAGTACCTGTAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_243 R_U00002686 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGTTTTTCGGAATGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGAGAAAGGACAGTACCTAAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_244 R_U00008959 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGGAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGAAAAAAGACAGTACCTAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTATGTGCC

SEQ_ID_NO_245 R_U00034351 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGAGAAAGGACAGTACCTAAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_246 R_U00437009 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTGCAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTGCTTTAGACAGGGAAGAAACAAATGACAGTACCTGTAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_247 R_U00032486 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTGAGGGAAGAAATTGACAGTACCTCAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTATGTGCC
SEQ_ID_NO_248 R_U00000999 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGAGAAAGGACAGTACCTAAGGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_249 R_U00002201 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTGCAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTGCTTTAGACAGGGAAGAAAGAAATGACGGTACCTGTAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_250 R_U00001891 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGATAAAAGACTGTACCTAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTATGTGCC
SEQ_ID_NO_251 R_U00803665 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGTTTTTCGGAATGTAAACTATTGTCATTAGGGAAGAGAAAGGACGGTACCTAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTATGTGCC
SEQ_ID_NO_252 R_U00027111 TCGGGAATATTGCGCAATGGAGGAAACTCTGACGCAGTGACGCCGCGTATAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTATTGTCGTTAGGGAAGAAAAAAGACAGTACCTAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTATGTGCC

SEQ_ID_NO_253 R_U00454157 TTGGGAATATTGGACAATGGAGGAAACTCTGATCCAGTGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTTATTTTGTCAGGGAAGAATAAATGACTGTACCTGAAGAAAAAGCACCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_254 R_U00080174 TGGGGAATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGCAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTGTTGTCGCAGGGGAAGAAGACAGTGACGGTACCCTGTGAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_255 R_U00803302 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAACTCCTGTCCTAAGAGACGAGGAAGAGACGGTATCTTAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_256 R_U00032208 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTCCTAAGTGACGAAGGAAGTGACGGTAGCTTAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_257 R_U00001116 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTTACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACCTCTGTCCTGGGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCCCGGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_258 R_U00807704 TGGGGAATATTGGGCAATGGGGGAAACCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAACTTCTATCCTTGGTGAAAATGATGATGGTAGCCAAGAAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_259 R_U00000272 TGGGGAATATTGGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAGGGAAGAAGGGTTTCGGCTCGTAAACCTCTGTCCTATGGGACGAAGGAAGTGACGGTACCATAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_260 R_U00805277 TGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAGCGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGCTCTGTCCTTGGGGAAGATAATGACGGTACCCAAGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC

SEQ_ID_NO_261 R_U01136238 TGGGGAATATTGGGCAATGGAGGCAACTCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAATGAAGAAGGTCCTAGGATTGTAAAGTTCTTTTATGATAGACGAATAAAATGACGGTATATCATGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_262 R_U00848639 TGGGGAATATTGGGCAATGGAGGCAACTCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAATGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAAGTTCTTTAATGGGGGACGAAGAAAGTGACGGTACCCCAAGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_263 R_U00004249 TGGGGGATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_264 R_U00012096 TTAGGAATATTCGTCAATGGGGGAAACCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGTGATGACGGTCTTTATGATTGTAAAACTCTGTTGTAAGGAAAGAACCCTTATCATAGGAAATGATGATAAGTTGACGGTACCTTACCAGAAAGCCCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_265 R_U01152122 TAGGGAATTTTCGGCAATGGGGGGAACCCTGACCGAGCAACGCCGCGTGAACGAAGAAGTTATTCGTAATGTAAAGTTCTTTTATCAGGGAAGAAAAGAAGGGAATTGACGGTACCTGATGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_266 R_U01123199 TGGGGAATCTTCCGCAATGGGCGAAAGCCTGACGGAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGTCTTCGGACCGTAAAGCTCTTTTGTTGCAGGCGAAAGGACTTAAGAGGAAATGCTTAAGTTAAGACGGTATGGAACGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_267 R_U00000737 TAGGGAATCTTTCACAATGGGCGAAAGCCTGATGGAGCAACGCCGCGTGCAGGATGAAGGCCTTCGGGTTGTAAACTGCTTTTATAAGCGAGAAATATGATGGTAACTTATGAATAAGGATCGGCTAACTACGTGCC
SEQ_ID_NO_268 R_U00822040 TGGGGAATTTTGGACAATGGACGGAAGTCTGATCCAGCAACGCAGCGTGAAGGACGAAGGTTCTCGGATTGTAAACTTCTTTTGCAGGGGAAGAAAAAAATGACGGTACCCTGTGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCC

Приведенное выше подробное описание изобретения содержит ссылку на прилагаемые чертежи, которые составляют часть описания изобретения. На чертежах одинаковые символы обычно обозначают одинаковые компоненты за исключением тех случаев, когда из контекста следует обратное. Иллюстративные варианты осуществления изобретения, представленные в подробном описании изобретения, на чертежах и в формуле изобретения, не ограничивают объем изобретения. Могут быть использованы другие варианты осуществления изобретения и внесены другие изменения, не выходящие за пределы существа или объема изобретения. Следует отметить, что объекты изобретения, рассмотренные в настоящем описании изобретения и иллюстрированные чертежами, могут быть расположены, замены, объединены, разделены и спроектированы в разных конфигурациях, которые полностью входят в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение не ограничено конкретными вариантами его осуществления, рассмотренными в данной заявке, которые служат только для иллюстрации разных объектов изобретения. В настоящее изобретение могут быть внесены многие модификации и изменения, не выходящие за пределы существа и объема изобретения, как должно быть очевидно специалистам в данной области. Из приведенного выше описания изобретения специалистам в данной области должны быть очевидны функционально эквивалентные способы и устройства, входящие в объем изобретения, помимо рассмотренных в настоящем описании изобретения. Такие модификации и изменения входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Настоящее изобретение должно быть ограничено только прилагаемой формулой изобретения наряду с полным объемом эквивалентов, охватываемых данной формулой изобретения. Следует отметить, что настоящее описание изобретения не ограничено конкретными способами, реагентами, соединениями, композициями или биологическими системами, которые, несомненно, могут изменяться. Кроме того, следует отметить, что терминология, приведенная в настоящем описании изобретения, использована только с целью описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не ограничивает объем изобретения.

Что касается использования терминов во множественном и/или единственном числе, то специалисты в данной области могут интерпретировать термины во множенном числе как термины в единственном числе и/или термины в единственном числе как термины во множественном числе в зависимости от контекста и/или применения. Разные изменения форм единственного/множественного числа могут быть специально указаны в настоящем описании изобретения для достижения большей ясности изложения.

Как должно быть понятно специалистам в данной области, термины, использованные в настоящем описании изобретения и особенно в прилагаемой формуле изобретения (например, в основной части прилагаемой формулы изобретения), как правило, представлены в виде ”открытых” терминов (например, термин “включающий” следует интерпретировать как ”включающий, но не ограниченный”, термин ”имеющий” следует интерпретировать как ”имеющий по меньшей мере”, термин ”включает” следует интерпретировать как ”включает, но не ограничен” и т.д.). Специалистам в данной области также должно быть понятно, что конкретное число, которое предполагается привести в формуле изобретения, будет включено в формулу изобретения, и отсутствие такого указания означает отсутствие такого намерения. Например, приведенная ниже формула изобретения может содержать вводные фразы ”по меньшей мере один” и “один или несколько” для указания объектов. Однако использование таких фраз не следует рассматривать как ограничение любого конкретного пункта формулы изобретения, содержащего только один объект, даже когда пункт формулы изобретения включает вводные фразы “один или несколько” или “по меньшей мере один” и объект в единственном числе (например, объект в единственном числе следует интерпретировать как ”по меньшей мере один” или “один или несколько”). Кроме того, даже если точно указано численное значение объекта, специалистам в данной области должно быть понятно, что такое указание следует интерпретировать как по меньшей мере данное число (например, фраза ”два объекта” без других определений означает по меньшей мере два объекта либо два или более объектов). Далее в тех случаях, когда использована фраза, аналогичная фразе ”по меньшей мере один из А, В, С и т.д.”, такую конструкцию следует интерпретировать, например, как “систему, имеющую по меньшей мере один из А, В и С”, которая включает, но не ограничивается системами, имеющими только А, только В, только С, вместе А и В, вместе А и С, вместе В и С и/или вместе А, В и С”, и т.д. Специалистам в данной области должно быть также понятно, что фактически любое разделяющее слово и/или фраза, представляющая два или более альтернативных терминов в описании изобретения, формуле изобретения или на чертежах, следует рассматривать как возможность включения одного из терминов, любого из терминов или обоих терминов. Например, фраза ”А или В” означает возможность использования ”А” или “В” либо “А и В”.

Кроме того, когда признаки или объекты изобретения описаны в виде групп Маркуша, специалистам в данной области должно быть понятно, что может быть использован любой отдельный член или подгруппа членов группы Маркуша.

Как должно быть понятно специалисту в данной области, любые диапазоны, указанные в настоящем описании изобретения, включают любые и все возможные поддиапазоны и комбинации указанных поддиапазонов. Любой приведенный диапазон может быть разбит по меньшей мере на равные половины, трети, четверти, пятые части, десятые части и т.д. В качестве неограничивающего примера можно отметить, что каждый диапазон, приведенный в настоящем описании изобретения, может быть легко разбит на три части и т.д. Как должно быть понятно специалисту в данной области, такие фразы как ”до определенного числа”, “по меньшей мере” и тому подобные включают указанное число и относятся к диапазонам, которые могут быть затем разбиты на вышеуказанные поддиапазоны. И наконец, как должно быть понятно специалисту в данной области, в диапазон входят все отдельные числа. Так, например, группа, состоящая из 1-3 элементов, означает группы, включающие 1, 2 или 3 элемента. Аналогичным образом группа, содержащая 1-5 элементов, означает группы, включающие 1, 2, 3, 4 или 5 элементов, и так далее.

Из вышеизложенного следует, что разные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в целях иллюстрации, и возможны разные модификации, не выходящие за пределы объема и существа изобретения. Таким образом, разные варианты осуществления изобретения, рассмотренные в настоящем описании изобретения, не ограничивают изобретение, и действительный объем и существо изобретения изложены в нижеследующей формуле изобретения.

1. Применение берберина для увеличения первой популяции кишечной микробиоты с одновременным снижением второй популяции кишечной микробиоты,

где первая популяция кишечной микробиоты включает Allobaculum, Bacteroides, Blautia, Butyricicoccus, Dorea, Holdemania, Lawsonia, Parabacteroides, Phascolarctobacterium и Sedimentibacter и

где вторая популяция кишечной микробиоты включает Anaeroplasma, Bifidobacterium, Butyrivibrio, Coprococcus, Fastidiosipila, Marvinbryantia, Oribacterium, Roseburia, Ruminococcus и TM7_genera_incertae_sedis.

2. Применение по п. l, в котором первая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 95% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-93.

3. Применение по п. 1, в котором первая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 80% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-93.

4. Применение по п. 1, в котором вторая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 95% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-268.

5. Применение по п. 1, в котором вторая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 80% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-268.

6. Применение по п. 1, в котором берберин является препаратом для перорального введения или препаратом для парентерального введения.

7. Применение по п. 1, в котором берберин имеет форму суппозитория, таблетки, пилюли, гранулы, порошка, пленки, микрокапсулы, аэрозоля, спиртового раствора, настойки, тонизирующего средства, жидкой суспензии или сиропа.

8. Применение по п. 1, в котором берберин снижает уровень первого цитокина в сыворотке и повышает уровень второго цитокина в сыворотке, при этом первый цитокин включает белок, связывающий липополисахарид, протеин-1, являющийся хемоаттрактантом моноцитов, лептин или их комбинацию, и второй цитокин является адипонектином.

9. Применение по п. 1, в котором берберин повышает уровень короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях.

10. Применение берберина для скрининга испытуемого соединения, которое активно увеличивает первую популяцию кишечной микробиоты с одновременным снижением второй популяции кишечной микробиоты, которое включает:

введение контрольному субъекту эффективного количества берберина для увеличения первой популяции кишечной микробиоты при одновременном уменьшении второй популяции кишечной микробиоты у контрольного субъекта,

где первая популяция кишечной микробиоты включает Allobaculum, Bacteroides, Blautia, Butyricicoccus, Dorea, Holdemania, Lawsonia, Parabacteroides, Phascolarctobacterium, Sedimentibacter и

где вторая популяция кишечной микробиоты включает Anaeroplasma, Bifidobacterium, Butyrivibrio, Coprococcus, Fastidiosipila, Marvinbryantia, Oribacterium, Roseburia, Ruminococcus, TM7_genera_incertae_sedis; и

сравнение популяции кишечной микробиоты контрольного субъекта с популяцией кишечной микробиоты испытуемого субъекта, при этом сходство, равное по меньшей мере примерно 80%, свидетельствует о том, что испытуемое соединение активно улучшает популяцию кишечной микробиоты.

11. Применение по п. 10, в котором сходство, равное по меньшей мере примерно 95%, свидетельствует о том, что испытуемое соединение активно улучшает популяцию кишечной микробиоты.

12. Применение по п. 10, в котором сходство, равное по меньшей мере примерно 75%, свидетельствует о том, что испытуемое соединение активно улучшает популяцию кишечной микробиоты.

13. Применение по п. 10, в котором первая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 95% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-93.

14. Применение по п. 10, в котором первая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 80% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-93.

15. Применение по п. 10, в котором вторая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 95% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-268.

16. Применение по п. 10, в котором вторая популяция кишечной микробиоты включает бактерию, в которой V3-область последовательности гена рРНК 16S по меньшей мере примерно на 80% подобна последовательности нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-268.

17. Применение по п. 10, в котором берберин снижает уровень первого цитокина в сыворотке и повышает уровень второго цитокина в сыворотке, при этом первый цитокин включает белок, связывающий липополисахарид, протеин-1, являющийся хемоаттрактантом моноцитов, лептин или их комбинацию, и второй цитокин является адипонектином.

18. Применение по п. 10, в котором берберин повышает уровень короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ прогнозирования осложнений у пациента в острый период политравмы путем исследования показателей крови и мочи, отличающийся тем, что при поступлении у пациента определяют показатели концентрации глюкозы, общего белка и натрия в сыворотке крови, фибриногена в плазме, белка в моче, в цельной крови количество лейкоцитов и тромбоцитов, определяют активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время и протромбиновый индекс, сравнивают полученные результаты с показателями нормы, используемыми в лаборатории, и оценивают вероятность развития летального исхода и осложнений в виде пневмонии, жировой эмболии и нагноения.

Изобретение относится к диагностике, а именно к способу прогнозирования развития бронхиальной астмы у больных полипозным риносинуситом. Способ прогнозирования развития бронхиальной астмы у больных полипозным риносинуситом, заключающийся в том, что в крови пациентов определяют молекулы средней массы (МСМ), ед.оп.пл., измеряют температуру выдыхаемого и вдыхаемого воздуха (Т выд), °С, и (Т вдых), °С, и определяют разность температур (ΔT), °С, между температурой вдыхаемого и выдыхаемого воздуха, прогноз осуществляют с помощью дискриминантного уравнения: D=+5,028×Т выд-0,405×ΔТ-8,910×МСМ, где граничное значение дискриминантной функции 152,16; при D больше или равно граничному значению дискриминантной функции прогнозируют отсутствие развития бронхиальной астмы у больных с полипозным риносинуситом; при D меньше граничного значения дискриминантной функции прогнозируют развитие бронхиальной астмы у больных с полипозным риносинуситом.

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ прогноза развития постперикардиотомного синдрома (ПКТС) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших аортокоронарное шунтирование, характеризующийся тем, что у пациентов через сутки после операции определяют активность аргиназы в эритроцитах и арилэстеразную активность параоксоназы (PON) в плазме крови, затем рассчитывают коэффициент К по формуле: К = аргиназа/PON, где «аргиназа» - это активность аргиназы, МЕ/(г Hb); «PON» - арилэстеразная активность параоксоназы, МЕ/(мг белка); и при значении коэффициента К, равном 0,39 и более, у пациента прогнозируют развитие ПКТС с вероятностью 67%.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения эндометриоза при нежелательности беременности. Для этого определяют коэффициент активности эндометриоза (КАЭ) как отношение значений уровня клеток целомического эпителия СА-125 на 2-3 и 7-9 дни менструального цикла (МЦ), при значении КАЭ до 1,4 пациентке назначают постоянное использование комбинированных гормональных контрацептивов (КГК); при КАЭ от 1,5 до 2,9 назначают или КГК в непрерывном режиме, или гестагены также в непрерывном режиме.
Изобретение относится к медицине и представляет собой способ оценки риска развития простудных заболеваний у лиц пожилого возраста, заключающийся в исследовании ротовой жидкости пациента пожилого возраста с определением концентрации иммуноглобулина А и концентрации иммуноглобулина G, отличающийся тем, что исследование проводят через час после еды, двукратно с разницей в 30 дней и полость рта за 15 минут до забора ротовой жидкости промывают раствором натрия хлорида 0,9%, далее рассчитывают отношение концентрации иммуноглобулина А к концентрации иммуноглобулина G и в случае снижения отношения концентрации иммуноглобулина А к концентрации иммуноглобулина G при втором исследовании в 2 раза и более пациента относят в группу высокого риска развития простудных заболеваний у лиц пожилого возраста.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу прогнозирования исхода беременности при угрожающих преждевременных родах. Способ прогнозирования исхода беременности при угрожающих преждевременных родах путем исследования периферической венозной крови до начала сохраняющей терапии у беременных женщин с клиническими признаками угрожающих преждевременных родов в сроках гестации 24-34 недели, заключающийся в том, что в плазме крови определяют показатель резистентности активного V фактора свертывания крови к активированному протеину С и при его значении, равном 0,94 или менее, прогнозируют преждевременные роды.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу диагностики угрожающих преждевременных родов. Способ диагностики угрожающих преждевременных родов, включающий биохимическое исследование периферической венозной крови у беременных женщин, заключающийся в том, что в сроки гестации 24-34 недели в плазме крови определяют концентрацию норадреналина и при ее значении, равном 167,6 пг/мл или менее, диагностируют угрожающие преждевременные роды.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к микробиологии. Способ определения адгезии микроорганизмов на эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта и клеточной линии НЕр 2 заключается в том, что осуществляют забор материала, получают из указанного материала суспензию клеток с концентрацией 2×106 кл/мл, определенной на денситометре, смешивают 0,1 мл полученной суспензии клеток с 0,1 мл суспензии бактерий с концентрацией 2×109 кл/мл, инкубируют 30 мин при 37°С, после инкубирования смесь трехкратно отмывают забуференным физраствором при 600 об/мин по 10 мин, далее удаляют супернатант из осадка и делают мазки на стекле, фиксируют в пламени спиртовки 2-3 с и окрашивают по Граму, под микроскопом подсчитывают в 10 полях зрения среднее количество адсорбированных микроорганизмов - средний показатель адгезии, проведя не менее трех опытов, и считают степень адгезии от 0 до 1,9 - низкоадгезивной, от 2 до 4,9 - среднеадгезивной, свыше 5 - высокоадгезивной, при условии, что в случае забора эпителиальных клеток слизистой оболочки полости рта его осуществляют медицинским ершиком после предварительного полоскания раствором антисептика хитозана на Абисибе.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии при диагностике врожденных заболеваний, и может быть использовано для ранней диагностики синдрома Алажилля у детей.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования степени риска формирования синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у девочек-подростков.

Группа изобретений относится к полибактериальному пробиотическому препарату, включающему новые штаммы молочнокислых бактерий Lactobacillus gasseri 7/12 NBIMCC No. 8720, Lactobacillus plantarum F12 NBIMCC No 8722 и Lactobacillus helveticus A1, NBIMCC No 8721, обладающему противовоспалительной иммуномодулирующей, гипохолестеринемической, антиоксидантной и антигипертензивной активностью.

Группа изобретений относится к композициям для грудных детей. Предложены: композиция, содержащая по меньшей мере одну длинноцепочечную полиненасыщенную жирную кислоту (LC-PUFA), по меньшей мере один пробиотик и смесь олигосахаридов, включающую по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, по меньшей мере один сиалированный олигосахарид и по меньшей мере один нейтральный олигосахарид, для стимуляции ангиогенеза в кишечнике и всасывания питательных веществ, переносимости энтерального питания грудных детей или подрастающих младенцев; её применение в качестве синтетического питательного агента по тому же назначению; композиция того же состава, применяемая при профилактике и/или лечении воспалительного поражения кишечника, представляющего собой некротизирующий энтероколит, и/или при выздоровлении после повреждения и/или хирургического вмешательства в области кишечника грудных детей или подрастающих младенцев, и её применение в качестве синтетического питательного агента по тому же назначению.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения телят при диареях инфекционного и алиментарно-функционального характера. Препарат содержит натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, калия хлорид, глюкозу, йодвисмуткомплексонат (ИВК) при следующем соотношении компонентов, г/л раствора: натрия хлорид - 3,5; натрия гидрокарбонат - 2,5; калия хлорид - 1,5; глюкоза - 20,0; ИВК - 0,5.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту из листьев разновидностей вида Cynara и к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента экстракт листьев разновидностей вида Cynara, которые полезны в лечении гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии и стеатоза печени.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения кишечных инфекций и дисбактериозов. Лечение проводят в три этапа: первый этап включает введение пробиотиков из бактерий рода Bacillus для подавления патогенной микрофлоры и оздоровления слизистой кишечника, второй этап включает последовательное введение суспензии аутоштаммов бифидо- и(или) лактобактерий, а третий этап состоит в дополнительном введении пробиотиков из бактерий рода Bacillus еще в течение 7-10 дней для стимуляции приживления аутоштаммов бифидо- и (или) лактобактерий.

Настоящее изобретение относится к новому производному диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих свойствами агониста 5-НТ4 рецепторов.

Настоящее изобретение относится к новому производному диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих свойствами агониста 5-НТ4 рецепторов.
Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается терапевтического или профилактического средства, стимулирующего миграцию клеток ткани слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, содержащего пептид с аминокислотной последовательностью Ser-Ser-Ser-Arg или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения больных дисбактериозом кишечника. Осуществляют прием гепатотропного препарата Гепагард Актив по 1 капсуле 3 раза день во время еды в течение 28-30 дней.
Группа изобретений относится к медицине и описывает композицию пищеварительных ферментов из множества частиц для лечения недостаточности поджелудочной железы и боли при панкреатите, содержащую покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, где: покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат ядро и энтеросолюбильную оболочку, расположенную на ядре, где ядро содержит терапевтически эффективное количество липазы, и энтеросолюбильная оболочка содержит энтеросолюбильный полимер; и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат терапевтически эффективное количество протеазы и по существу не содержат энтеросолюбильную полимерную оболочку; где липазная активность покрытых оболочкой гранул находится в диапазоне от примерно 1000 USP единиц до примерно 10000 USP единиц, и протеазная активность в непокрытых оболочкой гранулах находится в диапазоне от примерно 65000 USP единиц до примерно 34000 USP единиц.
Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой применение в косметических целях в случае целлюлита, растяжек, явлений старения кожи, морщин и сосудистых сеточек, средства, содержащего стероидный инактиватор ароматазы и ингибитор 5-α-редуктазы, где ингибитор 5-α-редуктазы выбран из группы, состоящей из: экстракта из плодов пальмы сереноа (Serenoa repens, синоним Sabal serrulata), корней крапивы (Urtica dioica), экстракта из коры африканской сливы (Pygeum africanium), экстракта из ядер семян тыквы (Cucurbita реро) или финастерида и присутствует в концентрации в интервале от 0,5 до 5 мас.%, антиоксидант, представляющий собой α-липоевую кислоту или экстракт из зеленого чая, содержащего полифенолы в концентрации от 0,2 до 2,5 мас.% и гиалуроновую кислоту.
Наверх