Гипоосмотическое офтальмологическое средство для ультрафиолетового кросслинкинга тонких роговиц

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для ультрафиолетового кросслинкинга при кератэктазиях с толщиной роговицы менее 400 мкм. Гипоосмотическое офтальмологическое средство содержит рибофлавина мононуклеотид, гидроксипропилметилцеллюлозу, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин и воду очищенную. Компоненты используются в заявленном соотношении. Использование изобретения обеспечивает гидратацию стромы, необходимое увеличение толщины роговицы посредством гипоосмотических свойств раствора, оптимальную интрастромальную концентрацию рибофлавина, а также меньшие инстилляции за счет стабильной прекорнеальной пленки, образованной введением в состав гидроксипропилметилцеллюлозы. 1 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, а именно к медицинским изделиям, применяемым в качестве фотосенсибилизирующего средства, содержащего рибофлавин и вспомогательные вещества, при выполнении ультрафиолетового (УФ) кросслинкинга при кератэктазиях с толщиной роговицы менее 400 мкм.

Известно офтальмологическое средство для стандартного УФ сшивания (кросслинкинга) роговицы, состоящее из: рибофлавина мононуклеотида, хитозана сукцината, натрия хлорида, трис-(гидроксиметил)-метиламина, нипагина, трилона Б и воды очищенной [Бикбов М.М., Халимов А.Р., Бикбова Г.М. // Патент на изобретение RU №2475248 от 20.02.2013].

Известно средство для стандартного УФ кросслинкинга роговой оболочки, применяемого при кератэктазиях, в состав которого входит рибофлавина мононуклеотид, декстран с молекулярной массой 450-550 kDa, натрия хлорид, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин, трилон Б и вода очищенная [Бикбов М.М., Халимов А.Р., Бикбова Г.М. // Патент на изобретение RU №2412707 от 27.02.2011].

За прототип принят офтальмологический раствор для трансэпителиального ультрафиолетового кросслинкинга роговицы, содержащий рибофлавина мононуклеотид, гидроксипропил-метилцеллюлозу /ГПМЦ/ (с вязкостью 2% раствора 4000 Па⋅сек), натрия хлорид, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин, трилон Б, воду очищенную [М.М. Бикбов и соавт. // Патент на изобретение RU №2560669 от 20.08.2015].

Одним из основных требований безопасности выполнения стандартного протокола УФ кросслинкинга у пациентов с кератэктазиями является приемлемая толщина роговицы - не менее 400 мкм. В то время как для многих больных с эктазиями роговицы, толщина которой составляет 350-400 мкм, УФ кросслинкинг остается едва ли не единственным способом приостановки прогрессирования заболевания.

Недостатком применения для кросслинкинга средства с декстраном является его дегидрирующий эффект, приводящий к снижению толщины роговой оболочки на 15-25% уже в первые 5-10 мин инсталляций раствора. Другие офтальмологические средства, в частности рибофлавин с ПТМЦ, не оказывают влияния на состояние корнеальной толщины, однако, также не предназначены для использования у пациентов с роговицей менее 400 мкм.

Задачей изобретения является разработка нового офтальмологического гипоосмотического раствора для стандартного ультрафиолетового кросслинкинга роговицы глаза, расширение показаний к применению медтехнологии и арсенала средств для УФ сшивания.

Техническим результатом изобретения является создание искусственного предоперационного отека роговицы и, соответственно, увеличение корнеальной толщины до требуемых значений, допускающих выполнение ультрафиолетового кросслинкинга стандартным способом у пациентов с роговой оболочкой 350-400 мкм; образование стабильной прекорнеальной пленки за счет введения в состав раствора полимера.

Указанный технический результат достигается тем, что офтальмологическое средство для ультрафиолетового кросслинкинга при кератэктазиях с толщиной роговицы менее 400 мкм, содержащее рибофлавина мононуклеотид, в качестве основы гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве вспомогательных веществ нипагин, трис-(гидроксиметил)-метиламин в количестве 0,08-0,12 мас. % и воду очищенную до 100, согласно изобретению содержит рибофлавина мононуклеотид в количестве 0,09-0,11 мас. %, гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 0,04-0,06 мас. %, и нипагин в количестве 0,0025-0,0075 мас. %.

Характеристика компонентов

Рибофлавина мононуклеотид (рибофлавин-5'-монофосфат натрия) - кристаллический порошок желто-оранжевого цвета. Водный раствор флюоресцирует в ультрафиолетовом свете. Введен в состав предлагаемого средства в концентрации 0,09-0,11 мас. % в качестве фотосенсибилизатора и протектора роговицы.

Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) - природный полимер, растворяется в воде с образованием прозрачного гелевого раствора. Используется как гидрофильная основа, не оказывает токсического действия. Введен в состав предлагаемого средства в концентрации 0,04-0,06 мас. %.

Трис [трис-(гидроксиметил)-метиламин] - белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде. Введен в состав средства в качестве буферного компонента 0,08-0,12 мас. %.

Нипагин - метиловый эфир n-оксибензойной кислоты, белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде. Применяется как консервант в инъекционных растворах и глазных каплях; способствует поддержанию стерильности средства при хранении и в процессе использования. Содержание нипагина в растворе составляет 0,0025-0,0075 мас. %.

Заявляемое средство получают следующим образом. 0,1 г рибофлавина мононуклеотида растворяется в 100 мл воды очищенной свежеприготовленной. Затем добавляется 0,1 г трис-(гидроксиметил)-метиламина и нипагин 0,005 г. На поверхность раствора порциями при нагревании до 40-50°C и постоянном перемешивании вносится 0,05 г гидроксипропилметилцеллюлозы до ее полного растворения. Полученный раствор фильтруется через мембранный фильтр и фасуется во флаконы, затем укупоривается резиновыми пробками, которые обкатываются алюминиевыми колпачками. Флаконы с готовым средством стерилизуются паром под давлением при 110°C и 0,5 атм в течение 30 минут. Раствор хранится в защищенном от света месте.

Предлагаемое гипоосмотическое офтальмологическое средство исследовано в 3-х группах на 8 кроликах: в первой (2 кролика, 4 глаза) для насыщения роговицы использовали раствор 0,1% рибофлавина с 1,0% ГПМЦ; во второй (3 кролика, 6 глаз) - гипоосмотический водный раствор 0,1% рибофлавина; в третьей (3 кролика, 6 глаз) - заявляемый гипоосмотический раствор.

Для анестезиологического пособия использовали препарат «Ксилазин» внутримышечно в дозе 20 мг/кг и инсталляции глазных капель 0,4% оксибупрокаина («Инокаин»).

УФ кросслинкинг проводили стандартным способом: после деэпителизации роговицы с использованием трепана и шпателя диаметром 9 мм строму насыщали исследуемыми растворами в течение 30 мин посредством инстилляций из расчета 1 капля / 2 мин (группа 1, 3); 2 капля / 1 мин (группа 2). У всех животных в течение 60 минут с интервалом в 10 минут через парацентез выполняли забор влаги передней камеры (ВПК) с помощью иглы 30 G в объеме ~0,2 мл. Определение концентрации рибофлавина в образцах ВПК кроликов проводилось с использованием тест-системы ID-Vit фирмы Immundiagnostik (Германия). Выполнялась офтальмоскопия и пахиметрия роговицы.

После 30 мин инстилляций раствора 0,1% рибофлавина с 1,0% ГПМЦ (группа 1) результаты толщины роговицы были в пределах значений интактного контроля 390±25 мкм, а содержание рибофлавина в ВПК кролика составило 665±28,0 мкг/л.

Использование водного гипоосмотического рибофлавина (2-ая группа) способствовало повышению толщины роговицы за счет ее гидратации до 438±12 мкм, прирост составил 12% от нормы. При этом содержание рибофлавина в переднекамерной влаге глаза кроликов находилось на уровне 582±19,1 мкг/л.

Похожий эффект «набухания» роговицы, инициированный закапываниями заявляемого раствора, наблюдался в 3-й группе. Прирост толщины роговицы, так же, как и в 2-й группе, составил 45 мкм или 12%, по отношению к норме. Однако при этом, концентрация рибофлавина в образцах ВПК (615±16,5 мкг/л) была выше, чем в группе 2. Т.е. незначительное введение полимера (0,05% ГПМЦ) в состав предлагаемого нами гипоосмотического раствора способствовало лучшей насыщаемости стромы фотосенсибилизатором и оказывало такой же эффект гидратации роговицы, приводящий к увеличению ее толщины. Кроме этого гидроксипропилметилцеллюлоза, дополнительно введенная в состав гипоосмотического раствора с рибофлавином, способствует созданию на поверхности роговицы окулярной пленки, которая оказывает защитный эффект интраокулярных тканей от негативного воздействия ультрафиолета при выполнении процедуры кросслинкинга. Следует также отметить, что использование заявляемого средства потребовало меньше инстилляций в сравнении с водным раствором (группа 2). Таким образом, инициированный эффект «искусственного отека» роговицы позволяет проводить УФ сшивание у пациентов с кератэктазиями при толщине роговицы от 350 до 400 мкм.

В клинические наблюдения были включены 4 пациента (4 глаза) в возрасте 29-32 года с диагнозом кератоконус III стадии (классификация по Amsler) и толщиной роговицы от 372 до 398 мкм. Использовались традиционные офтальмологические методы исследования, кроме этого конфокальная биомикроскопия (HRT-III, Heidelberg) и оптикокогерентная томография (Vizante-OCT, Carl Zeiss). Всем пациентам проводили стандартный УФ кросслинкинг роговицы с использованием заявляемого гипоосмотического раствора рибофлавина. В послеоперационном периоде на роговицу накладывали стерильную мягкую контактную бандажную линзу; проводили антибактериальную и противовоспалительную терапию в виде инстилляций глазных капель. Во всех случаях в течение 4-5 суток после УФ кросслинкинга наблюдали проходящий отек стромы роговицы. Полное восстановление эпителия роговицы завершалось на 3-4 сутки после процедуры. В целом послеоперационный период проходил спокойно, через 1 мес после УФ сшивания у пациентов отмечалось увеличение остроты зрения на 0,2-0,3; снижение роговичного астигматизма в среднем на 1,5 D, показатели кратометрии незначительно возросли.

Каких-либо осложнений в период наблюдений до 12 месяцев после УФ кросслинкинга роговицы, в т.ч. связанных с использованием заявляемого гипоосмотического офтальмологического средства, не отмечалось.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующим клиническим примером.

Больной X., 31 год, поступил с диагнозом: кератоконус III стадии. Данные обследования: острота зрения - OD 0,1 / OS 0,1. Толщина роговицы в центре в зоне эктазии - 380 мкм. Данные кератометрии - 6,68 мм.

Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы проводился стандартным способом в условиях операционной. Под местной анестезией (0,4% раствор оксибупрокаина, «Инокаин»), после удаления эпителия на площади роговицы диаметром около 9 мм производились инсталляции заявляемого средства в течение 30 минут. Толщина роговицы по данным пахиметрии после ее насыщения - 414 мкм. Состоятельность насыщения стромы рибофлавином оценивали по флуоресценции препарата в передней камере с использованием щелевой лампы (синий светофильтр). Для ультрафиолетового облучения роговицы глаза использовали устройство «УФалинк» в режиме 3 мВт/см2 и длине волны 370 нм с периодическими инсталляциями заявляемого средства. Общая продолжительность облучения составила 30 минут.

По окончании процедуры роговицу промывали физраствором, закапывали глазные капли «Нормакс» 3 мг/мл (норфлоксацин). На роговицу накладывали стерильную мягкую контактную бандажную линзу. Состояние оперированного глаза через сутки после процедуры - определялся умеренный отек наружных слоев роговой оболочки, сохранялся роговичный синдром. Восстановление роговичного эпителия наблюдалось на 4-й день после операции, сохранялся невыраженный отек роговицы, болевой синдром отсутствовал. Острота зрения без коррекции - 0,3. Толщина роговицы в центре по данным пахиметрии - 402 мкм. Биомикроскопически визуализировалось незначительное помутнение роговицы. Каких-либо осложнений во время и после процедуры стандартного УФ кросслинкинга не отмечалось. Через 6 месяцев после операции острота зрения левого глаза 0,4; толщина роговицы по данным пахиметрии - 395 мкм.

Таким образом, предлагаемый состав основы и активных компонентов заявляемого гипоосмотического офтальмологического средства обеспечивал безопасное и эффективное проведение ультрафиолетового кросслинкинга роговицы стандартным способом у пациентов с толщиной роговой оболочки менее 400 мкм. Средство вызывало гидратацию стромы и необходимое увеличение толщины роговицы посредством гипоосмотических свойств раствора, создавало оптимальную интрастромальную концентрацию рибофлавина и требовало меньших инстилляций за счет стабильной прекорнеальной пленки, образованной введением в состав гидроксипропилметилцеллюлозы.

Офтальмологическое средство для ультрафиолетового кросслинкинга при кератэктазиях с толщиной роговицы менее 400 мкм, содержащее рибофлавина-мононуклеотид, в качестве основы гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве вспомогательных веществ нипагин, трис-(гидроксиметил)-метиламин в количестве 0,08-0,12 мас. % и воду дистиллированную очищенную до 100, отличающееся тем, что оно содержит рибофлавина-мононуклеотид в количестве 0,09-0,11 мас. %, гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 0,04-0,06 мас. %, а нипагин в количестве 0,0025-0,0075 мас. %.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения пресбиопии у субъекта. Для лечения пресбиопии у субъекта осуществляют введение в глаз субъекта терапевтически эффективного количества композиции, включающей пилокарпин и оксиметазолин.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения глазного повышенного давления. Офтальмическая композиция для лечения глазного повышенного давления содержит по меньшей мере один терапевтически активный агент в концентрации от 0,01 до 0,12% (масса/объем), по меньшей мере один агент тоничности - глицерин или маннитол, солюбилизатор - полисорбат 80 и консервант - бензалкония хлорид.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой защитное средство для роговицы и конъюнктивы, а также супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении, содержащее гликозилглицерин в качестве активного ингредиента, где гликозилглицерин включает по меньшей мере один гликозилглицерин, который выбран из группы, состоящей из 1-α-глицерилгликозида, 2-α-глицерилгликозида, 1-β-глицерилгликозида и 2-β-глицерилгликозида, и где средство используют для защиты конъюнктивы и роговицы при синдроме Шегрена, синдроме Стивенса-Джонсона, синдроме сухого глаза (сухой глаз), экзогенном заболевании, вызванном послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз; а также применение указанного гликозилглицерина для получения лекарственного средства для защиты конъюнктивы и роговицы и для подавления кератоконъюнктивального нарушения; а также способ защиты роговицы и конъюнктивы и подавления кератоконъюнктивального нарушения, включающий введение указанного гликозилглицерина.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения хронических и аллергических воспалительных заболеваний глаз. Глазные гелеобразные капли включают дексаметазона натрия фосфат, источник гиалуроновой кислоты, гистидина гидрохлорид моногидрат, борную кислоту, натрия тетраборат, полиэтиленгликоль, динатрия эдетат, калия хлорид, натрия хлорид и воду.
Настоящее изобретение относится к офтальмологическим композициям и способам лечения синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой II, или его фармацевтически приемлемым солям, где R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил или -СН2-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой пиридин или индол; R7 представляет собой Н, F или метил; R8 представляет собой Br или F; R9 представляет собой Н, F или метил; R10 представляет собой ОН или NH2; и включая конкретные структуры или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение бромфенака или его соли для повышения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония и с) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера.

Изобретение относится к новым офтальмологическим композициям, в частности к офтальмологической композиции, содержащей соединение формулы (I), где значения для групп R1 и R2 приведены в формуле изобретения, и офтальмологически приемлемый носитель.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения инфекционного острого оптического неврита. Для осуществления способа в течение 10 дней через ирригационную систему проводят ретробульбарные инфузии дексаметазона и эмоксипина.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и трансплантологии, и может быть использовано для лечения глаукомной оптической нейропатии. Способ включает использование мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток (ММСК), которые получают из аллогенных фрагментов лимба кадаверных глаз человека.

Изобретение относится к ветеринарной медицине и представляет собой способ производства комбинированной антигельминтной таблетки с симбиотиком для лечения мелкого рогатого скота, содержащей первый и второй слой, включающий этапы, на которых: добавляют первую порошковую смесь на плиту пресс-формы, причем указанная первая порошковая смесь содержит фармацевтически активное вещество и связующее вещество, добавляют вторую порошковую смесь на указанную плиту пресс-формы, причем указанная вторая порошковая смесь содержит связующее вещество, а композиция указанной второй порошковой смеси отличается от композиции указанной первой порошковой смеси, прессуют первую порошковую смесь и вторую порошковую смесь на указанной плите пресс-формы для образования таблетированной формы и подвергают указанную таблетированную форму радиочастотному излучению в течение периода времени, достаточного для активации указанного связующего вещества внутри указанной таблетированной формы для сплавления указанной таблетированной формы в указанную таблетку, таким образом, чтобы плотность указанной таблетки составляла менее приблизительно 0,8 г/см3, отличающийся тем, что для получения первой порошковой смеси готовят бактериальный концентрат, включающий консорциум бифидо и лактобактерий Bifidobacterium adolescentis B-1 и Lactobacillus acidophilus ЛГ-1 с титром 108-1010 КОЕ/г, сорбированных на носителе в соотношении 1:1:12, которые концентрируют путем фильтрации или центрифугирования до получения суспензии, содержащей 5 млрд бактерий в 1 мл, с последующим смешиванием их в равных объемах, причем в качестве носителя используют муку или отруби из расчета 12 частей носителя на I часть смеси концентрированных культур, проводят контактно-сорбционную сушку биомассы, а затем полученную сухую порошкообразную массу смешивают с лактулозой, а для получения второй порошковой смеси используют ивермектин, празиквантел и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель - микрокристаллическую целлюлозу МКЦ, затем смешивают субстанции ивермектина, празиквантела и наполнителя в сухом виде, причем компоненты в таблетке находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение предлагает композицию, включающую i) олигомерную молочную кислоту формулы (I), где n является целым числом от 2 до 20, от 2 до 19 или от 2 до 18 и где содержание олигомерной молочной кислоты, представляющей собой тример, т.е.

Группа изобретений относится к ветеринарии, а именно к мягкой жвачке, которая включает: (a) фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного активного ингредиента; (b) ароматизирующий агент животного происхождения; (c) по крайней мере 10 вес.% дезинтегрирующего агента в конечной композиции, который выбран из группы, состоящей из i) кармеллозы кальция, ii) прямопрессуемого маннитола и iii) смеси или комбинации кроскармеллозы натрия и прямопрессуемого маннитола; (d) по крайней мере 10 вес.% увлажняющего агента в конечной композиции; (e) связывающий агент; (f) антиоксидант; (g) необязательно, консервант; и (h) воду; где мягкая жвачка содержит менее чем около 2 вес.% каждого из полиэтиленгликоля (PEG), пропиленгликоля, крахмала, соевых продуктов и воска.
Настоящая группа изобретений относится к таблетке для предотвращения потери тестостерона, для поддержания физиологических уровней андрогенов, улучшения сексуальной функции, настроения и здоровья, имеющей массу 60-120 мг и состоящей из:- 60-100 масс.% гранул, состоящих из: 60-85% от массы гранул дегидроэпиандростерона (ДГЭА); 6-35% от массы гранул микрокристаллической целлюлозы; 0-20% от массы гранул одного или более фармацевтически приемлемых ингредиентов гранул; и- 0-40 масс.% одного или более фармацевтически приемлемых компонентов таблетки,а также к способу получения указанных таблеток.

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственному средству для лечения поражений кожи: ран, ожогов, трофических язв кожи, пролежней и пр. Предлагаемое лекарственное средство выполнено в виде порошка и содержит азотосодержащее лекарственное вещество, генерирующее моноксид азота в пораженной ткани, а именно: нитрит натрия, или нитрофурал, или фуразолин, или фурадонин, или фурагин, или его калиевую соль, или метронидазол, или нитроксолин, а также цитохром с, аскорбиновую кислоту или натрия аскорбат, цинка оксид, и вспомогательные вещества (крахмал или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, или гидроксипропилцеллюлозу, или гидроксипропилцеллюлозу) и тальк.
Изобретение относится к области фармацевтики. Описана твердая фармацевтическая композиция в виде таблетки, содержащая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль в количестве от 30% до 90% мас.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение бромфенака или его соли для повышения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония и с) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера.
Изобретение относится к медицине и ветеринарии и представляет собой фармакологическую композицию, содержащую сульфат железа(II), предназначенную для лечения железодефицитной анемии, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит гексацианоферрат железа, гексацианоферрат железа-калия, сульфат калия и микроцеллюлозу, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в массовых процентах.

Изобретение относится к новым офтальмологическим композициям, в частности к офтальмологической композиции, содержащей соединение формулы (I), где значения для групп R1 и R2 приведены в формуле изобретения, и офтальмологически приемлемый носитель.
Группа изобретений относится к медицине и фармакологии и может быть использована для создания средства в виде геля для проведения аппликационной анестезии при офтальмологических вмешательствах.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для коррекции процессов перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для ультрафиолетового кросслинкинга при кератэктазиях с толщиной роговицы менее 400 мкм. Гипоосмотическое офтальмологическое средство содержит рибофлавина мононуклеотид, гидроксипропилметилцеллюлозу, трис--метиламин, нипагин и воду очищенную. Компоненты используются в заявленном соотношении. Использование изобретения обеспечивает гидратацию стромы, необходимое увеличение толщины роговицы посредством гипоосмотических свойств раствора, оптимальную интрастромальную концентрацию рибофлавина, а также меньшие инстилляции за счет стабильной прекорнеальной пленки, образованной введением в состав гидроксипропилметилцеллюлозы. 1 пр.

Наверх