Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения



Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения
Арил-или гетероарилзамещенные бензольные соединения

 


Владельцы патента RU 2632193:

ЭПИЗАЙМ, ИНК. (US)

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

где X1 представляет собой N или CR11; Х2 представляет собой N или CR13; Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14; каждый из R1, R5, R9 и R10 независимо представляет собой Н или C16алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C13алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т1 представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS1, где RS1 представляет собой C13алкил, С38циклоалкил и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; R6 представляет собой С610арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C13алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т2 представляет собой Н, галоген, -NRaRb или RS2, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или RS3, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C16алкил, или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее гетероатом N и дополнительно содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N или О; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С14алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т4 представляет собой Н или RS4, где каждый RS4 представляет собой C16алкил, С38циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из О или N, и каждый из RS4 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь и Т5 представляет собой Н, галоген, C16алкил, амино или моно -C16алкиламино; каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS6, где RS6 представляет собой C16алкил или С38циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома; или R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8 образуют вместе с атомом С, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов; и R14 отсутствует или представляет собой Н или C16алкил, необязательно замещенный галогеном, или их фармацевтически приемлемым солям. Заявленные соединения применяют для лечения рака. 6 н. и 55 з.п. ф-лы, 12 ил., 7 табл., 201 пр.

.

 

Родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет на основании и интересах предварительных заявок на выдачу патента США №№ 61/474,821, поданной 13 апреля 2011 года, и 61/499,595, поданной 21 июня 2011 года, полное содержание которых включено во всей их полноте в настоящий документ посредством ссылки.

Включение посредством ссылки последовательности секвенирования

Информация, содержащаяся в созданном 28 марта 2012 года текстовом файле размером 2 KB, озаглавленном «41478-507001WO_ST25.txt», включена во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки.

Предпосылки создания изобретения

В эукариотических клетках ДНК находится в упакованном виде с гистонами для образования хроматина. Изменения в упорядоченной структуре хроматина могут приводить к изменениям в транскрипции ассоциированных генов. Контроль изменений структуры хроматина (и, следовательно, транскрипции) опосредован ковалентными модификациями гистонов, особенно их N-концевых участков. Данные модификации часто называют эпигенетическими, поскольку они могут приводить к наследуемым изменениям в экспрессии гена, но не влияют на саму последовательность ДНК. Ковалентные модификации (например, метилирование, ацетилирование, фосфорилирование и убиквитинирование) боковых цепей аминокислот являются ферментативно опосредованными. Селективное добавление метильных групп к определенным аминокислотным участкам в гистонах регулируется функционированием уникального семейства ферментов, известных как метилтрансферазы гистонов (HMT).

Скоординированная сборка биохимических систем вслед за транскрипционной регуляцией должна строго регулироваться с тем, чтобы рост и дифференцировка клеток происходили оптимально. Если при аберрантной экспрессии и/или активности ферментов, ответственных за модификацию ДНК и гистона, указанные системы регуляции нарушаются, то возникают патологические состояния. Существует растущая совокупность доказательств предположения, что, например, при видах рака человека, нарушенная активность эпигенетических ферментов способствует неконтролируемой пролиферации клеток, ассоциированной с раком, а также возникновению других связанных с раком клинических проявлений, таких как увеличенная миграция и инвазия клеток. Помимо рака, существует растущее число доказательств роли эпигенетических ферментов в целом ряде других заболеваний человека, включающих в себя метаболические заболевания (такие как сахарный диабет), воспалительные заболевания (такие как болезнь Крона), нейродегенеративные заболевания (такие как болезнь Альцгеймера) и сердечно-сосудистые заболевания. Поэтому, селективное модулирование аберрантного действия эпигенетических ферментов может быть перспективным в отношении лечения ряда заболеваний.

Белки группы поликомб (PcG) и группы триторакс (trxG), как известно, являются частью системы клеточной памяти (см., например, Francis et al. (2001) Nat Rev Mol Cell Biol 2:409-21 и Simon et al. (2002) Curr Opin Genet Dev 12:210-8). В целом, белки PcG являются репрессорами транскрипции, которые поддерживают «нерабочее состояние», и белки trxG являются активаторами транскрипции, которые поддерживают «рабочее состояние». Поскольку представители белков PcG и trxG характеризуются присущей им активностью гистонметилтрансферазы (HMTазы), белки PcG и trxG могут участвовать в клеточной памяти посредством метилирования коровых гистонов (см., например, Beisel et al. (2002) Nature 419:857-62; Cao et al. (2002) Science 298:1039-43; Czermin et al. (2002) Cell 111:185-96; Kuzmichev et al. (2002) Genes Dev 16:2893-905; Milne et al. (2002) Mol Cell 10:1107-17; Muller et al. (2002) Cell 111:197-208; и Nakamura et al. (2002) Mol Cell 10:1119-28).

Биохимические и генетические исследования представили доказательства, что белки PcG дрозофилы действуют по меньшей мере в двух различных белковых комплексах, репрессорном комплексе поликомб 1 (PRC1) и комплексе ESC-E(Z) (также известном как репрессорный комплекс поликомб 2 (PRC2)) (Otte et al. (2003) Curr Opin Genet Dev 13:448-54). Исследования на дрозофилах продемонстрировали, что комплексы ESC-E(Z)/EED-EZH2 (то есть PRC2) обладают присущей им активностью гистонметилтрансферазы. Хотя составы комплексов, выделенных из различных групп, слегка различаются, они, как правило, содержат EED, EZH2, SUZ12 и RbAp48 или их гомологи у дрозофилы. Однако, реконструированный комплекс, содержащий только EED, EZH2 и SUZ12, сохраняет активность гистонметилтрансферазы в отношении лизина 27 гистона H3 (патент США 7,563,589).

Из различных белков, составляющих комплексы PRC2, EZH2 (гомолог белка-энхансера Zeste 2) представляет собой каталитическую субъединицу. В свою очередь, каталитический участок EZH2 находится в домене SET, мотиве высококонсервативной последовательности (носящем имя Su(var)3-9, энхансер Zeste, триторакс), который обнаружен у нескольких ассоциированных с хроматином белков, включая представителей как группы триторакс, так и группы поликомб. Домен SET является характеристичным для всех известных лизиновых метилтрансфераз гистонов, за исключением метилтрансферазы DOT1 для H3-K79.

В дополнение к выключению гена Hox, опосредованное PRC2 метилирование гистона H3-K27, как было показано, участвует в X-инактивации (Plath et al. (2003) Science 300:131-5; Silva et al. (2003) Dev Cell 4:481-95). Рекрутирование комплекса PRC2 для Xi и последующего триметилирования гистона H3-K27 имеет место во время стадии инициации X-инактивации и зависит от Xist РНК. Кроме того, было обнаружено, что EZH2 и его связанная с гистоном активность в качестве H3-K27 метилтрансферазы отличительно характеризуют полипотентные клетки эпибласта и дифференцированную трофэктодерму, и в соответствии с ролью EZH2 по поддержанию паттернов эпигенетической модификации полипотентных клеток эпибласта, опосредованная Cre делеция EZH2 приводит к отсутствию метилирования гистона H3-K27 в клетках (Erhardt et al. (2003) Development 130:4235-48). Кроме того, исследования клеточных линий и тканей рака предстательной железы и молочной железы выявили корреляцию между уровнями EZH2 и SUZ12 и инвазивностью данных видов рака, указывающую на то, что дисфункция комплекса PRC2 может способствовать развитию рака (Bracken et al. (2003) EMBO J 22:5323-35; Kirmizis et al. (2003) Mol Cancer Ther 2:113-21; Kleer et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11; Varambally et al. (2002) Nature 419:624-9).

Как недавно сообщалось, что соматические мутации тирозина 641 (Y641C, Y641F, Y641N, Y641S и Y641H, иногда также называемых Y646C, Y646F, Y646N, Y646S и Y646H, соответственно) в EZH2 ассоциированы с фолликулярной лимфомой (FL) и подтипом подобной В-клеточной, возникшей из зародышевого центра (GCB), диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) (Morin et al. (2010) Nat Genet 42:181-5). Во всех случаях, было обнаружено, что наличие мутантного гена EZH2 являлось гетерозиготным, и экспрессию аллелей как дикого типа, так и мутантных, детектировали в мутантных образцах, профили которых получали при транскриптомном секвенировании. Также было показано, что все мутантные формы EZH2 могли встраиваться в мультибелковый комплекс PRC2, и что получившиеся комплексы теряли способность катализировать метилирование эквивалентного H3-K27 остатка в пептидном субстрате. Таким образом, пришли к заключению, что ассоциированные с заболеванием изменения Tyr641 в EZH2 приводят к потере функции применительно к катализируемому EZH2 метилированию H3-K27.

Краткое описание сущности изобретения

Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к арил- или гетероарилзамещенному бензольному соединению представленной ниже формулы (I), или к его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

В указанной формуле

X1 представляет собой N или CR11;

X2 представляет собой N или CR13;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)nR7 или CR7R8R14, где n равно 0, 1 или 2;

каждый из R1, R5, R9 и R10 независимо представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T1 представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано или RS1, где RS1 представляет собой C1-C3алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкоксил, C(O)O-C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой C6-C10арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A-, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb или RS2, где каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой H или RS3, A- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, образованного Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-C3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T3 выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C6алкила, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORd, COORd, -S(O)2Rd, -NRdRe и -C(O)NRdRe, причем каждый из Rd и Re независимо представляет собой H или C1-C6алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или любые два смежных -Q2-T2 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4алкильный линкер или C2-C4алкенильный линкер, причем каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRfRg, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRg, -C(O)NRfORg, -NRfC(O)Rg, -S(O)2Rf или RS4, где каждый из Rf и Rg независимо представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5 независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS4 и RS5 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-C3алкильный линкер, Rk представляет собой H или C1-C6алкил, и T5 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, гидроксил, циано, C1-C6алкоксил, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q равно 0, 1 или 2, и Rq представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила, гидроксила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо;

каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS6, ORS6 или COORS6, где RS6 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-C1-C6алкиламино или ди-C1-C6алкиламино, и RS6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино и ди-C1-C6алкиламино; или R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8 образуют вместе с атомом C, к которому они присоединены, C3-C8циклоалкил или 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, и каждый из 4-11-членных гетероциклоалкильных колец или C3-C8циклоалкила, образованного R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или C1-C3алкильный линкер, Rm представляет собой H или C1-C6алкил, и T6 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, гидроксил, циано, C1-C6алкоксил, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)pRp, где p равно 0, 1 или 2, и Rp представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила, гидроксила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q6-T6 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила.

Одна подгруппа соединений формулы (I) включает в себя соединения формулы (Ia):

Другая подгруппа соединений формулы (I) включает в себя соединения формул (Ib), (Ic) или (Id):

или

Другая подгруппа соединений формулы (I) включает в себя соединения формул (Ie), (Ig), (II) или (IIa):

или

Соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ig), (II) или (IIa) могут характеризоваться одним или несколькими из следующих признаков:

X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой CR13.

X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой N.

X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR13.

X1 представляет собой N, и X2 представляет собой N.

Z представляет собой NR7R8.

Z представляет собой CR7R8R14.

Z представляет собой OR7.

Z представляет собой S(O)nR7, где n равно 0, 1 или 2.

R6 представляет собой незамещенный C6-C10арил или незамещенный 5- или 6-членный гетероарил.

R6 представляет собой C6-C10арил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2, или 5- или 6-членный гетероарил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

R6 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

R6 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 дополнительных гетероатома, выбранные из N, O и S, и необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

R6 представляет собой хинолинил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фурил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

T2 представляет собой C1-C6алкил, C6-C10арил, галоген, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A-, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)ORa, -S(O)2Ra или -S(O)2NRaRb.

T2 представляет собой -NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H или C1-C6алкил, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, C1-C6алкил и 4-12-членное (например, 4-7-членное) гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими -Q3-T3.

Q2 представляет собой C1-C3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом.

Q2 представляет собой связь или метильный или этильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A- или -S(O)2NRaRb.

R7 не представляет собой H.

R7 представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил или циклогексил, каждый необязательно замещенный одним -Q5-T5.

T5 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкоксил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.

Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.

Q5 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T5 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкоксил, C3-C8циклоалкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.

Q5 представляет собой C1-C3алкильный линкер, и T5 представляет собой H или C6-C10арил.

Q5 представляет собой C1-C3алкильный линкер, и T5 представляет собой C3-C8циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.

R11 представляет собой H.

R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый необязательно замещенный одним -Q5-T5.

Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкокси.

R7 представляет собой изопропил.

Каждый из R2 и R4 независимо представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино или C6-C10арилом.

Каждый из R2 и R4 представляет собой метил.

R1 представляет собой H.

R12 представляет собой H, метил, этил, этенил или галоген.

R12 представляет собой метил.

R12 представляет собой этил.

R12 представляет собой этенил.

R8 представляет собой H, метил или этил.

R8 представляет собой метил.

R8 представляет собой этил.

R8 представляет собой 4-7-гетероциклоалкил, например, тетрагидропиран.

Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8 образуют вместе с атомом, к которому они присоединены, кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и циклогексенила, причем каждый необязательно замещен одним -Q6-T6.

R13 представляет собой H или метил.

R13 представляет собой H.

R3 представляет собой H.

A- представляет собой Br-.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и одно или несколько соединений, выбранных из соединений любой формулы, раскрытых в настоящем документе.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики рака. Способ включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, выбранных из соединений любой формулы, раскрытых в настоящем документе.

Если иное не указано особо, то любое описание способа лечения включает в себя применения соединений для обеспечения лечения или профилактики, такого как представлено в описании, а также применения соединений для получения лекарственного средства для лечения или профилактики такого состояния. Лечение включает в себя лечения людей или отличных от челевека животных, таких как грызуны и другие модели заболеваний.

Например, способ включает в себя стадию введения пациенту, страдающему раком с аберрантным метилированием H3-K27, эффективного количества одного или нескольких соединений любой из формул, раскрытых в настоящем документе, где соединение(ия) ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2, проводя тем самым лечение рака. Примеры аберрантного метилирования H3-K27 могут включать в себя общее увеличение и/или изменение распределения ди- или триметилирования H3-K27 в хроматине злокачественной клетки.

Например, рак выбирают из группы, состоящей из видов рака, которые экспрессируют увеличенное количество EZH2 или других субъединиц PRC2, содержат мутации с потерей функции в деметилазах H3-K27, таких как UTX, или экспрессируют увеличенное количество вспомогательных белков, таких как PHF19/PCL3, способных увеличивать и или смещать активность EZH2 (см. ссылки в Sneeringer et al. Proc Natl Acad Sci USA 107(49):20980-5, 2010).

Например, способ включает в себя стадию введения пациенту, страдающему раком с повышенной экспрессией EZH2, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой из формул, раскрытых в настоящем документе, где соединение(ия) ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2, осуществляя тем самым лечение рака.

Например, способ включает в себя cтадию введения пациенту, страдающему раком с мутацией с потерей функции деметилазы H3-K27 UTX, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой формулы, раскрытой в настоящем документе, где соединение(ия) ингибирует гистонметилтрансферазную активность EZH2, проводя тем самым лечение рака.

Например, способ включает в себя стадию введения пациенту, страдающему раком с повышенной экспрессией вспомогательного компонента(ов) PRC2, такого как PHF19/PCL3, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой формулы, раскрытой в настоящем документе, где соединение(ия) ингибирует гистонметилтрансферазную активность EZH2, осуществляя тем самым лечение рака.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу модулирования активности EZH2 дикого типа, каталитической субъединицы комплекса PRC2, которая катализирует от моно- до триметилирования лизина 27 в гистоне H3 (H3-K27). Например, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности EZH2 в клетке. Данный способ может быть осуществлен либо in vitro, либо in vivo.

Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу ингибирования у пациента преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27. Способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой из формул, раскрытых в настоящем документе, для ингибирования гистонметилтрансферазной активности EZH2, ингибируя тем самым преобразование H3-K27 в триметилированный H3-K27 у пациента.

Например, способ включает в себя стадию введения пациенту, страдающему раком с экспрессией мутанта EZH2 по остатку Y641, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой формулы, раскрытой в настоящем документе, где соединение(ия) ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2, осуществляя тем самым лечение рака.

Например, рак выбирают из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы и диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) из подобных В-клеткам клеток зародышевого центра (GCB). Например, рак представляет собой лимфому, лейкоз или меланому. Предпочтительно лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому, фолликулярную лимфому или диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому. В качестве альтернативы, лейкоз представляет собой хронический миелоидный лейкоз (CML), острый миелолейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз или лейкоз смешанного происхождения. Преканцерозным состоянием является миелодиспластический синдром (MDS, ранее известный как предлейкоз). Например, рак представляет собой рак системы крови.

Например, способ включает в себя введение пациенту, страдающему раком, экспрессирующим мутант EZH2 по остатку Y641, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой формулы, раскрытой в настоящем документе, где соединение(ия) селективно ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность мутанта EZH2 по остатку Y641, осуществляя тем самым лечение рака.

Например, способ дополнительно включает в себя стадии проведения анализа для определения мутанта EZH2 по остатку Y641 в образце, содержащем злокачественные опухолевые клетки пациента, страдающего раком.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу модулирования гистонметилтрансферазной активности EZH2 дикого типа и мутанта EZH2, каталитической субъединицы комплекса PRC2, который катализирует от моно- до триметилирования лизина 27 в гистоне H3 (H3-K27). Например, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности определенных мутантных форм EZH2 в клетке. Мутантные формы EZH2 включают в себя замену другим аминокислотным остатком тирозина 641 (Y641, также Tyr641) в EZH2 дикого типа. Способ включает в себя воздействие на клетку эффективным количеством одного или нескольких соединений любой из формул, раскрытых в настоящем документе. Данный способ можно осуществлять либо in vitro, либо in vivo.

Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу ингибирования у пациента преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27. Способ включает в себя введение пациенту, экспрессирующему мутанта EZH2 по остатку Y641, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой из формул, раскрытых в настоящем документе, для ингибирования гистонметилтрансферазной активности EZH2, ингибируя тем самым преобразование H3-K27 в триметилированный H3-K27 у пациента. Например, ингибированная гистонметилтрансферазная активность представляет собой гистонметилтрансферазную активность мутанта EZH2 по остатку Y641. Например, соединение согласно настоящему изобретению селективно ингибирует гистонметилтрансферазную активность мутанта EZH2 по остатку Y641. Например, мутант EZH2 по остатку Y641 выбирают из группы, состоящей из Y641C, Y641F, Y641H, Y641N и Y641S.

Способ ингибирования у пациента преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27 может также включать в себя проведение анализа для определения мутанта EZH2 по остатку Y641 в образце пациента до введения пациенту, экспрессирующему мутант EZH2 по остатку Y641, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой из формул, раскрытых в настоящем документе. Например, проведение анализа для определения мутанта EZH2 по остатку Y641 включает в себя полногеномное ресеквенирование или ресеквенирование целевых участков, которое выявляет нуклеиновую кислоту, кодирующую мутантный Y641 в EZH2. Например, проведение анализа для определения мутанта EZH2 по остатку Y641 включает в себя взаимодействие образца с антителом, которое специфически связывается с полипептидом или его фрагментом, характеристичным для мутанта EZH2 по остатку Y641. Например, проведение анализа для определения мутанта EZH2 по остатку Y641 включает в себя взаимодействие образца в очень строгих условиях с зондом нуклеиновой кислоты, которая гибридизуется с нуклеиновой кислотой, кодирующей полипептид или его фрагмент, характеристичный для мутанта EZH2 по остатку Y641.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу идентификации ингибитора мутанта EZH2 по остатку Y641. Способ включает в себя стадии объединения выделенного мутанта EZH2 по остатку Y641 с гистоновым субстратом, донором метильной группы и тестируемым соединением, где гистоновый субстрат включает в себя форму H3-K27, выбранную из группы, состоящей из неметилированного H3-K27, монометилированного H3-K27, диметилированного H3-K27 и любого их сочетания; и проведения анализа для выявления метилирования H3-K27 (например, образования триметилированного H3-K27) в гистоновом субстрате, идентифицируя тем самым тестируемое соединение в качестве ингибитора мутанта EZH2 по остатку Y641, когда метилирование H3-K27 (например, образование триметилированного H3-K27) в присутствии тестируемого соединения меньше, чем метилирование H3-K27 (например, образование триметилированного H3-K27) в отсутствие тестируемого соединения.

Согласно одному варианту осуществления, проведение анализа для выявления метилирования H3-K27 в гистоновом субстрате включает в себя измерение встраивания меченых метильных групп.

Согласно одному варианту осуществления, меченые метильные группы представляют собой меченные изотопом метильные группы.

Согласно одному варианту осуществления, проведение анализа для выявления метилирования H3-K27 в гистоновом субстрате включает в себя взаимодействие гистонового субстрата с антителом, которое специфически связывается с триметилированным H3-K27.

Кроме того, под объем настоящего изобретения подпадает способ идентификации селективного ингибитора мутанта EZH2 по остатку Y641. Способ включает в себя стадии объединения выделенного мутанта EZH2 по остатку Y641 с гистоновым субстратом, донором метильной группы и тестируемым соединением, где гистоновый субстрат включает в себя форму H3-K27, выбранную из группы, состоящей из монометилированного H3-K27, диметилированного H3-K27 и сочетания монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27, с получением тем самым тестируемой смеси; объединения выделенного EZH2 дикого типа с гистоновым субстратом, донором метильной группы и тестируемым соединением, где гистоновый субстрат включает в себя форму H3-K27, выбранную из группы, состоящей из монометилированного H3-K27, диметилированного H3-K27 и сочетания монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27, с получением тем самым контрольной смеси; проведения анализа для определения триметилирования гистонового субстрата в каждой из тестируемой смеси и контрольной смеси; вычисления соотношения (a) триметилирования с использованием мутанта EZH2 по остатку Y641 и тестируемого соединения (M+) к (b) триметилированию с использованием мутанта EZH2 по остатку Y641 без тестируемого соединения (M-); вычисления соотношения (c) триметилирования с использованием EZH2 дикого типа и тестируемого соединения (WT+) к (d) триметилированию с использованием EZH2 дикого типа без тестируемого соединения (WT-); сравнения соотношения (a)/(b) с соотношением (c)/(d); и идентификации тестируемого соединения в качестве селективного ингибитора мутанта EZH2 по остатку Y641, когда соотношение (a)/(b) меньше, чем соотношение (c)/(d).

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу определения пациента в качестве кандидата для лечения одним или несколькими соединениями согласно настоящему изобретению. Способ включает в себя стадии проведения анализа для определения мутанта EZH2 по остатку Y641 в образце пациента; и выявления пациента, экспрессирующего мутант EZH2 по остатку Y641, в качестве кандидата для лечения одним или несколькими соединениями согласно настоящему изобретению, где соединение(ия) ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2.

Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу ингибирования преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27. Способ включает в себя стадию взаимодействия мутанта EZH2 по остатку Y641 с гистоновым субстратом, содержащим H3-K27 и эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, где соединение ингибирует гистонметилтрансферазную активность EZH2, ингибируя тем самым преобразование H3-K27 в триметилированный H3-K27.

Кроме того, соединения или способы, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для исследования (например, изучения эпигенетических ферментов) и для других, не относящихся к терапии целей.

Если иное не указано особо, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, что обычно понимаемые средним специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В настоящем описании, формы единственного числа также включают в себя множественные числа, если контекст документа четко не диктует иное. Хотя при применении на практике или тестировании настоящего изобретения могут быть использованы способы и вещества, сходные или эквивалентные описанным в настоящем документе, подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, заявки на выдачу патента, патенты и другие материалы, процитированные в настоящем документе, включены в него посредством ссылки. Материалы, процитированные в настоящем документе, не признаются в качестве уровня техники, предшествующего заявляемому изобретению. В случае конфликта, настоящее описание, включая определения, будет иметь преимущественную силу. Кроме того, вещества, способы и примеры являются иллюстративными и не призваны быть ограничивающими.

Другие черты и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из последующего подробного описания и формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 (A) представляет собой идеализированный график зависимости числа клеток (то есть количества клеток) от времени, отражающий экспоненциальную пролиферацию в процессе log-фазы роста клеток.

Фигура 1(B) представляет собой идеализированный график зависимости ln(число клеток) от времени для данных, представленных на панели (A).

Фигура 2 представляет собой график, отражающий двухфазные кривые роста клеток в присутствии антипролиферативного соединения, для которого имеет место задержка до того, как реализуется воздействие соединения на клеточный рост. Соединение начинает воздействовать на клеточный рост в момент времени, отмеченный «начало воздействия». Сплошные кружки представляют собой идеализированные данные для контрольного образца с носителем (или растворителем), который не обрабатывался соединением. Другими символами представлены двухфазные кривые роста для клеток, обработанных разными концентрациями соединения (т.е. лекарственного средства).

Фигура 3 представляет собой перестроенный график зависимости kp от концентрации соединения цитостатического (A) и цитотоксического (B) соединения, иллюстрирующий графическое определение LCC для цитотоксического средства. Следует отметить, что для цитостатического соединения (панель A), величина kp никогда не может опуститься ниже нуля.

Фигура 4 представляет собой диаграмму, отражающую полное метилирование H3K27me3 в опухолях WSU-DLCL2 у мышей, получавших соединение 87 в течение 7 суток.

Фигура 5 представляет собой диаграмму, отражающую полное метилирование H3K27me3 в опухолях WSU-DLCL2 у мышей, получавших соединение 141 в течение 7 суток.

Фигура 6 представляет собой диаграмму, отражающую рост опухоли на протяжении 28 дней курса лечения у несущих ксенотрансплантат WSU-DLCL2 мышей, которым вводили носитель или соединение 141.

Фигура 7 представляет собой диаграмму, отражающую рост опухоли у содержащих ксенотрансплантат WSU-DLCL2 мышей, получавших соединение 44.

Фигура 8 представляет собой диаграмму, отражающую полное метилирование H3K27me3 в опухолях WSU-DLCL2 у мышей, получавших соединение 44 в течение 28 и 7 суток.

Фигура 9 представляет собой диаграмму, отражающую рост опухоли у содержащих ксенотрансплантат WSU-DLCL2 мышей, получавших соединение 44 при разных режимах дозирования.

Фигура 10 представляет собой диаграмму, отражающую полное метилирование H3K27me3 в опухолях WSU-DLCL2 у мышей, получавших соединение 44 при разных режимах дозирования в течение 28 суток.

Фигура 11 представляет собой диаграмму, отражающую воздействие соединения 44 на массу тела мыши. Данные представляют собой среднее значение ±SD (n=9). Дозировки, которые приводили к летальным случаям, на графике не представлены.

Фигура 12 представляет собой диаграмму, отражающую противоопухолевые эффекты перорально вводимого соединения 44 в отношении ксенотрансплантата KARPAS-422 диффузной B-крупноклеточной лимфомы у мышей. Данные представляют собой среднее значение ±SD (n=9). *P<0,05 относительно контроля с носителем на 29-е сутки (дисперсионный анализ повторных измерений с последующим тестом множественного сравнения по критерию Даннетта). Дозировки, которые приводили к летальным случаям, на графике не представлены.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым арил- или гетероарилзамещенным бензольным соединениям, к синтетическим способам получения указанных соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к различным применениям указанных соединений.

1. Арил- или гетероарилзамещенные бензольные соединения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам. В приведенной формуле:

X1 представляет собой N или CR11;

X2 представляет собой N или CR13;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)nR7 или CR7R8R14, где n равно 0, 1 или 2;

каждый из R1, R5, R9 и R10 независимо представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T1 представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано или RS1, где RS1 представляет собой C1-C3алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкоксил, C(O)O-C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой C6-C10арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A-, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb или RS2, где каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой H или RS3, A- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, образованного Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-C3алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T3 выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C6алкила, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORd, COORd, -S(O)2Rd, -NRdRe и -C(O)NRdRe, каждый из Rd и Re независимо представляет собой H или C1-C6алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или любые два смежных -Q2-T2 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N, O и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4алкильный линкер или C2-C4алкенильный линкер, каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRfRg, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRg, -C(O)NRfORg, -NRfC(O)Rg, -S(O)2Rf или RS4, где каждый из Rf и Rg независимо представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5 независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS4 и RS5 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-C3алкильный линкер, Rk представляет собой H или C1-C6алкил, и T5 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, гидроксил, циано, C1-C6алкоксил, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q равно 0, 1 или 2, и Rq представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила, гидроксила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо;

каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS6, ORS6 или COORS6, где RS6 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-C1-C6алкиламино или ди-C1-C6алкиламино, и RS6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино и ди-C1-C6алкиламино; или R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8 образуют вместе с атомом C, к которому они присоединены, C3-C8циклоалкил или 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, и каждый из 4-11-членных гетероциклоалкильных колец или C3-C8циклоалкила, образованного R7 и R8, необязательно замещены одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или C1-C3алкильный линкер, Rm представляет собой H или C1-C6алкил, и T6 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, гидроксил, циано, C1-C6алкоксил, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)pRp, где p равно 0, 1 или 2, и Rp представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила, гидроксила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q6-T6 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила.

Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой CR13.

Например, X1 представляет собой CR11, X2 представляет собой N.

Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR13.

Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой N.

Например, Z представляет собой NR7R8.

Например, Z представляет собой CR7R8R14.

Например, Z представляет собой OR7.

Например, Z представляет собой S(O)nR7, где n равно 0, 1 или 2.

Например, Z представляет собой SR7.

Например, R6 представляет собой незамещенный C6-C10арил или незамещенный 5- или 6-членный гетероарил.

Например, R6 представляет собой C6-C10арил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2, или 5- или 6-членный гетероарил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

Например, R6 представляет собой незамещенный фенил.

Например, R6 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

Например, R6 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

Например, R6 представляет собой пиридинил, пиразолил, пиримидинил, хинолинил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фурил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

Например, Q2 представляет собой связь.

Например, Q2 представляет собой незамещенный C1-C3алкильный линкер.

Например, T2 представляет собой C1-C6алкил или C6-C10арил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

Например, T2 представляет собой незамещенный или замещенный неразветвленный C1-C6 или разветвленный C3-C6алкил, включая без ограничения метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил.

Например, T2 представляет собой фенил.

Например, T2 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и йод).

Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиран, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и т.п.), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

Например, T2 представляет собой -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A-, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)ORa, -S(O)2Ra или -S(O)2NRaRb.

Например, T2 представляет собой -NRaRb или -C(O)NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H или C1-C6алкил, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, причем C1-C6алкил и 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещены одним или несколькими -Q3-T3.

Например, Q2 представляет собой C1-C3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом.

Например, Q2 представляет собой связь или метильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A- или -S(O)2NRaRb.

Например, каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

Например, один из Ra, Rb и Rc представляет собой H.

Например, Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к атому N (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и т.п.), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q3-T3.

Например, -Q3-T3 представляет собой оксо.

Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или C3-C8циклоалкил, и один или несколько -Q3-T3 представляют собой оксо.

Например, Q3 представляет собой связь или незамещенный или замещенный C1-C3алкильный линкер.

Например, T3 представляет собой H, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-C3алкил, ORd, COORd,-S(O)2Rd или -NRdRe.

Например, один из Rd и Re представляет собой H.

Например, R7 не представляет собой H.

Например, R7 представляет собой -C(O)Rf.

Например, R7 представляет собой -C(O)Rf, где Rf представляет собой C3-C8циклоалкил.

Например, R7 представляет собой C6-C10арил, замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиран и морфолинил и т.п.), необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой изопропил.

Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый необязательно замещенный одним -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый необязательно замещенный одним -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, тетрагидро-2H-тиопиранил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой циклопентил, циклогексил или тетрагидро-2H-тиопиранил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

Например, R7 представляет собой тетрагидро-2H-тиопиранил-1-оксид или тетрагидро-2H-тиопиранил-1,1-диоксид.

Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой амино, моно-C1-C6алкиламино или ди-C1-C6алкиламино.

Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкокси.

Например, -Q5-T5 представляет собой оксо.

Например, T4 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или C3-C8циклоалкил, и один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

Например, T5 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкоксил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T5 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкоксил, C3-C8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, T5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкоксил, каждый необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, циано, C1-C6алкоксилом, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино или C3-C8циклоалкилом.

Например, Q5 представляет собой C1-C3алкильный линкер, и T5 представляет собой H или C6-C10арил.

Например, Q5 представляет собой C1-C3алкильный линкер, и T5 представляет собой C3-C8циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.

Например, R11 представляет собой H.

Например, каждый из R2 и R4 независимо представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино или C6-C10арилом.

Например, каждый из R2 и R4 независимо представляет собой C1-C3алкил, необязательно замещенный C1-C6алкоксилом.

Например, каждый из R2 и R4 представляет собой метил.

Например, R1 представляет собой H.

Например, R12 представляет собой H, метил, этил, этенил или галоген.

Например, R12 представляет собой метил.

Например, R12 представляет собой этил.

Например, R12 представляет собой этенил.

Например, R8 представляет собой H, метил, этил или этенил.

Например, R8 представляет собой метил.

Например, R8 представляет собой этил.

Например, R8 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиран, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и т.п.).

Например, R8 представляет собой тетрагидропиран.

Например, R8 представляет собой тетрагидропиран, и R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4алкильный линкер, и T4 представляет собой H, C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8 образуют вместе с атомом, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиран и морфолинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и т.п.), или C3-C8циклоалкил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6.

Например, кольцо, образованное R7 и R8, выбирают из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканила и циклогексенила, причем каждый необязательно замещен одним -Q6-T6.

Например, -Q6-T6 представляет собой оксо.

Например, T6 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкоксил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, Q6 представляет собой связь, и T6 представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, Q6 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T6 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкоксил, C3-C8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, T6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкоксил, каждый необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, циано, C1-C6алкоксилом, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино или C3-C8циклоалкилом.

Например, Q6 представляет собой C1-C3алкильный линкер, и T6 представляет собой H или C6-C10арил.

Например, Q6 представляет собой C1-C3алкильный линкер, и T6 представляет собой C3-C8циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)pRp.

Например, каждый из Rp и Rq независимо представляет собой C1-C6алкил.

Например, R13 представляет собой H или метил.

Например, R13 представляет собой H.

Например, R3 представляет собой H.

Например, A- представляет собой Br-.

Например, каждый из R5, R9 и R10 представляет собой H.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia)

или к его фармацевтические приемлемой соли или сложному эфиру, где:

X1 представляет собой N или CR11;

X2 представляет собой N или CR13;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)nR7 или CR7R8R14, где n равно 0, 1 или 2;

каждый из R1 и R5 независимо представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T1 представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано или RS1, где RS1 представляет собой C1-C3алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкоксил, C(O)O-C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой C6-C10арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A-, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb или RS2, где каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой H или RS3, A- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, образованного Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-C3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T3 выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C6алкила, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORd, COORd, -S(O)2Rd, -NRdRe и -C(O)NRdRe, каждый из Rd и Re независимо представляет собой H или C1-C6алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или любые два смежных -Q2-T2 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4алкильный линкер или C2-C4алкенильный линкер, причем каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRfRg, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRg, -C(O)NRfORg, -NRfC(O)Rg, -S(O)2Rf или RS4, где каждый из Rf и Rg независимо представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5 независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS4 и RS5 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-C3алкильный линкер, Rk представляет собой H или C1-C6алкил, и T5 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, гидроксил, циано, C1-C6алкоксил, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q равно 0, 1 или 2, и Rq представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила, гидроксила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо;

каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS6, ORS6 или COORS6, где RS6 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-C1-C6алкиламино или ди-C1-C6алкиламино, и RS6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино и ди-C1-C6алкиламино; или R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, или R7 и R8 образуют вместе с атомом C, к которому они присоединены, C3-C8циклоалкил или 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, и каждый из 4-11-членных гетероциклоалкильных колец или C3-C8циклоалкила, образованного R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или C1-C3алкильный линкер, Rm представляет собой H или C1-C6алкил, и T6 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, гидроксил, циано, C1-C6алкоксил, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)pRp, где p равно 0, 1 или 2, и Rp представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил, 4-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила, гидроксила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q6-T6 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, C3-C8циклоалкила, C6-C10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила.

Например, X2 представляет собой CR13.

Например, X2 представляет собой N.

Например, Z представляет собой NR7R8.

Например, Z представляет собой CR7R8R14.

Например, Z представляет собой OR7.

Например, Z представляет собой S(O)nR7, где n равно 0, 1 или 2.

Например, Z представляет собой SR7.

Например, R6 представляет собой незамещенный C6-C10арил или незамещенный 5- или 6-членный гетероарил.

Например, R6 представляет собой C6-C10арил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2, или 5- или 6-членный гетероарил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

Например, R6 представляет собой незамещенный фенил.

Например, R6 представляет собой фенил замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

Например, R6 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

Например, R6 представляет собой пиридинил, пиразолил, пиримидинил, хинолинил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фурил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

Например, Q2 представляет собой связь.

Например, Q2 представляет собой незамещенный C1-C3алкильный линкер.

Например, T2 представляет собой C1-C6алкил или C6-C10арил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

Например, T2 представляет собой незамещенный или замещенный неразветвленный C1-C6 или разветвленный C3-C6алкил, включая без ограничения метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил.

Например, T2 представляет собой фенил.

Например, T2 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и йод).

Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиран, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и т.п.), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

Например, T2 представляет собой -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A-, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)ORa, -S(O)2Ra или -S(O)2NRaRb.

Например, T2 представляет собой -NRaRb или -C(O)NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H или C1-C6алкил, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, C1-C6алкил и 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими -Q3-T3.

Например, Q2 представляет собой C1-C3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом.

Например, Q2 представляет собой связь или метильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A- или -S(O)2NRaRb.

Например, каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

Например, один из Ra, Rb и Rc представляет собой H.

Например, Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополннение к атому N (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и т.п.), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q3-T3.

Например, -Q3-T3 представляет собой оксо.

Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или C3-C8циклоалкил, и один или несколько -Q3-T3 представляют собой оксо.

Например, Q3 представляет собой связь или незамещенный или замещенный C1-C3алкильный линкер.

Например, T3 представляет собой H, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-C3алкил, ORd, COORd, -S(O)2Rd или -NRdRe.

Например, один из Rd и Re представляет собой H.

Например, R7 не представляет собой H.

Например, R7 представляет собой -C(O)Rf.

Например, R7 представляет собой -C(O)Rf, где Rf представляет собой C3-C8циклоалкил.

Например, R7 представляет собой C6-C10арил, замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиран и морфолинил и т.п.), необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой изопропил.

Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый необязательно замещенный одним -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый необязательно замещенный одним -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, тетрагидро-2H-тиопиранил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой циклопентил, циклогексил или тетрагидро-2H-тиопиранил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

Например, R7 представляет собой тетрагидро-2H-тиопиранил-1-оксид или тетрагидро-2H-тиопиранил-1,1-диоксид.

Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой амино, моно-C1-C6алкиламино или ди-C1-C6алкиламино.

Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкокси.

Например, -Q5-T5 представляет собой оксо.

Например, T4 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или C3-C8циклоалкил, и один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

Например, T5 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкоксил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T5 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкоксил, C3-C8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, T5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкоксил, каждый необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, циано, C1-C6алкоксилом, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино или C3-C8циклоалкилом.

Например, Q5 представляет собой C1-C3алкильный линкер, и T5 представляет собой H или C6-C10арил.

Например, Q5 представляет собой C1-C3алкильный линкер, и T5 представляет собой C3-C8циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.

Например, R11 представляет собой H.

Например, каждый из R2 и R4 независимо представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино или C6-C10арилом.

Например, каждый из R2 и R4 независимо представляет собой C1-C3алкил, необязательно замещенный C1-C6алкоксилом.

Например, каждый из R2 и R4 представляет собой метил.

Например, R1 представляет собой H.

Например, R5 представляет собой H.

Например, R12 представляет собой H, метил, этил, этенил или галоген.

Например, R12 представляет собой метил.

Например, R12 представляет собой этил.

Например, R12 представляет собой этенил.

Например, R8 представляет собой H, метил, этил или этенил.

Например, R8 представляет собой метил.

Например, R8 представляет собой этил.

Например, R8 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиран, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и т.п.).

Например, R8 представляет собой тетрагидропиран.

Например, R8 представляет собой тетрагидропиран, и R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4алкильный линкер, и T4 представляет собой H, C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8 образуют вместе с атомом, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиран и морфолинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и т.п.), или C3-C8циклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими -Q6-T6.

Например, кольцо, образованное R7 и R8, выбирают из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканила и циклогексенила, каждый необязательно замещенный одним -Q6-T6.

Например, -Q6-T6 представляет собой оксо.

Например, T6 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкоксил, C3-C8циклоалкил, C6-C10арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, Q6 представляет собой связь, и T6 представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, Q6 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T6 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкоксил, C3-C8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, T6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкоксил, каждый необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, циано, C1-C6алкоксилом, амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино или C3-C8циклоалкилом.

Например, Q6 представляет собой C1-C3алкильный линкер, и T6 представляет собой H или C6-C10арил.

Например, Q6 представляет собой C1-C3алкильный линкер, и T6 представляет собой C3-C8циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)pRp.

Например, каждый из Rp и Rq независимо представляет собой C1-C6алкил.

Например, R13 представляет собой H или метил.

Например, R13 представляет собой H.

Например, R3 представляет собой H.

Например, A- представляет собой Br-.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ib), (Ic) или (Id):

или

или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где значения Z, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 и R12 определены в настоящем документе.

Другая подгруппа соединений формулы (I) включает в себя соединения формулы (Ie) или (Ig):

или

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где значения Z, X2, R2, R3, R4, R6 и R12 определены в настоящем документе.

Например, каждый из R2, R4 и R12 независимо представляет собой C1-6алкил.

Например, R6 представляет собой C6-C10арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно независимо замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3алкильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A-, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)2Ra или RS2, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H или RS3, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C1-C6алкил, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS2, RS3 и 4-7-членного гетероциклоалкильного кольца, образованного Ra и Rb, необязательно независимо замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-C3алкильный линкер, и T3 выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, ORd, -S(O)2Rd и -NRdRe, каждый из Rd и Re независимо представляет собой H или C1-C6алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или любые два смежных -Q2-T2 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N, O и S.

Другая группа соединений формулы (I) включает в себя соединения формулы (II):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где

Q2 представляет собой связь или метильный линкер;

T2 представляет собой H, галоген, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A- или -S(O)2NRaRb; и

значения R7, R8, Ra, Rb и Rc определены в настоящем документе.

Например, Q2 представляет собой связь.

Например, Q2 представляет собой метильный линкер.

Например, T2 представляет собой -NRaRb или -(NRaRbRc)+A-.

Другая группа соединений формулы (I) включает в себя соединения формулы (IIa):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где значения R7, R8, Ra, Rb и Rc определены в настоящем документе.

Соединения формулы (II) или (IIa) могут характеризоваться одним или несколькими из следующих признаков:

Например, каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

Например, один из Ra и Rb представляет собой H.

Например, Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к атому N (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и т.п.), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q3-T3.

Например, Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил или морфолинил, и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q3-T3.

Например, один или несколько -Q3-T3 представляют собой оксо.

Например, Q3 представляет собой связь или незамещенный или замещенный C1-C3алкильный линкер.

Например, T3 представляет собой H, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-C3алкил, ORd, COORd, -S(O)2Rd или -NRdRe.

Например, один из Rd и Re представляет собой H.

Например, R7 представляет собой C3-C8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиран, тетрагидро-2H-тиопиранил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил или циклогептил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, R7 представляет собой циклопентил, циклогексил или тетрагидро-2H-тиопиранил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкокси.

Например, один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

Например, R7 представляет собой тетрагидро-2H-тиопиранил-1-оксид или тетрагидро-2H-тиопиранил-1,1-диоксид.

Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой амино, моно-C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино.

Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T5 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкоксил, C3-C8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

Например, R8 представляет собой H или C1-C6алкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-C1-C6алкила, циано, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино и ди-C1-C6алкиламино.

Например, R8 представляет собой H, метил или этил.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III):

или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам,

где

R3 представляет собой водород, C1-C3алкил или галоген;

R4 представляет собой C1-C3алкил,

R7 представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими Rs,

R8 представляет собой C1-C6алкил;

Rh представляет собой -Qh-Th, где Qh представляет собой связь, C1-C3алкильный линкер или N(RN); Th представляет собой ORh1 или -NRh1Rh2, где Rh1 и Rh2 независимо представляют собой водород или C1-C6алкил, или один из Rh1 и Rh2 представляет собой метил, а другой представляет собой 6-членный N-содержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя метилами, или Rh1 и Rh2 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, причем указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими Ri;

Ri представляет собой C1-C3алкил, -NRN1RN2 или C3-C8циклоалкил, или 5- или 6-членный гетероцикл, причем каждый циклоалкил или гетероцикл независимо необязательно замещен Rj;

RN представляет собой водород, C1-C6алкил или C3-C8циклоалкил;

Rj представляет собой C1-C3 алкил, -NRN1RN2 или -NC(O)RN;

каждый из RN1 и RN2 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, 5- или 6-членный гетероцикл, причем каждый циклоалкил или гетероцикл независимо необязательно замещен Rj.

Например, R3 представляет собой водород.

Например, R3 представляет собой галоген, такой как, например, фтор или хлор. Например, R3 представляет собой фтор.

Например, R4 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. Например, R4 представляет собой метил. Например, R4 представляет собой изопропил.

Например, R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиран и морфолинил и т.п.).

Например, R7 представляет собой 5- или 6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил.

Например, R7 представляет собой 6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиранил, циклопентил или циклогексил.

Согласно некоторым вариантам осуществления, Rj представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rj представляет собой NH2.

Например, R8 представляет собой C1, C2 или C3алкил. Например, R8 представляет собой метил. Например, R8 представляет собой этил.

Согласно некоторым вариантам осуществления, Qh представляет собой связь. В других случаях Qh представляет собой метилен.

Согласно некоторым вариантам осуществления, Th представляет собой N(CH3)2.

Согласно некоторым вариантам осуществления, один из Rh1 и Rh2 представляет собой метил, а другой представляет собой 6-членный N-содержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя метилами. Например, 6-членный N-содержащий гетероциклоалкил не содержит в кольце дополнительных гетероатомов. Например, 6-членный N-содержащий гетероциклоалкил дополнительно незамещен, кроме одной или двух метильных групп.

Согласно некоторым вариантам осуществления, Rh1 и Rh2 образуют вместе с N, к которому они присоединены, 6-членное кольцо. Например, Th выбирают из пиперидина, морфолина, пиперазина и N-метилпиперазина.

Например, Th представляет собой морфолин.

Согласно некоторым вариантам осуществления, Ri представляет собой метил или N(CH3)2. Согласно некоторым вариантам осуществления, Ri представляет собой C3-C8циклоалкил или 5- или 6-членный гетероцикл. Например, Ri представляет собой 6-членный циклоалкил или гетероцикл, незамещенный или замещенный одним Rj.

Согласно некоторым вариантам осуществления, RN представляет собой H или метил.

В некоторых соединениях формулы (III), соединениях формулы IIIa, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой CH3, и Qh представляет собой метилен.

В некоторых соединениях формулы III, соединениях формулы IIIb, R3 представляет собой фтор, R4 представляет собой изопропил, и Qh представляет собой связь.

В некоторых соединениях формулы III, соединениях формулы IIIc, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой пропил или изопропил, и Qh представляет собой метилен.

В некоторых соединениях формулы III, соединениях формулы IIId, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой пропил или изопропил, и Qh представляет собой связь.

В некоторых соединениях формулы III, соединениях формулы (IIIe)

где

R3 представляет собой H или F,

R4 представляет собой метил, изо-пропил или н-пропил,

Rh представляет собой или , где Ri представляет собой H, метил или .

Типичные соединения согласно настоящему изобретению включают в себя соединения, перечисленные в таблице 1. В представленной ниже таблице каждый случай следует истолковывать как .

181 598,60

Подразумевается, что используемый в настоящем документе «алкил», «C1, C2, C3, C4, C5 или C6алкил» или «C1-C6алкил» включает в себя неразветвленные (линейные) насыщенные алифатические C1, C2, C3, C4, C5 или C6углеводородные группы и разветвленные насыщенные алифатические C3, C4, C5 или C6углеводородные группы. Например, подразумевается, что C1-C6алкил включает в себя C1, C2, C3, C4, C5 и C6алкильные группы. Примеры алкила включают в себя фрагменты, содержащие от одного до шести атомов углерода, например, без ограничения метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил или н-гексил.

Согласно определенным вариантам осуществления, неразветвленный или разветвленный алкил содержит шесть или менее атомов углерода (например, C1-C6 для неразветвленной цепи, C3-C6 для разветвленной цепи), и согласно другому варианту осуществления, неразветвленный или разветвленный алкил содержит четыре или менее атомов углерода.

Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической углеводородной моно- или мультициклической системе (например, конденсированной, соединенной мостиковой связью или спироциклической), содержащей от 3 до 30 атомов углерода (например, C3-C10). Примеры циклоалкила включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и адамантил. Если иное не указано особо, то термин «гетероциклоалкил» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической 3-8-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической (конденсированной, соединенной мостиковой связью или спироциклической) или 11-14-членной трициклической кольцевой системе (конденсированной, соединенной мостиковой связью или спироциклической), содержащей один или несколько гетероатомов (например, O, N, S или Se). Примеры гетероциклоалкильных групп включают в себя без ограничения пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, тетрагидрофуранил, изоиндолинил, индолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пиранил, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и т.п.

Термин «необязательно замещенный алкил» относится к незамещенному алкилу или алкилу, содержащему обозначенные заместители, заменяющие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать в себя, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамиол, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.

«Арилалкильный» или «аралкильный» фрагмент представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). «Алкиларильный» фрагмент представляет собой арил, замещенный алкилом (например, метилфенил).

Подразумевается, что используемый в настоящем документе «алкильный линкер» включает в себя неразветвленные (линейные) насыщенные двухвалентные алифатические C1, C2, C3, C4, C5 или C6углеводородные группы и разветвленные насыщенные алифатические C3, C4, C5 или C6углеводородные группы. Например, подразумевается, что C1-C6алкильный линкер включает в себя C1, C2, C3, C4, C5 и C6алкильные линкерные группы. Примеры алкильного линкера включают в себя фрагменты, содержащие от одного до шести атомов углерода, например, без ограничения метил (-CH2-), этил (-CH2CH2-), н-пропил (-CH2CH2CH2-), изо-пропил (-CHCH3CH2-), н-бутил (-CH2CH2CH2CH2-), втор-бутил (-CHCH3CH2CH2-), изобутил (-C(CH3)2CH2-), н-пентил (-CH2CH2CH2CH2CH2-), втор-пентил (-CHCH3CH2CH2CH2-) или н-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).

«Алкенил» включает в себя ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможности замещения описанными выше алкилами, но содержащие по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин «алкенил» включает в себя неразветвленные алкенильные группы (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил) и разветвленные алкенильные группы. Согласно определенным вариантам осуществления, неразветвленная или разветвленная алкенильная группа содержит шесть или менее атомов углерода в своем скелете (например, C2-C6 для неразветвленной цепи, C3-C6 для разветвленной цепи). Термин «C2-C6» включает в себя алкенильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин «C3-C6» включает в себя алкенильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода.

Термин «необязательно замещенный алкенил» относится к незамещенному алкенилу или алкенилу, содержащему обозначенные заместители, заменяющие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать в себя, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамиол, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.

«Алкинил» включает в себя ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможности замещения описанными выше алкилами, но содержащие по меньшей мере одну тройную связь. Например, «алкинил» включает в себя неразветвленные алкинильные группы (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил) и разветвленные алкинильные группы. Согласно определенным вариантам осуществления, неразветвленная или разветвленная алкинильная группа содержит шесть или менее атомов углерода в своем скелете (например, C2-C6 для неразветвленной цепи, C3-C6 для разветвленной цепи). Термин «C2-C6» включает в себя алкинильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин «C3-C6» включает в себя алкинильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода.

Термин «необязательно замещенный алкинил» относится к незамещенному алкинилу или алкинилу, содержащему обозначенные заместители, заменяющие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать в себя, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамиол, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.

Другие необязательно замещенные фрагменты (например, необязательно замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил) включают в себя как незамещенные фрагменты, так и фрагменты, содержащие один или несколько обозначенных заместителей. Например, замещенный гетероциклоалкил включает в себя группы, замещенные одной или несколькими алкильными группами, такие как 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил и 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил.

«Арил» включает в себя обладающие свойством ароматичности группы, включая «конъюгированные» или мультициклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, и не содержит ни одного гетероатома в кольцевой структуре. Примеры включают в себя фенил, бензил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и т.д.

«Гетероарильные» группы представляют собой определенные выше арильные группы, за исключением групп, которые содержат в кольцевой структуре от одного до четырех гетероатомов, и также могут называться «арилгетероциклами» или «гетероароматическими соединениями». Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин «гетероарил» включает в себя стабильное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, например, 1 или 1-2 или 1-3 или 1-4 или 1-5 или 1-6 гетероатомов, или, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, определенные ранее). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т.е. N→O и S(O)p, где p=1 или 2). Следует отметить, что общее число атомов S и O в ароматическом гетероцикле не превышает 1.

Примеры гетероарильных групп включают в себя пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т.п.

Кроме того, термины «арил» и «гетероарил» включают в себя мультициклические арильные и гетероарильные группы, например, трициклические, бициклические, например, нафталин, бензоксазол, бензoдиоксазол, бензoтиазол, бензoимидазол, бензoтиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолил, нафтиридин, индол, бензoфуран, пурин, бензoфуран, деазапурин, индолизин.

В случае мультициклических ароматических колец необходимо, чтобы только одно из колец было ароматическим (например, 2,3-дигидроиндол), хотя и все кольца могут быть ароматическими (например, хинолин). Второе кольцо также может быть конденсированным или соединенным мостиковой связью.

Циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо может быть замещено по одному или нескольким положениям кольца (например, по образующему кольцо атому углерода или гетероатому, такому как N) описанными выше заместителями, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкиламинокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, алкениламинокарбонилом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, аралкилкарбонилом, алкенилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонато, сульфамиолом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим фрагментом. Арильные и гетероарильные группы также могут быть конденсированы или соединены мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, так что образуется мультициклическая система (например, тетралин, метилендиоксифенил).

Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин «карбоцикл» или «карбоциклическое кольцо» включает в себя любое стабильное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с указанным числом атомов углерода, каждое из которых может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Карбоцикл включает в себя циклоалкил и арил. Например, подразумевается, что C3-C14карбоцикл включает в себя моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода. Примеры карбоциклов включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, флюоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и тетрагидронафтил. Соединенные мостиковой связью кольца также включены в определение карбоцикла, включая, например, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан и [2.2.2]бициклооктан. Соединенные мостиковой связью кольца возникают, когда один или несколько атомов углерода связывают два не смежных атома углерода. Согласно одному варианту осуществления, мостик колец представляет собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо соединено мостиковой связью, то перечисленные заместители кольца также могут присутствовать на мостике. Также включены конденсированные (например, нафтил, тетрагидронафтил) и спирокольца.

Используемый в настоящем документе «гетероцикл» или «гетероциклическая группа» включает в себя любую кольцевую структуру (насыщенную, ненасыщенную или ароматическую), которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом (например, N, O или S). Гетероцикл включает в себя гетероциклоалкил и гетероарил. Примеры гетероциклов включают в себя без ограничения морфолин, пирролидин, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, оксетан, пиран, тетрагидропиран, азетидин и тетрагидрофуран.

Примеры гетероциклических групп включают в себя без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензoфуранил, бензoтиофуранил, бензoтиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатиноил, изобензoфуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.

Используемый в настоящем документе термин «замещенный» означает, что любой или несколько атомов водорода на обозначенном атоме заменяют выбранной из числа указанных групп при условии, что нормальная валентность обозначенного атома не превышена, и что замещение приводит к стабильному соединению. Если заместитель представляет собой оксо или кето (т.е. =O), тогда на атоме замещено 2 атома водорода. Кетозаместители не присутствуют на ароматических фрагментах. Используемые в настоящем документе двойные связи кольца представляют собой двойные связи, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, C=C, C=N или N=N). Подразумевается, что «стабильное соединение» и «стабильная структура» означает соединение, которое достаточно устойчиво и сохраняется после выделения из реакционной смеси с пригодной степенью чистотой и после включения в состав эффективного терапевтического агента.

Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Если при описании заместителя атом, через который такой заместитель связан с остатком соединения представленной формулы, не обозначен, то такой заместитель может быть связан через любой атом такой формулы. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми лишь, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Если любая переменная (например, R1) встречается более одного раза в каждом компоненте или формуле соединения, то ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-2 фрагментами R1, то группа необязательно может быть замещена R1 фрагментами в количестве до двух, и в каждом случае R1 независимо выбирают из определения R1. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми лишь, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Термин «гидрокси» или «гидроксил» включает в себя группы с -OH или -O-.

Используемый в настоящем документе «гало» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин «пергалогенированный», как правило, относится к фрагменту, где все атомы водорода замещены атомами галогена. Термин «галогеналкил» или «галогеналкоксил» относится к алкилу или алкоксилу, замещенному одним или несколькими атомами галогена.

Термин «карбонил» включает в себя соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, соединенный при помощи двойной связи с атомом кислорода. Примеры фрагментов, содержащих карбонил, включают в себя без ограничения альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.д.

Термин «карбоксил» относится к -COOH или его сложному C1-C6алкильному эфиру.

«Ацил» включает в себя фрагменты, которые содержат ацильный радикал (R-C(O)-) или карбонильную группу. «Замещенный ацил» включает в себя ацильные группы, где один или несколько атомов водорода замещены, например, алкильными группами, алкинильными группами, галогеном, гидроксилом, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонато, сульфамиолом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим фрагментом.

«Ароил» включает в себя фрагменты с арилом или гетероароматическим фрагментом, связанным с карбонильной группой. Примеры ароильных групп включают в себя фенилкарбокси, нафтилкарбокси и т.д.

«Алкоксиалкил», «алкиламиноалкил» и «тиоалкоксиалкил» включают в себя описанные выше алкильные группы, где атомы кислорода, азота или серы замещены одним или несколькими атомами углерода углеводородного скелета.

Термин «алкокси» или «алкоксил» включает в себя замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп или алкоксильных радикалов включают в себя без ограничения метокси, этокси, изопропилокси, пропокси, бутокси и пентоксигруппы. Примеры замещенных алкоксигрупп включают в себя галогенированные алкоксигруппы. Алкоксигруппы могут быть замещены группами, такими как алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамиол, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты. Примеры галогензамещенных алкоксигрупп включают в себя без ограничения фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси и трихлорметокси.

Термин «эфир» или «алкокси» включает в себя соединения или фрагменты, которые содержат атом кислорода, связанный с двумя атомами углерода или гетероатомами. Например, термин включает в себя «алкоксиалкил», который относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода, который ковалентно связан с алкильной группой.

Термин «сложный эфир» включает в себя соединения или фрагменты, которые связаны с атомом углерода или гетероатомом, связанным с атомом кислорода, который связан с атомом углерода карбонильной группы. Термин «сложный эфир» включает в себя алкоксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.д.

Термин «тиоалкил» включает в себя соединения или фрагменты, которые содержат алкильную группу, соединенную с атомом серы. Тиоалкильные группы могут быть замещены группами, такими как алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, карбоновая кислота, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамиол, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты.

Термин «тиокарбонил» или «тиокарбокси» включает в себя соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, соединенные при помощи двойной связи с атомом серы.

Термин «тиоэфир» включает в себя фрагменты, которые содержат атом серы, связанный с двумя атомами углерода или гетероатомами. Примеры тиоэфиров включают в себя без ограничения алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин «алктиоалкилы» включает в себя фрагменты с алкильной, алкенильной или алкинильной группой, связанной с атомом серы, который связан с алкильной группой. По аналогии, термин «алктиоалкенилы» относится к фрагментам, где алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкенильной группой; и термин «алктиоалкинилы» относится к фрагментам, где алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкинильной группой.

Используемый в настоящем документе «амин» или «амино» относится к незамещенному или замещенному -NH2. «Алкиламино» включает в себя группы соединений, где атом азота -NH2 связан по меньшей мере с одной алкильной группой. Примеры алкиламиногрупп включают в себя бензиламино, метиламино, этиламино, фенэтиламино и т.д. «Диалкиламино» включает в себя группы, где атом азота -NH2 связан по меньшей мере с двумя дополнительными алкильными группами. Примеры диалкиламиногрупп включают в себя без ограничения диметиламино и диэтиламино. «Ариламино» и «диариламино» включают в себя группы, где атом азота связан по меньшей мере с одной или двумя арильными группами, соответственно. «Аминоарил» и «аминоарилокси» относятся к арилу и арилокси, замещенным амино. «Алкилариламино», «алкиламиноарил» или «ариламиноалкил» относится к аминогруппе, которая связана по меньшей мере с одной алкильной группой и по меньшей мере с одной арильной группой. «Алкаминоалкил» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, связанной с атомом азота, который также связан с алкильной группой. «Ациламино» включает в себя группы, где атом азота связан с ацильной группой. Примеры ациламино включают в себя без ограничения алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоильные и уреидогруппы.

Термин «амид» или «аминокарбокси» включает в себя соединения или фрагменты, которые содержат атом азота, который связан с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термин включает в себя «алкаминокарбокси» группы, которые включают в себя алкильные, алкенильные или алкинильные группы, связанные с аминогруппой, которая связана с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Он также включает в себя «ариламинокарбокси» группы, которые включают в себя арильные или гетероарильные фрагменты, связанные с аминогруппой, которая связана с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины «алкиламинокарбокси», «алкениламинокарбокси», «алкиниламинокарбокси» и «ариламинокарбокси» включают в себя фрагменты, где алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные фрагменты, соответственно, связаны с атомом азота, который в свою очередь связан с атомом углерода карбонильной группы. Амиды могут быть замещены заместителями, такими как алкил с неразветвленной цепью, алкил с разветвленной цепью, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл. Заместители на амидных группах могут быть дополнительно замещены.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат атомы азота, могут быть преобразованы в N-оксиды путем обработки окислителем (например, 3-хлорпероксибензoйной кислотой (mCPBA) и/или пероксидом водорода) с получением других соединений согласно настоящему изобретению. Таким образом, учитываются все представленные или заявленные азотсодержащие соединения, включающие (если это позволяет валентность и структура) и представленное соединение, и его N-оксидное производное (которое может быть обозначено как N→O или N+-O-). Кроме того, в других случаях, атомы азота в соединениях согласно настоящему изобретению могут быть преобразованы в N-гидрокси или N-алкоксисоединения. Например, N-гидроксисоединения могут быть получены путем окисления исходного амина окислителем, таким как mCPBA. Также учитываются все представленные или заявленные азотсодержащие соединения, охватывающие (если это позволяет валентность и структура) и представленное соединение, и его N-гидрокси (т.е. N-OH) и N-алкокси (т.е. N-OR, где R замещен или незамещен C1-C6алкилом, C1-C6алкенилом, C1-C6алкинилом, 3-14-членным карбоциклом или 3-14-членным гетероциклом) производные.

Согласно настоящему описанию, в некоторых случаях для удобства структурная формула соединения представляет собой определенный изомер, но настоящее изобретение включает в себя все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметрического атома углерода, стереоизомеры, таутомеры и т.п., при понимании того, что не все изомеры могут обладать тем же уровнем активности. Кроме того, для представленных формулой соединений может наблюдаться кристаллический полиморфизм. Следует отметить, что любая кристаллическая форма, смесь кристаллической формы или ее ангидрид или гидрат включены в объем настоящего изобретения. Более того, в объем настоящего изобретения включен так называемый метаболит, который получается путем распада in vivo соединения согласно настоящему изобретению.

«Изомерия» означает соединения, которые характеризуются идентичными молекулярными формулами, но отличаются последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называют «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются «диастереоизомеры», и стереоизомеры, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга, называют «энантиомерами» или иногда оптическими изомерами. Смесь, содержащую равные количества отдельных энантиомерных форм противоположной хиральности, называют «рацемической смесью».

Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют «хиральным центром».

«Хиральный изомер» означает соединение по меньшей мере с одним хиральным центром. Соединения более чем с одним хиральным центром могут существовать или в виде отдельного диастереомера, или в виде смеси диастереомеров, называемой «диастереомерной смесью». Если присутствует один хиральный центр, то стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией (R или S) этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Заместители, присоединенные к рассматриваемому хиральному центру, рассматривают с соответствии с правилом последовательности Кана - Ингольда - Прелога (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

«Геометрический изомер» означает диастереомеры, которые существуют благодаря затрудненному вращению вокруг двойных связей, или циклоалкильный линкер (например, 1,3-циклобутил). Эти конфигурации различают по названиям при помощи префиксов цис и транс, или Z и E, которые означают, что группы находятся на той же или на противоположной стороне относительно двойной связи в молекуле согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога.

Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть изображены как различные хиральные изомеры или геометрические изомеры. Также следует понимать, что если соединения содержат хиральные изомерные или геометрические изомерные формы, то подразумевается, что все изомерные формы включены в объем настоящего изобретения, и наименование соединений не исключает каких-либо изомерных форм, и при этом понимают, что не все изомеры могут обладать тем же уровнем активности.

Кроме того, структуры и другие соединения, обсуждаемые в настоящем изобретении, включают в себя все их атропоизомеры, и при этом понимают, что не все атропоизомеры могут обладать одинаковым уровнем активности. «Атропоизомеры» представляют собой тип стереоизомера, в котором атомы двух изомеров по-разному расположены в пространстве. Атропоизомеры существуют благодаря своему ограниченному вращению, обусловленному затруднением вращения больших групп вокруг центральной связи. Такие атропоизомеры обычно существуют в виде смеси, однако в результате недавних достижений в области хроматографических методик стало возможным разделять смеси двух атропоизомеров в избранных случаях.

«Таутомер» представляет собой один из двух или нескольких структурных изомеров, которые существуют в равновесии, и легко преобразуется из одной изомерной формы в другую. Это преобразование приводит к перемещению атома водорода по типу формаля, что сопровождается сменой мест смежных конъюгированных двойных связей. Таутомеры существуют в виде смеси таутомеров в растворе. В растворах, в которых возможна таутомеризация, достигается химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и значение pH. Таутомерией называют представление о таутомерах, способных к взаимопревращению путем таутомеризации.

Среди различных типов возможной таутомерии обычно наблюдают два вида. При кето-енольной таутомерии возникает одновременный сдвиг электронов и атома водорода. Кольчато-цепная таутомерия возникает в результате взаимодействия альдегидной группы (-CHO) в цепной молекуле сахара с одной из гидроксильных групп (-OH) в той же молекуле с получением ее циклической (кольцеобразной) формы, что наблюдается у глюкозы.

Обычными таутомерными парами являются: кетон-енол, амид-нитрил, лактам-лактим, амид-имидная кислота в гетероциклических кольцах (например, в нуклеиновых основаниях, таких как гуанин, тимин и цитозин), имин-енамин и енамин-енамин. Пример кето-енольного равновесия между пиридин-2(1H)-онами и соответствующими пиридин-2-олами представлен ниже.

Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде различных таутомеров. Также следует понимать, что если соединения обладают таутомерными формами, то подразумевается, что все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения, и наименование соединений не исключает какой-либо таутомерной формы. Следует понимать, что определенные таутомеры могут обладать более высоким уровнем активности, по сравнению с другими.

Термин «кристаллические полиморфы», «полиморфы» или «кристаллические формы» означает кристаллические структуры, в которых соединение (или его соль или сольват) может кристаллизоваться до кристаллов с различной упаковкой, которые все характеризуются одинаковым химическим составом. Различные кристаллические формы обычно характеризуются различными рентгенодифрактограммами, инфракрасными спектрами, точками плавления, плотностью, твердостью, кристаллической формой, оптическими и электрическими свойствами, стойкостью и растворимостью. Используемый для перекристаллизации растворитель, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут обуславливать преобладание одной кристаллической формы. Кристаллические полиморфы соединений могут быть получены путем кристаллизации в различных условиях.

Соединения любой из раскрытых в настоящем документе формул включают в себя сами соединения, а также их соли, их сложные эфиры, их сольваты и их пролекарства, если это применимо к данному случаю. Соль, например, может быть образована анионом и положительно заряженной группой (например, амино) на арил- или гетероарилзамещенном бензольном соединении. Подходящие анионы включают в себя хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, сульфамат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, глютамат, глюкуронат, глутарат, малат, малеат, сукцинат, фумарат, тартрат, тозилат, салицилат, лактат, нафталинсульфонат и ацетат (например, трифторацетат). Термин «фармацевтически приемлемый анион» относится к аниону, подходящему для образования фармацевтически приемлемой соли. По аналогии, соль также может быть образована катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилатом) на арил- или гетероарилзамещенном бензольном соединении. Подходящие катионы включают в себя ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Арил- или гетероарилзамещенные бензольные соединения также включают в себя соли, содержащие четвертичные атомы азота. Примеры пролекарств включают в себя сложные эфиры и другие фармацевтически приемлемые производные, которые при введении субъекту способны обеспечивать активные арил- или гетероарилзамещенные бензольные соединения.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, например, соли соединений, могут существовать либо в гидратированной, либо в негидратированной (безводной) форме, или в виде сольватов с молекулами другого растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают в себя моногидраты, дигидраты и т.д. Неограничивающие примеры сольватов включают в себя этанольные сольваты, ацетоновые сольваты и т.д.

«Сольват» означает формы присоединения растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют склонность захватывать постоянное количество молей растворителя в кристаллическом твердом состоянии, образуя тем самым сольват. Если растворителем является вода, то образованный сольват представляет собой гидрат; и если растворителем является спирт, то образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем объединения одной или нескольких молекул воды с одной молекулой вещества, где вода сохраняет свое молекулярное состояние как H2O.

Используемый в настоящем документе термин «аналог» относится к химическому соединению, которое структурно подобно другому, но слегка отличается по составу (как при замене одного атома атомом другого элемента или в присутствии особой функциональной группы, или при замене одной функциональной группы другой функциональной группой). Таким образом, аналог представляет собой соединение, которое подобно или сопоставимо по функции и внешнему виду, но не по структуре или происхождению со сравниваемым соединением.

Используемый в настоящем документе термин «производное» относится к соединениям, характеризующимся общей структурной основой и замещенным описанными в настоящем документе различными группами. Например, все соединения, представленные формулой (I), представляют собой арил- или гетероарилзамещенные бензольные соединения и характеризуются формулой (I) в виде общей структурной основы.

Термин «биоизостер» относится к соединению, полученному при замене атома или группы атомов другим, во многом сходном, атомом или группой атомов. Целью биоизостерной замены является образование нового соединения с биологическими свойствами, подобными таковым для исходного соединения. Биоизостерная замена может проводиться по физико-химическим или топологическим основаниям. Примеры биоизостеров карбоновой кислоты включают в себя без ограничения ацилсульфонимиды, тетразолы, сульфонаты и фосфонаты (см., например, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996).

Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, содержащихся в соединениях согласно настоящему изобретению. Изотопы включают в себя такие атомы, которые характеризуются одинаковым атомным числом, но различным массовым числом. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают в себя 13C и 14C.

2. Синтез арильных- или гетероарилзамещенных бензольных соединений

Настоящее изобретение относится к способам синтеза соединений любой из формул, описанных в настоящем документе. Настоящее изобретение также относится к детальным способам синтеза различных раскрытых соединений согласно настоящему изобретению в соответствии с последующими схемами, представленными в разделе «Примеры».

На всем протяжении описания, если композиции описаны как содержащие, включающие в себя или заключающие в себе конкретные компоненты, то предполагается, что композиции также по существу состоят или состоят из перечисленных компонентов. По аналогии, если способы или процессы описаны как содержащие, включающие в себя или заключающие в себе конкретные стадии обработки, то процессы также по существу состоят или состоят из перечисленных стадий обработки. Кроме того, следует понимать, что порядок стадий или порядок проведения определенных действий является несущественным до тех пор, пока изобретение остается действующим. Более того, две или несколько стадий или действий могут проводиться одновременно.

Процессы синтеза согласно настоящему изобретению могут допускать большое разнообразие функциональных групп, а потому могут быть использованы различным образом замещенные исходные вещества. Как правило, процессы обеспечивают целевое конечное соединение в конце или почти в конце всего процесса, хотя в некоторых случаях может быть желательным дополнительное преобразование соединения в его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными способами с использованием коммерчески доступных исходных веществ, известных из литературы соединений, или из легко получаемых промежуточных соединений, с применением стандартных способов получения и методик, либо известных специалистам в данной области техники, либо будущих очевидными для квалифицированного специалиста в свете изложенных в настоящем документе идей. Стандартные способы получения и методики получения органических молекул и преобразований и манипуляций с функциональными группами могут быть получены из соответствующей научной литературы или из стандартных руководств в данной области техники. Не ограничиваясь каким-либо одним или несколькими источниками, классические пособия, такие как Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), включенные в настоящий документ посредством ссылки, являются применимыми и признанными справочными пособиями по органическому синтезу, известными специалистам в данной области техники. Последующие описания способов синтеза предназначены для иллюстрации, но не для ограничения, обычных методик получения соединений согласно настоящему изобретению.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть подходящим образом получены различными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Описанные в настоящем документе соединения любой из формул согласно настоящему изобретению могут быть получены при помощи методик, представленных ниже на схемах 1-10, из коммерчески доступных исходных веществ или исходных веществ, которые могут быть получены с использованием методик из литературы. Если иное не отмечено особо, то группы Z и R (такие как R2, R3, R4, R6, R7, R8 и R12) на схемах 1-10 характеризуются значениями, определенными для любой из формул, раскрытых в настоящем документе.

Специалисту в данной области техники следует отметить, что на протяжении последовательности реакций и схем синтеза, описанных в настоящем документе, может быть изменен порядок определенных стадий, таких как введение и удаление защитных групп.

Специалисту в данной области техники следует отметить, что определенным группам может требоваться защита от реакционных условий с использованием защитных групп. Защитные группы также могут использоваться для проведения различий между подобными функциональными группами в молекулах. Перечень защитных групп и описание процессов введения и удаления указанных групп могут быть обнаружены в Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999.

Предпочтительные защитные группы включают в себя без ограничения:

Для гидроксильного фрагмента: TBS, бензил, THP, Ac

Для карбоновых кислот: сложный бензиловый эфир, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный аллиловый эфир

Для аминов: Cbz, BOC, DMB

Для диолов: Ac (×2), TBS (×2), или ацетониды при совместном использовании

Для тиолов: Ac

Для бензимидазолов: SEM, бензил, PMB, DMB

Для альдегидов: диалкилацетали, такие как диметоксиацеталь или диэтилацеталь.

В описанных в настоящем документе реакционных схемах может быть получено множество стереоизомеров. Если не указан какой-либо конкретный стереоизомер, то следует понимать, как обозначение всех возможных стереоизомеров, которые могут быть получены в реакции. Среднему специалисту в данной области техники следует понимать, что взаимодействия могут быть оптимизированы для предпочтительного получения одного изомера, или могут быть разработаны новые схемы для получения единственного изомера. При получении смесей, для разделения изомеров могут быть использованы такие методики, как препаративная тонкослойная хроматография, препаративная ВЭЖХ, препаративная хиральная ВЭЖХ или препаративная SFC.

Следующие аббревиатуры использовали по всему описанию, и они представлены ниже:

AA ацетат аммония
ACN ацетонитрил
Ac ацетил
AcOH уксусная кислота
атм атмосфер
водн. водный
BID или b.i.d. дважды в день (два раза в день)
tBuOK трет-бутоксид калия
Bn бензил
BOC трет-бутоксикарбонил
BOP (бензoтриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат
Cbz бензилоксикарбонил
CDCl3 дейтерированный хлороформ
CH2Cl2 дихлорметан
COMU (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)-диметиламиноморфолинокарбения гексафторфосфат
сут суток
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCE 1,2-дихлорэтан
DCM дихлорметан
DEAD диэтилазодикарбоксилат
DIAD диизопропилазодикарбоксилат
DiBAL-H диизобутилалюминия гидрид

DIPEA N,N-диизопропилэтиламин (основание Хунига)
DMA диметилацетамид
DMAP N,N-диметил-4-аминопиридин
DMB 2,4-диметоксибензил
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
DPPA дифенилфосфония азид
EA или EtOAc этилацетат
EDC или EDCI N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид
Et2O диэтиловый эфир
ELS испарительное светорассеивание
ESI- способ электрораспыления отрицательных ионов
ESI+ способ электрораспыления положительных ионов
Et3N или TEA триэтиламин
EtOH этанол
FA муравьиная кислота
FC или FCC флэш-хроматография
ч часы
H2O вода
HATU O-(7-азабензoтриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
HOAT 1-гидрокси-7-азабензoтриазол
HOBt 1-гидроксибензoтриазол
HO-Su N-гидроксисукцинимид
HCl хлорид водорода или соляная кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
K2CO3 карбонат калия
KHMD гексаметилдисилазид калия
ЖХ/МС или ЖХ-МС жидкостная хроматография/массовая спектрометрия
LDA диизопропиламид лития
LiHMD гексаметилдисилазид лития
LG уходящая группа
M моль/л

m/z соотношение масса/заряд
m-CPBA мета-хлорпербензoйная кислота
MeCN ацетонитрил
MeOD d4-метанол
MeI метилйодид
MS3Å 3Å молекулярные сита
MgSO4 сульфат магния
мин минуты
Ms мезил
MsCl мезилхлорид
MsO мезилат
МС масс-спектрометрия
MWI микроволновое излучение
Na2CO3 карбонат натрия
Na2SO4 сульфат натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
NaHMD гексаметилдисилазид натрия
NaOH гидроксид натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
Na2SO4 сульфат натрия
NIS N-йодсукцинимид
ЯМР ядерно-магнитный резонанс
в/н или В/Н в течение ночи
Pd/C палладированный уголь
Pd(dppf)Cl2·DCM комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном
PPAA циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты
Pd(OH)2 дигидроксид паладия
PE петролейный эфир
PG защитная группа
PMB пара-метоксибензил
п/о перорально (пероральное введение)
ppm м.д. (миллионных долей)

преп. ВЭЖХ препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография
преп. ТСХ препаративная тонкослойная хроматография
p-TsOH пара-толуолсульфоновая кислота
PyBOP (бензoтриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат
QD или q.d. ежедневно (один раз в сутки)
RBF круглодонная колба
ОФ-ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой
к.т. или КТ комнатная температура
SEM (триметилсилил)этоксиметил
SEMCl (триметилсилил)этоксиметилхлорид
SFC сверхкритическая хроматография
SGC хроматография на силикагеле
STAB триацетоксиборгидрид натрия
TBAF тетра-н-бутиламмония фторид
TBME трет-бутилметиловый эфир
TEA триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
TfO трифлат
THF тетрагидрофуран
THP тетрагидропиран
TID или t.i.d трижды в сутки (три раза в сутки)
ТСХ тонкослойная хроматография
TMSCl триметилсилилхлорид
Ts тозил
TsOH тозиловая кислота
УФ ультрафиолет

Схема 1

На схеме 1 представлен синтез модифицированных арильных аналогов в соответствии с общим путем, в котором используют общепринятые методы химии. Замещенные нитробензойные кислоты, многие из которых являются коммерчески доступными или могут быть получены путем нитрования подходящих замещенных бензойных кислот или другими методами химии, известными специалистам в данной области техники, могут быть преобразованы в их сложные метиловые эфиры путем обработки метилйодидом в полярном растворителе, таком как DMF, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, при подходящей температуре, например, при 60°C (стадия 1). Нитрогруппа может быть восстановлена до амина с использованием подходящего восстановителя, такого как железо, в присутствии кислоты, такой как хлорид аммония, в протонном растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, например, при 80°C (стадия 2). R7 может быть введен с использованием восстановительного аминирования с соответствующим кетоном или альдегидом в присутствии соответствующего восстановителя, такого как цианборгидрид натрия, и катализатора-кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. Разнообразные группы R8 могут быть введены путем алкилирования с использованием R8-LG, где LG представляет собой уходящую группу, такую как йод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в подходящем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, например, при 80°C (стадия 4). В качестве альтернативы, группы R8 могут быть введены путем восстановительного аминирования с R8-кетоном или R8-альдегидом в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианборгидрид натрия, и катализатора-кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. Сложноэфирный фрагмент может быть преобразован в амид с использованием стандартного двухстадийного протокола. Сложный эфир может быть гидролизован до соответствующей кислоты с использованием подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол (стадия 5). Затем кислоту подвергают стандартной реакции амидного сочетания, добавляя при этом подходящий амин вместе с подходящим агентом амидного сочетания, таким как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как DMSO, с получением целевого амида (стадия 6).

Схема 2

В зависимости от природы заместителя R6, для преобразования заместителя R6 в альтернативный заместитель R6 может применяться дальнейшая химическая модификация. Типичный пример таких модификаций может включать в себя гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, катализируемые палладием реакции сочетания, реакции восстановительного аминирования или реакции алкилирования. Например, как представлено на схеме 2, если R6 представляет собой бромид, то альтернативные заместители R6 могут быть введены с использованием стандартных протоколов, основанных на применении металлов переменной валентности, которые зависят от уходящей группы, такой как бромид, в качестве точки присоединения. Бромид может быть объединен с соответствующим производным сложного эфира бороновой кислоты в присутствии слабого основания и палладиевого катализатора в полярном растворителе, таком как диоксан/вода, при повышенной температуре с получением целевого нового заместителя R6 (т.е. реакция по Судзуки). Например, как представлено на схеме 3, если реакцию по Судзуки проводят с производным сложного эфира бороновой кислоты, содержащим формильную группу, то с целью введения аминогрупп может проводиться дальнейшая модификация путем проведения реакции восстановительного аминирования первичными и вторичными аминами (например, морфолин, диметиламин).

Схема 3

В зависимости от природы заместителя R7, для преобразования заместителя R7 в альтернативный заместитель R7 может применяться дальнейшая химическая модификация, последующая стадии 6 на схеме 1. Например, с защищенной аминогруппы, которая заключена в состав R7, могут быть сняты защитные группы (например, снятие Boc группы) с получением свободных аминогрупп. Такие свободные аминогруппы могут подвергаться реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования с получением замещенных аминов.

На схеме 4 представлены общая схема синтеза 2,6-дизамещенных изоникотинамидных соединений. Для введения арильной группы, которая может быть замещена функциональной группой X, подходящей для последующего преобразования, на стадии 1 может проводиться реакция по Судзуки между арилбороновой кислотой и исходным метил-2,6-дихлоризоникотинатом. Такие группы X включают в себя формил или гидроксиметил, которые могут быть легко преобразованы на стадии 2 в различные группы Y. Такие группы Y включают в себя аминометильные, моноалкиламинометильные и диалкиламинометильные группы. Последние могут быть получены путем восстановительного аминирования в том случае, если X представляет собой формил, или путем преобразования X = гидроксиметил до бромметила с последующим алкилированием амином. Гидролиз сложного эфира на последующей стадии дает в результате промежуточную кислоту, которая может быть сочетана с соответствующими 3-(аминометил)пиридин-2(1H)-онами с получением предпоследнего промежуточного 2-хлор-6-арилизоникотанамидного соединения. Затем в реакции по Судзуки или в реакции аминирования получают соединения, замещенные группой Z по 2-положению. В случае реакции аминирования примерами Z могут являться моноалкиламино или диалкиламино. В случае реакции по Судзуки Z может представлять собой арил, дигидроарил или тетрагидроарил, такой как циклогексенил.

Схема 4

На схеме 5 представлен общий путь синтеза 6-арил-3-метилпиколинамидов, содержащих в 4-положении моноалкиламино- или диалкиламиногруппы. Метил-3-бром-4,6-дихлорпиколинат получают, начиная с окисления метил-3-бром-6-хлорпиколината до N-оксида с последующим хлорированием оксихлоридом фосфора. Хлор в 4-положении может быть селективно замещен различными моно- и диалкиламинами, которые также могут содержать функциональные или защищенные функциональные группы, с которых на более поздней стадии может быть снята защита. Предпоследние промежуточные 2-хлорпиридиновые соединения получают путем катализируемого палладием метилирования тетраметилоловом с последующим гидролизом сложного эфира и реакцией амидного сочетания с соответствующими 3-(аминометил)пиридин-2(1H)-онами. Проведение реакций сочетания по Судзуки указанных промежуточных соединений с арилбороновыми кислотами приводит к замене хлора в 2-положении арильной группой. Таким образом, получают 6-арил-3-метил-пиколинамиды, содержащие моноалкиламино- или диалкиламиногруппы в 4-положении. Арильную группу, которая может быть замещена функциональной группой X, которая остается в готовом продукте, преобразовывают в другую группу путем снятия защитных групп или в реакции преобразования функциональной группы, например, путем восстановительного аминирования.

Схема 5

Общие процессы синтеза промежуточных 3-(аминометил)пиридин-2(1H)-оновых соединений для указанной на схеме 1 реакции амидного сочетания представлены ниже на схеме 6. Согласно одному способу, дикетон может быть конденсирован с 2-цианоацетамидом в присутствии подходящего реагента, такого как пиперидинацетат, в полярном растворителе, таком как этанол, с получением цианопиридона (стадия 9). Согласно другому способу, если R3 представляет собой H, то замещенный соответствующим образом алкинилкетон может быть конденсирован с 2-цианоацетамидом в присутствии подходящего реагента, такого как пиперидинацетат, в полярном растворителе, таком как этанол, с получением цианопиридона (стадия 11). Цианогруппа может быть восстановлена в соответствующих условиях, таких как гидрирование в присутствии катализатора никеля Ренея в полярном растворителе, таком как аммиак в метаноле, с получением амина (стадия 10).

Схема 6

Кроме того, в зависимости от природы групп R2, R3 или R4, для независимого преобразования каждой из них в альтернативный заместитель могут использоваться дальнейшие химические модификации. Типичный пример таких модификаций может включать в себя гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, катализируемые палладием реакции сочетания, реакции восстановительного аминирования или реакции алкилирования.

На схеме 4 представлен вариант общего пути синтеза согласно схеме 1, основанный на использовании исходных метил-3-амино-5-бромбензоатов (заместитель представляет собой группу R12), замещенных по 2-положению. Указанные исходные вещества, в свою очередь, могут быть получены из замещенных по 2-положению 3-нитробензойных кислот, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены нитрованием замещенных по 2-положению бензойных кислот. Таким образом, подходящие замещенные по 2-положению 3-нитро-5-бромбензойные кислоты получают путем бромирования замещенных по 2-положению 3-нитробензойных кислот подходящим реагентом, таким как 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион. Затем для получения исходных замещенных по 2-положению метил-3-амино-5-бромбензоатов из замещенных по 2-положению 3-нитро-5-бромбензойных кислот могут последовательно осуществляться различные процедуры этерификации с последующим восстановлением нитрогруппы.

Схема 7

Как представлено на схеме 7, на стадии 1 группа R7 может быть введена из замещенных по 2-положению метил-3-амино-5-бромбензоатов с использованием восстановительного аминирования подходящим R7-кетоном или R7-альдегидом в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианборгидрид натрия, и катализатора-кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. По аналогии, на стадии 2 группы R8 могут быть введены путем восстановительного аминирования R8-кетоном или R8-альдегидом в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианборгидрид натрия, и катализатора-кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. В качестве альтернативы, различные группы R8 могут быть введены путем алкилирования с использованием R8-LG, где LG представляет собой уходящую группу, такую как йод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в подходящем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, например, при 80°C. На стадии 3, арильные группы, соответствующие R6, могут быть введены в реакции по Судзуки промежуточного бромида с подходящей арилбороновой кислотой или сложноэфирным производным, например, X-Ar-B(OH)2, в присутствии слабого основания и палладиевого катализатора, в полярном растворителе, таком как диоксан/вода, при повышенной температуре. Группа X в X-Ar-B(OH)2 может представлять собой окончательный заместитель на арильном кольце или может представлять собой функциональную группу, которая может быть преобразована в другую группу путем модификации функциональной группы. Типичный пример таких модификаций может включать в себя гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, катализируемые палладием реакции сочетания, реакции восстановительного аминирования или реакции алкилирования. Например, если реакцию по Судзуки проводят с производным бороновой кислоты, содержащим формильную группу, то для введения аминогрупп может проводиться дополнительная модификация путем проведения реакции восстановительного аминирования первичными и вторичными аминами (например, морфолин, диметиламин). На стадии 4 сложноэфирный фрагмент может быть гидролизован до соответствующей кислоты с использованием подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол. На стадии 5, кислота может быть подвергнута стандартной реакции амидного сочетания, при этом добавляют подходящий амин вместе с подходящим агентом амидного сочетания, таким как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как DMSO, с получением целевого амида. В зависимости от природы заместителя R7, для преобразования заместителя R7 в альтернативный заместитель R7 может использоваться дальнейшая химическая модификация, последующая стадии 5 на схеме 4. Например, защищенная аминогруппа, которая заключена в состав R7, может подвергаться реакции снятия защитных групп (например, снятие Boc-группы) с получением свободных аминогрупп. Такие свободные аминогруппы могут быть подвергнуты реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования с получением замещенных аминов.

Ниже на схеме 8 представлен общий путь синтеза 2-моноалкиламино- и 2-диалкиламино-3-замещенных 6-арилизоникотинамидов, где заместитель по 3-положению соответствует R12, и 6-арильная группа соответствует R6 формулы I. На стадии 1, заместитель по 3-положению может быть введен способом, описанным Epsztain J. et al. Tetrahedron, 1991, v. 47, 1697-16708, путем металлирования 2-хлоризоникотинанилида н-бутиллитием с последующим захватом алкилйодидом, таким как метилйодид, или альдегидом или другой электрофильной группой.

Схема 8

В случаях если захват реагента приводит к заместителю с функциональной группой, то эта группа может быть скрыта или преобразована в другую функциональную группу, совместимую с последующими химическими стадиями. На стадии 2, после синтеза сложного метилового эфира в стандартных условиях, например, как показано с метилйодидом и основанием, может проводиться анилид-амидный гидролиз в стандартных кислых условиях с получением соответствующих метил-2-хлор-3-замещенных изоникотинатов. На стадии 4, алкиламиногруппа может быть введена в реакции сочетания по Бухвальду R7NH2 моноалкиламина с метил-2-хлор-3-замещенными изоникотинатами. Указанная реакция является часто встречающимся в химической литературе примером для различных 2-хлорпиридиновых систем. На необязательной для диалкиламиновых соединений стадии 5, группы R8 могут быть введены при помощи восстановительного аминирования с R8-кетоном или R8-альдегидом в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианборгидрид натрия, и катализатора-кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. В качестве альтернативы, различные группы R8 могут быть введены посредством алкилирования с использованием R8-LG, где LG представляет собой уходящую группу, такую как йод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в подходящем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, например, при 80°C. На стадии 6, путем окисления до N-оксида с последующим хлорированием оксихлоридом фосфора получают метил-6-хлор-2-моно- или диалкиламино-3-замещенные изоникотинаты. На стадии 7, сложноэфирный фрагмент может быть гидролизован до соответствующей кислоты с использованием подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол. На стадии 8, кислота может быть подвергнута стандартной реакции амидного сочетания, при этом добавляют подходящий амин или замещенный 3-(аминометил)пиридин-2(1H)-он вместе с подходящим агентом амидного сочетания, таким как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как DMSO, с получением целевого амида. На стадии 9, арильные группы, соответствующие R6, могут быть введены в реакции по Судзуки промежуточного бромида с соответствующей арилбороновой кислотой или сложноэфирным производным, например, X-Ar-B(OH)2, в присутствии слабого основания и палладиевого катализатора в полярном растворителе, таком как диоксан/вода, при повышенной температуре. Группа X в X-Ar-B(OH)2 может представлять собой окончательный заместитель на арильном кольце или может представлять собой функциональную группу, которая может быть преобразована в другую группу путем модификации функциональной группы. Типичный пример таких модификаций может включать в себя гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, катализируемые палладием реакции сочетания, реакции восстановительного аминирования или реакции алкилирования. Например, если реакцию по Судзуки проводят с производным бороновой кислоты, содержащим формильную группу, то для введения аминогрупп может быть проведена дополнительная модификация в реакции восстановительного аминирования первичными и вторичными аминами (например, морфолин, диметиламин). В зависимости от природы заместителя R7, для преобразования заместителя R7 в альтернативный заместитель R7 могут быть использованы стадии дальнейших химических модификаций. Например, защищенная аминогруппа, которая заключена в состав R7, может подвергаться реакции снятия защитных групп (например, снятие Boc-группы) с получением свободных аминогрупп. Такие свободные аминогруппы могут подвергаться реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования с получением замещенных аминов.

Схема 9

На схеме 9 представлен синтез модифицированных арильных аналогов в соответствии с общим путем, в котором используют общепринятые методы химии. Нитроаналог может быть получен начиная с замещенной бензойной кислоты, такой как 5-хлор-2-метилбензойная кислота, с использованием нитрования в стандартных условиях, таких как обработка конц. H2SO4 и конц. HNO3. Этерификация кислоты может достигаться посредством применения алкилирующего агента, такого как метилйодид, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в полярном растворителе, таком как DMF. Нитрогруппа может быть восстановлена с использованием таких условий, как железо и хлорид аммония в протонном растворителе, таком как этанол, с нагреванием, например, до температуры 80°C. Полученный анилин может быть преобразован в бромид с использованием реакции Сандмейера, например, путем обработки CuBr2 и трет-бутилнитритом в растворителе, таком как ацетонитрил. Катализируемая палладием реакция сочетания тиола с бромидом может проводиться с использованием источника палладия, такого как Pd(OAc)2, с лигандом, таким как Xanthphos, в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, с необязательным нагреванием, например, до температуры 100°C. Сложный эфир может быть гидролизован водным основанием, таким как NaOH в воде. Полученная кислота может быть сочетана с 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-онами в стандартных условиях сочетания аминокислот, например, PyBOP в DMSO. Полученный тиоэфир может быть окислен до соответствующего сульфоксида или сульфона с использованием соответствующих эквивалентов окислителей, таких как mCPBA, в растворителе, таком как DCM. Арильные заместители могут быть введены с использованием сочетания с использования палладия, например, в реакции по Судзуки, как описано выше.

Схема 10

На схеме 10 отражен синтез модифицированных арильных аналогов в соответствии с общим путем, в котором используют общепринятые методы химии. Начиная с замещенного анилина, такого как метил-3-амино-5-хлор-2-метилбензoат, анилин может быть преобразован в фенол в реакции Сандмейера, например, путем обработки водным раствором NaNO2 в водной кислоте, такой как 50% H2SO4. Фенол может быть алкилирован с использованием алкилирующего агента, такого как тетрагидро-2H-пиран-4-ил-4-метилбензолсульфонат, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как DMF, с необязательным нагреванием, например, до температуры 80°C. Сложный эфир может быть гидролизован водным основанием, таким как NaOH в воде. Полученная кислота может быть сочетана с 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-оном в стандартных условиях сочетания аминокислот, например, PyBOP в DMSO. Арильные заместители могут быть введены с использованием сочетания с использования палладия, например, в реакции по Судзуки, как описано выше.

3. Способы лечения

Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют гистонметилтрансферазную активность EZH2 или ее мутанта, и, соответственно, настоящее изобретение также относится к способам лечения состояний и заболеваний, на течение которых может влиять модулирование статуса метилирования гистонов или иных белков, причем указанный статус метилирования по меньшей мере частично опосредован активностью EZH2. Согласно одному аспекту изобретения, некоторые раскрытые в настоящем документе соединения являются кандидатами для лечения или профилактики определенных состояний и заболеваний. Модулирование статуса метилирования гистонов, в свою очередь, способно влиять на уровень экспрессии целевых генов, активируемых метилированием, и/или целевых генов, супрессируемых метилированием. Способ включает в себя введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа, сольвата или стереоизомера.

Нарушение, в развитии которого играет роль EZH2-опосредованное метилирование белков, может представлять собой рак или преканцерозное состояние. Настоящее изобретение дополнительно относится к использованию соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата для лечения рака или предрака, на течение которых может влиять модулирование EZH2-опосредованного метилирования белков, либо для приготовления лекарственного препарата, применимого для лечения такой рака или предрака. Типичные виды рака, которые могут быть подвергнуты лечению, включают в себя лимфомы, включая неходжкинскую лимфому, фолликулярную лимфому (FL) и диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL); меланому; и лейкоз, включая CML. Типичное преканцерозное состояние включает в себя миелодиспластический синдром (MDS; ранее известный как предлейкоз).

Настоящее изобретение также относится к способам защиты от заболеваний, в развитии которых играет роль EZH2-опосредованное метилирование белков, у нуждающегося в этом субъекта путем введения нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата. Заболевание может представлять собой рак, например, рак, в развитии которого играет роль EZH2-опосредованное метилирование белков. Настоящее изобретение также относится к использованию соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, метаболита, полиморфа, сольвата или стереоизомера для приготовления лекарственного препарата, применимого для профилактики клеточного пролиферативного нарушения по меньшей мере частично ассоциированного с EZH2-опосредованным метилированием белков.

Соединения согласно настоящему изобретению могли бы или могут быть использованы для модулирования метилирования белков (например, гистонов), например, для модулирования гистонметилтрансферазной или гистондеметилазной ферментативной активности. По меньшей мере некоторые соединения согласно изобретению могут быть применены in vivo или in vitro для модулирования метилирования белков. Сообщалось, что метилирование гистонов вовлечено в аномальную экспрессию некоторых генов в видах рака и в сайленсинг нейрональных генов в отличных от нейронов клетках. По меньшей мере некоторые раскрытые в настоящем документе соединения являются кандидатами для лечения указанных заболеваний, т.е. для ослабления метилирования или восстановления метилирования приблизительно до его уровня в соответствующих нормальных клетках.

Соединения, являющиеся модуляторами метилирования, могли бы или могут быть использованы для модулирования клеточной пролиферации. Например, в некоторых случаях избыточная пролиферация может быть ослаблена средствами, ослабляющими метилирование, тогда как недостаточная пролиферация может быть простимулирована средствами, усиливающими метилирование. Соответственно, заболевания, которые могут подвергаться лечению соединениями согласно изобретению, могут включать в себя гиперпролиферативные заболевания, такие как доброкачественные новообразования и злокачественные новообразования.

Используемый в настоящем документе термин «нуждающийся в этом субъект» относится к субъекту, страдающему нарушением, в развитии которого играет роль EZH2-опосредованное метилирование белков, или к субъекту, характеризующемуся повышенным риском развития такого нарушения относительно популяции в целом. Нуждающийся в этом субъект может страдать преканцерозным состоянием. Предпочтительно нуждающийся в этом субъект страдает раком. Термин «субъект» включает в себя млекопитающее. Млекопитающее может представлять собой, например, человека или подходящее отличное от человека млекопитающее, такое как примат, мышь, крыса, собака, кошка, корова, лошадь, коза, верблюд, овца или свинья. Субъект также может представлять собой птицу или домашнюю птицу. Согласно одному варианту осуществления, млекопитающее представляет собой человека.

Используемый в настоящем документе термин «клеточное пролиферативное нарушение» относится к состояниям, при которых нерегулируемый или аномальный рост клеток, или оба вида роста, могут приводить к развитию нежелательного состояния или заболевания, которое может быть или не быть злокачественным. Типичные клеточные пролиферативные нарушения, которые могут подвергаться лечению соединениями согласно настоящему изобретению, охватывают целый ряд состояний, при которых клеточное деление является разрегулированным. Типичное клеточное пролиферативное нарушение включает в себя без ограничения неоплазмы, доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли, преканцерозные состояния, опухоли in situ, инкапсулированные опухоли, метастатические опухоли, жидкие опухоли, солидные опухоли, опухоли иммунной системы, опухоли системы крови, рак, карциномы, лейкозы, лимфомы, саркомы и быстро делящиеся клетки. Используемый в настоящем документе термин «быстро делящаяся клетка» определяется как любая клетка, которая делится со скоростью, превышающей или большей ожидаемой или наблюдаемой среди соседних или близлежащих клеток в пределах той же ткани. Клеточное пролиферативное нарушение включает в себя предрак или преканцерозное состояние. Клеточное пролиферативное нарушение включает в себя рак. Способы и применения, представленные в настоящем документе, могут быть или могли бы быть использованы для лечения или облегчения симптома рака или для определения подходящих кандидатов для таких целей. Термин «рак» включает в себя солидные опухоли, а также опухоли системы крови и/или злокачественные новообразования. Термины «предраковая клетка» или «преканцерозная клетка» представляют собой клетку, манифестирующую клеточное пролиферативное нарушение, которое представляет собой предрак или преканцерозное состояние. Термины «раковая клетка» или «канцерозная клетка» представляют собой клетку, манифестирующую клеточное пролиферативное нарушение, которое представляет собой рак. Для идентификации раковых клеток или преканцерозных клеток могут быть использованы любые воспроизводимые методы. Раковые клетки или преканцерозные клетки могут быть определены путем гистологического типирования или сортировки образца ткани (например, биопсийного образца). Раковые клетки или преканцерозные клетки могут быть идентифицированы посредством использования соответствующих молекулярных маркеров.

Типичные не относящие к опухолям состояния или нарушения, которые могут подвергаться лечению с использованием одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению, включают в себя без ограничения ревматоидный артрит; воспаление; аутоиммунное заболевание; лимфопролиферативные состояния; акромегалию; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру после артритических состояний; сепсис; септический шок; эндотоксический шок; грамотрицательный сепсис; синдром токсического шока; бронхиальную астму; респираторный дистресс-синдром взрослых; хроническую обструктивную болезнь легких; хроническое легочное воспаление; воспалительное заболевание кишечника; болезнь Крона; псориаз; экзему; язвенный колит; панкреатический фиброз; фиброз печени; острое и хроническое почечное заболевание; синдром раздраженного кишечника; лихорадку; рестеноз; церебральную малярию; инсульт и ишемическое повреждение; невральную травму; болезнь Альцгеймера; болезнь Гентингтона; болезнь Паркинсона; острую и хроническую боль; аллергический ринит; аллергический конъюнктивит; хроническую сердечную недостаточность; острый коронарный синдром; кахексию; малярию; лепру; лейшманиоз; болезнь Лайма; синдром Рейтера; острый синовит; мышечную дегенерацию; бурсит; тендинит; теносиновит; синдром грыжевого, оскольчатого или пролабирующего межпозвоночного диска; остеопетроз; тромбоз; рестеноз; силикоз; легочный саркоз; нарушения резорбции костной ткани, такие как остеопороз; реакцию трансплантат против хозяина; рассеянный склероз; волчанку; фибромиалгию; СПИД и другие вирусные инфекции, такие как Herpes Zoster, Herpes Simplex I или II, вирус гриппа и цитомегаловирус; и сахарный диабет.

Типичные виды рака, которые могут подвергаться лечению с использованием одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению, включают в себя без ограничения адренокортикальную карциному, СПИД-ассоциированные виды рака, СПИД-ассоциированную лимфому, рак ануса, аноректальный рак, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитому мозжечка детского возраста, церебральную астроцитому детского возраста, базальноклеточную карциному, рак кожи (немеланомную), билиарный рак, рак внепеченочных желчевыводящих путей, рак внутрипеченочных желчевыводящих путей, рак желчного пузыря, рак мочевого пузыря, рак костей и суставов, остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому, рак головного мозга, опухоль головного мозга, глиому ствола головного мозга, астроцитому мозжечка, церебральную астроцитому/злокачественную глиому, эпендимому, медуллобластому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиому зрительного пути и гипоталамуса, рак молочной железы, бронхиальные аденомы/карциноиды, карциноидную опухоль, рак желудочно-кишечного тракта, рак нервной системы, лимфому нервной системы, рак центральной нервной системы, лимфому центральной нервной системы, рак шейки матки, виды рака детского возраста, хронический лимфолейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронические миелопролиферативные нарушения, рак толстой кишки, колоректальный рак, кожную Т-клеточную лимфому, лимфосаркому, грибовидный микоз, синдром Сезари, рак эндометрия, рак пищевода, экстракраниальную эмбрионально-клеточную опухоль, внегонадную эмбрионально-клеточную опухоль, рак внепеченочных желчевыводящих путей, рак глаза, интраокулярную меланому, ретинобластому, рак желчного пузыря, рак желудка, карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), эмбрионально-клеточную опухоль, эмбрионально-клеточную опухоль яичника, гестационную трофобластическую глиому, рак головы и шеи, гепатоцеллюлярный (печеночный) рак, лимфому Ходжкина, гипофарингеальный рак, интраокулярную меланому, рак глаза, опухоли островков поджелудочной железы (эндокринной части поджелудочной железы), саркому Капоши, рак почки, ренальный рак, рак почки, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелогенный лейкоз, волосато-клеточный лейкоз, рак губы и ротовой полости, рак печени, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, СПИД-ассоциированную лимфому, неходжкинскую лимфому, первичную лимфому центральной нервной системы, макроглобулинемию Вальденстрема, медуллобластому, меланому, интраокулярную (глазную) меланому, карциному из клеток Меркеля, злокачественную мезотелиому, мезотелиому, метастатический сквамозный рак шеи, рак ротовой полости, рак языка, синдром множественной эндокринной неоплазии, грибовидный микоз, миелодиспластический синдром, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, хронический миелогенный лейкоз, острый миелолейкоз, множественную миелому, хронические миелопролиферативные нарушения, назофарингеальный рак, нейробластому, рак рта, рак ротовой полости, орофарингеальный рак, рак яичника, эпителиальный рак яичника, пограничную опухоль яичника, рак поджелудочной железы, рак островков поджелудочной железы, рак околоносовой пазухи и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, фарингеальный рак, феохромацитому, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, плазмаклеточную неоплазму/множественную миелому, плевролегочную бластому, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почечной лоханки и мочеточника, переходно-клеточный рак, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнной железы, семейство сарком Юинга, Саркому Капоши, саркому мягких тканей, рак матки, саркому матки, рак кожи (немеланомный), рак кожи (меланомный), кожную карциному из клеток Меркеля, рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, сквамозно-клеточную карциному, рак желудка, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, рак яичка, рак гортани, тимому, тимому и карциному тимуса, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника и других органов мочевыводящей системы, гестационную трофобластическую опухоль, рак уретры, эндометриальный рак матки, саркому матки, рак тела матки, вагинальный рак, рак наружных половых органов и опухоль Вильма.

Термин «клеточное пролиферативное нарушение системы крови» представляет собой клеточное пролиферативное нарушение, вовлекающее клетки системы крови. Клеточное пролиферативное нарушение системы крови может включать в себя лимфому, лейкоз, миелоидные неоплазмы, неоплазмы тучных клеток, миелодисплазию, доброкачественную моноклональную гаммапатию, лимфогранулематоз, лимфатоидный папулез, истинную полицитемию, хронический миелолейкоз, агногенную миелоидную метаплазию и идиопатическую тромбоцитемию. Клеточное пролиферативное нарушение системы крови может включать в себя гиперплазию, дисплазию и метаплазию клеток системы крови. Согласно одному аспекту, композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака системы крови согласно настоящему изобретению или клеточного пролиферативного нарушения системы крови согласно настоящему изобретению, или могут быть использованы для определения подходящих кандидатов для таких целей. Рак системы крови согласно настоящему изобретению может включать в себя множественную миелому, лимфому (включая ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфомы детского возраста и лимфомы лимфоцитарного и кожного происхождения), лейкоз (включая лейкоз детского возраста, волосато-клеточный лейкоз, острый лимфолейкоз, острый миелолейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, хронический миелогенный лейкоз и тучноклеточный лейкоз), миелоидные неоплазмы и тучноклеточные неоплазмы.

Термин «клеточное пролиферативное нарушение легкого» представляет собой клеточное пролиферативное нарушение, вовлекающее клетки легкого. Клеточные пролиферативные нарушения легкого могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражащих клетки легкого. Клеточные пролиферативные нарушения легкого могут включать в себя рак легкого, предрак или преканцерозное состояние легкого, доброкачественные новообразования или патологические изменения легкого и злокачественные новообразования или патологические изменения легкого, и метастатические патологические изменения в тканях и органах организма, отличных от легкого. Согласно одному аспекту, композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рака легкого или клеточных пролиферативных нарушений легкого, или могут быть использованы для определения подходящих кандидатов для таких целей. Рак легкого может включать в себя все формы рака легкого. Рак легкого может включать в себя злокачественные неоплазмы легкого, карциному in situ, типичные карциноидные опухоли и атипичные карциноидные опухоли. Рак легкого может включать в себя мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), сквамозно-клеточную карциному, аденокарциному, мелкоклеточную карциному, крупноклеточную карциному, аденосквамозную клеточную карциному и мезотелиому. Рак легкого может включать в себя рубцовую карциному, бронхиоальвеолярную карциному, гигантоклеточную карциному, веретеноклеточную карциному и крупноклеточную нейроэндокринную карциному. Рак легкого может включать в себя неоплазмы легкого, обладающие гистологической и ультраструктурной гетерогенностью (например, смешанные типы клеток).

Клеточные пролиферативные нарушения легкого могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражащих клетки легкого. Клеточные пролиферативные нарушения легкого могут включать в себя рак легкого, преканцерозные состояния легкого. Клеточные пролиферативные нарушения легкого могут включать в себя гиперплазию, метаплазию и дисплазию легкого. Клеточные пролиферативные нарушения легкого могут включать в себя индуцированную асбестом гиперплазию, сквамозную метаплазию и доброкачественную реактивную мезотелиальную метаплазию. Клеточные пролиферативные нарушения легкого могут включать в себя замещение цилиндрического эпителия многослойным плоским эпителием и дисплазию слизистой. Индивидуумы, подвергающиеся вдыханию вредных веществ окружающей среды, таких как сигаретный дым и асбест, могут иметь повышенный риск развития клеточных пролиферативных заболеваний легкого. Первичные легочные заболевания, которые могут предрасполагать индивидуумов к развитию клеточных пролиферативных нарушений легкого, могут включать в себя хроническую интерстициальную болезнь легкого, некротическую легочную болезнь, склеродермию, ревматоидное заболевание, саркоидоз, интерстициальный пневмонит, туберкулез, рецидивирующие пневмонии, идиопатический легочный фиброз, грануломатоз, асбестоз, фиброзирующий альвеолит и болезнь Ходжкина.

Термин «клеточное пролиферативное нарушение толстого кишечника» представляет собой пролиферативное нарушение, вовлекающее клетки толстого кишечника. Предпочтительно клеточное пролиферативное заболевание толстого кишечника представляет собой рак толстого кишечника. Согласно одному аспекту, композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рака толстого кишечника или клеточного пролиферативного заболевания толстого кишечника, или могут быть использованы для определения подходящих кандидатов для таких целей. Рак толстого кишечника может включать в себя все формы рака толстого кишечника. Рак толстого кишечника может включать в себя спорадический и наследственный рак толстого кишечника. Рак толстого кишечника может включать в себя злокачественные неоплазмы толстого кишечника, карциному in situ, типичные карциноидные опухоли и атипичные карциноидные опухоли. Рак толстого кишечника может включать в себя аденокарциному, сквамозно-клеточную карциному и аденосквамозную клеточную карциному. Рак толстого кишечника может быть ассоциирован с наследственным синдромом, выбранным из группы, состоящей из наследственного неполипозного колоректального рака, семейного аденоматозного полипоза, синдрома Гарднера, синдрома Пейтца-Егерса, синдрома Турко и ювенильного полипоза. Рак толстого кишечника может быть вызван наследственным синдромом, выбранным из группы, состоящей из наследственного неполипозного колоректального рака, семейного аденоматозного полипоза, синдрома Гарднера, синдрома Пейтца-Егерса, синдрома Турко и ювенильного полипоза.

«Клеточные пролиферативные нарушения толстой кишки» могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки толстой кишки. Клеточные пролиферативные нарушения толстой кишки могут включать в себя рак толстой кишки, преканцерозные состояния толстой кишки, аденоматозные полипы толстой кишки и метахронные патологические изменения толстой кишки. Клеточное пролиферативное нарушение толстой кишки может включать в себя аденому. Клеточные пролиферативные нарушения толстой кишки могут характеризоваться гиперплазией, метаплазией и дисплазией толстой кишки. Первичные заболевания толстой кишки, которые могут предрасполагать индивидуумов к развитию клеточных пролиферативных нарушений толстой кишки, могут включать в себя первичный рак толстой кишки. Текущее заболевание, которое может предрасполагать индивидуумов к развитию клеточных пролиферативных нарушений толстой кишки, может включать в себя болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Клеточное пролиферативное нарушение толстой кишки может быть ассоциировано с мутацией гена, выбранного из группы, состоящей из p53, ras, FAP и DCC. Индивидуум может обладать повышенным риском развития клеточного пролиферативного нарушения толстой кишки вследствие наличия мутации гена, выбранного из группы, состоящей из p53, ras, FAP и DCC.

«Клеточное пролиферативное нарушение поджелудочной железы» представляет собой клеточное пролиферативное нарушение, вовлекающее клетки поджелудочной железы. Клеточные пролиферативные нарушения поджелудочной железы могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки поджелудочной железы. Клеточные пролиферативные нарушения поджелудочной железы могут включать в себя рак поджелудочной железы, предрак или преканцерозное состояние поджелудочной железы, гиперплазию поджелудочной железы и дисплазию поджелудочной железы, доброкачественные новообразования или патологические изменения поджелудочной железы и злокачественные новообразования или патологические изменения поджелудочной железы, и метастатические патологические изменения в тканях и органах тела, отличных от поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы включает в себя все формы рака поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы может включать в себя протоковую аденокарциному, аденосквамозную клеточную карциному, плеоморфную гигантоклеточную карциному, муцинозную аденокарциному, остеокластоподобную гигантоклеточную карциному, муцинозную цистаденокарциному, ацинарно-клеточную аденокарциному, неклассифицированную крупноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, панкреабластому, папиллярную неоплазию, муцинозную цистаденому, папиллярную кистозную неоплазию и серозную цистаденому. Рак поджелудочной железы может также включать в себя неоплазмы поджелудочной железы, характеризующиеся гистологической и ультраструктурной гетерогенностью (например, смешанные типы клеток).

«Клеточное пролиферативное нарушение предстательной железы» представляет собой клеточное пролиферативное нарушение, вовлекающее клетки предстательной железы. Клеточные пролиферативные нарушения предстательной железы могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки предстательной железы. Клеточные пролиферативные нарушения предстательной железы могут включать в себя рак предстательной железы, предрак или преканцерозное состояние предстательной железы, доброкачественные новообразования или патологические изменения предстательной железы и злокачественные новообразования или патологические изменения предстательной железы, и метастатические патологические изменения в тканях и органах тела, отличных от предстательной железы. Клеточные пролиферативные нарушения предстательной железы могут включать в себя гиперплазию, метаплазию и дисплазию предстательной железы.

«Клеточное пролиферативное нарушение кожи» представляет собой клеточное пролиферативное нарушение, вовлекающее клетки кожи. Клеточные пролиферативные нарушения кожи могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки кожи. Клеточные пролиферативные нарушения кожи могут включать в себя предрак или преканцерозное состояние кожи, доброкачественные новообразования или патологические изменения кожи, меланому, злокачественную меланому и другие злокачественные новообразования или патологические изменения кожи, и метастатические патологические изменения в тканях и органах тела, отличных от кожи. Клеточные пролиферативные нарушения кожи могут включать в себя гиперплазию, метаплазию и дисплазию кожи.

«Клеточное пролиферативное нарушение яичника» представляет собой клеточное пролиферативное нарушение, вовлекающее клетки яичника. Клеточные пролиферативные нарушения яичника могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки яичника. Клеточные пролиферативные нарушения яичника могут включать в себя предрак или преканцерозное состояние яичника, доброкачественные новообразования или патологические изменения яичника, рак яичника, злокачественные новообразования или патологические изменения яичника, и метастатические патологические изменения в тканях и органах тела, отличных от яичника. Клеточные пролиферативные нарушения кожи могут включать в себя гиперплазию, метаплазию и дисплазию клеток яичника.

«Клеточное пролиферативное нарушение молочной железы» представляет собой клеточное пролиферативное нарушение, вовлекающее клетки молочной железы. Клеточные пролиферативные нарушения молочной железы могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки молочной железы. Клеточные пролиферативные нарушения молочной железы могут включать в себя рак молочной железы, предрак или преканцерозное состояние молочной железы, доброкачественные новообразования или патологические изменения молочной железы и злокачественные новообразования или патологические изменения молочной железы, и метастатические патологические изменения в тканях и органах тела, отличных от молочной железы. Клеточные пролиферативные нарушения молочной железы могут включать в себя гиперплазию, метаплазию и дисплазию молочной железы.

Клеточное пролиферативное нарушение молочной железы может включать в себя преканцерозное состояние молочной железы. Композиции согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения преканцерозного состояния молочной железы. Преканцерозное состояние молочной железы может включать в себя атипичную гиперплазию молочной железы, протоковую карциному in situ (DCIS), интрадуктальную карциному, лобулярную карциному in situ (LCIS), лобулярную неоплазию и новообразование или патологическое изменение молочной железы стадии 0 или степени 0 (например, рак молочной железы стадии 0 или степени 0 или карциному in situ). Преканцерозное состояние молочной железы может быть разделено на стадии в соответствии со классификационной схемой TNM, принятой Американским объединенным онкологическим комитетом (AJCC), где первичной опухоли (T) присваивают стадию Т0 или Tis; и где регионарным лимфатическим узлам (N) присваивают стадию N0; и где отдаленным метастазам (М) присваивают стадию M0.

Клеточное пролиферативное нарушение молочной железы может представлять собой рак молочной железы. Согласно одному аспекту, композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рака молочной железы или могут быть использованы для определения подходящих кандидатов для таких целей. Рак молочной железы может включать в себя все формы рака молочной железы. Рак молочной железы может включать в себя первичные эпителиальные виды рака молочной железы. Рак молочной железы может включать в себя виды рака, в которые молочная железа вовлечена другими опухолями, такими как лимфома, саркома или меланома. Рак молочной железы может включать в себя карциному молочной железы, протоковую карциному молочной железы, лобулярную карциному молочной железы, недифференцированную карциному молочной железы, листовидную цистосаркому молочной железы, ангиосаркому молочной железы и первичную лимфому молочной железы. Рак молочной железы может включать в себя виды рака молочной железы I, II, IIIA, IIIB, IIIC и IV стадий. Протоковая карцинома молочной железы может включать в себя инвазивную карциному, инвазивную карциному in situ с преимущественной интрадуктальной карциномой, отечно-инфильтрационный рак молочной железы и протоковую карциному молочной железы с гистологическим типом, выбранным из группы, состоящей из угревидного, муцинозного (коллоидного), медуллярного, медуллярного с лимфоцитарным инфильтратом, папиллярного, скиррозного и тубулярного. Лобулярная карцинома молочной железы может включать в себя инвазивную лобулярную карциному с преимущественным компонентом in situ, инвазивную лобулярную карциному и инфильтративную лобулярную карциному. Рак молочной железы может включать в себя болезнь Паджета, болезнь Паджета с интрадуктальной карциномой и болезнь Паджета с инвазивной протоковой карциномой. Рак молочной железы может включать в себя неоплазмы молочной железы, обладающие гистологической и ультраструктурной гетерогенностью (например, смешанные типы клеток).

Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват могут быть использованы для терапии рака молочной железы или могут быть использованы для определения подходящих кандидатов для таких целей. Подлежащий лечению рак молочной железы может включать в себя семейный рак молочной железы. Подлежащий лечению рак молочной железы может включать в себя спорадический рак молочной железы. Подлежащий лечению рак молочной железы может возникать у субъекта мужского пола. Подлежащий лечению рак молочной железы может возникать у субъекта женского пола. Подлежащий лечению рак молочной железы может возникать у субъекта женского пола в предклимактерическом периоде или у субъекта женского пола в постклимактерическом периоде. Подлежащий лечению рак молочной железы может возникать у субъекта в возрасте 30 лет или старше, или у субъекта в возрасте до 30 лет. Подлежащий лечению рак молочной железы может возникать у субъекта в возрасте 50 лет или старше, или у субъекта в возрасте до 50 лет. Подлежащий лечению рак молочной железы может возникать у субъекта в возрасте 70 лет или старше, или у субъекта в возрасте до 70 лет.

Подлежащий лечению рак молочной железы может быть типирован с целью идентификации семейной или спорадической мутации в генах BRCA1, BRCA2 или p53. Подлежащий лечению рак молочной железы может быть типирован как характеризующийся амплификацией гена HER2/neu, как сверхэкспрессирующая HER2/neu, или как обладающая низким, средним или высоким уровнем экспрессии HER2/neu. Подлежащий лечению рак молочной железы может быть типирован по маркеру, выбранному из группы, состоящей из эстрогенового рецептора (ER), прогестеронового рецептора (PR), рецептора к человеческому эпидермальному фактору роста 2, Ki-67, CA 15-3, CA 27-29 и c-Met. Подлежащий лечению рак молочной железы может быть типирован как характеризующийся неизвестной экспрессией ER, высокой экспрессией ER или слабой экспрессией ER. Подлежащий лечению рак молочной железы может быть типирован как ER-отрицательный или ER-положительный. Типирование рака молочной железы по ER может быть проведено любым воспроизводимым способом. Типирование рака молочной железы по ER может быть проведено, как изложено в Onkologie 27: 175-179 (2004). Подлежащий лечению рак молочной железы может быть типирован как характеризующийся неизвестной экспрессией PR, высокой экспрессией PR или слабой экспрессией PR. Подлежащий лечению рак молочной железы может быть типирован как PR-отрицательный или PR-положительный. Подлежащий лечению рак молочной железы может быть типирован как рецептор-отрицательный или рецептор-положительный. Подлежащий лечению рак молочной железы может быть типирована как ассоциированный с повышенной концентрацией CA 15-3, CA 27-29, или и того и другого, в крови.

Подлежащий лечению рак молочной железы может включать в себя локализованную опухоль молочной железы. Подлежащий лечению рак молочной железы может включать в себя опухоль молочной железы, ассоциированную с отрицательной биопсией сигнального лимфатического узла (SLN). Подлежащий лечению рак молочной железы может включать в себя опухоль молочной железы, ассоциированную с положительной биопсией сигнального лимфатического узла (SLN). Подлежащий лечению рак молочной железы может включать в себя опухоль молочной железы, ассоциированную с одним или более положительных подмышечных лимфатических узлов, где стадия подмышечных лимфатических узлов была определена любым применимым способом. Подлежащий лечению рак молочной железы может включать в себя опухоль молочной железы, типированную как характеризующуюся отрицательным статусом лимфатических узлов (например, без поражения узлов) или положительным статусом лимфатических узлов (например, с поражением узлов). Подлежащий лечению рак молочной железы может включать в себя опухоль молочной железы, которая метастазировала в другие части тела. Подлежащий лечению рак молочной железы может включать в себя опухоль молочной железы, которая метастазировала в часть тела, выбранную из группы, состоящей из кости, легкого, печени или головного мозга. Подлежащий лечению рак молочной железы может быть классифицирован в соответствии с характеристикой, выбранной из группы, состоящей из метастатической, локализованной, регионарной, местно-регионарной, местно-распространенной, отдаленной, мультицентрической, двусторонней, ипсилатеральной, контралатеральной, выявленной впервые, рецидивирующей и неоперабельной.

Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват могут быть использованы для лечения или профилатики клеточного пролиферативного заболевания молочной железы или для лечения или профилатики рака молочной железы у субъекта, характеризующегося повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом, либо использованы для идентификации подходящих кандидатов для таких целей. Субъект с повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом представляет собой субъекта-женщину с семейным анамнезом или личным анамнезом рака молочной железы. Субъект с повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом представляет собой субъекта-женщину, содержащую герминативную или спонтанную мутацию в BRCA1 или BRCA2, или и то и другое. Субъект с повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом представляет собой субъекта-женщину с семейным анамнезом рака молочной железы и герминативной или спонтанной мутацией в BRCA1 или BRCA2, или и тем и другим. Субъект с повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом представляет собой женщину старше 30 лет, старше 40 лет, старше 50 лет, старше 60 лет, старше 70 лет, старше 80 лет или старше 90 лет. Субъект с повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом представляет собой субъекта с атипичной гиперплазией молочной железы, протоковой карциномой in situ (DCIS), внутрипротоковой карциномой, лобулярной карциномой in situ (LCIS), лобулярной неоплазией или новообразованием стадии 0 или повреждением молочной железы (например, рак молочной железы стадии 0 или степени 0, или карцинома in situ).

Подлежащий лечению рак молочной железы может быть гистологически дифференцирован в соответствии с системой Скарфа-Блума-Ричардсона, согласно которой опухоли молочной железы присваивают оценку митотического индекса 1, 2 или 3; оценку ядерного плейоморфизма 1, 2 или 3; оценку образования микротрубочек 1, 2 или 3; и общую оценку Скарфа-Блума-Ричардсона от 3 до 9. Подлежащему лечению раку молочной железы может быть присвоена степень опухоли согласно рекомендациям Международной согласительной комиссии по лечению рака молочной железы, выбранная из группы, состоящей из степени 1, степени 1-2, степени 2, степени 2-3 или степени 3.

Стадия подлежащего лечению рака может быть дифференцирована в соответствии с системой классификации TNM Американского объединенного комитета по видам рака (AJCC), согласно которой опухоли (T) присваивают степень TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c или T4d; и согласно которой регионарным лимфатическим узлам (N) присваивают степень NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b или N3c; и согласно которой отдаленным метастазам (M) может быть присвоена степень MX, M0 или M1. Стадия подлежащего лечению рака может быть дифференцирована в соответствии с классификацией Американского объединенного комитета по видам рака (AJCC) как стадия I, стадия IIA, стадия IIB, стадия IIIA, стадия IIIB, стадия IIIC или стадия IV. Стадия подлежащего лечению рака может быть дифференцирована в соответствии с классификацией AJCC как стадия GX (например, стадия не может быть установлена), стадия 1, стадия 2, стадия 3 или стадия 4. Стадия подлежащего лечению рака может быть дифференцирована в соответствии с патологической классификацией AJCC (pN) как pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b или pN3c.

Подлежащий лечению рак может включать в себя опухоль, которая определена как характеризующаяся диаметром, меньшим или равным приблизительно 2 сантиметрам. Подлежащий лечению рак может включать в себя опухоль, которая определена как характеризующаяся диаметром, равным от приблизительно 2 до приблизительно 5 сантиметров. Подлежащий лечению рак может включать в себя опухоль, которая определена как характеризующаяся диаметром, превышающим или равным приблизительно 3 сантиметрам. Подлежащий лечению рак может включать в себя опухоль, которая определена как характеризующаяся диаметром, превышающим приблизительно 5 сантиметров. Подлежащий лечению рак может быть классифицирован по данным микроскопического исследования как высокодифференцированный, умеренно дифференцированный, низкодифференцированный и недифференцированный. Подлежащий лечению рак может быть классифицирован по данным микроскопического исследования в зависимости от митотического индекса (например, количества событий клеточного деления) или ядерного плейоморфизма (например, изменения клеток). Подлежащий лечению рак может быть классифицирован по данным микроскопического исследования как ассоциированный с зонами некроза (например, зонами погибающих или дегенерирующих клеток). Подлежащий лечению рак может быть классифицирован как характеризующийся аномальным кариотипом, содержащий аномальное число хромосом или содержащий одну или несколько хромосом аномального вида. Подлежащий лечению рак может быть классифицирован как характеризующийся анеуплоидией, триплоидией, тетраплоидией или как характеризующийся измененной плоидностью. Подлежащий лечению рак может быть классифицирован как содержащий хромосомную транслокацию или делецию или удвоение целой хромосомы или зону делеции, удвоения или амплификации части хромосомы.

Подлежащий лечению рак может быть оценен методами ДНК-цитометрии, проточной цитометрии или отображающей цитометрии. Подлежащий лечению рак может быть типирован как содержащий 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% клеток в синтетической стадии клеточного цикла (например, в S-фазе клеточного цикла). Подлежащий лечению рак может быть типирован как содержащий малую фракцию в S-фазе или большую фракцию в S-фазе.

Используемый в настоящем документе термин «нормальная клетка» относится к клетке, которая не может быть классифицирована как часть «клеточного пролиферативного нарушения». Нормальная клетка характеризуется отсутствием нерегулируемого или аномального роста, или и того и другого, которые могли бы привести к развитию нежелательного состояния или заболевания. Предпочтительно нормальная клетка характеризуется нормально функционирующими контрольными механизмами контрольных точек клеточного цикла.

Используемый в настоящем документе термин «приведение в контакт с клеткой» относится к состоянию, при котором соединение или иная композиция приведены в непосредственный контакт с клеткой или находятся настолько близко, чтобы индуцировать в клетке желаемый биологический эффект.

Используемый в настоящем документе термин «соединение-кандидат» относится к соединению согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, пролекарству, метаболиту, полиморфу или сольвату, которые протестированы или будут протестированы в одном или нескольких биологических методах анализа in vitro или in vivo в целях определения, вероятно ли индуцирование этим соединением желаемого биологического или медицинского ответа, искомого исследователем или врачом, в клетке, ткани, системе, животном или человеке. Соединение-кандидат представляет собой соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват. Биологический или медицинский ответ может заключаться в излечении от рака. Биологический или медицинский ответ может заключаться в излечении или профилактике клеточного пролиферативного нарушения. Биологический ответ или эффект также могут включать в себя изменение клеточной пролиферации или роста, наблюдаемого in vitro или на животной модели, равно как и иные биологические изменения, наблюдаемые in vitro. Биологические методы анализа in vitro или in vivo могут включать в себя без ограничения методы анализа ферментативной активности, методы анализа сдвига электрофоретической подвижности, методы анализа с использованием репортерных генов, методы анализа клеточной жизнеспособности in vitro и методы анализа, описанные в настоящем документе.

Используемый в настоящем документе термин «монотерапия» относится к введению нуждающегося в этом субъекта единственного активного или лекарственного соединения. Предпочтительно монотерапия предусматривает введение терапевтически эффективного количества активного соединения. Например, монотерапия рака одним соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, аналогом или производным у нуждающегося в лечении рака субъекта. Монотерапия является противоположностью комбинированной терапии, при которой вводят комбинацию множества активных соединений, причем предпочтительно каждый компонент комбинации присутствует в терапевтически эффективном количестве. Монотерапия соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, полиморфом или сольватом может более эффективно вызывать желаемый биологический эффект, чем комбинированная терапия.

Используемые в настоящем документе термины «лечение» или «лечить» относятся к ведению и уходу за больным с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включают в себя введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата для облегчения симптомов или осложнений заболевания, состояния или нарушения либо для устранения заболевания, состояния или нарушения. Термин «лечить» также может включать в себя обработку клетки in vitro или животной модели.

Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват могли бы или могут быть также использованы для профилактики релевантного заболевания, состояния или нарушения, или применены для идентификации подходящих кандидатов для таких целей. Используемые в настоящем документе термины «профилактика» или «предотвращать» относятся к сокращению или исключению манифестации симптомов или осложнений такого заболевания, состояния или нарушения.

Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин «облегчать» описывает процесс уменьшения тяжести признака или симптома нарушения. Важным представляется то, что признак или симптом могут быть ослаблены, не будучи устранены совсем. Введение фармацевтических композиций согласно изобретению может или способно приводить к устранению признака или симптома, однако устранение необязательно. Следует ожидать, что эффективные дозы будут уменьшать тяжесть признака или симптома. Например, признак или симптом такого нарушения, как рак, который может развиться во множестве локализаций, облегчается, если тяжесть рака уменьшается по меньшей мере в одной из множества локализаций.

Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин «тяжесть» описывает способность рака трансформироваться из преканцерозного, или доброкачественного, состояния в злокачественное состояние. В качестве альтернативы или в дополнение, подразумевается, что термин «тяжесть» описывает стадию рака, например, в соответствии с системой TNM (принятой Международным союзом по борьбе с видами рака (UICC) и Американским объединенным комитетом по видам рака (AJCC)) или в соответствии с иными принятыми в настоящей области техники методами. Стадия рака относится к степени или тяжести рака, зависящих от таких факторов, как локализация первичной опухоли, размер опухоли, количество опухолей, вовлечение лимфатических узлов (распространение рака в лимфатические узлы). В качестве альтернативы или в дополнение, подразумевается, что термин «тяжесть» описывает стадию опухоли, определенную в соответствии с принятыми в настоящей области техники методами (см. Национальный институт онкологии, www.cancer.gov). Дифференцирование опухолей по степеням представляет собой систему, используемую для классификации злокачественных клеток на основании того, насколько аномально они выглядят под микроскопом и насколько быстро опухоль, предположительно, будет расти и распространяться. При определении степени опухоли во внимание принимают множество факторов, включая структуру и профиль роста клеток. Специфические факторы, используемые для определения степени опухоли, варьируют в зависимости от конкретного типа рака. Термин «тяжесть» также описывает гистологическую степень, также называемую дифференцировкой, которая относится к тому, насколько опухолевые клетки напоминают нормальные клетки ткани того же типа (см. Национальный институт онкологии, www.cancer.gov). Кроме того, термин «тяжесть» описывает степень полиморфизма ядер, которая относится к размеру и форме ядер опухолевых клеток и проценту делящихся опухолевых клеток (см. Национальный институт онкологии, www.cancer.gov).

Термин «тяжесть» также может описывать степень, в которой опухоль секретировала факторы роста, разрушала межклеточный матрикс, васкуляризовывалась, теряла связь с прилежащими тканями или метастазировала. Более того, термин «тяжесть» может описывать количество локализаций, в которые метастазировала первичная опухоль. Наконец, тяжесть может включать в себя трудность лечения опухолей различных типов и локализаций. Например, наиболее тяжелыми считаются неоперабельные опухоли, виды рака, которые имеют больший доступ к множеству систем организма (опухоли системы крови и иммунной системы), и те, которые наиболее устойчивы к традиционным способам лечения. В этих ситуациях облегчением признака или симптома рака считаются увеличение прогнозируемого времени жизни субъекта и/или ослабление боли, уменьшение доли злокачественных клеток или ограничение локализации клеток одной системой и улучшение стадии рака/степени опухоли/гистологической степени/ядерной степени.

Используемый в настоящем документе термин «симптом» определяют как проявление заболевания, болезни, повреждения и того, что в организме что-то не в порядке. Симптомы ощущаются или замечаются лицом, у которого проявился симптом, но не могут быть легко замечены остальными. Остальных определяют как непрофессионалов в области здравоохранения.

Используемый в настоящем документе термин «признак» также определяют как проявление того, что в организме что-то не в порядке. Но признаки определяют как нечто, что может быть выявлено врачом, медицинской сестрой или иным профессионалом в области здравоохранения.

Рак представляет собой группу заболеваний, которые могут вызывать почти любой признак или симптом. Признаки и симптомы будут зависеть от локализации рака, размера рака, степени его влияния на соседние органы или структуры. При распространении рака (метастазировании) симптомы могут манифестировать в различных отделах организма.

По мере роста рака он начинает сдавливать соседние органы, кровеносные сосуды и нервы. Это сдавливание вызывает некоторые признаки и симптомы рака. Если рак локализован в жизненно важной области, такой как некоторые отделы головного мозга, то даже минимальная опухоль может вызвать проявление ранних симптомов.

Но иногда виды рака локализуются в таких местах, где они не вызывают никаких симптомов до тех пор, пока рак не вырастает весьма большой. Раки поджелудочной железы, например, обычно не вырастают достаточно большими, чтобы их можно было нащупать извне организма. Некоторые виды рака поджелудочной железы не вызывают симптомов, пока не начинают прорастать вокруг соседних нервов (это вызывает боль в спине). Другие прорастают вокруг желчного протока, что блокирует отток желчи и приводит к пожелтению кожи, известному как желтуха. К тому времени, как рак поджелудочной железы вызывает эти признаки или симптомы, он уже обычно достигает развернутой стадии.

Рак также может вызывать такие симптомы, как лихорадка, усталость или снижение массы тела. Это может возникать по причине того, что злокачественные клетки используют большую часть энергоресурсов организма или выделяют вещества, изменяющие метаболизм в организме. Либо рак может вызывать такую реакцию иммунной системы, которая вызывает указанные симптомы.

Иногда злокачественные клетки выделяют в кровоток вещества, вызывающие симптомы, которые обычно не ассоциируются с видами рака. Например, некоторые виды рака поджелудочной железы могут выделять вещества, которые вызывают тромбообразование в венах ног. Некоторые виды рака легких продуцируют гормоноподобные вещества, которые влияют на содержание кальция в крови, влияют на нервы и мышцы и вызывают слабость и головокружение.

При раке проявляются несколько общих признаков или симптомов, возникающих при наличии целого ряда подтипов раковых клеток. У большинства людей с раком происходит потеря массы тела в определенный момент их заболевания. Необъяснимая (непреднамеренная) потеря массы тела на 10 фунтов или более может представлять собой первый признак рака, в частности рака поджелудочной железы, желудка, пищевода или легких.

Жар весьма обычен при раке, но чаще наблюдается на поздних стадиях заболевания. Почти у всех пациентов с раком наблюдается жар в некоторые моменты, в особенности, если рак или его терапия оказывает влияние на иммунную систему и усложняет борьбу организма с инфекцией. Реже, жар может представлять собой ранний признак рака, такой как лейкоз или лимфома.

Усталость может представлять собой важный симптом при прогрессировании рака. Хотя, при таких видах рака, как лейкоз, или в случае, когда рак вызывает постоянную потерю крови, как при некоторых видах рака толстой кишки или желудка, она может возникать на ранних стадиях.

Боль может представлять собой ранний симптом при некоторых видах раках, таких как рак кости либо рак яичек. Но наиболее часто боль представляет собой симптом поздних стадий заболевания.

Наряду с видами рака кожи (см. следующий раздел), при некоторых видах рака внутренних органов на коже могут проявляться видимые признаки. Таковые изменения включают в себя потемнение кожи (гиперпигментацию), пожелтение (желтуху) или покраснение (эритему); зуд; или чрезмерный рост волос.

В качестве альтернативы, или в дополнение, у подтипов рака проявляются особые признаки или симптомы. На рак могут указывать изменения ритма дефекации или опорожнения мочевого пузыря. Длительный запор, диарея или изменение объема стула могут быть признаком рака толстой кишки. Боль при мочеиспускании, кровь в моче или изменение ритма опорожнения мочевого пузыря (такое как более частое или менее частое мочеиспускание) могут быть связаны с раком мочевого пузыря или раком предстательной железы.

Изменения в состоянии кожи или проявление нового состояния кожи может указывать на рак. Рак кожи может кровоточить и выглядеть как воспаления, которые не заживают. Длительные воспаления во рту могут представлять собой рак полости рта, особенно у пациентов, которые курят, жуют табак или часто употребляют алкоголь. Воспаления на пенисе или влагалище могут быть признаками либо инфекции, либо рака на ранней стадии.

Необычное кровотечение или выделение может указывать на рак. Необычное кровотечение может происходить как на ранних, так и на поздних стадиях рака. Кровь в слюне (мокроте) может представлять собой признак рака легких. Кровь в стуле (либо темный или черный стул) может представлять собой признак рака толстой кишки или рака прямой кишки. Рак шейки матки или рак эндометрия (слизистой оболочки матки) может вызывать вагинальное кровотечение. Кровь в моче может представлять собой признак рака мочевого пузыря или рака почек. Кровянистое выделение из соска может представлять собой признак рака молочной железы.

Уплотнение или припухлость молочной железы или других частей тела может указывать на наличие рака. Многие виды рака можно прощупать через кожу, главным образом в молочной железе, яичке, лимфатических узлах (гландах) и мягких тканях тела. Припухлость или уплотнение может представлять собой ранний или поздний признак рака. Любая припухлость или уплотнение может указывать на рак, в особенности, если образование является новым или увеличилось в размере.

Несварение желудка или затруднение с проглатыванием может указывать на рак. Хотя указанные симптомы обычно имеют другие причины, несварение желудка или затруднение глотания может представлять собой признак рака пищевода, желудка или глотки (горла).

Недавние изменения бородавки или родинки может указывать на рак. Любая бородавка, родинка или веснушка, изменяющая цвет, размер или форму, или теряющая свои четкие границы, указывает на потенциальное развитие рака. Например, патологическое изменение кожи может представлять собой меланому.

Непрекращающийся кашель или хрипота может указывать на рак. Непроходящий кашель может быть признаком рака легкого. Хрипота может быть признаком рака гортани (голосового аппарата) или щитовидной железы.

Хотя перечисленные выше признаки и симптомы являются более часто встречающимися, чем наблюдаемые при раке, существует много других, которые являются менее часто встречающимися и не перечислены в настоящем документе.

Лечение видов рака может приводить или способно приводить к уменьшению размера опухоли. Уменьшение размера опухоли также может быть названо «регрессией опухоли». Предпочтительно после лечения размер опухоли мог бы быть уменьшен на 5% или более относительно ее размера до лечения; более предпочтительно размер опухоли сокращен на 10% или более; более предпочтительно сокращен на 20% или более; более предпочтительно сокращен на 30% или более; более предпочтительно сокращен на 40% или более; еще более предпочтительно сокращен на 50% или более; и наиболее предпочтительно сокращен на 75% или более. Размер опухоли может быть измерен любым воспроизводимым средством измерения. Размер опухоли может быть измерен как диаметр опухоли.

Лечение видов рака может приводить или способно приводить к уменьшению объема опухоли. Предпочтительно после лечения объем опухоли мог бы быть уменьшен на 5% или более относительно ее объема до лечения; более предпочтительно объем опухоли сокращен на 10% или более; более предпочтительно сокращен на 20% или более; более предпочтительно сокращен на 30% или более; более предпочтительно сокращен на 40% или более; еще более предпочтительно сокращен на 50% или более; и наиболее предпочтительно сокращен на 75% или более. Объем опухоли может быть измерен любым воспроизводимым средством измерения.

Лечение видов рака может приводить или способно приводить к уменьшению числа опухолей. Предпочтительно после лечения число опухолей могло бы быть сокращено на 5% или более относительно их числа до лечения; более предпочтительно число опухолей сокращено на 10% или более; более предпочтительно сокращено на 20% или более; более предпочтительно сокращено на 30% или более; более предпочтительно сокращено на 40% или более; еще более предпочтительно сокращено на 50% или более; и наиболее предпочтительно сокращено на 75% или более. Число опухолей может быть измерено любым воспроизводимым средством измерения. Число опухолей может быть измерено путем подсчета опухолей, видимых невооруженным взглядом либо при определенном увеличении. Предпочтительно определенное увеличение равно 2×, 3×, 4×, 5×, 10× или 50×.

Лечение видов рака может приводить или способно приводить к уменьшению числа метастатических очагов в других тканях или органах, удаленных от первичной локализации опухоли. Предпочтительно после лечения число метастатических очагов могло бы быть сокращено на 5% или более относительно их числа до лечения; более предпочтительно число метастатических очагов сокращено на 10% или более; более предпочтительно сокращено на 20% или более; более предпочтительно сокращено на 30% или более; более предпочтительно сокращено на 40% или более; еще более предпочтительно сокращено на 50% или более и наиболее предпочтительно сокращено на 75% или более. Число метастатических очагов может быть измерено любым воспроизводимым средством измерения. Число метастатических очагов может быть измерено путем подсчета метастатических очагов, видимых невооруженным взглядом либо при определенном увеличении. Предпочтительно определенное увеличение равно 2×, 3×, 4×, 5×, 10× или 50×.

Лечение видов рака может приводить или способно приводить к увеличению среднего времени выживания в популяции субъектов, получавших лечение, по сравнению с таковым в популяции, получавшей только носитель. Предпочтительно среднее время выживания могло бы быть увеличено более чем на 30 суток; более предпочтительно более чем на 60 суток; более предпочтительно более чем на 90 суток и наиболее предпочтительно более чем на 120 суток. Увеличение среднего времени выживания в популяции может быть измерено любым воспроизводимым средством. Увеличение среднего времени выживания в популяции может быть измерено, например, путем подсчета для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение среднего времени выживания в популяции также может быть измерено, например, путем подсчета для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого курса лечения активным соединением.

Лечение рака может приводить или способно приводить к увеличению среднего времени выживания в популяции субъектов, получавших лечение, по сравнению с таковым в популяции субъектов, не получавших лечение. Предпочтительно среднее время выживания могло бы быть увеличено более чем на 30 суток; более предпочтительно более чем на 60 суток; более предпочтительно более чем на 90 суток и наиболее предпочтительно более чем на 120 суток. Увеличение среднего времени выживания в популяции может быть измерено любым воспроизводимым средством. Увеличение среднего времени выживания в популяции может быть измерено, например, путем подсчета для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение среднего времени выживания в популяции также может быть измерено, например, путем подсчета для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого курса лечения активным соединением.

Лечение рака может приводить или способно приводить к увеличению среднего времени выживания в популяции субъектов, получавших лечение, по сравнению с таковым в популяции, получавшей монотерапию лекарственным средством, отличным от соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, аналога или производного. Предпочтительно среднее время выживания могло бы быть увеличено более чем на 30 суток; более предпочтительно более чем на 60 суток; более предпочтительно более чем на 90 суток и наиболее предпочтительно более чем на 120 суток. Увеличение среднего времени выживания в популяции может быть измерено любым воспроизводимым средством. Увеличение среднего времени выживания в популяции может быть измерено, например, путем подсчета для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение среднего времени выживания в популяции также может быть измерено, например, путем подсчета для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого курса лечения активным соединением.

Лечение рака может приводить или способно приводить к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получавших лечение, по сравнению с таковым в популяции, получавшей только носитель. Лечение рака может приводить или способно приводить к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получавших лечение, по сравнению с таковым в популяции, не получавшей лечение. Лечение рака может приводить или способно приводить к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получавших лечение, по сравнению с таковым в популяции, получавшей монотерапию лекарственным средством, отличным от соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, аналога или производного. Предпочтительно уровень смертности мог бы быть снижен более чем на 2%; более предпочтительно более чем на 5%; более предпочтительно более чем на 10% и наиболее предпочтительно более чем на 25%. Снижение уровня смертности в популяции субъектов, получавших лечение, может быть измерено любым воспроизводимым средством. Снижение уровня смертности в популяции может быть измерено, например, путем подсчета для популяции среднего числа связанных с заболеванием смертей в единицу времени после начала лечения активным соединением. Снижение уровня смертности в популяции также может быть измерено, например, путем подсчета для популяции среднего числа связанных с заболеванием смертей в единицу времени после завершения первого курса лечения активным соединением.

Лечение рака может приводить или способно приводить к уменьшению скорости роста опухоли. Предпочтительно после лечения скорость роста опухоли могла бы быть снижена по меньшей мере на 5% относительно ее значения до лечения; скорость роста опухоли могла бы быть снижена по меньшей мере на 10%; более предпочтительно снижена по меньшей мере на 20%; более предпочтительно снижена по меньшей мере на 30%; более предпочтительно снижена по меньшей мере на 40%; еще более предпочтительно снижена по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно снижена по меньшей мере на 75%. Скорость роста опухоли может быть измерена любым воспроизводимым средством измерения. Скорость роста опухоли может быть измерена по изменению диаметра опухоли в единицу времени.

Лечение рака может приводить или способно приводить к ослаблению повторного роста опухоли. Предпочтительно после лечения повторный рост опухоли мог бы составить менее 5%; более предпочтительно повторный рост опухоли мог бы составить менее 10%; более предпочтительно менее 20%; более предпочтительно менее 30%; более предпочтительно менее 40%; еще более предпочтительно менее 50% и наиболее предпочтительно менее 75%. Повторный рост опухоли может быть измерен любым воспроизводимым средством измерения. Повторный рост опухоли может быть измерен по увеличению диаметра опухоли после предшествовавшего уменьшения, имевшего место после лечения. Ослабление повторного роста опухоли указывает на неспособность опухолей к рецидиву после прекращения лечения.

Лечение или профилактика клеточного пролиферативного нарушения может приводить или способно приводить к уменьшению скорости клеточной пролиферации. Предпочтительно после лечения скорость клеточной пролиферации могла бы быть снижена по меньшей мере на 5%; более предпочтительно по меньшей мере на 10%; более предпочтительно по меньшей мере на 20%; более предпочтительно по меньшей мере на 30%; более предпочтительно по меньшей мере на 40%; еще более предпочтительно по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75%. Скорость клеточной пролиферации может быть измерена любым воспроизводимым средством измерения. Скорость клеточной пролиферации измеряют, например, путем измерения количества делящихся клеток в образце ткани в единицу времени.

Лечение или профилактика клеточного пролиферативного нарушения может приводить или способно приводить к уменьшению доли пролиферирующих клеток. Предпочтительно после лечения доля пролиферирующих клеток могла бы быть снижена по меньшей мере на 5%; более предпочтительно по меньшей мере на 10%; более предпочтительно по меньшей мере на 20%; более предпочтительно по меньшей мере на 30%; более предпочтительно по меньшей мере на 40%; еще более предпочтительно по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75%. Доля пролиферирующих клеток может быть измерена любым воспроизводимым средством измерения. Предпочтительно долю пролиферирующих клеток измеряют, например, путем количественного определения числа делящихся клеток относительно числа неделящихся клеток в образце ткани. Доля пролиферирующих клеток может быть эквивалентна митотическому индексу.

Лечение или профилактика клеточного пролиферативного нарушения может приводить или способно приводить к уменьшению размера области или зоны клеточной пролиферации. Предпочтительно после лечения размер области или зоны клеточной пролиферации мог бы быть сокращен по меньшей мере на 5% относительно размера до лечения; более предпочтительно сокращен по меньшей мере на 10%; более предпочтительно сокращен по меньшей мере на 20%; более предпочтительно сокращен по меньшей мере на 30%; более предпочтительно сокращен по меньшей мере на 40%; еще более предпочтительно сокращен по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно сокращен по меньшей мере на 75%. Размер области или зоны клеточной пролиферации может быть измерен любым воспроизводимым средством измерения. Размер области или зоны клеточной пролиферации может быть измерен как диаметр или ширина области или зоны клеточной пролиферации.

Лечение или профилактика клеточного пролиферативного нарушения может приводить или способно приводить к уменьшению числа или доли клеток, характеризующихся аномальным видом или морфологией. Предпочтительно после лечения число клеток, характеризующихся аномальной морфологией, могло бы быть сокращено по меньшей мере на 5% относительно его значения до лечения; более предпочтительно сокращено по меньшей мере на 10%; более предпочтительно сокращено по меньшей мере на 20%; более предпочтительно сокращено по меньшей мере на 30%; более предпочтительно сокращено по меньшей мере на 40%; еще более предпочтительно сокращено по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно сокращено по меньшей мере на 75%. Аномальный вид или морфология клеток могут быть измерены любым воспроизводимым средством измерения. Аномальная клеточная морфология может быть измерена микроскопически, например, методом инвертированной микроскопии тканевых культур. Аномальная клеточная морфология может принимать форму ядерного плейоморфизма.

Используемый в настоящем документе термин «селективно» означает тенденцию к возникновению с большей частотой в одной популяции, нежели в другой популяции. Сравниваемые популяции могут представлять собой клеточные популяции. Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват могут или способны селективно воздействовать на злокачественную или преканцерозную клетку, но не на нормальную клетку. Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват могут или способны селективно воздействовать, модулируя одну молекулярную мишень (например, целевую протеинметилтрансферазу), но существенно не модулируя другую молекулярную мишень (например, нецелевую протеинметилтрансферазу). Изобретение также относится к способу селективного ингибирования активности фермента, такого как протеинметилтрансфераза. Предпочтительно событие происходит селективно в популяции A относительно популяции B, если оно происходит в популяции A более чем в два раза чаще по сравнению с популяцией B. Событие происходит селективно, если оно происходит в популяции A более чем в пять раз чаще. Событие происходит селективно, если оно происходит в популяции A более чем в десять раз чаще; более предпочтительно более чем в пятьдесят раз; еще более предпочтительно более чем в 100 раз; и наиболее предпочтительно более чем в 1000 раз чаще в популяции A по сравнению с популяцией B. Например, о клеточной гибели говорят, что она селективно происходит в злокачественных клетках, если она происходит в злокачественных клетках более чем в два раза чаще по сравнению с нормальными клетками.

Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват могут или способны модулировать активность молекулярной мишени (например, целевой протеинметилтрансферазы). Модулирование относится к стимулированию или ингибированию активности молекулярной мишени. Предпочтительно соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват модулируют активность молекулярной мишени, если они стимулируют или ингибируют активность молекулярной мишени по меньшей мере в 2 раза относительно активности молекулярной мишени в тех же условиях, но лишь в отсутствие указанного соединения. Более предпочтительно соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват модулируют активность молекулярной мишени, если они стимулируют или ингибируют активность молекулярной мишени по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 100 раз, относительно активности молекулярной мишени в тех же условиях, но лишь в отсутствие указанного соединения. Активность молекулярной мишени может быть измерена любым воспроизводимым средством. Активность молекулярной мишени может быть измерена in vitro или in vivo. Например, активность молекулярной мишени может быть измерена in vitro с помощью анализа ферментативной активности или анализа связывания ДНК, или активность молекулярной мишени может быть измерена in vivo с помощью анализа экспрессии с использованием репортерного гена.

Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват существенно не модулируют активность молекулярной мишени, если добавление соединения не стимулирует или не ингибирует активность молекулярной мишени более чем на 10% относительно активности молекулярной мишени в тех же условиях, но лишь в отсутствие указанного соединения.

Используемый в настоящем документе термин «селективный для изофермента» означает преимущественное ингибирование или стимулирование первой изоформы фермента по сравнению со второй изоформой фермента (например, преимущественное ингибирование или стимулирование белка изофермента альфа метилтрансферазы по сравнению с белком изоферментом бета метилтрансферазы). Предпочтительно соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват демонстрируют как минимум четырехкратное различие, предпочтительно десятикратное различие, более предпочтительно пятидесятикратное различие в дозировке, необходимой для достижения биологического эффекта. Предпочтительно соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват, демонстрируют такое различие во всем диапазоне ингибирования, и различие представлено на примере IC50, т.е. 50% ингибирования в отношении интересующей молекулярной мишени.

Введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата в клетку или нуждающемуся в этом пациенту может приводить или способно приводить к модулированию (то есть стимулированию или ингибированию) активности представляющего интерес белка метилтрансферазы.

Настоящее изобретение относится к способам оценки биологической активности соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата или к способам идентификации тестируемого соединения в качестве ингибитора мутанта EZH2 по остатку Y641. Согласно одному варианту осуществления, способ включает в себя смешивание выделенного мутанта EZH2 по остатку Y641 с гистоновым субстратом, донором метильной группы (такой как S-аденозилметионин (SAM)) и тестируемым соединением, где гистоновый субстрат включает формы H3-K27, выбранные из группы, состоящей из неметилированного H3-K27, монометилированного H3-K27, диметилированного H3-K27 и любого их сочетания; и проведения анализа для определения метилирования H3-K27 в гистоновом субстрате, идентифицируя тем самым тестируемое соединение в качестве ингибитора мутанта EZH2 по остатку Y641 в том случае, когда метилирование H3-K27 в присутствии тестируемого соединения меньше, чем метилирование H3-K27 в отсутствие тестируемого соединения. Анализ для определения метилирования H3-K27 можно выбрать для измерения скорости метилирования, степени метилирования или одновременно скорости и степени метилирования.

Мутант EZH2 по остатку Y641 выделяют в виде комплекса PRC2 или его функционального эквивалента. Используемый в настоящем документе термин «выделенный» означает по существу отделенный от других компонентов, с которыми комплекс можно обнаружить, когда он встречается в природе. Соединение может быть выделено без необходимости быть очищенным. Согласно одному варианту осуществления, мутант EZH2 выделяют в виде комплекса мутанта EZH2 по остатку Y641 совместно с EED и SUZ12. Согласно другому варианту осуществления, мутант EZH2 выделяют в виде комплекса мутанта EZH2 по остатку Y641 совместно с EED, SUZ12 и RbAp48. В соответствующих условиях комплекс PRC2 или его функциональный эквивалент проявляет гистонметилтрансферазную активность в отношении H3-K27. Согласно одному варианту осуществления, комплекс состоит из рекомбинантно экспрессированных составляющих полипептидов, например, EZH2, EED, SUZ12 с или без RbAp48.

Выделенный мутант EZH2 по остатку Y641 смешивают с гистоновым субстратом. Гистоновый субстрат включает в себя подходящий источник полипептидов гистонов или их фрагментов, которые могут служить в качестве субстрата для EZH2. Согласно одному варианту осуществления, гистоновый субстрат включает в себя гистоны, выделенные от пациента. Гистоны могут быть выделены из клеток пациента с использованием любого подходящего способа; такие способы хорошо известны специалистам в данной области, и нет необходимости их дополнительного описания в настоящем документе (см., например, Fang et al. (2004) Methods Enzymol 377:213-26). В соответствии с описанными ниже примерами, согласно одному варианту осуществления, гистоновый субстрат получают как нуклеосомы. В соответствии с описанными ниже примерами, согласно одному варианту осуществления гистоновый субстрат получают как нуклеосомы птичьих эритроцитов (цыпленка).

Гистоновый субстрат, полученный таким образом, может включать в себя примесь форм модификации гистона, включая различные формы метилирования H3-K27, исходя из Вестерн-блоттинга с антителами, специфичными для форм метилирования H3-K27. Согласно одному варианту осуществления, гистоновый субстрат может быть получен в виде очищенного полноразмерного гистона H3. Такой очищенный полноразмерный гистон H3 может быть получен в качестве гомогенного препарата относительно форм метилирования H3-K27, или в качестве смеси различных форм метилирования H3-K27. Гомогенные препараты выделенного гистона H3 относительно форм метилирования H3-K27 могут быть получены, помимо всего прочего, при пропускании через иммуноаффинную колонку, загруженную подходящими специфичными для формы метилирования H3-K27 антителами, или при иммуноосаждении с использованием магнитных шариков, покрытых подходящими специфичными для формы метилирования H3-K27 антителами. В качестве альтернативы или в дополнение, форма метилирования H3-K27 может быть охарактеризована в рамках проведения анализа. Например, гистоновый субстрат из исходного материала может быть охарактеризован как содержащий 50 процентов неметилированного H3-K27, 40 процентов монометилированного H3-K27, 10 процентов диметилированного H3-K27 и 0 процентов триметилированного H3-K27.

Согласно одному варианту осуществления, гистоновый субстрат включает в себя пептидную библиотеку или подходящий пептид, содержащий одну или несколько аминокислотных последовательностей, относящихся к гистону H3, включая, в частности, последовательность, которая окружает H3-K27. Например, согласно одному варианту осуществления, гистоновый субстрат представляет собой пептидный фрагмент, который соответствует аминокислотным остаткам 21-44 гистона H3. Пептидная библиотека или пептид могут быть получены при помощи пептидного синтеза согласно методикам, хорошо известным в данной области и, необязательно, модифицированным так, чтобы предусмотреть любую желаемую степень метилирования лизина, соответствующего H3-K27. Как описано ниже в примерах, такие пептиды также могут быть модифицированы для введения метки, такой как биотин, применимой для проведения последующих анализов. Согласно одному варианту осуществления, метку присоединяют к амино-(N)-концу пептида(ов). Согласно одному варианту осуществления, метку присоединяют к карбокси-(C)-концу пептида(ов).

Определение метилирования H3-K27 может быть проведено с использованием любого подходящего способа. Согласно одному варианту осуществления, источник донорных метильных групп включает в себя метильные группы, которые помечены детектируемой меткой. Согласно одному варианту осуществления, детектируемая метка представляет собой изотопную метку, например, тритий. Другие типы меток могут включать в себя, например, флуоресцентные метки.

Определение образования триметилированного H3-K27 может быть проведено с использованием любого подходящего способа. Например, определение образования триметилированного H3-K27 может быть проведено с использованием анализа определения встраивания меченных метильных групп, таких как описано выше, необязательно, в сочетании с хроматографическим или другим способом разделения меченых продуктов по размеру, например, электрофорезом в полиакриламидном геле (PAGE), капиллярным электрофорезом (CE) или жидкостной хроматографией при высоких давлениях (HPLC). В качестве альтернативы или в дополнение, определение образования триметилированного H3-K27 может быть проведено с использованием антител, которые специфичны для триметилированного H3-K27.

Определение преобразования монометилированного H3-K27 в диметилированный H3-K27 может быть проведено с использованием любого подходящего способа. Согласно одному варианту осуществления, преобразование определяют с использованием антител, которые специфичны для монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27. Например, исходные количества или концентрации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27 могут быть определены с использованием соответствующих антител, специфичных для монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27. После объединения фермента, субстрата, донора метильной группы и тестируемого соединения, с использованием соответствующих антител, специфичных для монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27, могут быть определены полученные количества или концентрации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27. Затем могут быть сравнены исходные и полученные количества или концентрации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27. В качестве альтернативы или в дополнение, могут быть сравнены исходные и полученные количества или концентрации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27 с соответствующими количествами концентраций из отрицательного контроля. Реакция отрицательного контроля, при которой в анализ не включают никакое тестируемое средство, может быть проведена параллельно или в качестве исторического контроля. Результаты такой контрольной реакции могут быть необязательно рассчитаны из соответствующих результатов экспериментальной реакции перед проведением сравнения, упомянутого выше, или совместно с ним.

Поскольку диметилированная форма H3-K27 может в дальнейшем метилироваться в том же самом анализе, снижение количества или концентрации монометилированного H3-K27, по-видимому, может не соответствовать напрямую увеличению диметилированного H3-K27. Однако в данном случае можно предположить, что снижение количества или концентрации монометилированного H3-K27 само по себе отражает преобразование монометилированного H3-K27 в диметилированный H3-K27.

Определение преобразования диметилированного H3-K27 в триметилированный H3-K27 может быть проведено с использованием любого подходящего способа. Согласно одному варианту осуществления, преобразование определяют с использованием антител, специфичных для диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27. Например, исходные количества или концентрации диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27 могут быть определены с использованием соответствующих антител, специфичных для диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27. После объединения фермента, субстрата и тестируемого соединения, с использованием соответствующих антител, специфичных для диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27, могут быть определены полученные количества или концентрации диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27. Затем могут быть сравнены исходные и полученные количества или концентрации диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27. В качестве альтернативы или в дополнение, исходные и полученные количества или концентрации диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27 можно затем сравнить с соответствующими количествами концентраций из отрицательного контроля. Реакцию отрицательного контроля, при которой в анализ не включают никакое тестируемое средство, можно проводить параллельно или в качестве исторического контроля. Результаты такой контрольной реакции могут быть необязательно рассчитаны из соответствующих результатов экспериментальной реакции перед проведением сравнения, упомянутого выше, или совместно с ним.

Тестируемое средство идентифицируют в качестве ингибитора мутанта EZH2 по остатку Y641 в том случае, когда метилирование H3-K27 с использованием тестируемого соединения меньше, чем метилирование H3-K27 без использования тестируемого соединения. Согласно одному варианту осуществления, тестируемое средство идентифицируют в качестве ингибитора мутанта EZH2 по остатку Y641 в том случае, когда образование триметилированного H3-K27 в присутствии тестируемого соединения меньше, чем образование триметилированного H3-K27 в отсутствие тестируемого соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу идентификации селективного ингибитора мутанта EZH2 по остатку Y641. Согласно одному варианту осуществления, способ включает в себя объединение выделенного мутанта EZH2 по остатку Y641 с гистоновым субстратом, донором метильной группы (например, SAM), и тестируемым соединением, где гистоновый субстрат содержит форму H3-K27, выбранную из группы, состоящей из монометилированного H3-K27, диметилированного H3-K27 и комбинации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27, образуя тем самым тестируемую смесь; объединение выделенного EZH2 дикого типа с гистоновым субстратом, донором метильной группы (например, SAM) и тестируемым соединением, где гистоновый субстрат содержит форму H3-K27, выбранную из группы, состоящей из монометилированного H3-K27, диметилированного H3-K27 и комбинации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27, образуя тем самым контрольную смесь; проведение анализа для определения триметилирования гистонового субстрата в каждой из тестируемой смеси и контрольной смеси; вычисление соотношения (a) триметилирования с использованием мутанта EZH2 по остатку Y641 и тестируемого соединения (M+) к (b) триметилированию с использованием мутанта EZH2 по остатку Y641 без тестируемого соединения (M-); вычисление соотношения (с) триметилирования с использованием EZH2 дикого типа и тестируемого соединения (WT+) к (d) триметилированию с использованием EZH2 дикого типа без тестируемого соединения (WT-); сравнение соотношения (a)/(b) с соотношением (c)/(d); и идентификацию тестируемого соединения в качестве селективного ингибитора мутанта EZH2 по остатку Y641 в случае, когда соотношение (a)/(b) меньше, чем соотношение (c)/(d). Согласно одному варианту осуществления, способ дополнительно включает принятие в расчет отрицательного контроля без тестируемого соединения для любой из тестируемой смеси и контрольной смеси, или обеих вместе.

В некоторых методах анализа используются иммунологические реагенты, например, антитела и антигены. В некоторых методах анализа для измерения ферментативной активности может быть использована флуоресценция. Используемый в настоящем документе термин «флуоресценция» относится к процессу, в процессе которого молекула испускает фотон в результате поглощения падающего фотона большей энергии той же молекулой. Конкретные способы оценки биологической активности раскрытых соединений описаны в разделе «Примеры».

Введение соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата, в клетку или субъекта, нуждающегося в этом, может или способно приводить к модулированию (т.е. стимулированию или ингибированию) активности внутриклеточной мишени (например, субстрат). Несколько внутриклеточных мишений могут или способны модулироваться соединениями согласно настоящему изобретению, включая без ограничения протеинметилтрансферазу.

Активация относится к приведению химического соединения (например, белка или нуклеиновой кислоты) в состояние, подходящее для выполнения желаемой биологической функции. Химическое соединение, способное к активации, также имеет неактивное состояние. Активированное химическое соединение может выполнять ингибирующую или стимулирующую биологическую функцию, или и то и другое.

Повышение относится к увеличению желаемой биологической активности химического соединения (например, белка или нуклеиновой кислоты). Повышение может происходить посредством увеличения концентрации химического соединения.

Используемый в этом документе термин «каскад реакций контрольной точки клеточного цикла» относится к каскаду биохимических реакций, который вовлечен в модулирование контрольной точки клеточного цикла. Каскад реакций контрольной точки клеточного цикла может обладать стимулирующим или ингибирующим эффектами, или и тем и другим, в отношении одной или нескольких функций, составляющих контрольную точку клеточного цикла. Каскад реакций контрольной точки клеточного цикла состоит по меньшей мере из двух химических соединений, предпочтительно белков, которые оба вносят вклад в модулирование контрольной точки клеточного цикла. Каскад реакций контрольной точки клеточного цикла может быть активирован посредством активации одного или нескольких участников каскада реакций контрольной точки клеточного цикла. Предпочтительно каскад реакций контрольной точки клеточного цикла представляет собой биохимический путь передачи сигнала.

Используемый в этом документе термин «регулятор контрольной точки клеточного цикла» относится к химическому соединению, которое может участвовать по меньшей мере частично в модулировании контрольной точки клеточного цикла. Регулятор контрольной точки клеточного цикла может обладать стимулирующим или ингибирующим эффектами, или и то и другое, в отношении одной или нескольких функций, составляющих контрольную точку клеточного цикла. Регулятор контрольной точки клеточного цикла может представлять собой белок или не являться им.

Лечение рака или клеточного пролиферативного нарушения может приводить или способно приводить к гибели клеток, и предпочтительно гибель клеток могла бы приводить к уменьшению числа клеток в популяции по меньшей мере на 10%. Более предпочтительно гибель клеток означает уменьшение по меньшей мере на 20%; более предпочтительно уменьшение по меньшей мере на 30%; более предпочтительно уменьшение по меньшей мере на 40%; более предпочтительно уменьшение по меньшей мере на 50%; более предпочтительно уменьшение по меньшей мере на 75%. Число клеток в популяции может быть измерено любым воспроизводимым способом. Число клеток в популяции может быть измерено посредством клеточной сортировки с активацией флуоресцеции (FACS), иммунофлуоресцентной микроскопии и световой микроскопии. Спсобы оценки гибели клеток представлены в Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003. Согласно одному аспекту, гибель клеток происходит путем апоптоза.

Предпочтительно если бы эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата, не было в значительной мере цитотоксичным в отношении нормальных клеток. Терапевтически эффективное количество соединения не является в значительной мере цитотоксичным в отношении нормальных клеток, если введение соединения в терапевтически эффективном количестве не индуцирует гибель более чем 10% нормальных клеток. Терапевтически эффективное количество соединения не влияет в значительной мере на жизнеспособность нормальных клеток, если введение соединения в терапевтически эффективном количестве не индуцирует гибель более чем 10% нормальных клеток. Согласно одному аспекту, гибель клеток происходит путем апоптоза.

Приведение клеток в контакт с соединением согласно настоящему изобретению, или с его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, полиморфом или сольватом, может или способно индуцировать или активировать гибель клеток избирательно в злокачественных опухолевых клетках. Введение нуждающемуся в этом субъекту соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата, может или способно индуцировать или активировать гибель клеток избирательно в злокачественных опухолевых клетках. Приведение клеток в контакт с соединением согласно настоящему изобретению, или с его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, полиморфом или сольватом, может или способно индуцировать или активировать гибель клеток избирательно в одной или нескольких клетках, пораженных клеточным пролиферативным нарушением. Предпочтительно если бы введение нуждающемуся в этом субъекту соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата, могло индуцировать гибель клеток избирательно в одной или нескольких клетках, пораженных клеточным пролиферативным нарушением.

Настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики рака (например, на развитие которой возможно повлиять посредством модулирования EZH2-опосредованного метилирования белка) путем введения соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата, нуждающемуся в этом субъекту, где введение соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата, приводит к одному или нескольким из следующего: предупреждение пролиферации злокачественных опухолевых клеток посредством накопления клеток на одной или нескольких фазах клеточного цикла (например, G1, G1/S, G2/M) или индукции старения клеток, или стимулирования дифференцировки опухолевых клеток; активации гибели злокачественных опухолевых клеток посредством цитотоксичности, некроза или апоптоза без заначительного показателя гибели нормальных клеток, противоопухолевая активность на животных с терапевтическим индексом, по меньшей мере равным 2. Используемый в настоящем документе термин «терапевтический индекс» представляет собой максимально переносимую дозу, поделенную на эффективную дозу. Настоящее изобретение также относится к способу, используемому для идентификации подходящих кандидатов для лечения или профилактики рака.

Для детального описания известных методик, рассматриваемых в настоящем документе, или эквивалентных методик специалист в данной области техники может обратиться к тексту общих справочных материалов. Такие материалы включают в себя Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990). На указанные материалы, безусловно, можно ссылаться при приготовлении или использовании некоторого аспекта согласно настоящему изобретению.

Используемый в настоящем документе термин «сочетанная терапия» или «котерапия» включает в себя введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата и по меньшей мере второго средства, как части специфической схемы лечения, предназначенной для обеспечения благоприятного эффекта в результате сочетанного действия указанных терапевтических средств. Благоприятный эффект сочетания может включать в себя без ограничения сочетанное фармакокинетическое или фармакодинамическое действие, возникающее вследствие сочетания терапевтических средств. Введение таких терапевтических средств в сочетании обычно проводят через определенный промежуток времени (обычно минуты, часы, дни или недели, в зависимости от выбранного сочетания). Термин «сочетанная терапия» может предназначаться, но, как правило, не предназначается, для того, чтобы охватить введение двух или нескольких из указанных терапевтических средств как части отдельных схем монотерапии, которые случайно и произвольно приводят к сочетаниям согласно настоящему изобретению.

Термин «сочетанная терапия» подразумевает включение последовательного введения таких терапевтических средств, при котором каждое терапевтическое средство вводят в различное время, а также введение таких терапевтических средств, или по меньшей мере двух терапевтических средств практически одновременно. Практически одновременное введение может быть осуществлено, например, путем введения субъекту одной капсулы, содержащей фиксированное соотношение каждого терапевтического средства, или в виде множества отдельных капсул для каждого терапевтического средства. Последовательное или практически одновременное введение каждого терапевтического средства может производиться любым подходящим путем, включая в себя без ограничения, пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и прямое всасывание через мембрану слизистой оболочки. Такие терапевтические средства могут быть введены одним и тем же путем или различными путями. Например, первое терапевтическое средство выбранного сочетания может быть введено посредством внутривенной инъекции, тогда как другие терапевтические средства сочетания могут быть введены перорально. В качестве альтернативы, например, все терапевтические средства могут быть введены перорально, или все терапевтические средства могут быть введены посредством внутривенной инъекции. Последовательность, в которой вводятся терапевтические средства, не является существенно важной.

Термин «сочетанная терапия» также охватывает введение описанных выше терапевтических средств в дополнительном сочетании с другими биологически активными ингредиентами и нелекарственными терапиями (например, хирургическое или лучевое лечение). Если сочетанная терапия дополнительно включает в себя нелекарственное лечение, то нелекарственное лечение может быть проведено в любое подходящее время при условии, что достигается благоприятный эффект совместного действия сочетания терапевтических средств и нелекарственного лечения. Например, в соответствующих случаях, благоприятный эффект все еще достигается, когда при введении терапевтических средств нелекарственное лечение временно отменяют, возможно на дни или даже недели.

Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, аналог или производное может быть ведено в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством. Второе химиотерапевтическое средство (также называемое антинеоплатическим средством или антипролиферативным средством) может представлять собой алкилирующее средство; антибиотик; антиметаболит; детоксификатор; интерферон; поликлональное или моноклональное антитело; ингибитор EGFR; ингибитор HER2; ингибитор деацетилазы гистонов; гормон; ингибитор митоза; ингибитор MTOR; мультикиназный ингибитор; ингибитор сериновых/треониновых киназ; ингибиторы тирозинкиназы; ингибитор VEGF/VEGFR; таксан или производное таксана, ингибитор ароматазы, антрациклин, нацеленное на микротрубочки лекарство, токсичное для топоизомеразы лекарство, ингибитор молекулярной мишени или фермента (например, киназа или протеинметилтрансфераза), лекарство-аналог цитидина или любое химиотерапевтическое, антинеопластическое или антипролиферативное средство, включенное в список согласно www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp.

Типичные алкилирующие средства включают в себя без ограничения циклофосфамид (Цитоксан; Неозар); хлорамбуцил (Лейкеран); мелфалан (Алкеран); кармустин (BiCNU); бусульфан (Бусульфекс); ломустин (CeeNU); дакарбазин (DTIC-Dome); оксалиплатин (Элоксатин); кармустин (Глиадел); ифосфамид (Ифекс); мехлорэтамин (Мустарген); бусульфан (Милеран); карбоплатин (Параплатин); цисплатин (CDDP; Платинол); темозоломид (Темодар); тиотепа (Тиоплекс); бендамустин (Треанда); или стрептозоцин (Занозар).

Типичные антибиотики включают в себя без ограничения доксорубицин (Адриамицин); липосомальный доксорубицин (Доксил); митоксантрон (Новантрон); блеомицин (Бленоксан); даунорубицин (Церубидин); липосомальный даунорубицин (ДауноКсом); дактиномицин (Космеген); эпирубицин (Элленс); идарубицин (Идамицин); пликамицин (Митрацин); митомицин (Мутамицин); пентостатин (Нипент); или валрубицин (Валстар).

Типичные антиметаболиты включают в себя без ограничения фторурацил (Адруцил); капецитабин (Кселода); гидроксимочевину (Гидреа); меркаптопурин (Пуринетол); пеметрексед (Алимта); флударабин (Флудара); неларабин (Арранон); кладрибин (Кладрибин Новаплюс); клофарабин (Клолар); цитарабин (Цитозар-U); децитабин (Дакоген); липосомальный цитарабин (ДепоЦит); гидроксимочевину (Дроксиа); пралатрексат (Фолотин); флоксуридин (FUDR); гемцитабин (Гемзар); кладрибин (Лейстатин); флударабин (Офорта); метотрексат (MTX; Ревматрекс); метотрексат (Трексалл); тиогуанин (Таблоид); TS-1 или цитарабин (Тарабин PFS).

Типичные детоксификаторы включают в себя без ограничения амифостин (Этиол) или месна (Меснекс).

Типичные интерфероны включают в себя без ограничения интерферон альфа-2b (Интрон A) или интерферон альфа-2a (Роферон-A).

Типичные поликлональные или моноклональные антитела включают в себя без ограничения трастузумаб (Герцептин); офатумумаб (Арзерра); бевацизумаб (Авастин); ритуксимаб (Ритуксан); цетуксимаб (Эрбитукс); панитумумаб (Вектибикс); тозитумумаб/йод131 тозитумумаб (Bexxar); алемтузумаб (Кампат); ибритумомаб (Зевалин; In-111; Y-90 Зевалин); гемтузумаб (Милотарг); экулизумаб (Солирис) орденозумаб.

Типичные ингибиторы EGFR включают в себя без ограничения гефитиниб (Иресса); лапатиниб (Тайкерб); цетуксимаб (Эрбитукс); эрлотиниб (Тарцева); панитумумаб (Вектибикс); PKI-166; канертиниб (CI-1033); матузумаб (Emd7200) или EKB-569.

Типичные ингибиторы HER2 включают в себя без ограничения трастузумаб (Герцептин); лапатиниб (Тайкерб) или AC-480.

Ингибиторы деацетилазы гистонов включают в себя без ограничения вориностат (Золинза).

Типичные гормоны включают в себя без ограничения тамоксифен (Солтамокс; Нолвадекс); ралоксифен (Эвиста); мегестрол (Мегас); лейпролид (Лупрон; Лупрон Депо; Элигард; Виадур); фулвестрант (Фаслодекс); летрозол (Фемара); трипторелин (Трелстар LA; Трелстар Депо); эксеместан (Аромазин); гозерелин (Золадекс); бикалютамид (Касодекс); анастрозол (Аримидекс); флуоксиместерон (Андрокси; Галотестин); медроксипрогестерон (Провера; Депо-Провера); Эстрамустин (Эмцит); флутамид (Эйлексин); торемифен (Фарестон); дегареликс (Фирмагон); нилутамид (Ниландрон); абареликс (Пленаксис); или тестолактон (Теслак).

Типичные ингибиторы митоза включают в себя без ограничения паклитаксел (Таксол; Онксол; Абраксан); доцетаксел (Таксотер); винкристин (Онковин; Винказар PFS); винбластин (Велбан); этопозид (Топозар; Этопофос; ВеПезид); тенипозид (Вумон); иксабепилон (Иксемпра); нокодазол; эпотилон; винорелбин (Навелбин); каптотецин (CPT); иринотекан (Капмтозар); топотекан (Гикамтин); амсакрин или ламелларин D (LAM-D).

Типичные ингибиторы MTOR включают в себя без ограничения эверолимус (Афинитор) или тамсиролимус (Торисел); рапамун, ридафоролимус; или AP23573.

Типичные мультикиназные ингибиторы включают в себя без ограничения сорафениб (Нексавар); сунитиниб (Сутент); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; мотезаниб; или AP24534.

Типичные ингибиторы сериновых/треониновых киназ включают в себя без ограничения рубоксистаурин; эрил/фасудил гидрохлорид; флавопиридол; селициклиб (CYC202; Росковитрин); SNS-032 (BMS-387032); Pkc412; бриостатин; KAI-9803;SF1126; VX-680; Azd1152; Arry-142886 (AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 или PD 332991.

Типичные ингибиторы тирозиновых киназ включают в себя без ограничения эрлотиниб (Тарцева); гефитиниб (Иресса); иматиниб (Гливек); сорафениб (Нексавар); сунитиниб (Сутент); трастузумаб (Герцептин); бевацизумаб (Авастин); ритуксимаб (Ритуксан); лапатиниб (Тайкерб); цетуксимаб (Эрбитукс); панитумумаб (Вектибикс); эверолимус (Афинитор); алемтузумаб (Кампат); гемтузумаб (Милотарг); темсиролимус (Торисел); пазопаниб (Вотриент); дазатиниб (Спрайсел); нилотиниб (Тасигна); ваталаниб (Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; или AMG888.

Типичные ингибиторы VEGF/VEGFR включают в себя без ограничения бевацизумаб (Авастин); сорафениб (Нексавар); сунитиниб (Сутент); ранибизумаб; пегаптаниб; или вандетиниб.

Типичные нацеленные на микротрубочки лекарства включают в себя без ограничения паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, нокодазол, эпотилоны и навелбин.

Типичные токсичные для топоизомеразы лекарства включают в себя без ограничения тенипозид, этопозид, адриамицин, камптотецин, даунорубицин, дактиномицин, митоксантрон, амсакрин, эпирубицин и идарубицин.

Типичные таксаны и производные таксана включают в себя без ограничения паклитаксел и доцетаксел.

Типичные общие химиотерапевтические, антинеопластические, антипролиферативные средства включают в себя без ограничения алтретамин (Гексален); изотретиноин (Аккутан; Амнестим; Кларавис; Сотрет); третиноин (Весаноид); азацитидин (Видаза); бортезомиб (Велкейд) аспарагиназа (Элспар); левамизол (Эргамизол); митотан (Лизодрен); прокарбазин (Матулан); пэгаспаргаза (Онкаспар); денилейкин дифтитокс (Онтак); порфимер (Фотофрин); альдеслейкин (Пролейкин); леналидомид (Ревлимид); бексаротен (Таргретин); талидомид (Таломид); темсиролимус (Торисел); триоксиб мышьяка (Трисенокс); вертепорфин (Визудин); мимозин (Лейценол); (1M тегафур - 0,4M 5-хлор-2,4-дигидроксипиримидин - 1M оксонат калия) или ловастатин.

Согласно другому аспекту, второе химиотерапевтическое средство может представлять собой цитокин, такой как G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). Согласно другому аспекту, соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, аналог или производное может быть введено в сочетании с лучевой терапией. Лучевая терапия также может быть применена в сочетании с соединением согласно настоящему изобретению и другим химиотерапевтическим средством, описанным в настоящем документе как часть комплексной терапии. Согласно еще другому аспекту, соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, аналог или производное может быть введено в сочетании со стандартными химиотерапевтическими сочетаниями, такими как, без ограничения, CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил), CAF (циклофосфамид, адриамицин и 5-фторурацил), AC (адриамицин и циклофосфамид), FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид), ACT или ATC (адриамицин, циклофосфамид и паклитаксел), ратуксимаб, Кселода (капецитабин), Цисплатин (CDDP), Карбоплатин, TS-1 (тегафур, гиместат и отастат калия в молярном соотношении 1/0,4/1), Камптотецин-11 (CPT-11, Иринотекан или Камптозар™), CHOP (циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин и преднизон или преднизолон), R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин, преднизон или преднизолон), или CMFP (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил и преднизон).

Согласно предпочтительным вариантам осуществления, соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват может быть введено с ингибитором фермента, такого как рецепторная или нерецепторная киназа. Рецепторные и нерецепторные киназы представляют собой, например, тирозинкиназы или сериновые/треониновые киназы. Ингибиторы киназ, описанные в настоящем документе, представляют собой малые молекулы, полинуклеиновые кислоты, полипептиды или антитела.

Типичные ингибиторы киназ включают в себя без ограничения Бевацизумаб (нацелен на VEGF), BIBW 2992 (нацелен на EGFR и Erb2), Цетуксимаб/Эрбитукс (нацелен на Erb1), Иматиниб/Гливек (нацелен на Bcr-Abl), Трастузумаб (нацелен на Erb2), Гефитиниб/Иресса (нацелен на EGFR), Ранибизумаб (нацелен на VEGF), Пегаптаниб (нацелен на VEGF), Эрлотиниб/Тарцева (нацелен на Erb1), Нилотиниб (нацелен на Bcr-Abl), Лапатиниб (нацелен на Erb1 и Erb2/Her2), GW-572016/лапатиниб дитозилат (нацелен на HER2/Erb2), Панитумумаб/Вектибикс (нацелен на EGFR), Вандетиниб (нацелен на RET/VEGFR), E7080 (множественные мишени, включая RET и VEGFR), Герцептин (нацелен на HER2/Erb2), PKI-166 (нацелен на EGFR), Канертиниб/CI-1033 (нацелен на EGFR), Сунитиниб/SU-11464/Сутент (нацелен на EGFR и FLT3), матузумаб/Emd7200 (нацелен на EGFR), EKB-569 (нацелен на EGFR), Zd6474 (нацелен на EGFR и VEGFR), PKC-412 (нацелен на VEGR и FLT3), Ваталаниб/Ptk787/ZK222584 (нацелен на VEGR), CEP-701 (нацелен на FLT3), SU5614 (нацелен на FLT3), MLN518 (нацелен на FLT3), XL999 (нацелен на FLT3), VX-322 (нацелен на FLT3), Azd0530 (нацелен на SRC), BMS-354825 (нацелен на SRC), SKI-606 (нацелен на SRC), CP-690 (нацелен на JAK), AG-490 (нацелен на JAK), WHI-P154 (нацелен на JAK), WHI-P131 (нацелен на JAK), сорафениб/Нексавар (нацелен на RAF киназу, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3 и RET), Дазатиниб/Спрайсел (нацелен на BCR/ABL и Src), AC-220 (нацелен на Flt3), AC-480 (нацелен на все HER белки, panHER), Мотезаниб дифосфат (нацелен на VEGF1-3, PDGFR и c-kit), Денозумаб (нацелен на RANKL, ингибирует SRC), AMG888 (нацелен на HER3) и AP24534 (множественные мишени, включая Flt3).

Типичные ингибиторы сериновой/треониновой киназы включают в себя без ограничения Рапамун (нацелен на mTOR/FRAP1), Дефоролимус (нацелен на mTOR), Цертикан/Эверолимус (нацелен на mTOR/FRAP1), AP23573 (нацелен на mTOR/FRAP1), Эрил/Фасудил гидрохлорид (нацелен на RHO), Флавопиридол (нацелен на CDK), Селициклиб/CYC202/Росковитрин (нацелен на CDK), SNS-032/BMS-387032 (нацелен на CDK), Рубоксистаурин (нацелен на PKC), Pkc412 (нацелен на PKC), Бриостатин (нацелен на PKC), KAI-9803 (нацелен на PKC), SF1126 (нацелен на PI3K), VX-680 (нацелен на киназу Аврора), Azd1152 (нацелен на киназу Аврора), Arry-142886/AZD-6244 (нацелен на MAP/MEK), SCIO-469 (нацелен на MAP/MEK), GW681323 (нацелен на MAP/MEK), CC-401 (нацелен на JNK), CEP-1347 (нацелен на JNK) и PD 332991 (нацелен на CDK).

Нарушение, в котором играет роль EZH2-опосредованное метилирование белка, может представлять собой неврологическое заболевание. Поэтому, соединение согласно настоящему изобретению также может быть использовано для лечения или изучения неврологических заболеваний, таких как эпилепсия, шизофрения, биполярное нарушение или другие психологические и/или психиатрические нарушения, нейропатии, скелетно-мышечная атрофия и нейродегенеративные заболевания, например, нейродегенеративного заболевания. Типичные нейродегенеративные заболевания включают в себя болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS) и болезнь Паркинсона. Другой класс нейродегенеративных заболеваний включает в себя заболевания, обусловленные по меньшей мере частично агрегацией полиглутамина. Заболевания этого класса включают в себя: болезнь Гентингтона, спинально-бульбарную мышечную атрофию (SBMA или болезнь Кеннеди), дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию (DRPLA), спиноцеребеллярную атаксию 1 (SCA1), спиноцеребеллярную атаксию 2 (SCA2), болезнь Мачадо-Джозефа (MJD; SCA3), спиноцеребеллярную атаксию 6 (SCA6), спиноцеребеллярную атаксию 7 (SCA7) и спиноцеребеллярную атаксию 12 (SCA12).

Любое другое заболевание, в котором играет роль эпигенетическое метилирование, опосредованное EZH2, может подлежать лечению или профилактике с использованием соединений и способов, описанных в настоящем документе, или такие заболевания и их потенциальные виды лечения могут быть исследованы с использованием соединений, описанных в настоящем документе.

4. Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение любой формулы, раскрытой в настоящем документе, в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.

Термин «фармацевтическая композиция» представляет собой лекарственную форму, содержащую соединения согласно настоящему изобретению в форме, подходящей для введения субъекту. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтическая композиция представляет собой нерасфасованную лекарственную форму или стандартную лекарственную форму. Стандартная лекарственная форма представляет собой любую из целого ряда форм, включая, например, капсулу, пакет для внутривенного вливания, таблетку, однократное нажатие на аэрозольный ингалятор или флакон. Количество активного ингредиента (например, лекарственная форма раскрытого соединения или его соли, гидрата, сольвата или изомера) в стандартной дозе композиции представляет собой эффективное количество и варьирует в соответствии с конкретно рассматриваемым лечением. Специалисту в данной области техники следует понимать, что в зависимости от возраста и состояния пациента иногда необходимо вносить рутинные изменения в дозировку. Дозировка также будет зависеть от пути введения. Предусмотрен целый ряд путей введения, включая пероральный, пульмональный, ректальный, парентеральный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, ингаляционный, буккальный, подъязычный, интраплевральный, интратекальный, интраназальный и т.п. Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения согласно настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляции. Согласно одному варианту осуществления, активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем, и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые требуются.

Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемый» относится к таким соединениям, анионам, катионам, веществам, композициям, носителям и/лекарственным формам, которые подходят в рамках здравого медицинского суждения для использования в контакте с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерно с приемлемым соотношением пользы и риска.

Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает наполнитель, который применим для приготовления фармацевтической композиции, который в целом безопасен, нетоксичен и не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо другой точки зрения, и включает наполнитель, который приемлем для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения у людей. Используемый в настоящем описании и формуле изобретения термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» включает как один, так и несколько таких наполнителей.

Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению составляют так, чтобы она была совместима с предполагаемым путем введения. Примеры путей введения включают парентеральное, например, внутривенное, внутрикожное, подкожное, пероральное (например, ингаляционное), чрескожное (местное) и чресслизистое введение. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного или подкожного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Значение рН может корректироваться кислотами или основаниями, такими как соляная кислота или гидроксид натрия. Парентеральные препараты могут быть упакованы в ампулы, шприцы-тюбики или флаконы для многократного дозирования, сделанные из стекла или пластика.

Соединение или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению могут быть введены субъекту множеством хорошо известных способов, используемых в настоящее время для химиотерапевтического лечения. Например, для лечения видов рака, соединение согласно настоящему изобретению может быть инъецировано прямо в злокачественные опухоли, инъецировано в кровь или полости тела, или введено перорально или нанесено через кожу с помощью пластырей. Выбранная доза должна быть достаточной для осуществления эффективного лечения, но не настолько высокой, чтобы вызывать неприемлемые побочные эффекты. В процессе лечения и в течении разумного периода времени после лечения предпочтительно следует проводить тщательный мониторинг стадии заболевания (например, рак, предрак и т.п.) и общего состояния здоровья пациента.

Используемый в этом документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству фармацевтического средства, необходимого для лечения, облегчения или профилактики выявленного заболевания или состояния, или демонстрирующего заметный терапевтический или ингибирующий эффект. Эффект может быть определен посредством любого метода анализа, известного в данной области техники. Конкретное эффективное для субъекта количество будет зависеть от массы тела, размера и общего состояния здоровья субъекта; природы и продолжительности состояния; и терапевтического средства или сочетания терапевтических средств, выбранных для введения. Терапевтически эффективные количества для конкретной ситуации могут быть определены путем обычного эксперимента, который находится в пределах квалификации и суждения практикующего врача. Согласно предпочтительному аспекту, подлежащее лечению заболевание или состояние представляет собой рак. Согласно другому аспекту, подлежащее лечению заболевание или состояние представляет собой клеточное пролиферативное нарушение.

Для любого соединения терапевтически эффективное количество может быть первоначально оценено либо при анализе на клеточных культурах, например, на неопластических клетках, либо в моделях на животных, обычно на крысах, мышах, кроликах, собаках или свиньях. Модели на животных также могут быть использованы для определения подходящего диапазона концентраций и пути введения. Такая информация может быть далее использована для определения применимых доз и путей введения у людей. Терапевтическая/профилактическая эффективность и токсичность могут быть определены посредством стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, путем определения ED50 (терапевтически эффективная доза для 50% популяции) и LD50 (летальная доза для 50% популяции). Дозовое соотношение между токсичностью и терапевтическими эффектами представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен в виде отношения LD50/ED50. Фармацевтические композиции, которые проявляют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Дозировка может варьировать в пределах диапазона, в зависимости от используемой лекарственной формы, чувствительности пациента и пути введения.

Дозировку и введение адаптируют для обеспечения достаточных уровней активного(ых) средства(средств) или для сохранения желаемого эффекта. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, вес и пол субъекта, рацион питания, время и частоту введения, сочетание(я) лекарств, чувствительность в реакциях и толерантность/отвечаемость на терапию. Долго действующие фармацевтические композиции могут вводиться каждые 3 или 4 дня, каждую неделю, или один раз каждые две недели в зависимости от времени полувыведения и скорости выведения конкретной лекарственной формы.

Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения согласно настоящему изобретению, могут быть изготовлены общеизвестным способом, например, посредством общепринятых процессов смешивания, растворения, гранулирования, приготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, заключения в капсулы, захвата или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть составлены общепринятым способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, содержащих наполнители и/или вспомогательные средства, которые способствуют переработке активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Безусловно, подходящая лекарственная форма зависит от выбранного пути введения.

Фармацевтические композиции, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы (если препарат растворим в воде) или коллоидные растворы и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных растворов или коллоидных растворов. Для внутривенного введения, подходящие носители включают физиологический солевой раствор, бактериостатическую воду, Кремофор ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) или фосфатный буферный солевой раствор (PBS). Во всех случаях, композиция должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы существовала возможность вводить ее через иглу. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть предохранена от контаминационного действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой раствор или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), и их подходящие смеси. Подходящая текучесть может поддерживаться, например, посредством использования покрытия, такого как лецитин, посредством обеспечения необходимого размера частиц в случае коллоидного раствора и посредством применения поверхностно-активных веществ. Профилактика действия микроорганизмов может достигаться посредством различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях, будет предпочтительным включение в композицию изотонических средств, например, сахаров, полиспиртов, таких как маннит и сорбит, и хлорида натрия. Пролонгированная абсорбция инъекционных композиций может достигаться посредством включения в композицию средства, которое задерживает всасывание, например, моностеарат алюминия и желатин.

Стерильные инъекционные растворы могут быть приготовлены путем заключения активного соединения в необходимом количестве в подходящий растворитель вместе с одним или с сочетанием перечисленных выше ингредиентов, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно коллоидные растворы приготавливают путем заключения активного соединения в стерильную основу, которая содержит основную дисперсную среду и другие необходимые ингредиенты из числа тех, что перечислены выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов, способы приготовления представляют собой вакуумную сушку и лиофилизацию, в результате которых получают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из его раствора, предварительно стерилизованного фильтрацией.

Пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или пригодный к употреблению фармацевтически приемлемый носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. С целью перорального терапевтического введения, активное соединение может включать наполнители и использоваться в форме таблеток, пастилок или капсул. Пероральные композиции также могут быть приготовлены с использованием жидкого носителя для применения в качестве ополаскивателя для рта, в котором соединение в жидком носителе применяют перорально и выплевывают или проглатывают после полоскания. Фармацевтически совместимые связующие вещества и/или вспомогательные вещества могут быть включены как часть композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединения сходной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, Примогель или кукурузный крахмал; смазка, такая как стеарат магния или Sterotes; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусоароматизатор, такой как мята, метилсалицилат или апельсиновый вкусоароматизатор.

Для введения путем ингаляции соединения предоставляют в форме аэрозоля, распыляемого спрея из контейнера под давлением или распылителя, который содержит подходящий пропеллент, например, газ, такой как диоксид углерода, или небулайзера.

Системное введение также может проводиться чресслизистым или чрескожным путем. Для чресслизистого или чрескожного введения, в лекарственной форме используют пенетранты, подходящие для проникновения через барьер. Такие пенетранты обычно известны в данной области техники, и для чресслизистого введения включают, например, детергенты, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Чресслизистое введение может быть осуществлено посредством использования назальных спреев или суппозиториев. Для чрескожного введения активные соединения включают в состав мази, бальзама, геля или крема, обычно известных в данной области техники.

Активные соединения могут быть приготовлены с фармацевтически приемлемыми носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, такими как лекарственные формы с контролируемым высвобождением, включая импланты и микроинкапсулированные системы доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолиевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы приготовления таких лекарственных форм будут очевидны специалисту в данной области техники. Такие вещества также могут быть коммерчески доступны от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. В качестве фармацевтически приемлемых носителей также могут быть использованы липосомальные суспензии (включая нацеленные на инфицированные клетки липосомы с моноклональными антителами к вирусным антигенам). Они могут быть приготовлены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, как описано в патенте США № 4522811.

Для облегчения введения и равномерности дозировки особенно эффективно приготавливать пероральные или парентеральные композиции в стандартной лекарственной форме. Используемый в настоящем документе термин «стандартная лекарственная форма» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для подлежащего лечению субъекта; причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация для стандартных лекарственных форм согласно настоящему изобретению диктуется и напрямую зависит от уникальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут.

При терапевтических применениях, дозировки фармацевтических композиций, используемых в соответствии с настоящим изобретением, варьируют в зависимости от средства, возраста, веса и клинического состояния пациента-реципиента, и от опыта и суждения назначающего терапию клинициста или практикующего врача наряду с другими факторами, влияющими на выбранную дозировку. Как правило, доза должна быть достаточной, чтобы приводить к замедлению и предпочтительно регрессии роста опухолей, а также предпочтительно приводить к полной регрессии рака. Дозировки могут варьировать приблизительно от 0,01 мг/кг в сутки приблизительно до 5000 мг/кг в сутки. Согласно предпочтительным аспектам, дозировки могут варьировать приблизительно от 1 мг/кг в сутки приблизительно до 1000 мг/кг в сутки. Согласно некоторому аспекту, доза будет варьировать приблизительно от 0,1 мг/сутки приблизительно до 50 г/сутки; приблизительно от 0,1 мг/сутки приблизительно до 25 г/сутки; приблизительно от 0,1 мг/сутки приблизительно до 10 г/сутки; приблизительно от 0,1 мг/сутки приблизительно до 3 г/сутки; или приблизительно от 0,1 мг/сутки приблизительно до 1 г/сутки, в виде однократной, дробной или непрерывной доз (причем дозу следует скорректировать на вес пациента в кг, площадь поверхности тела в м2 и возраст в годах). Эффективное количество фармацевтического средства представляет собой такое количество, которое обеспечивает объективно определяемое улучшение, отмеченное клиницистом или другим квалифицированным наблюдателем. Например, регрессия опухоли у пациента может быть оценена на основании диаметра опухоли. Уменьшение диаметра опухоли указывает на регрессию. На регрессию также указывает прекращение рецидивов опухолей после остановки лечения. Используемый в настоящем документе термин «способ эффективного дозирования» относится к количеству активного соединения, способного давать желаемый биологический эффект у субъекта или клетки.

Фармацевтические композиции могут быть заключены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями по применению.

Соединения согласно настоящему изобретению также способны образовывать соли. Все такие формы также подпадают под объем настоящего изобретения.

Используемый в этом документе термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным соединений согласно настоящему изобретению, в которых исходное соединение модифицировано путем создания его солей с кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли неорганических или органических кислот с остатками оснований, таких как амины, щелочные металлы, или органические соли остатков кислот, таких как карбоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образованные, например, нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие общепринятые нетоксичные соли включают без ограничения соли, полученные из неорганических и органических кислот, выбранных из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, бикарбоновой, карбоновой, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, 1,2-этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликолиларсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабамовой, бромистоводородной, соляной, йодистоводородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изэтиновой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памоевой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, субуксусной, янтарной, сульфаминовой, сульфанильной, серной, танниновой, винной, толуолсульфоновой кислот и часто встречающихся аминокислот, например, глицина, аланина, фенилаланина, аргинина и т.п.

Другие примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли капроновой кислоты, циклопентанпропионовой кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, 3-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоты, коричной кислоты, 4-хлорбензолсульфоновой кислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, 4-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновой кислоты, 3-фенилпропионовой кислоты, триметилуксусной кислоты, трет-бутилуксусной кислоты, муконовой кислоты и т.п. Настоящее изобретение также охватывает соли, образованные в том случае если протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо образует координационную связь с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают определенные в настоящем документе формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы) той же соли.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть приготовлены в виде сложных эфиров, например, фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Например, функциональная группа карбоновой кислоты в соединении может быть преобразована до его соответствующего сложного эфира, например, метилового, этилового или другого сложного эфира. Кроме того, спиртовая группа в соединении может быть преобразована до его соответствующего сложного эфира, например, ацетата, пропионата или другого сложного эфира.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть приготовлены в качестве пролекарств, например, фармацевтически приемлемых пролекарств. Термины «про-лекарство» и «пролекарство» используются в настоящем документе взаимозаменяемо и относятся к любому соединению, которое высвобождает in vivo активное исходное лекарство. Поскольку известно, что пролекарства усиливают множество желаемых свойств фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, получение и т.п.), соединения согласно настоящему изобретению могут доставляться в форме пролекарства. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение охватывает пролекарства заявленных в настоящем документе соединений, способы их доставки и композиции, содержащие такие пролекарства. Предполагается, что «пролекарства» включают любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают in vivo активное исходное лекарство согласно настоящему изобретению, при введении субъекту такого пролекарства. Пролекарства согласно настоящему изобретению приготавливают посредством такой модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, при которой такие модификации расщепляются до исходного соединения либо посредством обычных манипуляций, либо in vivo. Пролекарства включают соединения согласно настоящему изобретению, в которых гидроксильная, аминогруппа, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа связана с любой группой, которая может быть расщеплена in vivo с образованием свободной гидроксильной, свободной аминогруппы, свободной сульфгидрильной, свободной карбоксильной или свободной карбонильной группы, соответственно.

Примеры пролекарств включают без ограничения сложные эфиры (например, ацетат, диалкиламиноацетаты, формиаты, фосфаты, сульфаты и производные бензоата) и карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп, сложные эфиры (например, сложные этиловые эфиры, сложные эфиры морфолинэтанола) карбоксильных функциональных групп, N-ацильные производные (например, N-ацетил) оснований Манниха, оснований Шиффа и енаминоны функциональных аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и енольные сложные эфиры кетонов и альдегидные функциональные группы в соединениях согласно настоящему изобретению и т.п., (см. Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)).

Соединения или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства вводят перорально, назально, чрескожно, пульмонально, ингаляционно, буккально, подъязычно, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, ректально, интраплеврально, интратекально и парентерально. Согласно одному варианту осуществления, соединение вводят перорально. Специалист в данной области техники может оценить преимущества конкретных путей введения.

Схема дозирования соединений выбирают в соответствии с рядом факторов, включая тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть подлежащего лечению состояния; путь введения; функции почек и печени пациента; и конкретное используемое соединение или его соль. Квалифицированный врач или ветеринар может без труда определить и выписать эффективное количество лекарства, необходимое для профилактики, противодействия или подавления прогрессирования состояния.

Методики для приготовления составов и введения раскрытых соединений согласно настоящему изобретению могут быть найдены в Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Согласно некоторому варианту осуществления, описанные в настоящем документе соединения и их фармацевтически приемлемые соли используют в фармацевтических препаратах в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Соединения будут содержаться в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения желаемого дозированного количества в диапазоне, описанном в настоящем документе.

Если иное не указано особо, то все процентные содержания и соотношения, используемые в настоящем документе, представлены по весу. Другие характерные черты и преимущества настоящего изобретения очевидны из различных примеров. Представленные примеры иллюстрируют различные компоненты и методики, пригодные при применении на практике настоящего изобретения. Примеры не ограничивают заявленное изобретение. Основываясь на раскрытии настоящего изобретения, специалист в данной области техники сможет определить и применить другие компоненты и методики, пригодные при применении на практике настоящего изобретения.

Для простоты, в схемах синтеза, описанных в настоящем документе, соединения могут быть получены в одной конкретной конфигурации. Такие конкретные конфигурации не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение одним или другим изомером, таутомером, региоизомером или стереоизомером, и не должны исключать смеси изомеров, таутомеров, региоизомеров или стереоизомеров; однако следует понимать, что данный изомер, таутомер, региоизомер или стереоизомер может обладать более высоким уровнем активности, чем другой изомер, таутомер, региоизомер или стереоизомер.

Соединения, разработанные, выбранные и/или оптимизированные посредством способов, описанных выше, могут быть охарактеризованы после получения с использованием ряда методов анализа, известных специалисту в данной области техники, для определения того, обладают ли соединения биологической активностью. Например, молекулы могут быть охарактеризованы посредством общепринятых методов анализа, включая без ограничения методы анализа, описанные ниже, для определения того, обладают ли они предсказанной активностью, активностью связывания и/или специфичностью связывания.

Кроме того, для ускорения анализа с использованием таких методов анализа может быть использован высокопроизводительный скрининг. В результате, существует возможность провести быстрый скрининг описанных в настоящем документе молекул на предмет их активности с использованием методик, известных в данной области техники. Общая методология для проведения высокопроизводительного скрининга описана, например, в Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; и в патенте США № 5,763,263. В высокопроизводительных методах анализа могут использоваться одна или несколько различных методик анализа, включая без ограничения представленные ниже.

Все публикации и патентные документы, процитированные в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки, как если бы каждая такая публикация или документ были бы конкретно и индивидуально указаны, как подлежащие включению в настоящий документ посредством ссылки. Не подразумевается, что цитирование публикаций и патентных документов является признанием того, что какие-либо из них являются релевантными источниками уровня техники, либо создает основание для какого-либо признания, связанного с их содержанием или датировкой. Поскольку изобретение описано посредством письменного раскрытия сущности изобретения, специалисты в данной области техники должны осознавать, что настоящее изобретение может применяться на практике согласно целому ряду вариантов осуществления, и что вышеизложенное описание и приведенные ниже примеры представлены лишь с иллюстративной целью, а не для ограничения последующей формулы изобретения.

5. Примеры

Общая экспериментальная часть

ЯМР

Если иное не указано особо, то 1H-ЯМР спектры получали с использованием CDCl3 и измеряли при 400 или 500 МГц с использованием спектрометров Varian или Oxford instruments (500 MHz). Указанные мультиплетности: с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв = квартет, квинт = квинтет, секст = секстет, м = мультиплет, дд = дублет дублетов, дт = дублет триплетов; ушир. означает уширенный сигнал.

ЖХ/МС и ВЭЖХ

Системы Shimadzu LC-Q, Shimadzu ЖХ/МС-2010EV или Waters Acquity Ultra Performance LC. ВЭЖХ: продукты анализировали на системе Shimadzu SPD-20A с использованием колонки 150×4,5 мм YMC ODS-M80 или колонки 150×4,6 мм YMC-Pack Pro C18 при скорости потока 1,0 мл/мин.

Подвижная фаза представляла собой MeCN/H2O=3/2 (с добавлением 0,3% SDS или 0,05% H3PO4),

0,05% TFA в воде, 0,05% TFA в ацетонитриле (градиент: исходно 20%, затем 20%→95% 0,05% TFA/MeCN в течение 3 мин, выдерживание в течение 0,5 мин, а затем 3,51-4,50 мин 20% 0,05% TFA/MeCN).

В качестве альтернативы, использовали 2 различных способа ЖХ/МС; один использовали преимущественно для высоких значений pH (METCR1600), а другой - для более стандартных соединений (METCR1416).

0,1% Муравьиная кислота в воде - подвижная фаза «A»; 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле - подвижная фаза «B»; с использованием колонки Waters Atlantis dC18, 2,1 мм ×100 мм, 3 мкм, скорость потока = 0,6 мл/мин, температура колонки = 40°C; Время (мин) %B: 0,00 мин - 5% B, 5,0 мин - 100% B, 5,4 мин - 100% B и 5,42 мин - 5% B

«Способ 3,5 минут» относится к колонке Atlantis dC18, 2,1 мм ×50 мм, 3 мкм, скорость потока 1 мл/мин при 40°C; подвижная фаза A=0,1% муравьиная кислота (водн.), подвижная фаза B=0,1% муравьиная кислота (MeCN), инжекция 3 мкл, градиент: 0 мин - (5% органического растворителя), 2,5 мин - (100% органического растворителя), 2,7 мин - (100% органического растворителя), 2,71 мин - (5% органического растворителя), 3,5 мин - (5% органического растворителя)

«Способ 7,0 минут» относится к колонке Atlantis dC18, 2,1 мм ×100 мм, 3 мкм, скорость потока 0,6 мл/мин при 40°C; подвижная фаза A=0,1% муравьиная кислота (водн.), подвижная фаза B=0,1% муравьиная кислота (MeCN), инжекция 3 мкл, градиент: 0 мин - (5% органического растворителя), 5,0 мин - (100% органического растворителя), 5,4 мин - (100% органического растворителя), 5,42 мин - (5% органического растворителя), 7 мин - (5% органического растворителя)

Оба способа («3,5 минут» и «7 минут») проводили на системе MS18 Shimadzu ЖХ/МС-2010EV или MS19 Shimadzu ЖХ/МС-2010EV с использованием насосов LC-20AB и фотодиодных детекторов SPD-M20A.

Продукты очищали методом ВЭЖХ/МС с использованием системы Waters AutoPurification System с масс-детектором 3100.

ВЭЖХ-анализ также проводили на системе Shimdazu LC-2010 CHT с использованием колонки YMC ODS-A, C18 (150×4,6 мм × 5 мкм) при температуре окружающей среды со скоростью потока 1,4 мл/мин. Проводили инжекцию 10 мкл, и проводили детекцию при помощи УФ-фотодиодного детектора. Подвижная фаза A представляла собой 0,05% TFA в воде, и подвижная фаза B представляла собой 0,05% TFA в ацетонитриле с градиентом: исходно 5% B, 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 0,5% B. Разбавитель представляет собой подвижную фазу.

Другое

Автоматизированную колоночную флэш-хроматографию проводили на 10 г SNAP картридже Biotage Isolera version 4 со скоростью потока 12 мл/мин или на 25 г SNAP картридже со скоростью потока 25 мл/мин с детектированием при 254 нм и 280 нм.

Селективное восстановление нитрилов может проводиться на ThalesNano H-Cube® в соответствии с условиями, описанными в методике эксперимента.

Пример 1: Синтез соединения 1: 5-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

Соединение 1

Стадия 1: 5-бром-2-метил-3-нитробензойная кислота

К перемешанному раствору 2-метил-3-нитробензойной кислоты (50 г, 276,2 ммоль) в конц. H2SO4 (200 мл) при комнатной температуре порциями добавляли 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (43,4 г, 151,8 ммоль), и перемешивали реакционную массу при комнатной температуре в течение 5 ч. По завершении реакции, реакционную массу выливали в ледяную воду, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, полученный остаток промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением целевого соединения (71,7 г, 100%).

Стадия 2: Синтез метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата

К перемешанному раствору 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты (287 г, 1103 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли карбонат натрия (468 г, 4415 ммоль) и метилйодид (626,63 г, 4415 ммоль). Полученную реакционную массу нагревали при 60°C в течение 8 ч. По завершении реакции, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, остаток промывали диэтиловым эфиром (5 раз). Объединенные органические слои сушили, концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения (302 г, 99%).

Стадия 3: метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоат

К перемешанному раствору метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата (150 г, 544 ммоль) в этаноле (750 мл) при перемешивании добавляли хлорид аммония (150 г, 2777 ммоль), растворенный в воде (750 мл), и железный порошок (93,3 г, 1636 ммоль). Полученную реакционную массу нагревали при 80°C в течение 7 ч. По завершении реакции, реакционную массу фильтровали через целит, промывая водой и этилацетатом, и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в условиях пониженного давления с получением целевого соединения.

Стадия 4: метил-5-бром-3-(циклопентиламино)-2-метилбензоат

К перемешанному раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (0,3 г, 1,33 ммоль) и циклопентанона (0,56 г, 6,6 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли уксусную кислоту (0,159 г, 2,6 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли цианборгидрид натрия (0,208 г, 3,3 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением целевого соединения.

Стадия 5: метил-5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-2-метилбензоат

К перемешанному раствору неочищенного метил-5-бром-3-(циклопентиламино)-2-метилбензоата (0,7 г, 2,25 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли карбонат цезия (1,47 г, 4,50 ммоль) и метилйодид (1,6 г, 11,26 ммоль); полученную реакционную массу нагревали при 80°C в течение 7 ч. По завершении реакции, реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, остаток промывали этилацетатом, фильтрат концентрировали, а затем очищали методом колоночной хроматографии с получением целевого соединения (0,6 г, 82%).

Стадия 6: 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид

К раствору метил-5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-2-метилбензоата (0,6 г, 1,8 ммоль) в MeOH (1,5 мл) добавляли водный NaOH (0,11 г, 2,75 ммоль), и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После завершения реакции, в условиях пониженного давления удаляли этанол, подкисляли до pH 6 с использованием разбавленной HCl и корректировали значение pH до 4 с использованием лимонной кислоты. Проводили экстрагирование с использованием этилацетата. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением соответствующей кислоты (0,5 г, 87%).

Кислоту (0,5 г, 1,60 ммоль) затем растворяли в DMSO (3 мл), и добавляли к ней 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,49 г, 3,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего к ней добавляли PYBOP (1,25 г, 2,41 ммоль) и продолжали перемешивание в течение ночи. После завершения реакции, реакционную массу выливали на лед с получением твердого вещества, которое фильтровали и промывали ацетонитрилом, а затем эфиром, с получением целевого соединения (0,315 г, 44%).

Стадия 7: Синтез 5-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-формил-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Раствор 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.), (4-формилфенил)бороновой кислоты (1,2 эквив.) и Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.) в 1,4-диоксане (4 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Затем к нему добавляли 2M раствор Na2CO3 (3,6 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После завершения реакции, к смеси добавляли воду и проводили экстрагирование с использованием DCM. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с получением целевого соединения (0,1 г, 44%).

Стадия 8: Синтез 5-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

К перемешанному раствору 5-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-формил-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида (0,1 г, 0,212 ммоль) и N,N-диметиламина (0,047 г, 1,06 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли уксусную кислоту (0,1 г, 0,21 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли цианборгидрид натрия (0,033 г, 0,53 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, в условиях пониженного давления удаляли растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0,04 г, 37%). ЖХ/МС: 501,39 (M+1)+; ВЭЖХ: 90,78% (детекция при 254 нм) (Rt 4,171; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,17 (т, 1H), 7,57 (д, 2H, J=8 Гц), 7,33-7,37 (м, 3H), 7,17 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,27 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,52 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,04 (с, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,15 (с, 6H), 2,09 (с, 3H), 1,70-1,72 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,43-1,50 (м, 4H).

Пример 2: Синтез соединения 2: 5-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

Соединение 2

Раствор 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.), (4-(морфолинометил)фенил)бороновой кислоты (1,2 эквив.) и Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.) в 1,4-диоксане (4 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Затем к нему добавляли 2M раствор Na2CO3 (3,6 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После завершения реакции, к смеси добавляли воду, и проводили экстрагирование с использованием DCM. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с получением целевого соединения (0,02 г, 16%). ЖХ/МС: 543,22 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,53% (детекция при 254 нм) (Rt 4,181; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,17 (т, 1H, J=4,4 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,73 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,57 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,37 (с, 2H), 7,17 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,27 (д, 2H, J=4,8 Гц), 3,44-3,57 (м, 7H), 2,54 (с, 3H), 2,32-2,36 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,69-1,72 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,43-1,50 (м, 4H).

Пример 3: Синтез 5-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 3

Стадия 1: Синтез 5-бром-3-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида

К раствору метил-5-бром-3-(циклопентиламино)-2-метилбензоата (0,39 г, 1,25 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли водный NaOH (0,1 г, 2,5 ммоль), и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Этанол удаляли в условиях пониженного давления, и подкисляли раствор до pH 6 с использованием разбавленной HCl и до pH 4 с использованием лимонной кислоты. Продукт экстрагировали этилацетатом, и концентрировали объединенные органические слои с получением целевой кислоты (0,26 г, 0,82 ммоль). Кислоту растворяли в DMSO (3 мл), и добавляли к раствору 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,25 г, 1,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего к ней добавляли PYBOP (0,65 г, 1,26 ммоль), и продолжали перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь выливали на лед с получением твердого вещества, это твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали ацетонитрилом, а затем эфиром, с получением 5-бром-3-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (0,178 г, 50%).

Стадия 2: Синтез 5-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-формил-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Раствор 5-бром-3-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.), (4-формилфенил)бороновой кислоты (1,2 эквив.) и Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.) в 1,4-диоксане (4 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Затем к нему добавляли 2M раствор Na2CO3 (3,6 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду, а затем экстрагировали продукт DCM. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с получением 5-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-формил-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида.

Стадия 3: 5-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

К перемешанному раствору 5-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-формил-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида (0,11 г, 0,24 ммоль) и N,N-диметиламина (0,044 г, 1,2 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли уксусную кислоту (0,014 г, 0,24 ммоль), и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли цианборгидрид натрия (0,030 г, 0,48 ммоль), и перемешивали раствор в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого 5-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида.

ЖХ/МС: 486,21 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,84% (детекция при 254 нм) (Rt 4,799; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,44 (с, 1H), 8,02-8,03 (м, 1H), 7,62 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,44 (с, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,65 (д, 1H, J=6,4 Гц), 4,27 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,89 (д, 2H, J= 5,2 Гц), 2,49 (7H сливается с пиком растворителя), 1,98-2,19 (м, 11H), 1,55-1,70 (м, 6H).

Пример 4: Синтез 5-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 4

Раствор 5-бром-3-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.), (4-(морфолинометил)фенил)бороновой кислоты (1,2 эквив.) и Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.) в 1,4-диоксане (4 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Затем к нему добавляли 2M раствор Na2CO3 (3,6 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После завершения реакции, к смеси добавляли воду, и проводили экстрагирование с использованием DCM. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с получением 5-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида, который дополнительно очищали с использованием метода ВЭЖХ с получением трифторацетата.

ЖХ/МС: 529,30 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,46% (детекция при 254 нм) (Rt 4,782; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,72 (д, 2H, J=8 Гц), 7,55 (д, 2H, J=8 Гц), 6,83 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,86 (с, 1H),4,37 (с, 2H), 4,27 (д, 2H, J=4 Гц), 3,89-3,98 (м, 3H), 3,28-3,31 (м, 2H), 3,14 (с, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 1,98-1,99 (м, 2H), 1,70 (с, 2H), 1,55 (с, 4H).

Пример 5: Синтез 2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)изоникотинамида

Соединение 5

Стадия 1: Синтез метил-2-хлор-6-(4-(гидроксиметил)фенил)изоникотината

Раствор метил-2,6-дихлоризоникотината (1 г, 4,85 ммоль), бороновой кислоты (0,73 г, 4,8 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (0,15 г, 0,218 ммоль) в THF (20 мл) дегазировали в течение 15 мин. Затем добавляли Cs2CO3, и снова продували реакционную массу в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч. По завершении реакции, реакционную массу концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил-2-хлор-6-(4-(гидроксиметил)фенил)изоникотината (0,45 г, 33%).

Стадия 2: Синтез метил-2-(4-(бромметил)фенил)-6-хлоризоникотината

К раствору метил-2-хлор-6-(4-(гидроксиметил)фенил)изоникотината (0,67 г, 2,418 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли трифенилфосфин (1 г, 3,86 ммоль) и тетрабромид углерода (1,63 г, 3,87 ммоль), и перемешивали реакционную массу в течение ночи при к.т. По завершении реакции, реакционную массу концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил-2-(4-(бромметил)фенил)-6-хлоризоникотината (0,53 г, 64%).

Стадия 3: Синтез метил-2-хлор-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)изоникотината

К раствору метил-2-(4-(бромметил)фенил)-6-хлоризоникотината (0,533 г, 1,56 ммоль) в THF добавляли диметиламин (7,8 мл, 2M раствор в THF), и перемешивали реакционную массу при к.т. в течение ночи. По завершении реакции, реакционную массу концентрировали и очищали полученное неочищенное вещество методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением чистого метил-2-хлор-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)изоникотината (0,48 г, 99%).

Стадия 4: Синтез 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)изоникотинамида

К раствору метил-2-хлор-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)изоникотината (0,48 г, 1,578 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли NaOH (0,094 г, 2,368 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и нагревали реакционную массу при 60°C в течение 1 ч. По завершении реакции, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток промывали эфиром и подкисляли до pH 8 добавлением 1 н. HCl, а затем до pH 5-6 добавлением лимонной кислоты. Водный слой экстрагировали 20% MeOH в DCM, и концентрировали объединенные органические слои в условиях пониженного давления с получением кислоты (0,47 г, неочищенный продукт), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору этой кислоты (0,47 г, 1,64 ммоль) в DMSO (4 мл) добавляли PyBOP (1,26 г, 2,43 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 15 мин. Затем добавляли 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,49 г, 3,28 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, добавляли воду и экстрагировали водный слой 20% MeOH в DCM. Объединенные органические слои концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)изоникотинамида (0,3 г, 43,6%).

Стадия 5: Синтез 2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)изоникотинамида

К перемешанному раствору 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)изоникотинамида (0,11 г, 0,25 ммоль), бороновой кислоты (0,059 г, 0,27 ммоль) в смеси диоксан/вода (3 мл + 1,5 мл) добавляли Na2CO3 (0,098 г, 3,6 ммоль), и продували реакционную массу аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,028 г, 0,025 ммоль), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную массу нагревали при 100°C в течение 3 ч. По завершении реакции, реакционную массу фильтровали через целит, и промывали слой целита этилацетатом. Объединенные фильтраты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)изоникотинамида.

Аналитические данные: ЖХ/МС: 471,30 (M+1)+; ВЭЖХ: 95,64% (детекция при 254 нм) (Rt 5,661; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,52 (с, 1H), 8,79 (т, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,10 (д, 2H, J=7,60 Гц), 7,81 (с, 1H), 7,41 (д, 2H, J=7,60 Гц), 6,90 (шир. с, 1H), 5,88 (с, 1H), 4,34 (д, 2H, J=4,8 Гц), 3,44 (с, 2H), 2,56 (шир. с, 2H), 2,26 (шир. с, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,17 (с, 6H), 2,12 (с, 3H), 1,80-1,72 (м, 2H), 1,68-1,60 (м, 2H).

Пример 6: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-6-(пиперидин-1-ил)изоникотинамида

Соединение 6

Стадия 1: Синтез метил-2-хлор-6-(пиперидин-1-ил)изоникотината

Раствор метил-2,6-дихлоризоникотината (1 г, 4,85 ммоль), пиперидина (0,61 г, 7,28 ммоль), K2CO3 (1,38 г, 9,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при 90°C в течение 20 ч. После завершения реакции, реакционную массу фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии с получением чистого метил-2-хлор-6-(пиперидин-1-ил)изоникотината (1,23 г, 90%).

Стадия 2: Синтез 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пиперидин-1-ил)изоникотинамида

К раствору метил-2-хлор-6-(пиперидин-1-ил)изоникотината (1,1 г, 4,33 ммоль) в этаноле (10 мл), добавляли NaOH (0,207 г, 5,196 ммоль), растворенный в воде (2 мл), и нагревали реакционную массу при 60°C в течение 1 ч. По завершении реакции, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток промывали эфиром и подкисляли до pH 8 добавлением 1 н. HCl, а затем до pH 5-6 добавлением лимонной кислоты. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и в завершение сушили в условиях пониженного давления с получением кислоты (0,92 г, 89%), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору этой кислоты (0,9 г, 3,75 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли PyBOP (3,9 г, 7,5 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 15 мин. Затем добавляли 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (1,5 г, 10 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, добавляли воду, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пиперидин-1-ил)изоникотинамида (1 г, 74%).

Стадия 3: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-формилфенил)-6-(пиперидин-1-ил)изоникотинамида

К перемешанному раствору 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пиперидин-1-ил)изоникотинамида (0,6 г, 1,6 ммоль), бороновой кислоты (0,263 г, 1,76 ммоль) в смеси диоксан/вода (15 мл + 5 мл) добавляли Na2CO3 (0,61 г, 5,76 ммоль), и продували реакционную массу аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,184 г, 0,16 ммоль), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную массу нагревали при 100°C в течение 3 ч. По завершении реакции, реакционную массу фильтровали через целит, и промывали слой целита этилацетатом. Объединенные фильтраты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-формилфенил)-6-(пиперидин-1-ил)изоникотинамида (0,5 г, 71%).

Стадия 4: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-6-(пиперидин-1-ил)изоникотинамида

К раствору N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-формилфенил)-6-(пиперидин-1-ил)изоникотинамида (0,2 г, 0,45 ммоль) в метаноле (12 мл) добавляли диметиламин (2,6 мл, 4,5 ммоль, 2M раствор в THF) и уксусную кислоту (0,02 г, 0,45 ммоль), и перемешивали реакционную массу при к.т. в течение 90 мин. Затем реакционную массу охлаждали до 0°C, и добавляли цианборгидрид натрия (0,056 г, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, а затем при к.т. в течение ночи. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-6-(пиперидин-1-ил)изоникотинамида в виде светло-зеленого твердого вещества (0,173 г, 79%).

Аналитические данные: ЖХ/МС: 474,30 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,15% (детекция при 254 нм) (Rt 5,257; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,50 (с, 1H), 8,61 (т, 1H, J=4,4 Гц), 8,03 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,52 (с, 1H), 7,40 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,13 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,32 (д, 2H, J=4 Гц), 3,63 (шир. с, 6H), 2,26 (шир. с, 6H), 2,18 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,59 (шир. с, 6H).

Пример 7: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-6-(изопропиламино)изоникотинамида

Соединение 7

Стадия 1: Синтез метил-2-хлор-6-(изопропиламино)изоникотината

Раствор метил-2,6-дихлоризоникотината (1 г, 4,85 ммоль), изопропиламина (0,286 г, 4,85 ммоль), Cs2CO3 (2,06 г, 6,3 ммоль) в толуоле (30 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Затем добавляли Pd(OAc)2 (0,108 г, 0,485 ммоль) и BINAP (0,3 г, 0,485 ммоль), и снова продували аргоном в течение 15 мин. Реакционную массу перемешивали при 80°C в течение 6 ч. По завершении реакции, реакционную массу фильтровали, и тщательно промывали остаток этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением чистого метил-2-хлор-6-(изопропиламино)изоникотината (0,3 г, 27,27%).

Стадия 2: Синтез 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(изопропиламино)изоникотинамида

К раствору метил-2-хлор-6-(изопропиламино)изоникотината (0,393 г, 1,7 ммоль) в этаноле (4 мл), добавляли NaOH (0,082 г, 2,06 ммоль), воду (0,8 мл), и нагревали реакционную массу при 60°C в течение 1 ч. По завершении реакции, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток промывали эфиром и подкисляли до pH 8 добавлением 1 н. HCl, а затем до pH 5-6 добавлением лимонной кислоты. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, и в завершение сушили в условиях пониженного давления с получением кислоты (0,36 г, 97%), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору этой кислоты (0,36 г, 1,68 ммоль) в DMSO (1,5 мл) добавляли PyBOP (1,3 г, 2,5 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 15 мин. Затем добавляли 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,383 г, 2,5 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, добавляли воду, и экстрагировали водный слой 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(изопропиламино)изоникотинамида (0,58 г, 100%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-формилфенил)-6-(изопропиламино)изоникотинамида

К перемешанному раствору 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(изопропиламино)изоникотинамида (0,58 г, 1,67 ммоль), бороновой кислоты (0,277 г, 1,84 ммоль) в смеси диоксан/вода (7 мл + 3 мл) добавляли Na2CO3 (0,64 г, 6,037 ммоль), и продували реакционную массу аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,194 г, 0,168 ммоль), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную массу нагревали при 100°C в течение 3 ч. По завершении реакции, реакционную массу фильтровали через целит, и промывали слой целита этилацетатом. Объединенные фильтраты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-формилфенил)-6-(изопропиламино)изоникотинамида (0,6 г, 85,7%).

Стадия 4: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-6-(изопропиламино)изоникотинамида

К раствору N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-формилфенил)-6-(изопропиламино)изоникотинамида (0,6 г, 1,44 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли диметиламин (7,1 мл, 14,33 ммоль, 2M раствор в THF) и уксусную кислоту (0,086 г, 1,44 ммоль), и перемешивали реакционную массу при к.т. в течение 1 ч. Затем добавляли цианборгидрид натрия (0,18 г, 2,8 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 2 ч. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом препаративной ВЭЖХ целевой молекулы синтеза, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-6-(изопропиламино)изоникотинамида, в виде светло-желтого твердого вещества.

Аналитические данные: ЖХ/МС: 448,25 (M+1)+; ВЭЖХ: 96,22% (детекция при 254 нм) (Rt 4,170, Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8,01 (д, 2H, J=8 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8 Гц), 7,39 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 4,17-4,11 (м, 1H), 2,89 (с, 6H), 2,38 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,33 (д, 6H, J=6H).

Пример 8: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 8

Стадия 1: Синтез метил-5-бром-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата

К перемешанному раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (2,5 г, 10,2 ммоль) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (1,3 г, 13,3 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли уксусную кислоту (0,61 г, 10,2 ммоль), и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (1,2 г, 20,48 ммоль), и продолжали перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Затем удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением метил-5-бром-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата (2,2 г, 66%).

Стадия 2: Синтез метил-5-бром-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата

К перемешанному раствору метил-5-бром-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата (1,0 г, 3,15 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли карбонат цезия (1,97 г, 6,10 ммоль) и метилйодид (2,15 г, 15,27 ммоль); полученный раствор нагревали при 80°C в течение 20 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и промывали остаток этилацетатом. Фильтрат концентрировали и очищали продукт методом колоночной хроматографии с получением метил-5-бром-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата (0,82 г, 80%).

Стадия 3: Синтез 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида

К раствору метил-5-бром-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата (0,82 г, 2,4 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли водный NaOH (0,19 г, 4,89 ммоль), и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Этанол удаляли в условиях пониженного давления, и подкисляли раствор до pH 6 с использованием разбавленной HCl и до pH 4 с использованием лимонной кислоты. Продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением соответствующей кислоты (0,70 г). Затем кислоту растворяли в DMSO (3 мл), и добавляли к ней 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,74 г, 4,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем к ней добавляли PYBOP (1,9 г, 3,6 ммоль), и продолжали перемешивание в течение ночи. Раствор выливали на лед с получением твердого вещества, которое фильтровали и промывали ацетонитрилом, а затем очищали методом колоночной хроматографии с получением 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (0,6 г, 54%).

Стадия 4: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида

К перемешанному раствору 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (1 эквив.) и 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Раствор нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (0,045 г, 36,9%).

ЖХ/МС: 563,00 (M+1)+; HPLC% 99,26 (детекция при 254 нм) (Rt 3,774; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,06 (т, 1H, J=4,8 Гц), 7,82 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,27 (д, 2H, J=4,8 Гц), 4,21 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,85 (д, 2H, J=11,2 Гц), 3,54 (т, 4H), 3,23-3,26 (м, 2H), 2,99 (м, 1H), 2,72 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,60 (с, 3H), 2,40 (шир. с, 4H), 2,20 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,58-1,59 (м, 4H).

Пример 9: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 9

К перемешанному раствору 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (1 эквив.) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.) и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Раствор нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида (0,02 г, 20%). ЖХ/МС: 464,30 (M+1)+; HPLC% 97,80 (детекция при 254 нм) (Rt 4,286; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,06 (т, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,27 (д, 2H, J=4,8 Гц), 3,83-3,86 (м, 5H), 3,23-3,29 (м, 2H), 2,99 (м, 1H), 2,59 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,58 (м, 4H).

Пример 10: Синтез 3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид

Соединение 10

Стадия 1: Синтез метил-5-бром-3-(циклогексиламино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (5,0 г, 20,6 ммоль) и циклогексанона (4,03 г, 41,2 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (0,247 г, 20,6 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли цианборгидрид натрия (1,55 г, 24,6 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением метил-5-бром-3-(циклогексиламино)-2-метилбензоата (2,75 г, 41%).

Стадия 2: Синтез метил-5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору метил-5-бром-3-(циклогексиламино)-2-метилбензоата (2,75 г, 8,45 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли карбонат цезия (5,45 г, 16,9 ммоль) и метилйодид (6 г, 42,3 ммоль); полученный раствор нагревали при 80°C в течение 20 ч. По завершении реакции, раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и промывали остаток этилацетатом. Фильтрат концентрировали, а затем очищали методом колоночной хроматографии с получением метил-5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-2-метилбензоата (2,5 г, 87%).

Стадия 3: Синтез 5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида

К раствору метил-5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-2-метилбензоата (2,5 г, 7,35 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли водную NaOH (0,55 г, 14,7 ммоль), и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После завершения реакции, этанол удаляли в условиях пониженного давления, и подкисляли с использованием разбавленной HCl до pH 6 и лимонной кислоты до pH 4. Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением соответствующей кислоты (2,5 г, 87%). Затем кислоту растворяли в DMSO (20 мл), и добавляли к ним 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (2,34 г, 15,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляли к ней PYBOP (5,85 г, 11,05 ммоль), и продолжали перемешивание в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали на лед с получением твердого вещества, которое собирали путем фильтрования и промывали ацетонитрилом. Методом колоночной хроматографии на силикагеле получали 5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид (1,5 г, 44,19%).

Стадия 4: Синтез 3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида

К перемешанному раствору 5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл +1 мл), добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Путем очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле получали указанное в заголовке соединение (0,02 г, 20%).

ЖХ/МС: 462,40 (M+1)+; HPLC% 88,48 (детекция при 254 нм) (Rt 4,683; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,06 (т, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,26 (д, 2H, J=4 Гц), 3,83 (с, 3H), 2,71 (т, 1H), 2,60 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,69 (м, 4H), 1,53-1,55 (м, 1H), 1,39-1,41 (м, 2H), 1,06-1,19 (м, 3H).

Пример 11: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-5-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 11

Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата

К перемешанному раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (5,0 г, 20,6 ммоль) и трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (8,2 г, 41,1 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (1,2 г, 20,6 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (1,55 г, 24,6 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали продукт методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (5,0 г, 57%).

Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбонил)-2-метилфенил(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата

К перемешанному раствору трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (3,0 г, 7,06 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли карбонат цезия (4,57 г, 14,1 ммоль) и метилйодид (5,0 г, 35,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрировали и очищали продукт методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбонил)-2-метилфенил(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (2,5 г, 81%).

Стадия 3: Синтез трет-бутил-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата

К раствору трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбонил)-2-метилфенил(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 4,69 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли водный NaOH (0,37 г, 9,38 ммоль), и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После завершения реакции, удаляли этанол в условиях пониженного давления, и подкисляли раствор до pH 6 с использованием разбавленной HCl и до pH 4 с использованием лимонной кислоты. Продукт экстрагировали с использованием этилацетата. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением соответствующей кислоты (1,7 г, 90%). Затем кислоту растворяли в DMSO (10 мл), и добавляли к ней 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (1,42 г, 9,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляли к ней PYBOP (3,66 г, 7,04 ммоль), и продолжали перемешивание в течение ночи. После завершения, реакционную массу выливали на лед с получением твердого вещества, которое фильтровали и промывали ацетонитрилом, а затем очищали методом колоночной хроматографии с получением трет-бутил-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1,3 г, 50%).

Стадия 4: Синтез трет-бутил-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата

К перемешанному раствору трет-бутил-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1 эквив.) и 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 5 ч. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли водой, и экстрагировали продукт 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата.

Стадия 5: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-5-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Перемешанный раствор трет-бутил-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1 ммоль) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли к нему TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По завершении реакции, раствор концентрировали досуха. Остаток очищали путем промывания растворителем с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 86%).

ЖХ/МС: 558,45 (M+1)+; HPLC% 98,81 (детекция при 254 нм) (Rt 4,009; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 10,1 (шир. с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,16 (т, 2H), 7,77 (д, 2H, J=8 Гц), 7,57 (д, 2H, J=8 Гц), 7,42 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,33 (шир. с, 2H), 4,29 (д, 2H, J=19,2 ГЦ), 3,96 (м, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,15 (м, 4H), 2,89-2,91 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,81 (м, 4H).

Пример 12: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-5-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 12

К перемешанному раствору 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (1 эквив.) и 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Раствор нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,065 г, 55%). ЖХ/МС: 559,35 (M+1)+; HPLC% 99,26 (детекция при 254 нм) (Rt 3,983; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,15 (т, 1H), 7,58 (д, 2H, J=8 Гц), 7,36 (д, 3H, J=8,4 Гц), 7,18 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,8 Гц), 3,84 (д, 2H, J=11,2 Гц), 3,57 (м, 3H), 3,48 (м, 3H), 3,24 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,36 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,60 (м, 4H).

Пример 13: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-5-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 13

К перемешанному раствору 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (1 эквив.) и N,N-диметил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанамина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Раствор нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,01 г, 9%). ЖХ/МС: 517,30 (M+1)+; HPLC% 98,12 (детекция при 254 нм) (Rt 3,972; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,16 (т, 1H), 7,58 (д, 2H, J=8 Гц), 7,34-7,36 (м, 2H), 7,18 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4 Гц), 3,84 (д, 2H, J=10,8 Гц), 3,42 (с, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,66 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,50 (3H сливается с пиком растворителя), 2,23 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,60 (м, 4H).

Пример 14: Синтез 5-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 14

К перемешанному раствору 5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и (4-(морфолинометил)фенил)бороновой кислоты (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували раствор в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. По завершении реакции, смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,070 г, выход 29%). ЖХ/МС: 557,40 (M+1)+; HPLC% 98,83 (детекция при 254 нм) (Rt 4,303; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,15 (т, 1H, J=4 Гц), 7,56 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,36 (д, 2H, J=8 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,57 (м, 4H), 3,48 (с, 2H), 2,74 (т, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,36 (м, 4H), 2,20 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 1,69-1,71 (м, 3H), 1,53-1,56 (м, 2H), 1,41-1,44 (м, 2H), 1,10-1,23 (м, 3H).

Пример 15: Синтез 3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 15

К перемешанному раствору 5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и (1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бороновой кислоты (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували раствор в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. По завершении реакции, смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, выход 25%). ЖХ/МС: 561,35 (M+1)+; HPLC% 96,87 (детекция при 254 нм) (Rt 4,209; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,44 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,06 (т, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,8 Гц), 4,21 (т, 2H, J=6 Гц), 3,54 (м, 4H), 2,72 (т, 2H, J=6,8 Гц), 2,61 (с, 3H), 2,40 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,70 (м, 4H), 1,53-1,56 (м, 3H), 1,10-1,23 (м, 4H).

Пример 16: Синтез 5-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 16

К перемешанному раствору 5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и (4-((диметиламино)метил)фенил)бороновой кислоты (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували раствор в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. По завершении реакции, смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,065 г, выход 29%). ЖХ/МС: 515,40 (M+1)+; HPLC% 96,73 (детекция при 254 нм) (Rt 4,362; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,16 (т, 1H), 7,64 (д, 2H, J=6,8 Гц), 7,45 (д, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,4 Гц), 2,75 (т, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,32-2,42 (м, 6H), 2,20 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 1,69 (м, 4H), 1,53-1,56 (м, 1H), 1,42-1,45 (м, 2H), 1,10-1,23 (м, 4H), [1H сливается с пиком растворителя].

Пример 17: Синтез 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

Соединение 17

Стадия 1: Синтез 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамида

К перемешанному раствору 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (0,5 г, 1,12 ммоль) и (6-формилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,39 г, 1,68 ммоль) в смеси диоксан/вода (15 мл + 3 мл) добавляли Na2CO3 (0,42 г, 4,09 ммоль), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,130 г, 0,112 ммоль), и снова продували смесь в течение 10 мин. Реакционную массу нагревали при 100°C в течение 4 ч. По завершении реакции, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, выход 66%).

Стадия 2: Синтез 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

К перемешанному раствору 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и морфолина (5 эквив.) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (2,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением соединения и нечищеного вещества которое очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,022 г, 22%). ЖХ/МС: 544,35 (M+1)+; HPLC% 98,42 (детекция при 254 нм) (Rt 4,143; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,17 (т, 1H), 8,01 (д, 1H, J=7,6) 7,50 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,42 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,59-3,61 (м, 8H), 3,35-3,37 (м, 2H), 2,66 (с, 1H), 2,55 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,72 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,48 (м, 4H).

Пример 18: Синтез 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 18

Раствор 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.), (1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бороновой кислоты (1,2 эквив.) и Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.) в 1,4-диоксане (4 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Затем к раствору добавляли 2M раствор Na2CO3 (3,6 эквив.), и снова продували смесь в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и проводили экстрагирование с использованием DCM. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 66%). ЖХ/МС: 547,35 (M+1)+; HPLC% 97,60 (детекция при 254 нм) (Rt 4,071; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,44 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,05 (т, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,26 (д, 2H, J=4 Гц), 4,20 (д, 2H, J=6,4 Гц), 3,49-3,53 (м, 6H), 2,72 (т, 2H), 2,40 (шир. с, 6H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,61-1,70 (м, 4H), 1,42-1,50 (м, 4H).

Пример 19: Синтез 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 19

Раствор 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.), (1-метил-1H-пиразол-4-ил)бороновой кислоты (1,2 эквив.) и Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.) в 1,4-диоксане (4 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Затем к раствору добавляли 2M раствор Na2CO3 (3,6 эквив.), и снова продували смесь в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После завершения реакции, добавляли воду, и проводили экстрагирование с использованием DCM. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 70%) ЖХ/МС: 448,25 (M+1)+; HPLC% 98,34 (детекция при 254 нм) (Rt 4,578; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,44 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,05 (т, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,26 (д, 2H, J=3,2 Гц), 3,83 (с, 3H), 3,49 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,69 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,42-1,49 (м, 4H), [3H сливается с пиком растворителя].

Пример 20: Синтез 5-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 20

Стадия 1: Синтез 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты

К перемешанному раствору 2-метил-3-нитробензойной кислоты (50 г, 276,2 ммоль) в конц. H2SO4 (200 мл) при комнатной температуре порциями добавляли 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (43,4 г, 151,8 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. По завершении реакции, реакционную смесь выливали на ледяную воду, полученный осадок фильтровали, остаток промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты (71,7 г, 99,9%) которую использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 2: Синтез метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата

К перемешанному раствору 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты (287 г, 1103 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли карбонат натрия (468 г, 4415 ммоль) и метилйодид (626,63 г, 4415 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 8 ч. По завершении реакции, выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, и промывали остаток диэтиловым эфиром (5 раз). Объединенные органические слои сушили, концентрировали в условиях пониженного давления с получением метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата (302 г, 99%) который использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 3: Синтез метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата

К перемешанному раствору метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата (150 г, 544 ммоль) в этаноле (750 мл) при перемешивании добавляли хлорид аммония (150 г, 2777 ммоль), растворенный в воде (750 мл), и железный порошок (93,3 г, 1636 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 7 ч. По завершении реакции, реакционную смесь фильтровали через целит; остаток промывали водой и этилацетатом, и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в условиях пониженного давления с получением метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата, который использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 4: Синтез метил-5-бром-3-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (5 г, 20,57 ммоль) и трет-бутил-(4-оксоциклогексил)карбамата (5,6 г, 26,7 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (1,2 г, 20,57 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (1,6 г, 26,74 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии, дважды элюируя этилацетатом/гексаном, с получением метил-5-бром-3-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата: 4 г (44%) неполярного изомера (цис-изомер, с примесью исходного вещества) и 3 г (33%) чистого полярного изомера (транс-изомер).

Стадия 5: Синтез метил-5-бром-3-((1s,4s)(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(метил)амино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору цис-изомера метил-5-бром-3-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата (4 г, 9,09 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли карбонат цезия (5,9 г, 18,18 ммоль) и метилйодид (6,45 г, 45,45 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 7 ч. По завершении реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, остаток промывали этилацетатом, а затем очищали сконцентрированный фильтрат методом колоночной хроматографии с получением 4,0 г (44%) менее полярного цис-изомера, метил-5-бром-3-(((1s,4s)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата, и 3,0 г (33%) более полярного транс-изомера, метил-5-бром-3-(((1r,4r)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата.

Стадия 6: Синтез трет-бутил-(1s,4s)(4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К раствору метил-5-бром-3-(((1s,4s)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(метил)амино)-2-метилбензоата (1,3 г, 2,86 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли водный NaOH (0,23 г, 5,72 ммоль), и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После завершения реакции, этанол удаляли в условиях пониженного давления, и подкисляли с использованием разбавленной HCl до pH 6 и корректировали значение pH до 4 добавлением лимонной кислоты. Проводили экстрагирование с использованием этилацетата. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением неочищенной кислоты (1,13 г, 90,1%).

Затем кислоту (1,13 г, 2,57 ммоль) растворяли в DMSO (10 мл), и добавляли 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,87 г, 5,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляли PYBOP (2,23 г, 4,28 ммоль), и продолжали перемешивание в течение ночи. После завершения реакции, реакционную смесь выливали на лед с получением твердого вещества, которое фильтровали и промывали ацетонитрилом, а затем очищали методом колоночной хроматографии с получением трет-бутил-(1s,4s)(4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,8 г, 48,7%).

Стадия 7: Синтез 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида

К перемешанному раствору трет-бутил-(4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,8 г, 1,39 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C добавляли TFA (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По завершении реакции, реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток подщелачивали добавлением водного бикарбоната натрия до pH 8, и экстрагировали водный слой 20% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (600 мг, 90,9%).

Стадия 8: Синтез 3-((1s,4s)(4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида

К перемешанному раствору 3-((4-аминоциклогексил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (0,275, 0,580 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли EDCI·HCl (0,168 г, 0,870 ммоль), HOBt (0,078 г, 0,58 ммоль) и уксусную кислоту (0,07 г, 1,16 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. По завершении реакции, добавляли воду, и экстрагировали органические слои 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением неочищенного вещества, которое сушили методом колоночной хроматографии с получением 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (0,25 г, 83,6%).

Стадия 9: Синтез 5-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

К перемешанному раствору 3-((4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. По завершении реакции, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 50,8%). ЖХ/МС: 614,40 (M+1)+; HPLC% 99,44 (детекция при 254 нм) (Rt 3,948; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,17 (т, 1H), 7,76 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,55 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,36 (д, 3H, J=8 Гц), 7,16 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,71 (шир. с, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,47 (с, 2H), 2,98 (м, 1H), 2,59 (с, 3H), 2,36 (м, 4H), 2,26 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,74-1,81 (м, 5H), 1,49-1,56 (м, 3H), 1,40-1,48 (м, 3H).

Пример 21: 5-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид получали способом, аналогичным описанному в примере 20, из транс-изомера, метил-5-бром-3-(((1r,4r)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата, описанного в примере 20.

Соединение 21

Аналитические данные для 1258-транс: ЖХ/МС: 614,40 (M+1)+; HPLC% 99,64 (детекция при 254 нм) (Rt 3,917; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,16 (т, 1H), 7,76 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,57 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,36 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,57 (шир. с, 5H), 3,48 (м, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,36 (м, 4H), 2,20 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 1,68-1,81 (м, 7H), 1,51-1,53 (м, 2H), 1,10-1,13 (м, 2H).

Пример 22: Синтез 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 22

К перемешанному раствору 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. По завершении реакции, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г, 20%). ЖХ/МС: 519,40 (M+1)+; HPLC% 96,24 (детекция при 254 нм) (Rt 4,247; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,44 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,07 (т, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,75 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,27 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,27 (д, 2H, J=4,8 Гц), 3,83 (с, 3H), 3,69 (шир. с, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,20 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 1,81 (с, 3H), 1,74-1,76 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,36-1,46 (м, 4H).

Пример 23: Синтез 3-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 23

Получали способом, аналогичным описанному в примере 22 (0,06 г, 40%). ЖХ/МС: 519,30 (M+1)+; HPLC% 98,21 (детекция при 254 нм) (Rt 4,155; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,07 (т, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,23 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,26 (д, 2H, J=2,8 Гц), 3,83 (с, 3H), 3,44 (м, 1H), 2,66-2,69 (м, 1H), 2,61 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,78-1,80 (м, 2H), 1,74 (с, 3H), 1,67-1,70 (м, 2H), 1,48-1,51 (м, 2H), 1,10-1,13 (м, 2H).

Пример 24: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

Соединение 24

Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата

трет-Бутил-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (0,5 г, 0,892 ммоль), (6-формилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,31 г, 1,33 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,103 г, 0,082 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли 2M раствор Na2CO3 (0,34 г, 3,21 ммоль), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и проводили экстрагирование с использованием 5% MeOH в DCM. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с получением трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (0,40 г, 87,9%).

Стадия 2: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

К перемешанному раствору трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1 эквив.) и морфолина (5 эквив.) в метаноле (5 мл для 0,3 ммоль) добавляли уксусную кислоту (1 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли восстановитель NaBH3CN (1 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)фенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата. Затем указанное вещество растворяли в DCM (5 мл) и охлаждали до 0°C. К нему добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По завершении реакции, реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали путем промывания растворителем с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 65,78%). ЖХ/МС: 559,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 95,60% (детекция при 254 нм) (Rt 3,906; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,67 (м, 1H), 8,22 (д, 2H, J=8 Гц), 8,17 (т, 1H), 7,61 (д, 1H, J=8 Гц), 7,48 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,29 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,84 (шир. с, 4H), 3,26 (шир. с, 6H), 3,16 (т, 1H), 2,89-2,91 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,81 (шир. с, 4H).

Пример 25: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 25

К перемешанному раствору трет-бутил-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1 эквив.) и 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 5 ч. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли водой, и экстрагировали продукт 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата. Перемешанный раствор указанного соединения (1 ммоль) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли к нему TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По завершении реакции, раствор концентрировали досуха. Остаток очищали путем промывания растворителем с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 89%). ЖХ/МС: 562,40 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,01% (детекция при 254 нм) (Rt 3,838; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,23 (м, 1H), 8,05 (т, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,53 (т, 2H), 4,27 (д, 2H, J=3,6 Гц), 3,25 (м, 4H), 3,10-3,16 (м, 4H), 2,87 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,79 (шир. с, 4H), [5 H сливается с пиком растворителя].

Пример 26: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 26

К перемешанному раствору трет-бутил-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1 эквив.) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 5 ч. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли водой, и экстрагировали продукт 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата. Перемешанный раствор указанного соединения (1 ммоль) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли к нему TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По завершении реакции, раствор концентрировали досуха. Остаток очищали путем промывания растворителем с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 87%). ЖХ/МС: 463,30 (M+1)+; ВЭЖХ: 98,02% (детекция при 254 нм) (Rt 4,145; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,47 (шир. с, 1H), 8,12 (с, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,24-3,27 (м, 2H), 3,11 (шир. с, 1H), 2,87-2,89 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,77-1,80 (м, 4H).

Пример 27: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-5-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 27

К перемешанному раствору трет-бутил-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1 эквив.) и N,N-диметил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанамина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 5 ч. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли водой, и экстрагировали продукт 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата. Перемешанный раствор указанного соединения (1 ммоль) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли к нему TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По завершении реакции, раствор концентрировали досуха. Остаток очищали путем промывания растворителем с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 90%). ЖХ/МС: 516,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 98,28% (детекция при 254 нм) (Rt 3,930; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 9,82 (шир. с, 1H), 8,51 (шир. с, 1H), 8,17 (с, 2H), 7,77 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,55 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,43 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,30 (м, 4H), 3,25 (4H сливается с пиком растворителя), 2,88-2,91 (м, 1H), 2,75 (с, 6H), 2,64 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,81 (м, 4H).

Пример 28: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

Соединение 28

Стадия 1: N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид

К перемешанному раствору 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (0,4 г, 0,86 ммоль) и (6-формилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,3 г, 1,29 ммоль) в смеси диоксан/вода (10 мл + 2 мл) добавляли Na2CO3 (0,32 г, 3,09 ммоль), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,092 г, 0,086 ммоль), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 6 ч. По завершении реакции, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (0,28 г, 66%).

Стадия 2: N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамид

К перемешанному раствору N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (1 эквив.) и морфолина (5 эквив.) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (2,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 70%). ЖХ/МС: 560,30 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,22% (детекция при 254 нм) (Rt 3,944; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,17 (т, 1H), 8,02 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,50 (д, 1H, J=8 Гц), 7,41 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,8 Гц), 3,85 (д, 2H, J=11,2 Гц), 3,61 (с, 3H), 3,59-3,60 (м, 3H), 3,24-3,29 (м, 2H), 3,02-3,05 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,42 (шир. с, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,61 (шир. с, 4H).

Пример 29: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида

Соединение 29

К перемешанному раствору N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (1 эквив.) и диметиламина (5 эквив.) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (2,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением the title compound. ЖХ/МС: 491,25 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,58% (детекция при 254 нм) (Rt 3,984; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,19 (т, 1H), 8,05 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,41 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 5,44 (т, 1H, J=5,6 Гц), 4,59 (д, 2H, J=5,6 Гц), 4,28 (д, 2H, J=4 Гц), 3,85 (д, 2H, J=10,4 Гц), 3,32 (2H сливается с пиком растворителя), 3,03 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,61 (шир. с, 4H).

Пример 30: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида

Соединение 30

К перемешанному раствору N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (1 эквив.) и диметиламина (5 эквив.) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (2,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 26%). ЖХ/МС: 518,25 (M+1)+; ВЭЖХ: 89,16% (детекция при 254 нм) (Rt 3,982; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,18 (т, 1H), 8,08 (д, 1H, J=8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8 Гц), 7,43 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,8 Гц), 3,83-3,86 (м, 4H), 3,32 (2H сливается с пиком растворителя), 3,03 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,50 (3H сливается с пиком растворителя), 2,40 (шир. с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,60 (шир. с, 4H).

Пример 31: Синтез 3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

Соединение 31

Стадия 1: Синтез 3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамида

К перемешанному раствору бромсодержащего 5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (0,6 г, 1,30 ммоль) и (6-формилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,450 г, 1,95 ммоль) в смеси диоксан/вода (8 мл + 2 мл) добавляли Na2CO3 (0,498 г, 4,5 ммоль), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,15 г, 0,129 ммоль), и снова продували смесь в течение 10 мин. Реакционную массу нагревали при 100°C в течение 4 ч. По завершении реакции, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамида (0,525 г, 83%).

Стадия 2: Синтез 3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

К перемешанному раствору 3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и морфолина (5 эквив.) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (2,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением 3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида (0,089 г, выход 53%). ЖХ/МС: 558,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 96,52% (детекция при 254 нм) (Rt 4,375; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,18 (т, 1H), 8,01 (д, 1H, J=6,8 Гц), 7,49 (д, 1H, J=8 Гц), 7,33 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=3,6 Гц), 3,59-3,61 (м, 6H), 2,75 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,43 (шир. с, 4H), 2,21 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,70 (шир. с, 4H), 1,53-1,56 (м, 1H), 1,42-1,44 (м, 1H), 1,09-1,23 (м, 4H).

Пример 32: Синтез 3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида

Соединение 32

К перемешанному раствору соединения 3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и диметиламина (5 эквив.) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (2,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, выход 11%). ЖХ/МС: 516,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 90,32% (детекция при 254 нм) (Rt 4,203; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,18 (т, 1H), 8,05 (д, 1H, J=6 Гц), 7,50 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,8 Гц), 3,75 (шир. с, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,34 (шир. с, 6H), 2,22 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,69-1,71 (м, 4H), 1,54-1,56 (м, 2H), 1,42-1,45 (м, 2H), 1,08-1,23 (м, 2H).

Пример 35: Синтез 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида

Соединение 35

К перемешанному раствору 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и диметиламина (5 эквив.) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (2,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением соединения и неочищенного вещества, которое очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,12 г, 57%). ЖХ/МС: 502,30 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,07% (детекция при 254 нм) (Rt 4,059; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,50 (с, 1H), 10,04 (шир. с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,22 (м, 2H), 7,57-7,61 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,28 (д, 2H, J=2 Гц), 3,65 (шир. с, 1H), 2,83 (с, 6H), 2,65 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,73 (шир. с, 2H), 1,63 (шир. с, 2H), 1,50 (м, 4H).

Пример 36: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-5-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 36

Стадия 1: Синтез метил-5-бром-3-(циклопентиламино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (5 г, 20,57 ммоль) и циклопентанона (8,64 г, 102,8 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли уксусную кислоту (2,46 г, 41,1 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли цианборгидрид натрия (3,23 г, 51,4 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением метил-5-бром-3-(циклопентиламино)-2-метилбензоата (4 г, 78,2%).

Стадия 2: Синтез метил-5-бром-3-(циклопентил(этил)амино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору 5-бром-3-(циклопентиламино)-2-метилбензоата (2 г, 6,43 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли карбонат цезия (4,18 г, 12,8 ммоль) и этилйодид (5,01 г, 32,15 ммоль); полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч. По завершении реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, остаток промывали этилацетатом и концентрировали фильтрат с получением неочищенного целевого соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии с получением метил-5-бром-3-(циклопентил(этил)амино)-2-метилбензоата (0,7 г, 32,1%).

Стадия 3: Синтез 5-бром-3-(циклопентил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида

К раствору метил-5-бром-3-(циклопентил(этил)амино)-2-метилбензоата (0,7 г, 2,06 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли водный NaOH (0,126 г, 3,09 ммоль), и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После завершения реакции, этанол удаляли в условиях пониженного давления, и подкисляли водный слой до pH 6 с использованием разбавленной HCl и до pH 4 с использованием лимонной кислоты. Продукт экстрагировали с использованием этилацетата. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением неочищенной кислоты (0,5 г, 75%). Затем кислоту (0,5 г, 1,53 ммоль) растворяли в DMSO (5 мл), и добавляли к ней 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,467 г, 3,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего к ней добавляли PYBOP (1,19 г, 2,30 ммоль), и продолжали перемешивание в течение ночи. После завершения реакции, реакционную смесь выливали на лед, и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили и концентрировали, а затем очищали продукт методом колоночной хроматографии с получением 5-бром-3-(циклопентил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (0,3 г, 42%).

Стадия 4: Синтез 5-(циклопентил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

К перемешанному раствору 5-бром-3-(циклопентил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (0,3 г, 0,653 ммоль) и (4-(морфолинометил)фенил)бороновой кислоты (0,216 г, 0,98 ммоль) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (0,249 г, 2,35 ммоль), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,075 г, 0,065 ммоль), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч. По завершении реакции, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 41%). ЖХ/МС: 557,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,13% (детекция при 254 нм) (Rt 4,128; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,44 (с, 1H), 8,17 (т, 1H), 7,57 (д, 2H, J=8 Гц), 7,41 (с, 1H), 7,37 (д, 2H, J=8 Гц), 7,20 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,8 Гц), 3,56-3,57 (м, 4H), 3,48 (с, 3H), 3,00-3,02 (м, 2H), 2,36 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,69-1,70 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,47-1,48 (м, 4H), 0,81 (т, 3H, J=6,4 Гц).

Пример 37: Синтез 3-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 37

К перемешанному раствору 3-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. По завершении реакции, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г, 28%). ЖХ/МС: 618,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 95,34% (детекция при 254 нм) (Rt 3,760; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,09 (т, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,23 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,26 (д, 2H, J=3,2 Гц), 4,21 (т, 2H, J=6 Гц), 3,44-3,53 (м, 5H), 2,72 (т, 3H, J=5,6 Гц), 2,61 (с, 3H), 2,40 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,67-1,88 (м, 7H), 1,46-1,55 (м, 2H), 1,07-1,15 (м, 2H).

Пример 38: Синтез 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 38

Получали способом, аналогичным описанному для соединения 37 (0,020 г, 11%). ЖХ/МС: 618,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,00% (детекция при 254 нм) (Rt 3,732; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,09 (т, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,77 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,45 (шир. с, 1H), 4,27 (д, 2H, J=4 Гц), 4,22 (с, 2H), 3,70 (шир. с, 1H), 3,54 (м, 4H), 2,97 (м, 1H), 2,67-2,72 (м, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,42 (м, 3H), 2,20 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 1,74-1,81 (м, 5H), 1,55 (м, 2H), 1,39-1,41 (м, 4H).

Пример 39: Синтез 5-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 39

К перемешанному раствору 3-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и N,N-диметил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанамина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. По завершении реакции, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 30%). ЖХ/МС: 572,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 96,88% (детекция при 254 нм) (Rt 3,900; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,18 (т, 1H), 7,67 (д, 1H, J=6,8 Гц), 7,57 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,34 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,30 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,27 (д, 2H, J=3,6 Гц), 3,39 (м, 3H), 2,72 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,20 (с, 6H), 2,15 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 1,78-1,81 (м, 2H), 1,74 (с, 3H), 1,68 (м, 2H), 1,51-1,56 (м, 2H), 1,08-1,23 (м, 2H).

Пример 40: Синтез 5-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 40

Получали способом, аналогичным описанному в примере 39 (0,06 г, 36%). ЖХ/МС: 572,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 94,79% (детекция при 254 нм) (Rt 3,936; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (с, 1H), 8,19 (т, 1H), 7,78 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8 Гц), 7,33-7,35 (м, 3H), 7,17 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=3,6 Гц), 3,70 (шир. с, 1H), 3,37-3,40 (м, 2H), 2,98 (м, 1H), 2,59 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,20 (м, 3H), 2,15 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 1,81 (с, 3H), 1,74 (м, 2H), 1,55 (м, 2H), 1,40-1,48 (м, 4H).

Пример 41: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-4-ил)амино)бензамида

Соединение 41

К перемешанному раствору трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1 эквив.) и морфолина (5 эквив.) в метаноле (5 мл, 0,3 ммоль) добавляли уксусную кислоту (1 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли восстановитель NaBH3CN (1 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата. Затем указанное соединение растворяли в DCM (5 мл) и охлаждали до 0°C. К нему добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По завершении реакции, реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали путем промывания растворителем с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 40%). ЖХ/МС: 517,25 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,07% (детекция при 254 нм) (Rt 3,913; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,48 (с, 1H), 10,08 (шир. с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,57 (шир. с, 1H), 8,23 (д, 2H, J=7,6 Гц), 8,18 (с, 1H), 7,60 (д, 1H, J=8 Гц), 7,50 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,49 (д, 2H), 4,30 (с, 2H), 3,25 (д, 2H), 3,16 (с, 1H), 2,89 (м, 2H), 2,83 (с, 6H), 2,64 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,81 (шир. с, 4H).

Пример 42: Синтез 5-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 42

Стадия 1: Синтез метил-5-бром-3-(((1s,4s)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(метил)амино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору менее полярного цис-изомера, метил-5-бром-3-(((1s,4s)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата, (4 г, 9,09 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли карбонат цезия (5,9 г, 18,18 ммоль) и метилйодид (6,45 г, 45,45 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и промывали собранные твердые вещества этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии с получением метил-5-бром-3-(((1s,4s)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(метил)амино)-2-метилбензоата (1,4 г, 34,14%).

Стадия 2: Синтез трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К раствору метил-5-бром-3-(((1s,4s)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(метил)амино)-2-метилбензоата (1,3 г, 2,86 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли водный NaOH (0,23 г, 5,72 ммоль), и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Этанол удаляли в условиях пониженного давления, и подкисляли смесь до pH добавлением разбавленной HCl и до pH 4 добавлением лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали giving с получением соответствующей кислоты (1,13 г, 90,1%).

Затем кислоту (1,13 г, 2,57 ммоль) растворяли в DMSO (10 мл) и добавляли к ней 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,87 г, 5,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляли PyBOP (2,23 г, 4,28 ммоль). Затем продолжали перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь выливали на ледяную воду. Полученный осадок фильтровали, промывали ацетонитрилом и очищали методом колоночной хроматографии с получением трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,8 г, 48,7%).

Стадия 3: Синтез трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (1 эквив.) и 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.). Затем раствор продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували реакционную смесь аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,08 г, 45,71%).

Стадия 4: Синтез 5-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Перемешанный раствор трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,08 г) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,06 г, 88,2%). ЖХ/МС: 572,40 (M+1)+; ВЭЖХ: 95,39% (детекция при 254 нм) (Rt 3,719; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 10,05 (шир. с, 1H), 8,19 (т, 1H), 7,74-7,78 (м, 4H), 7,56 (д, 2H, J=6,8 Гц), 7,46 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,38 (шир. с, 2H), 4,29 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,95 (м, 2H), 3,60-3,63 (м, 2H), 3,27-3,30 (м, 2H), 3,13-3,19 (м, 4H), 2,54 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,86 (м, 2H), 1,59-1,64 (м, 4H), 1,49-1,51 (м, 2H).

Пример 43: Синтез 5-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 43

Стадия 1: Синтез 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты

К перемешанному раствору 2-метил-3-нитробензойной кислоты (50 г, 276,2 ммоль) в конц. H2SO4 (200 мл) при комнатной температуре порциями добавляли 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (43,4 г, 151,8 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали на ледяную воду; выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением целевого соединения, 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты (71,7 г, 99,9%), которую использовали как есть в последующих реакциях.

Стадия 2: Синтез метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата

К перемешанному раствору 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты (287 г, 1103 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли карбонат натрия (468 г, 4415 ммоль) и метилйодид (626,63 г, 4415 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 8 ч. Выпавшие в осадок твердые вещества фильтровали и промывали диэтиловым эфиром (5 раз). Объединенные органические фильтраты сушили, концентрировали в условиях пониженного давления с получением целевого соединения, метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата (302 г, 99%), которое использовали как есть в последующих реакциях.

Стадия 3: Синтез метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата

К перемешанному раствору метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата (150 г, 544 ммоль) в этаноле (750 мл) при перемешивании добавляли хлорид аммония (150 г, 2777 ммоль), растворенный в воде (750 мл), и железный порошок (93,3 г, 1636 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и промывали собранные твердые вещества водой и этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили и концентрировали в условиях пониженного давления с получением целевого соединения, метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата, который использовали как есть в последующих реакциях.

Стадия 4: Синтез метил-5-бром-3-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (5,0 г, 20,6 ммоль) и трет-бутил-(4-оксоциклогексил)карбамата (5,6 г, 26,7 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (1,2 г, 20,57 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (1,6 г, 26,74 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии (дважды), элюируя этилацетатом/гексаном, с получением 4 г (44%) менее полярного цис-изомера, метил-5-бром-3-(((1s,4s)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата (с примесью некоторого количества исходного вещества), и 3 г (33%) чистого более полярного транс-изомера, метил-5-бром-3-(((1r,4r)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата.

Стадия 5: Синтез метил-5-бром-3-(((1r,4r)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(метил)амино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору более полярного транс-изомера, метил-5-бром-3-(((1r,4r)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата, (3 г, 6,81 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли карбонат цезия (4,4 г, 13,62 ммоль) и метилйодид (4,83 г, 34,05 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и промывали твердые вещества этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного целевого соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии с получением метил-5-бром-3-(((1r,4r)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(метил)амино)-2-метилбензоата (1,3 г, 43,33%).

Стадия 6: Синтез трет-бутил-((1r,4r)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К раствору метил-5-бром-3-(((1r,4r)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(метил)амино)-2-метилбензоата (1,3 г, 2,86 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли водный NaOH (0,23 г, 5,72 ммоль), и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После завершения реакции, метанол удаляли в условиях пониженного давления, и подкисляли остаток до pH 6 добавлением разбавленной HCl и до pH 4 добавлением лимонной кислоты. Подкисленную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали с получением соответствующей кислоты (1 г, 83%).

Полученную кислоту (1 г, 2,27 ммоль) растворяли в DMSO (5 мл) и добавляли 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,65 г, 4,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляли PyBOP (1,7 г, 3,4 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь выливали на ледяную воду. Полученный осадок фильтровали, промывали ацетонитрилом и очищали методом колоночной хроматографии с получением трет-бутил-((1r,4r)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,7 г, 53,8%).

Стадия 7: Синтез трет-бутил-((1r,4r)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1r,4r)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (1 эквив.) и 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували реакционную колбу аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-((1r,4r)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,07 г, 40%).

Стадия 8: Синтез 5-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Перемешанный раствор трет-бутил-((1r,4r)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,07 г) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,05 г, 84,74%). ЖХ/МС: 572,60 (M+1)+; ВЭЖХ: 88,92% (детекция при 254 нм) (Rt 3,546; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 10,05 (шир. с, 1H), 8,16 (т, 1H), 7,74-7,76 (м, 4H), 7,56 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,38 (шир. с, 2H), 4,28 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,95 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 3,12 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,74 (т, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,20 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 1,93-1,95 (м, 2H), 1,74-1,77 (м, 2H), 1,54-1,57 (м, 2H), 1,28-1,31 (м, 2H).

Пример 44: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 44

Стадия 1: Синтез 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты

К перемешанному раствору 2-метил-3-нитробензойной кислоты (100 г, 552 ммоль) в конц. H2SO4 (400 мл) при комнатной температуре порциями добавляли 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (88 г, 308 ммоль), а затем перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали на ледяную воду, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением целевого соединения в виде твердого вещества (140 г, 98%). Выделенное соединение переносили непосредственно на последующую стадию. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,31 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 2,43 (с, 3H).

Стадия 2: Синтез метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата

К перемешанному раствору 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты (285 г, 1105 ммоль) в DMF (2,8L) при комнатной температуре добавляли карбонат натрия (468 г, 4415 ммоль), а затем добавляли метилйодид (626,6 г, 4415 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 8 ч. После завершения реакции (по данным мониторинга методом ТСХ), реакционную смесь фильтровали (для удаления карбоната натрия) и промывали этилацетатом (1 л ×3). Объединенный фильтрат промывали водой (3 л ×5), и экстрагировали водную фазу введением в этилацетат (1 л ×3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (290 г, выход 97%). Выделенное соединение переносили непосредственно на последующую стадию. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,17 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 2,59 (с, 3H).

Стадия 3: Синтез метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата

К перемешанному раствору метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата (290 г, 1058 ммоль) в этаноле (1,5 л) добавляли водный хлорид аммония (283 г, 5290 ммоль, растворены в 1,5 л воды). Полученную смесь перемешивали при 80°C, и порциями добавляли к ней железный порошок (472 г, 8451 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным метода ТСХ), реакционную смесь фильтровали горячей через Celite®, слой целита промывали метанолом (5 л), а затем промывали 30% MeOH в DCM (5 л). Объединенный фильтрат концентрировали в условиях вакуума, полученный остаток разбавляли водным раствором бикарбоната натрия (2 л) и экстрагировали этилацетатом (5 л ×3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (220 г, 85%). Соединение переносили непосредственно на последующую стадию. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,37 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,80 (шир. с, 2H), 2,31 (с, 3H).

Стадия 4: Синтез метил-5-бром-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата

К перемешанному раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (15 г, 61,5 ммоль) и дигидро-2H-пиран-4(3)-она (9,2 г, 92 ммоль) в дихлорэтане (300 мл) добавляли уксусную кислоту (22 г, 369 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (39 г, 184 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции (по данным метода ТСХ), к реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия до достижения pH 7-8. Органическую фазу разделяли, и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), элюируя этилацетатом/гексаном, с получением целевого соединения в виде твердого вещества (14 г, 69%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,01 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 5,00 (д, 1H, J=7,6 Гц), 3,84-3,87 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,54-3,56 (м, 1H), 3,43 (т, 2H, J=12 Гц), 2,14 (с, 3H), 1,81-1,84 (м, 2H), 1,47-1,55 (м, 2H).

Стадия 5: Синтез метил-5-бром-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору метил-5-бром-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата (14 г, 42,7 ммоль) в дихлорэтане (150 мл) добавляли ацетальдегид (3,75 г, 85,2 ммоль) и уксусную кислоту (15,3 г, 256 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь охлаждали до 0°C, и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (27 г, 128 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции (по данным метода ТСХ), к реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия до достижения pH 7-8, органическую фазу разделяли, и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), элюируя этилацетатом/гексаном, с получением целевого соединения в виде вязкой жидкости (14 г, 93%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,62 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 3,80 (шир. с, 5H), 3,31 (т, 2H), 2,97-3,05 (м, 2H), 2,87-2,96 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 1,52-1,61 (м, 2H), 1,37-1,50 (м, 2H), 0,87 (т, 3H, J=6,8 Гц).

Стадия 6: Синтез 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамида

К перемешанному раствору 5-бром-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензоата (14 г, 39,4 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли водный NaOH (2,36 г, 59,2 ммоль в 25 мл воды), и перемешивали полученную смесь при 60°C в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным метода ТСХ), удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и подкисляли полученный остаток добавлением 1 н. HCl до достижения pH 7, а затем добавляли водный раствор лимонной кислоты до достижения pH 5-6. Водный слой экстрагировали 10% MeOH в DCM (200 мл ×3), объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением соответствующей кислоты (14 г, 100%).

Полученную выше кислоту (14 г, 40,9 ммоль) растворяли в DMSO (70 мл), и добавляли к ней 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (12,4 г, 81,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли PYBOP (31,9 г, 61,4 ммоль), и продолжали перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции (по данным метода ТСХ), реакционную смесь выливали на ледяную воду (700 мл), перемешивали в течение 30 минут, выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой (500 мл) и сушили на воздухе. Полученное твердое вещество перемешивали ацетонитрилом (75 мл ×2), фильтровали и сушили на воздухе. Полученное твердое вещество снова перемешивали с 5% MeOH в DCM (100 мл), фильтровали и полностью высушивали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (14 г, 74%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (с, 1H), 8,23 (т, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,23 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,81 (д, 2H, J=10,4 Гц), 3,20-3,26 (м, 2H), 3,00-3,07 (м, 1H), 2,91-2,96 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,58-1,60 (м, 2H), 1,45-1,50 (м, 2H), 0,78 (т, 3H, J=6,8 Гц).

Стадия 7: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

К перемешанному раствору 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамида (14 г, 29,5 ммоль) в смеси диоксан/вода (70 мл/14 мл) добавляли 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолин (13,4 г, 44,2 ммоль), а затем добавляли Na2CO3 (11,2 г, 106,1 ммоль). Раствор продували аргоном в течение 15 минут, затем добавляли Pd(PPh3)4 (3,40 г, 2,94 ммоль), и снова продували раствор аргоном еще в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. После завершения реакции (по данным метода ТСХ), реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное соединение очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), элюируя метанолом/DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (12 г, 71%). Аналитические данные: ЖХ/МС: 573,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,5% (детекция при 254 нм) (Rt 3,999; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,19 (т, 1H), 7,57 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,36-7,39 (м, 3H), 7,21 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=2,8 Гц), 3,82 (д, 2H, J=9,6 Гц), 3,57 (шир. с, 4H), 3,48 (с, 2H), 3,24 (т, 2H, J=10,8 Гц), 3,07-3,09 (м, 2H), 3,01 (м, 1H), 2,36 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,64-1,67 (м, 2H), 1,51-1,53 (м, 2H), 0,83 (т, 3H, J=6,4 Гц).

Стадия 8: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида тригидрохлорида

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид (12 г, 21,0 ммоль) растворяли в растворе HCl в метаноле (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После 3 часов перемешивания, реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество перемешивали с эфиром (100 мл ×2) с получением целевой соли в виде твердого вещества (11 г, 77%). Аналитические данные для тригидрохлорида: ЖХ/МС: 573,40 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,1% (детекция при 254 нм) (Rt 3,961; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (D2O 400 МГц) δ 7,92 (шир. с, 1H,) 7,80 (с, 1H), 7,77 (д, 2H, J=8 Гц), 7,63 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,09-4,11 (м, 4H), 3,95-3,97 (м, 2H), 3,77 (т, 3H, J=10,4 Гц), 3,44-3,47 (м, 3H), 3,24-3,32 (м, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,01 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,04 (т, 3H, J=6,8 Гц).

Пример 45: Синтез 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 45

Стадия 1: Синтез трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1r,4r)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (1 эквив.) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и продували реакционную колбу аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,07 г, 46,6%).

Стадия 2: Синтез 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Перемешанный раствор трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,07 г) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,07 г, 98,59%). ЖХ/МС: 477,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,16% (детекция при 254 нм) (Rt 3,796; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,08 (т, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,74 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,26 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,84 (с, 3H), 2,96 (шир. с, 1H), 2,73 (шир. с, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,92-1,95 (м, 2H), 1,74-1,77 (м, 2H), 1,48-1,57 (м, 2H), 1,23-1,32 (м, 2H).

Пример 46: Синтез 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 46

Стадия 1: Синтез трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (1 эквив.) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.). Затем раствор продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували реакционную смесь аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,05 г, 33,3%).

Стадия 2: Синтез 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Перемешанный раствор трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,05 г) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,03 г, 73,1%). ЖХ/МС: 477,30 (M+1)+; ВЭЖХ: 98,76% (детекция при 254 нм) (Rt 3,862; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,08-8,12 (м, 2H), 7,76-7,81 (м, 4H), 7,33 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,27 (д, 2H, J=4 Гц), 3,83 (с, 3H), 3,16 (м, 2H), 2,50 (3H сливается с пиком растворителя), 2,22 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,84 (м, 2H), 1,57-1,63 (м, 4H), 1,47-1,50 (м, 2H).

Пример 47: Синтез 5-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 47

Стадия 1: Синтез трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (1 эквив.) и N,N-диметил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанамина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.). Затем раствор продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували реакционную смесь аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,100 г, 61%).

Стадия 2: Синтез 5-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Перемешанный раствор трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4'-((диметиламино)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,10 г) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,05 г, 59,5%). ЖХ/МС: 530,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 97,13% (детекция при 254 нм) (Rt 3,672; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,44 (с, 1H), 9,47 (шир. с, 1H), 8,17 (т, 1H), 7,74-7,76 (м, 4H), 7,55 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,44 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,30 (м, 4H), 3,12 (м, 2H), 2,74 (с, 6H), 2,54 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,84 (шир. с, 2H), 1,59-1,63 (м, 4H), 1,48 (м, 2H).

Пример 48: Синтез 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 48

Стадия 1: Синтез трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (1 эквив.) и 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.). Затем раствор продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и снова продували реакционную смесь аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,120 г, 75,4%).

Стадия 2: Синтез 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Перемешанный раствор трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,10 г) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,06 г, 58,82%). ЖХ/МС: 576,40 (M+1)+; ВЭЖХ: 96,89% (детекция при 254 нм) (Rt 3,481; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,08 (т, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,74-7,79 (м, 3H), 7,34 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,51 (шир. с, 2H), 4,27 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,16 (м, 6H), 2,50 (3H сливается с пиком растворителя), 2,23 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,84 (шир. с, 2H), 1,57-1,63 (м, 4H), 1,47-1,49 (м, 2H), [3 H сливается с пиком растворителя].

Пример 49: Синтез 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

Соединение 49

Стадия 1: Синтез трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1s,4s)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,5 г, 8,71 ммоль) и (6-формилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,264 г, 1,13 ммоль) в смеси диоксан/вода (10 мл + 2 мл) добавляли Na2CO3 (0,333 г, 2,8 ммоль). Затем раствор продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 г, 0,086 ммоль), и снова продували раствор аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,3 г, 57,3%).

Стадия 2: Синтез трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (1 эквив.) и морфолина (5 эквив.) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (2,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали неочищенный продукт методом колоночной хроматографии с получением трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата.

Стадия 3: Синтез 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

Перемешанный раствор трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, и очищали продукт путем промывания растворителем с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,1 г, 94,33%). ЖХ/МС: 573,45 (M+1)+; ВЭЖХ: 98,94% (детекция при 254 нм) (Rt 3,618; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,19-8,21 (м, 2H), 7,80 (с, 3H), 7,60 (д, 1H, J=8 Гц), 7,49 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,52 (шир. с, 2H), 4,29 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,83 (шир. с, 4H), 3,27 (м, 4H), 3,14-3,21 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,87 (шир. с, 2H), 1,59-1,64 (м, 4H), 1,49-1,51 (м, 2H).

Пример 50: Синтез 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

Соединение 50

Стадия 1: Синтез трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1r,4r)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,4 г, 0,696 ммоль) и (6-формилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,21 г, 0,906 ммоль) в смеси диоксан/вода (8 мл + 2 мл) добавляли Na2CO3 (0,332 г, 3,13 ммоль). Затем реакционный раствор продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,080 г, 0,069 ммоль), и снова проводили продувание аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,28 г, 66,98%).

Стадия 2: Синтез трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (1 эквив.) и морфолина (5 эквив.) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (2,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата.

Стадия 3: Синтез 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

Перемешанный раствор трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли к нему TFA (2 мл). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, и очищали твердый продукт путем промывания растворителем с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,07 г, 82,3%). ЖХ/МС: 573,40 (M+1)+; ВЭЖХ: 91,56% (детекция при 254 нм) (Rt 3,591; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,19-8,22 (м, 2H), 7,78 (шир. с, 3H), 7,61 (д, 1H, J=8 Гц), 7,40 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,52 (шир. с, 2H), 4,28 (д, 2H, J=3,2 Гц), 3,84 (шир. с, 4H), 3,27 (шир. с, 4H), 2,97 (шир. с, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,93 (м, 2H), 1,74-1,76 (м, 2H), 1,54-1,57 (м, 2H), 1,28-1,31 (м, 2H).

Пример 51: Синтез 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Соединение 51

Стадия 1: Синтез трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1r,4r)-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (1 эквив.) и 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолина (1,2 эквив.) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (3,6 эквив.), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 эквив.), и продували реакционную колбу аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,08 г, 45,45%).

Стадия 2: Синтез 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Перемешанный раствор трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (0,08 г) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,07 г, 86,41%). ЖХ/МС: 576,45 (M+1)+; ВЭЖХ: 98,26% (детекция при 254 нм) (Rt 3,413; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,08 (т, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,53 (т, 2H), 4,27 (д, 2H, J=3,6 Гц), 2,97-3,16 (м, 4H), 2,67-2,71 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,92-1,94 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,52-1,55 (м, 2H), 1,23-1,29 (м, 2H).

Пример 52: Синтез 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида

Соединение 52

Стадия 1: Синтез трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (1 эквив.) и диметиламина (5 эквив.) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (2,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали неочищенный продукт методом колоночной хроматографии с получением трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата.

Стадия 2: Синтез 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида

Перемешанный раствор трет-бутил-((1s,4s)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, и очищали продукт путем промывания растворителем с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,07 г, 93,3%). ЖХ/МС: 531,25 (M+1)+; ВЭЖХ: 97,59% (детекция при 254 нм) (Rt 3,680; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,20 (д, 2H, J=5,2 Гц), 7,80 (шир. с, 3H), 7,59 (д, 1H, J=8 Гц), 7,51 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,48 (шир. с, 2H), 4,29 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,21 (м, 1H), 3,14-3,16 (м, 1H), 2,83 (с, 6H), 2,55 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,86 (шир. с, 2H), 1,59-1,64 (м, 4H), 1,49-1,51 (м, 2H).

Пример 53: Синтез 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида

Соединение 53

Стадия 1: Синтез трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата (1 эквив.) и диметиламина (5 эквив.) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (2,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата.

Стадия 2: Синтез 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида

Перемешанный раствор трет-бутил-((1r,4r)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)(метил)амино)циклогексил)карбамата в DCM (5 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли к нему TFA (2 мл). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, и очищали твердый продукт путем промывания растворителем с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,05 г, 66,6%). ЖХ/МС: 531,30 (M+1)+; ВЭЖХ: 97,59% (детекция при 254 нм) (Rt 3,564; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,20 (шир. с, 2H), 7,78 (шир. с, 2H), 7,59 (д, 1H, J=6 Гц), 7,41 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,48 (шир. с, 2H), 4,29 (м, 2H), 2,97 (шир. с, 2H), 2,83 (с, 6H), 2,66 (с, 3H), 2,21 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 1,93 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,55-1,57 (м, 2H), 1,28-1,31 (м, 2H).

Пример 54: Синтез 3-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

Соединение 54

Соединение 54 получали способом, сходным с описанным в примере 57.

Аналитические данные: ЖХ/МС: 615,55 (M+1)+; ВЭЖХ: 98,75% (детекция при 254 нм) (Rt 3,854; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,18 (т, 1H), 8,02 (д, 1H, J=8 Гц), 7,67 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,49 (д, 1H, J=8 Гц), 7,35 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,59-3,61 (м, 4H), 3,47-3,55 (м, 2H), 2,76 (т, 2H, J=4 Гц), 2,65 (с, 3H), 2,42 (шир. с, 4H), 2,21 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,78-1,90 (м, 2H), 1,68-1,74 (м, 5H), 1,48-1,57 (м, 2H), 1,03-1,23 (м, 2H).

Пример 55: Синтез 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-((диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида

Соединение 55

Стадия 1: Синтез 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамид

К 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамиду (0,65 г, 1,25 ммоль) и (6-формилпиридин-3-ил)бороновой кислоте (0,38 г, 1,63 ммоль) в смеси диоксан/вода (10 мл + 2 мл) добавляли Na2CO3 (0,48 г, 4,53 ммоль), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли, Pd(PPh3)4 (0,14 г, 0,12 ммоль), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. По завершении реакции, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением цис-изомера 3-((4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамида (0,35 г, 51,16%).

Стадия 2: Синтез

К перемешанному раствору 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и диметиламина (5 эквив.) в 5 мл MeOH (0,3 ммоль) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Затем добавляли NaBH3CN (1,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле, или как указано, с получением указанного в заголовке соединения (0,006 г, 3,2%). ЖХ/МС: 573,40 (M+1)+; ВЭЖХ: 95,52% (детекция при 254 нм) (Rt 3,899; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,20 (т, 1H), 8,14 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,78 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,55 (д, 1H, J=8 Гц), 7,44 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=3,2 Гц), 4,26 (шир. с, 1H), 3,71 (шир. с, 1H), 3,01 (шир. с, 1H), 2,61-2,66 (м, 8H), 2,28 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,81 (м, 5H), 1,56 (м, 2H), 1,40-1,46 (м, 2H), 1,23 (м, 2H), [2H сливается с пиком растворителя].

Пример 56: Синтез 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида

Соединение 56

Соединение 56 получали в той же реакции, что и соединение 55. ЖХ/МС: 546,40 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,40% (детекция при 254 нм) (Rt 3,845; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,20 (т, 1H), 8,04 (д, 1H, J=8 Гц), 7,77 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,52 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,40 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 5,45 (т, 1H, J=5,2 Гц), 4,59 (д, 2H, J=5,6 Гц), 4,27 (д, 2H, J=4 Гц), 3,71 (шир. с, 1H), 3,00 (шир. с, 1H), 2,60 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,81 (м, 5H), 1,56 (м, 2H), 1,40-1,48 (м, 4H).

Пример 57: Синтез 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

Соединение 57

К перемешанному раствору 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамида (1 эквив.) и морфолина (5 эквив.) в 5 мл MeOH (0,3 ммоль) добавляли уксусную кислоту (2 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Затем добавляли NaBH3CN (1,5 эквив.), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле, или как указано, с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 43%). ЖХ/МС: 615,40 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,64% (детекция при 254 нм) (Rt 3,900; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,19 (т, 1H), 8,01 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,77 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,50 (д, 1H, J=8 Гц), 7,40 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,71 (шир. с, 1H), 3,59-3,61 (м, 4H), 3,50 (т, 1H, J=4,4 Гц), 3,00 (шир. с, 1H), 2,68 (т, 1H, J=4,4 Гц), 2,60 (с, 3H), 2,42 (шир. с, 4H), 2,27 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,81 (м, 5H), 1,56 (м, 2H), 1,40-1,45 (м, 2H), 1,16-1,29 (м, 2H).

Пример 59: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-5-(пропил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 59

Стадия 1: Синтез метил-5-бром-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата

К перемешанному раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (15 г, 61,5 ммоль) и дигидро-2H-пиран-4(3)-она (9,2 г, 92 ммоль) в дихлорэтане (300 мл) добавляли уксусную кислоту (22 г, 369 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего реакционную смесь охлаждали до 0°C, и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (39 г, 183,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли водный бикарбонат натрия для корректировки значения pH до 7-8. Органическую фазу разделяли, и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), элюируя этилацетатом/гексаном, с получением метил-5-бром-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата в виде не совсем белого твердого вещества (14 г, 69%).

Стадия 2: Синтез метил-5-бром-2-метил-3-(пропил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата

К перемешанному раствору 5-бром-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата (1 г, 3,04 ммоль) и пропиональдегида (0,354 г, 6,09 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли уксусную кислоту (1,12 г, 18,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем при 0°C добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,94 г, 9,14 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и добавляли к остатку воду. Смесь экстрагировали DCM. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии с получением метил-5-бром-2-метил-3-(пропил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата (0,96 г, 85,7%).

Стадия 3: Синтез 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пропил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида

К раствору 5-бром-2-метил-3-(пропил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата (0,96 г, 2,59 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли водный NaOH (0,156 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Затем удаляли этанол в условиях пониженного давления, и подкисляли остаток до pH 6 с использованием разбавленной HCl и до pH 4 добавлением лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили, фильтровали и концентрировали с получением соответствующей кислоты (0,8 г, 86,67%).

Полученную кислоту (0,8 г, 2,24 ммоль) растворяли в DMSO (5 мл), и добавляли 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,683 г, 4,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего к ней добавляли PyBOP (1,75 г, 3,36 ммоль), и продолжали перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь выливали на ледяную воду и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные экстракты сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем промывания растворителем с получением 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пропил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (0,9 г, 81,8%).

Стадия 4: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-5-(пропил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

К перемешанному раствору 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пропил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамида (0,2 г, 0,412 ммоль) и 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина (0,148 г, 0,488 ммоль) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (0,108 г, 1,01 ммоль), и продували реакционную смесь аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,048 г, 0,042 ммоль), и снова продували реакционную смесь аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 83,68%). ЖХ/МС: 587,40 (M+1)+; ВЭЖХ: 98,68% (детекция при 254 нм) (Rt 4,257; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 8,19 (т, 1H, J=4,8 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8 Гц), 7,38 (т, 3H, J=8 Гц), 7,19 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,28 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,82-3,85 (м, 2H), 3,57 (м, 4H), 3,48 (с, 2H), 3,23 (т, 2H, J=10,8 Гц), 2,94-3,02 (м, 3H), 2,36 (шир. с, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,56-1,65 (м, 4H), 1,20-1,25 (м, 2H), 0,76 (т, 3H, J=6,8 Гц).

Пример 60: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(изобутил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 60

Стадия 1: Синтез метил-5-бром-3-(изобутил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору метил-5-бром-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата (1 г, 3,04 ммоль) и изобутиральдегида (1,09 г, 15,24 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли уксусную кислоту (0,456 г, 7,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (0,522 г, 7,56 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Затем удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенный продукт методом колоночной хроматографии с получением метил-5-бром-3-(изобутил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензоата (0,52 г, 54,33%).

Стадия 2: Синтез 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изобутил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамида

К раствору метил-5-бром-3-(изобутил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензоата (0,5 г, 1,30 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли водный NaOH (0,104 г, 2,61 ммоль), и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Затем удаляли этанол в условиях пониженного давления, и подкисляли до pH 6 добавлением разбавленной HCl и до pH 4 добавлением лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили и концентрировали с получением соответствующей кислоты (0,375 г, 76,9%).

Полученную выше кислоту (0,350 г, 9,45 ммоль) растворяли в DMSO (5 мл), и добавляли 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,283 г, 18,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляли PyBOP (0,737 г, 14,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали на ледяную воду, полученный осадок собирали и очищали путем промывания растворителем с получением 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изобутил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамида (0,2 г, 42,01%).

Стадия 3: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(изобутил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

К перемешанному раствору 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изобутил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамида (0,14 г, 0,277 ммоль) и 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина (0,100 г, 0,333 ммоль) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (0,108 г, 1,01 ммоль), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,032 г, 0,027 ммоль), и снова продували реакционную смесь аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,039 г, 23,49%). ЖХ/МС: 601,30 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,88% (детекция при 254 нм) (Rt 5,225; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (с, 1H), 9,83 (шир. с, 1H), 8,20 (т, 1H), 7,73 (д, 2H, J=8 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8 Гц), 7,43 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,39 (шир. с, 2H), 4,28 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,95-3,98 (м, 2H), 3,85-3,87 (м, 2H), 3,62 (т, 2H, J=11,2 Гц), 3,15-3,31 (м, 9H), 2,84 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,62 (шир. с, 2H), 1,37-1,40 (м, 2H), 0,80 (д, 6H, J=6 Гц).

Пример 61: Синтез 5-((циклопропилметил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 61

Стадия 1: Синтез метил-5-бром-3-((циклопропилметил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензоата

К перемешанному раствору метил-5-бром-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата (1 г, 3,04 ммоль) и циклопропанкарбальдегида (1,06 г, 15,24 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли уксусную кислоту (0,456 г, 7,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем при 0°C добавляли цианборгидрид натрия (0,488 г, 7,62 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Затем удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и очищали неочищенный продукт методом колоночной хроматографии с получением метил-5-бром-3-((циклопропилметил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензоата (0,275 г, 23,70%).

Стадия 2: Синтез 5-бром-3-((циклопропилметил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида

К раствору метил-5-бром-3-((циклопропилметил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензоата (0,275 г, 0,943 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли водный NaOH (0,056 г, 1,45 ммоль), и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Затем удаляли этанол в условиях пониженного давления, и подкисляли до pH 6 добавлением разбавленной HCl и до pH 4 добавлением лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили и концентрировали с получением соответствующей кислоты (0,25 г, 93,28%).

Полученную кислоту (0,250 г, 0,68 ммоль) растворяли в DMSO (3 мл), и добавляли 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (0,155 г, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляли PyBOP (0,708 г, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали на ледяную воду, полученный осадок собирали и очищали путем промывания растворителем с получением 5-бром-3-((циклопропилметил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (0,25 г, 73,31%).

Стадия 3: Синтез 5-((циклопропилметил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

К перемешанному раствору 5-бром-3-((циклопропилметил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (0,25 г, 0,499 ммоль) и 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина (0,181 г, 0,598 ммоль) в смеси диоксан/вода (5 мл + 1 мл) добавляли Na2CO3 (0,19 г, 1,79 ммоль), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,057 г, 0,049 ммоль), и снова продували реакционную смесь аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата (0,085 г, 28,52%). ЖХ/МС: 599,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,21% (детекция при 254 нм) (Rt 4,191; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,51 (с, 1H), 9,83 (шир. с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,77 (д, 2H, J=6,4 Гц), 7,53-7,58 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,39 (шир. с, 2H), 4,29 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,95-3,98 (м, 2H), 3,59-3,65 (м, 2H), 3,31-3,21 (м, 5H), 3,05-3,16 (м, 3H), 2,93 (м, 2H), 2,32 (м, 4H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,65 (шир. с, 2H), 1,50 (м, 2H), 0,66 (шир. с, 1H), 0,28 (д, 2H, J=7,2 Гц).

Пример 62: Синтез 5-(бутил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 62

Соединение 62 получали способом, сходным с описанным в примере 61.

Аналитические данные для трифторацетата: ЖХ/МС: 601,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,41% (детекция при 254 нм) (Rt 4,482; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (с, 1H), 9,89 (шир. с, 1H), 8,22 (т, 1H), 7,75 (д, 2H, J=8 Гц), 7,57 (д, 2H, J=8 Гц), 7,44 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,39 (шир. с, 2H), 4,28 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,95-3,98 (м, 3H), 3,83-3,86 (м, 4H), 3,21-3,30 (м, 4H), 3,08-3,11 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,62 (м, 4H), 1,20 (м, 4H), 0,79 (т, 3H, J=6,4 Гц).

Пример 63: Синтез 5-((циклобутилметил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида

Соединение 63

Соединение 63 получали способом, сходным с описанным в примере 61.

Аналитические данные: ЖХ/МС: 613,35 (M+1)+; ВЭЖХ: 99,25% (детекция при 254 нм) (Rt 4,586; Способ: колонка YMC ODS-A 150 мм ×4,6 мм × 5 мкм; подвижная фаза: A (0,05% TFA в воде)/B (0,05% TFA в ацетонитриле); объем инжекции: 10 мкл, температура колонки: 30°C; скорость потока: 1,4 мл/мин; градиент: 5% B→95% B в течение 8 мин, выдерживание в течение 1,5 мин, 9,51-12 мин 5% B); 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (с, 1H), 8,18 (т, 1H), 7,56 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,41 (с, 1H), 7,37 (д, 2H, J=8 Гц), 7,20 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,45 (м, 2H), 4,28 (д, 2H, J=4 Гц), 3,83-3,85 (м, 2H), 3,57 (м, 3H), 3,48 (с, 2H), 3,19-3,22 (м, 2H), 3,08 (шир. с, 2H), 2,86 (м, 1H), 2,36 (м, 4H), 2,20 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 1,70-1,78 (м, 4H), 1,56-1,63 (м, 6H).

Пример 64: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамида

Соединение 64

Стадия 1: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамида

К перемешанному раствору 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамида (1 г, 2,15 ммоль) и (6-формилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,539 г, 2,31 ммоль) в смеси диоксан/вода (15 мл +3 мл) добавляли Na2CO3 (0,82 г, 7,74 ммоль), и продували раствор аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,288 г, 0,25 ммоль), и снова продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную массу нагревали при 80°C в течение 2 ч. По завершении реакции, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2<