Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль



Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль

 


Владельцы патента RU 2632253:

ФУДЖИФИЛМ КОРПОРЭЙШН (JP)

Изобретение относится к соединению общей формулы [1]-(1):

где R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы, R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами, R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C1-3 алкильной группы или C1-6 алкоксигруппы; R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу; R9a представляет собой C1-6 алкоксигруппу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C1-3 алкильной группы, или N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы, С3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильнойгруппы, C1-6 алкокси группы, или пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, или R15 и R16 могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группы, R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; аминогруппы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкиламиногруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы; Х представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C1-6 алкоксигруппы, и Х представляет собой С2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-С(=O), где R22 представляет собой атом водорода. Соединения являются ингибитором Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), который может быть использован в качестве терапевтического средства для лечения острого миелолейкоза (AML). 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 261 табл., 70 пр.

 

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к азотсодержащему гетероциклическому соединению или его соли, которое может быть использовано в качестве ингибитора Fms-подобной тирозинкиназы 3.

Предшествующий уровень техники

[0002]

Fms-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3) представляет собой белок, относящийся к III классу рецепторных тирозинкиназ, и содержит пять иммуноглобулин-подобных мотивов в N-концевом внеклеточном домене и два киназных домена на C-конце. Экспрессия FLT3 наблюдается на нормальных CD34-положительных клетках-предшественниках в костном мозге человека и предшественниках дендритных клеток и играет важную роль в пролиферации, дифференцировке и т.д. этих клеток (не патентный документ 1). Далее, лиганд (FL) FLT3 экспрессируется стромальными клетками и T-клетками костного мозга и является одним из цитокинов, которые воздействуют на цитогенез многих видов гематогенных систем и стимулируют пролиферацию стволовых клеток, клеток-предшественников, дендритных клеток и природных киллерных клеток посредством взаимодействия с другими факторами роста.

FLT3 димеризуется при связывании с FL и активируется путем автофосфорилирования. В результате индуцируется фосфорилирование PI3, а также AKT и ERK в пути передачи сигнала RAS. FLT3 играет важную роль в пролиферации и дифференцировке гематопоэтических клеток.

В нормальном костном мозге экспрессия FLT3 ограничена до ранних клеток-предшественников, но при раке крови FLT3 экспрессируется с высокой концентрацией, либо FLT3 вызывает мутацию и тем самым способствует пролиферации и злокачественному изменению карциномы посредством активации указанного выше пути передачи сигнала. Рак крови включает, например, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелолейкоз (AML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), острый недифференцированный лейкоз (AUL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), пролимфоцитарный лейкоз (PML), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML), Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL) у взрослых, миелодиспластический синдром (MDS) и миелопролиферативное нарушение (MPD).

Что касается AML среди различных видов рака крови, то имеется ряд способов лечения, эффективных в определенной степени, но часто наблюдаются рецидивы и резистентность, и он представляет собой все еще с трудном поддающийся лечению рак, так что пятилетний коэффициент выживаемости для этого рака составляет около 24% (в Соединенных Штатах Америки) (не патентный документ 2). Одной из причин его рецидива и резистентности является генная мутация клеток AML, и, в частности, наиболее часто подтверждается генная мутация FLT3. Известно, что генная мутация FLT3 включает внутреннюю тандемную дупликацию (ITD), мутацию, наблюдаемую рядом с мембраной (не патентный документ 3), и активирующую мутацию из части тирозинкиназы (не патентный документ 4), и FLT3 постоянно активируется, даже в отсутствие лиганда, усиливая пролиферацию злокачественных клеток.

Сообщалось, что мутация ITD, в частности, наблюдалась у приблизительно 30% пациентов с AML, и жизненный прогноз для пациентов с этой мутацией был плохим (не патентный документ 5).

Полагают, что подавление как активации FLT3, так и активации путем генной мутации, являются важными для лечения AML и улучшения прогноза, и была осуществлена разработка ингибитора FLT3.

Например, АС220 (Ambit) является соединением, которое селективно ингибирует тирозинкиназу типа III (FLT3, c-KIT, FMS, PDGFR), и оно разработано с прицелом на AML (патентный документ 1).

Кроме того, путем ковалентного связывания такого ингибирующего соединения с биологическим белком были созданы также лекарственные средства, показывающие превосходную стабильность. Например, Afatinib (BIBW2992) сообщил об ингибиторе EGFR, имеющим акриловую группу в молекуле (патентный документ 2).

Ссылки на известный уровень техники

Патентные документы

[0003]

Патентный документ 1: WO2007/109120A2

Патентный документ 2: Публикация не прошедшей экспертизу японской патентной заявки (Kohyo) № 2009-515851

Непатентные документы

[0004]

Не патентный документ 1: Brown P. et al., European Journal of Cancer, vol. 40, pp.707-721, 2004

Не патентный документ 2: American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, pp.9-24, 2012

Не патентный документ 3: Yokota S. et al., Leukemia, vol. 11, pp.1605-1609, 1997

Не патентный документ 4: Choudhary C. et al., Blood, vol. 106, pp.265-273, 2005

Не патентный документ 5: Kiyoi H. et al., Oncogene, vol. 21, pp.2555-2563, 2002

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель изобретения

[0005]

Весьма желательным является ингибитор FLT3, который может быть использован в качестве терапевтического средства при AML.

Средства для достижения цели

[0006]

Авторы настоящего изобретению провели различные исследования для решения указанной выше проблемы и в результате обнаружили, что соединение, представленное общей формулой [1]:

[Формула 1]

(в формуле R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, R2 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, или C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, R3 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, или C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или R2 и R3 могут быть связаны вместе с образованием атомной связи, R4 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу, m R5 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, m R6 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R5 и R6, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R13)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R13 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R13)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R13 имеет те же значения, что определены выше), n R7 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, n R8 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R7 и R8, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R14)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R14 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R14)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R14 имеет те же значения, что определены выше), R9 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной), R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R11 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, R12 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или карбамоильную группу, которая может быть замещенной, X1 представляет собой группу, представленную общей формулой [2]:

[Формула 2]

(в формуле X4 представляет собой дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, группу, представленную общей формулой [3]

[Формула 3]

(в формуле p R17 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или один R17, выбранный из p R17, может быть связан с R4 с образованием C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, (C1-3 алкилен)-O группы, которая может быть замещенной, (C1-3 алкилен)-N(R19) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), p R18 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R17 и R18, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R20)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R20 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R20)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R20 имеет те же значения, что определены выше), и p обозначает целое число от 1 до 6) или атомную связь, и X5 представляет собой атом кислорода, N(R21) (в формуле R21 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу, или R21, может быть связан с R4 с образованием C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной), C(=O), C(=O)-N(R21) (в формуле R21 имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь), X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, X3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкениленовую группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной, S(O)q-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной (в формуле q представляет собой 0, 1 или 2), N(R22)-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной (в формуле R22 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь, Z1 представляет собой атом азота или C(R23) (в формуле R23 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной), m обозначает целое число от 0 до 6, и n обозначает целое число от 0 до 6), или его соли могут быть использованы в качестве ингибитора FLT3, и разработали настоящее изобретение.

[0007]

Настоящее изобретение относится к следующему.

(1) Соединение, представленное общей формулой [1], как определено выше, или его соль.

(2) Соединение или его соль по пункту (1), где Z1 представляет собой атом азота.

(3) Соединение или его соль по пункту (1) или (2), где X3 представляет собой C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, или N(R22)-C(=O) (в формуле R22 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу).

(4) Соединение или его соль по пункту (1) или (2), где X3 представляет собой этиниленовую группу.

(5) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (4), где R1 представляет собой атом водорода, и R2 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

(6) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (4), где R1 представляет собой атом водорода, и R2 представляет собой C1-6 алкильную группу, замещенную ди(C1-6 алкил)амино группой.

(7) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (6), где R9 представляет собой N(R15)(R16) (в формуле R15 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной).

(8) Соединение или его соль по пункту (7), где R15 представляет собой атом водорода, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

(9) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (8), где R11 представляет собой атом водорода, и R12 представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

(10) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (8), где R11 представляет собой атом водорода, и R12 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной, пиридильную группу, которая может быть замещенной, пиразолильную группу, которая может быть замещенной, тиенильную группу, которая может быть замещенной, оксазолильную группу, которая может быть замещенной, тиазолильную группу, которая может быть замещенной, изотиазолильную группу, которая может быть замещенной, индазолильную группу, которая может быть замещенной, пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, хинолильную группу, которая может быть замещенной, изохинолильную группу, которая может быть замещенной, циннолинильную группу, которая может быть замещенной, фталазинильную группу, которая может быть замещенной, хиноксалинильную группу, которая может быть замещенной, бензофуранильную группу, которая может быть замещенной, или бензотиазолильную группу, которая может быть замещенной.

(11) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (10), где R4 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

(12) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (10), где R4 представляет собой атом водорода или метильную группу.

(13) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (12), где X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной.

(14) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (13), где X1 представляет собой группу, представленную общей формулой [2]:

[Формула 4]

(в формуле X4 представляет собой группу, представленную общей формулой [3]

[Формула 5]

(в формуле p R17 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, p R18 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, и p обозначает целое число от 1 до 6), и X5 представляет собой C(=O)-N(R21) (в формуле R21 представляет собой атом водорода)).

(15) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (14), где R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

(16) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (15), где R5, R6, R7 и R8 представляют собой атомы водорода.

(17) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (16), где R10 представляет собой атом водорода.

(18) Соединение, представленное общей формулой [1]-(1):

[Формула 6]

(в формуле

R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной,

R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной,

R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной,

R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую группу, которая может быть замещенной,

R9a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной),

R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной,

X2a представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, и

X3a представляет собой C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, или N(R22)-C(=O) (в формуле R22 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу) или его соль.

(19) Соединение или его соль по пункту (18), где R2a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, заместитель этой C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R2a, представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-3, ди(C1-6 алкил)амино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-3, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-3, и группа заместителей A-3 состоит из атома галогена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой.

(20) Соединение или его соль по пункту (18) или (19), где R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу.

(21) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (20), где R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу.

(22) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (21), где R17b и R18b представляют собой C1-6 алкильную группу, или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(=O).

(23) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (22), где R9a представляет собой N(R15)(R16) (в формуле R15 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной).

(24) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (23), где R12a представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной.

(25) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (24), где X2a представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной.

(26) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (25), где X3a представляет собой C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной.

(27) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (26).

(28) Фармацевтическая композиция по пункту (27), которая предназначена для лечения заболевания или состояния, связанного с FLT3.

(29) Фармацевтическая композиция по пункту (27), которая предназначена для лечения острого миелолейкоза.

(30) Ингибитор FLT3, содержащий соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (26).

[0008]

Настоящее изобретение также относится к следующему.

(a) Соединение, представленное общей формулой [1], как определено выше, или его соль, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.

(b) Соединение, представленное общей формулой [1], или его соль, предназначенное для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с FLT3, предпочтительно, для применения при лечении острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), острого миелолейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза (APL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелолейкоза (CML), хронического нейтрофильного лейкоза (CNL), острого недифференцированного лейкоза (AUL), анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), пролимфоцитарного лейкоза (PML), ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML), Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) у взрослых, миелодиспластического синдрома (MDS) или миелопролиферативного нарушения (MPD), более предпочтительно, для применения при лечении AML или APL, более того, предпочтительно, для применения при лечении AML.

(c) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой [1], или его соль вместе с фармацевтически приемлемой добавкой.

(d) Применение соединения, представленного общей формулой [1], или его соль при получении лекарственного средства для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с FLT3, предпочтительно, для использования при лечении острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), острого миелолейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза (APL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелолейкоза (CML), хронического нейтрофильного лейкоза (CNL), острого недифференцированного лейкоза (AUL), анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), пролимфоцитарного лейкоза (PML), ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML), Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) у взрослых, миелодиспластического синдрома (MDS) или миелопролиферативного нарушения (MPD), более предпочтительно, для использования при лечении AML или APL, более того, предпочтительно, для использования при лечении AML.

(e) Способ лечения заболевания или состояния, связанного с FLT3, предпочтительно, лечения острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), острого миелолейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза (APL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелолейкоза (CML), хронического нейтрофильного лейкоза (CNL), острого недифференцированного лейкоза (AUL), анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), пролимфоцитарного лейкоза (PML), ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML), Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) у взрослых, миелодиспластического синдрома (MDS) или миелопролиферативного нарушения (MPD), более предпочтительно, лечения AML или APL, более того, предпочтительно, лечения AML, который включает стадии введения терапевтически эффективного количества соединения, представленного общей формулы [1], или его соли индивиду (млекопитающему, включая человека) при необходимости такого лечения.

Эффект изобретения

[0009]

Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль по настоящему изобретению обладает превосходной противоопухолевой активностью и может быть использовано в качестве ингибитора FLT3.

Лучший способ осуществления изобретения

[0010]

Далее настоящее изобретение описано более подробно.

Термины, используемые в настоящем изобретении, имеют следующие значения, если не указано иное.

Атом галогена обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

[0011]

C1-6 алкильная группа обозначает линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, такую как метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную и гексильную группы.

C1-3 алкильная группа обозначает метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу.

C2-6 алкенильная группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алкенильную группу, такую как винильную, аллильную, пропенильную, изопропенильную, бутенильную, изобутенильную, 1,3-бутадиенильную, пентенильную и гексенильную группы.

C2-6 алкинильная группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алкинильную группу, такую как этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.

C3-8 циклоалкильная группа обозначает C3-8 циклоалкильные группы, такие как циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы.

[0012]

Арильная группа обозначает фенильную или нафтильную группу.

Ар(C1-6 алкил) группа обозначает ар(C1-6 алкил) группу, такую как бензильную, дифенилметильную, тритильную, фенетильную и нафтилметильную группы.

[0013]

C1-6 алкокси группа обозначает линейную, циклическую или разветвленную C1-6 алкилокси группу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклобутокси, пентилокси и гексилокси группы.

C1-3 алкокси группа обозначает метокси, этокси, пропокси или изопропокси группу.

(C1-6 алкокси)-(C1-6 алкил) группа обозначает (C1-6 алкилокси)-(C1-6 алкил) группу, такую как метоксиметильную и 1-этоксиэтильную группы.

Ар(C1-6 алкокси)-(C1-6 алкил) группа обозначает ар(C1-6 алкилокси)-(C1-6 алкил) группу, такую как бензилоксиметильную и фенетилоксиметильную группы.

[0014]

C2-6 алканоильная группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алканоильную группу, такую как ацетильную, пропионильную, валерильную, изовалерильную и пивалоильную группы.

Ароильная группа обозначает бензоильную или нафтоильную группу.

Гетероциклилкарбонильная группа обозначает никотиноильную, теноильную, пирролидинoкарбонильную или фуроильную группу.

(α-Замещенная) аминоацетильная группа обозначает (α-замещенную) аминоацетильную группу, полученную из аминокислоты (примеры включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин), в которой N-конец может быть защищенным.

Ацильная группа обозначает формильную группу, сукцинильную группу, глутарильную группу, малелоильную группу, фталоильную группу, С2-6 алканоильную группу, ароильную группу, гетероциклилкарбонильную группу или (α-замещенную) аминоацетильную группу.

[0015]

Ацил(C1-6 алкил) группа обозначает ацил(C1-6 алкил) группу, такую как ацетилметильную, бензоилметильную и 1-бензоилэтильную группы.

Ацилокси(C1-6 алкил) группа обозначает ацилокси(C1-6 алкил) группу, такую как ацетоксиметильную, пропионилоксиметильную, пивалоилоксиметильную, бензоилоксиметильную и 1-(бензоилокси)этильную группы.

C1-6 алкоксикарбонильная группа обозначает линейную или разветвленную C1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную и 1,1-диметилпропоксикарбонильную группы.

Ар(C1-6 алкокси)карбонильная группа обозначает ар(C1-6 алкил)оксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильную и фенетилоксикарбонильную группы.

Арилоксикарбонильная группа обозначает фенилоксикарбонильную или нафтилоксикарбонильную группу.

[0016]

C1-6 алкиламино группа обозначает линейную или разветвленную C1-6 алкиламино группу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино и гексиламино группы.

C1-3 алкиламино группа обозначает метиламино, этиламино, пропиламино или изопропиламино группу.

Ди(C1-6 алкил)амино группа обозначает линейную или разветвленную ди(C1-6 алкил)амино группу, такую как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, ди(трет-бутил)амино, дипентиламино, дигексиламино, (этил)(метил)амино и (метил)(пропил)амино группы.

Ди(C1-3 алкил)амино группа обозначает линейную или разветвленную ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, (метил)(этил)амино и (метил)(пропил)амино группы.

[0017]

C1-6 алкилсульфонильная группа обозначает C1-6 алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонильную, этилсульфонильную и пропилсульфонильную группы.

Арилсульфонильная группа обозначает бензолсульфонильную, п-толуолсульфонильную или нафталинсульфонильную группу.

C1-6 алкилсульфонилокси группа обозначает C1-6 алкилсульфонилокси группы, такие как метилсульфонилокси и этилсульфонилокси группы.

Арилсульфонилокси группа обозначает бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси группу.

C1-6 алкилсульфониламино группа обозначает C1-6 алкилсульфониламино группы, такие как метилсульфониламино и этилсульфониламино группы.

[0018]

Циклическая амино группа обозначает циклическую амино группу, имеющую кольцо, содержащее в качестве гетероатомов один или несколько атомов азота, которые могут дополнительно содержать один или несколько атомов, выбранных из атома кислорода и атомов серы, такую как азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиперидинил, тетрагидропиридил, гомопиперидинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиперазинил, гомопиперазинил, триазолил, тетразолил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и хинуклидинил.

[0019]

Моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющего кольцо гетероатома только атом азота, такую как азетидинильную, пирролидинильную, пирролинильную, пирролильную, пиперидильную, тетрагидропиридильную, пиридильную, гомопиперидинильную, октагидроазоцинильную, имидазолидинильную, имидазолинильную, имидазолильную, пиразолидинильную, пиразолинильную, пиразолильную, пиперазинильную, пиразинильную, пиридазинильную, пиримидинильную, гомопиперазинильную, триазолильную и тетразолильную группы.

Моноциклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает тетрагидрофуранильную, фуранильную, тетрагидропиранильную или пиранильную группу.

Моноциклическая серусодержащая гетероциклическая группа обозначает тиенильную группу.

Моноциклическая азот- и кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азот- и кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом азота и атом кислорода, такую как оксазолильную, изоксазолильную, оксадиазолильную и морфолинильную группы.

Моноциклическая азот- и серусодержащая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азот- и серусодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом азота и атом серы, такую как тиазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, тиоморфолинильную, 1-оксидотиоморфолинильную и 1,1-диоксидотиоморфолинильную группы.

Моноциклическая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую серусодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую азот- и кислородсодержащую гетероциклическую группу или моноциклическую азот- и серусодержащую гетероциклическую группу.

[0020]

Бициклическая азотсодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом азота, такую как индолинильную, индолильную, изоиндолинильную, изоиндолильную, бензимидазолильную, индазолильную, бензотриазолильную, пиразолопиридинильную, хинолильную, тетрагидрохинолинильную, хинолильную, тетрагидроизохинолинильную, изохинолинильную, хинолидинильную, циннолинильную, фталазинильную, хиназолинильную, дигидрохиноксалинильную, хиноксалинильную, нафтилидинильную, пуринильную, птеридинильную и хинуклидинильную группы.

Бициклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом кислорода, такую как 2,3-дигидробензофуранильную, бензофуранильную, изобензофуранильную, хроманильную, хроменильную, изохроманильную, 1,3-бензодиоксолильную, 1,3-бензодиоксанильную и 1,4-бензодиоксанильную группы.

Бициклическая серусодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую серусодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом серы, такую как 2,3-дигидробензотиенильную и бензотиенильную группы.

Бициклическая азот- и кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азот- и кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом азота и атом кислорода, такую как бензоксазолильную, бензоизоксазолильную, бензоксадиазолильную, бензоморфолинильную, дигидропиранопиридильную, дигидродиоксинопиридильную и дигидропиридоксадинильную группы.

Бициклическая азот- и серусодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азот- и серусодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом азота и атом серы, такую как бензотиазолильную, бензоизотиазолильную и бензотиадиазолильную группы.

Бициклическая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую серусодержащую гетероциклическую группу, бициклическую азот- и кислородсодержащую гетероциклическую группу или бициклическую азот- и серусодержащую гетероциклическую группу.

[0021]

Гетероциклическая группа обозначает моноциклическую гетероциклическую группу или бициклическую гетероциклическую группу.

[0022]

C1-6 алкиленовая группа обозначает линейную или разветвленную C1-6 алкиленовую группу, такую как метиленовую, этиленовую, пропиленовую, бутиленовую и гексиленовую группы.

C2-6 алкиленовая группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алкиленовую группу, такую как этиленовую, пропиленовую, бутиленовую и гексиленовую группы.

C1-3 алкиленовая группа обозначает метиленовую, этиленовую или пропиленовую группу.

C2-6 алкениленовая группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алкениленовую группу, такую как виниленовую, пропениленовую, бутениленовую и пентениленовую группы.

C2-6 алкиниленовая группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алкиниленовую группу, такую как этиниленовую, пропиниленовую, бутиниленовую и пентиниленовую группы.

[0023]

Дивалентная алициклическая углеводородная группа обозначает группу, образованную путем элиминирования двух атомов водорода из алициклического углеводородного кольца, такую как 1,2-циклобутиленовую, 1,3-циклобутиленовую, 1,2-циклопентиленовую, 1,3-циклопентиленовую, 1,2-циклогексиленовую, 1,4-циклогексиленовую, бицикло(3.2.1)октиленовую, бицикло(2.2.0)гексиленовую и бицикло(5.2.0)нониленовую группы.

Дивалентный 4-, 5- или 6-членный алициклический углеводородный остаток обозначает группу, образованную путем элиминирования двух атомов водорода из 4-, 5- или 6-членного алициклического углеводородного кольца, такую как 1,2-циклобутилен, 1,3-циклобутилен, 1,2-циклопентилен, 1,3-циклопентилен, 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен, 1,4-циклогексилен, бицикло(3.2.1)октилен и бицикло(2.2.0)гексилен.

[0024]

Дивалентная ароматическая углеводородная группа обозначает группу, образованную удалением двух атомов водорода из ароматического углеводородного кольца, такую как фениленовую, индениленовую, нафтиленовую, флуорениленовую, фенантрениленовую, антриленовую и пирениленовую группы.

[0025]

Дивалентная азотсодержащая гетероциклическая группа обозначает группу, образованную удалением двух атомов водорода из азотсодержащего гетероциклического кольца, такую как азетидиндиил, пирролидиндиил, пирролиндиил, пиперидиндиил, тетрагидропиридиндиил, гомопиперидиндиил, имидазолидиндиил, имидазолиндиил, пиразолидиндиил, пиперазиндиил и гомопиперазиндиил.

Дивалентная гетероциклическая группа обозначает группу, образованную удалением двух атомов водорода из гетероциклического кольца, такую как пирролиндиильную, фурандиильную, тиофендиильную, пиразиндиильную, пиридиндиильную и пиримидиндиильную группы.

[0026]

Силильная группа обозначает триметилсилильную триэтилсилильную или трибутилсилильную группу.

[0027]

Примеры удаляемой группы включают атом галогена, C1-6 алкилсульфонилокси группу и арилсульфонилокси группу. C1-6 алкилсульфонилокси группа и арилсульфонилокси группа могут быть замещенными.

[0028]

Аминозащитная группа может быть любой группой, которую можно использовать в качестве обычной защитной группы амино группы. Примеры включают, например, группы, указанные в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Конкретные примеры включают ар(C1-6 алкил) группу, (C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ар(C1-6 алкокси)карбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу.

[0029]

Имино защитная группа может быть любой группой, которую можно использовать в качестве обычной защитной группы имино группы. Примеры включают, например, группы, указанные в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp.696-868, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Конкретные примеры включают ар(C1-6 алкил) группу, (C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ар(C1-6 алкокси)карбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу.

[0030]

Гидроксильная защитная группа может быть любой группой, которую можно использовать в качестве обычной защитной группы гидроксильной группы. Примеры включают, например, группы, указанные в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp.16-299, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Конкретные примеры включают C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, ар(C1-6 алкил) группу, (C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ар(C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ар(C1-6 алкокси)карбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу.

[0031]

Карбоксильная защитная группа может быть любой группой, которую можно использовать в качестве обычной защитной группы карбоксильной группы. Примеры включают, например, группы, указанные в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp.533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Конкретные примеры включают C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, арильную группу, ар(C1-6 алкил) группу, (C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ар(C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ацил(C1-6 алкил) группу, ацилокси(C1-6 алкил) группу и силильную группу.

[0032]

Галогенированный углеводород обозначает метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан.

Простой эфир обозначает диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля или диэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Спирт обозначает метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или 2-метил-2-пропанол.

Кетон обозначает ацетон, 2-бутанон, 4-метил-2-пентанон или метилизобутилкетон.

Сложный эфир обозначает метилацетат, этилацетат, пропилацетат или бутилацетат.

Амид обозначает N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон.

Нитрил обозначает ацетонитрил или пропионитрил.

Сульфоксид обозначает диметилсульфоксид или сульфолан.

Ароматический углеводород обозначает бензол, толуол или ксилол.

[0033]

Неорганическое основание обозначает гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия.

Органическое основание обозначает триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU), 4-диметиламинопиридин или N-метилморфолин.

[0034]

Палладиевый катализатор обозначает металлический палладий, такой как палладий/углерод и палладиевая чернь; неорганическую соль палладия, такую как палладий хлорид; органическую соль палладия, такую как ацетат палладия; органический комплекс палладия, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II), (E)-ди(μ-ацетато)бис(o-(ди-о-толилфосфино)бензил)дипалладий (II) и трис(дибензилиден ацетон)дипалладий(0); или полимер-иммобилизованный органический комплекс палладия, такой как бис(ацетато)трифенилфосфинпалладий(II) на полимерной подложке и ди(ацетат)дициклогексилфенилфосфинпалладий(II) на полимерной подложке.

[0035]

Лиганд обозначает триалкилфосфин, такой как триметилфосфин и три-трет-бутилфосфин; трициклоалкилфосфин, такой как трициклогексилфосфин; триарилфосфин, такой как трифенилфосфин и тритолилфосфин; триалкилфосфит, такой как триметилфосфит, триэтилфосфит и трибутилфосфит; трициклоалкилфосфит, такой как трициклогексилфосфит; триарилфосфит, такой как трифенилфосфит; соль имидазолия, такую как 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазолий хлорид; дикетон, так как ацетилацетон и октафторацетилацетон; амин, такой как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин и триизопропиламин; 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил, 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен или 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил.

[0036]

Примеры соли соединения формулы [1] включают, как правило, известную соль по основной группе, такой как амино группа, или по кислотной группе, такой как гидроксильная группа или карбоксильная группа.

Примеры соли по основной группе включают соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органической карбоновой кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры соли по кислотной группе включают соли с щелочным металлом, таким как натрий или калий; соли с щелочноземельным металлом, таким как кальций или магний; аммонийные соли; и соли с азотсодержащим органическим основанием, таким как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин, 1-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Из указанных выше солей предпочтительные примеры соли включают фармакологически приемлемые соли.

[0037]

Соединение по настоящему изобретению является соединением, представленным общей формулой [1]:

[Формула 7]

(в формуле R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X1, X2, X3, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше).

[0038]

R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атомом водорода.

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, обозначенная как R1 может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена. C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу.

[0039]

R2 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, или C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атомом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной. C1-6 алкильная группа, которая может быть замещенной, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, которая может быть замещенной, кроме того, предпочтительно, метильную группу, которая может быть замещенной.

[0040]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа или C2-6 алкинильная группа, обозначенные как R2, могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, циано группы, амино группы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ацильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфониламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.

[0041]

Группа заместителей A состоит из атома галогена, циано группы, амино группы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, гетероциклической группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, и оксо группы.

[0042]

Группа заместителей B состоит из атома галогена, циано группы, амино группы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена или гидроксильной группой, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной атомом галогена или гидроксильной группой, арильной группы, гетероциклической группы и оксо группы.

[0043]

Заместитель C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильной группы, которая может быть замещенной, или C2-6 алкинильной группы, которая может быть замещенной, в качестве R2 представляет собой, предпочтительно, атом галогена, гидроксильную группу, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, или гетероциклической группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1.

Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно, атом брома.

C1-6 алкиламино группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиламино группу, более предпочтительно, метиламино группу или этиламино группу, более того, предпочтительно, метиламино группу.

Ди(C1-6 алкил)амино группа, предпочтительно, представляет собой ди(C1-3 алкил)амино группу, более предпочтительно, диметиламино группу, диэтиламино группу или (метил)(этил)амино группу, более того, предпочтительно, диметиламино группу.

Гетероциклическая группа предпочтительно, представляет собой азетидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу.

[0044]

Группа заместителей A-1 состоит из атома галогена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой. Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно, атом фтора.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более предпочтительно, метильную группу.

[0045]

R2 представляет собой, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, и ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкиламино группы и ди(C1-6 алкил)амино группы, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, замещенную ди(C1-6 алкил)амино группой.

C1-6 алкильная группа, замещенная ди(C1-6 алкил)амино группой, указанной выше, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, замещенную ди(C1-3 алкил)амино группой, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, замещенную ди(C1-3 алкил)амино группой, более предпочтительно, ди(C1-3 алкил)аминометильную группу.

Ди(C1-3 алкил)аминометильная группа, предпочтительно, представляет собой диэтиламинометильную группу или диметиламинометильную группу, более предпочтительно, диметиламинометильную группу.

[0046]

R3 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, или C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, и R2 и R3 могут быть связаны вместе с образованием атомной связи. R3, предпочтительно, представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу или C2-6 алкинильную группу, или R2 и R3, предпочтительно, связаны вместе с образованием атомной связи, и R3, более предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа или C2-6 алкинильная группа, обозначенная как R3, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.

[0047]

R4 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу, предпочтительно, атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу.

C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа или C3-8 циклоалкильная группа, обозначенная как R4, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группой, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.

[0048]

m R5 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.

[0049]

m R6 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R5 и R6, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R13)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R13 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R13)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R13 имеет те же значения, что определены выше), и R6, предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.

[0050]

n R7 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.

[0051]

n R8 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или R7 и R8, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R14)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R14 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R14)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R14 имеет те же значения, что определены выше), и R8, предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.

[0052]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, обозначенная как R5, R6, R7 или R8, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.

[0053]

Независимо от типов других заместителей C2-6 алкиленовая группа, O-(C1-6 алкилен) группа, N(R13)-(C1-6 алкилен) группа (в формуле R13 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группа или (C1-3 алкилен)-N(R13)-(C1-3 алкилен) группа (в формуле R13 имеет те же значения, что определены выше), образованная R5 и R6, связанными вместе, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.

[0054]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, обозначенная как R13 или R14, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.

[0055]

Независимо от типов других заместителей C2-6 алкиленовая группа, O-(C1-6 алкилен) группа, N(R14)-(C1-6 алкилен) группа (в формуле R14 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группа или (C1-3 алкилен)-N(R14)-(C1-3 алкилен) группа (в формуле R14 имеет те же значения, что определены выше), образованная R7 и R8, связанными вместе, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.

[0056]

R9 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), предпочтительно, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), более предпочтительно, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), более того, предпочтительно, N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше).

[0057]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, C1-6 алкокси группа или гетероциклическая группа, обозначенная как R9, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.

[0058]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, или C3-8 циклоалкильная группа, обозначенная как R15, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.

[0059]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклическая группа, обозначенная как R16, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C3-6 циклоалкильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ацильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфониламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.

[0060]

Независимо от типов других заместителей циклическая амино группа, образованная R15 и R16, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.

[0061]

Предпочтительные примеры C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной, указанной выше как R9, включают незамещенные алкокси группы, такие как метокси группа, этокси группа, пропокси группа, бутокси группа, пентокси группа, циклопропокси группа, циклобутокси группа и циклопентокси группа, более предпочтительно, этокси группа, пропокси группа, бутокси группа и циклопропокси группа.

Предпочтительные примеры гетероциклической группы, которая может быть замещенной, обозначенной как R9, включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиразолильную группу, пиперазинильную группу, триазолильную группу, морфолинильную группу и т.д. Предпочтительные примеры заместителя гетероциклической группы включают атом галогена, такой как атом фтора, и C1-3 алкильную группу, такую как метильную группу.

[0062]

R15, предпочтительно, представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу, более того, предпочтительно, атом водорода.

C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, и C3-8 циклоалкильная группа, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу.

[0063]

R16 представляет собой, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, более того, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, особенно предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

Предпочтительные примеры заместителя C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; циано группу; C1-3 алкокси группу, такую как метокси группа; ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино; арильную группу, такую как фенильная группа; и гетероциклическую группа, такую как тетрагидропиранильная группа, тиенильная группа и морфолинильная группа, и более предпочтительные примеры включают атом галогена, такой как атом фтора; и C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу. Кроме того, C1-6 алкильная группа, не имеющая заместителя, также предпочтительно может быть использована.

C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, этильную группу или пропильную группу, более того, предпочтительно, пропильную группу.

Предпочтительные примеры C3-8 циклоалкильной группы включают те, которые не имеют заместителя. Например, циклопропильная группа, циклобутильная группа и циклопентильная группа являются предпочтительными, и циклопропильная группа является более предпочтительной.

Предпочтительные примеры заместителя арильной группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; циано группу; C1-3 алкильную группу, такую как метильную группу, этильную группу и пропильную группу; и C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу и этокси группу. Кроме того, арильная группа, не имеющая заместителя, также предпочтительно может использоваться. Арильная группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой фенильную группу.

Предпочтительные примеры гетероциклической группы, которая может быть замещенной, включают C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу и этокси группу. Кроме того, гетероциклическая группа, не имеющая заместителя, также предпочтительно может быть использована. Гетероциклическая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой пиридильную группу или хинолильную группу.

[0064]

R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атомом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, атом водорода или C1-6 алкильную группу, более того, предпочтительно, атом водорода.

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, C1-6 алкокси группа или гетероциклическая группа, обозначенная как R10, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.

Предпочтительные примеры заместителя арильной группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора и атом хлора, и арильная группа, предпочтительно, представляет собой фенильную группу.

[0065]

R11 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атомом водорода.

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа или C3-8 циклоалкильная группа, обозначенная как R11, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.

[0066]

R12 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или карбамоильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, еще более предпочтительно, арильную группу, которая может быть замещенной.

[0067]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа или карбамоильная группа, обозначенная как R12, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ацильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфониламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.

[0068]

Заместитель C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещенной, арильной группы, которая может быть замещенной, гетероциклической группы, которая может быть замещенной, или карбамоильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, представляет собой, предпочтительно, атом галогена, циано группу, амино группу, которая может быть защищена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2, ди(C1-6 алкил)амино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2.

Группа заместителей A-2 состоит из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C3-8 циклоалкильной группы, C1-6 алкокси группы и гетероциклической группы.

[0069]

C1-6 алкильная группа, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, представляет собой, предпочтительно, замещенную C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, замещенную C1-3 алкильную группу, более того, предпочтительно, замещенную метильную группу или замещенную этильную группу.

Заместитель замещенной C1-6 алкильной группы, предпочтительно, представляет собой гидроксильную группу; гетероциклическую группу, такую как пиридильная группа, пирролидинильная группа и морфолинильная группа; или ди(C1-6 алкил)амино группу, такую как диметиламино группа. В частности, C1-6 алкильная группа, замещенная гетероциклической группой, такой как пиридильная группа, пирролидинильная группа и морфолинильная группа, является предпочтительной.

[0070]

Арильная группа, которая может быть замещенной, представленная в виде R12, представляет собой, предпочтительно, замещенную арильную группу, более предпочтительно, замещенную фенильную группу.

Заместитель замещенной фенильной группы, предпочтительно, представляет собой атом галогена; циано группу; амино группу, защищенную ацильной группой; карбамоильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и C3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и гетероциклической группы; C1-6 алкокси группу, которая может быть замещена атомом галогена или гетероциклической группой, более предпочтительно, атомом галогена; циано группу; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и гетероциклической группы; или C1-6 алкокси группу, которая может быть замещена атомом галогена, более того, предпочтительно, циано группу, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, особенно предпочтительно, циано группу.

Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

Предпочтительные примеры C3-8 циклоалкильной группы включают циклопропильную группу.

C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают пиразолильную группу и триазолильную группу.

[0071]

Когда арильная группа является фенильной группой, предпочтительно, чтобы фенильная группа не имела заместителя в о-положении, но имела заместитель в м- и/или п-положении, более предпочтительным является, когда фенильная группа не имеет заместителя в о-положении, но имеет заместитель в м- и/или п-положении, и еще более предпочтительным является, когда фенильная группа имеет заместитель только в п-положении.

Предпочтительными заместителями в м-положении или п-положении являются такими, которые описаны выше.

[0072]

Гетероциклическая группа, которая может быть замещенной, представленная в виде R12, представляет собой, предпочтительно, пиридильную группу, которая может быть замещенной, пиразолильную группу, которая может быть замещенной, тиенильную группу, которая может быть замещенной, оксазолильную группу, которая может быть замещенной, тиазолильную группу, которая может быть замещенной, изотиазолильную группу, которая может быть замещенной, индазолильную группу, которая может быть замещенной, пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, хинолильную группу, которая может быть замещенной, изохинолильную группу, которая может быть замещенной, циннолинильную группу, которая может быть замещенной, фталазинильную группу, которая может быть замещенной, хиноксалинильную группу, которая может быть замещенной, бензофуранильную группу, которая может быть замещенной, или бензотиазолильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, пиридильную группу, которая может быть замещенной, индазолильную группу, которая может быть замещенной, или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, более того, предпочтительно, пиридильную группу, которая может быть замещенной.

[0073]

Заместитель пиридильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, C1-6 алкиламино группу или гетероциклическую группу, более предпочтительно, атом галогена или C1-6 алкокси группу.

Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

C1-6 алкиламино группа, предпочтительно, представляет собой метиламино группу, этиламино группу или пропиламино группу, более предпочтительно, метиламино группу или этиламино группу, более того, предпочтительно, метиламино группу.

Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают морфолинильную группу.

[0074]

Когда R12 представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, он представляет собой пиридильную группу, представленную общей формулой [I]-(1) или [I]-(2):

[Формула 8]

(в формулах R24, R25, R26 и R27 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, C1-6 алкиламино группу или гетероциклическую группу, и * указывает положение присоединения), более предпочтительно, пиридильную группу, представленную формулой [I]-(2).

Предпочтительные примеры R24, R25, R26 и R27 являются такими же, как указано выше, в качестве заместителя пиридильной группы, которая может быть замещенной. Более предпочтительным является, когда один из R24 и R25, или один из R26 и R27 представляет собой атом водорода.

[0075]

Заместитель пиридильной группы, который может быть замещенным, предпочтительно, представляет собой атом галогена; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкокси группой; C1-6 алкокси группу; или ди(C1-6 алкил)амино группу, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкокси группой; или C1-6 алкокси группу.

Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.

C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

Предпочтительные примеры ди(C1-6 алкил)амино группы включают ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино группу.

[0076]

Когда R12 представляет собой индазолильную группу, которая может быть замещенной, он, предпочтительно, представляет собой индазолильную группу, представленную одной из следующих формул от [II]-(1) до [II]-(4):

[Формула 9]

(в формуле R28, R30, R32 и R34 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода; или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой, R29, R31, R33 и R35 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода; атом галогена; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; C1-6 алкокси группу; или ди(C1-6 алкил)амино группу, и * указывает положение присоединения), более предпочтительно, индазолильную группу, представленную формулой [II]-(1) или [II]-(2), более того, предпочтительно, индазолильную группу, представленную формулой [II]-(1).

C1-6 алкокси группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

Атом галогена, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.

Предпочтительные примеры ди(C1-6 алкил)амино группы включают ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино группу.

[0077]

R28, R30, R32 и R34, предпочтительно, представляют собой атом водорода; или C1-3 алкильную группу, которая может быть может быть замещенной C1-6 алкокси группой, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу, этильную группу или метоксиэтильную группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.

R29, R31, R33 и R35, предпочтительно, представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.

[0078]

Заместитель индазолильной группы, который может быть замещен, предпочтительно, представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; или C1-6 алкокси группу.

C1-6 алкокси группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

[0079]

Когда R12 представляет собой пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, R12 представляет собой, предпочтительно, пиразолопиридинильную группу, представленную одной из следующих формул от [III]-(1) до [III]-(4):

[Формула 10]

(в формуле R36, R38, R40 и R42 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода; или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой, R37, R39, R41 и R43 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; или C1-6 алкокси группу, и * указывает положение присоединения), более предпочтительно, пиразолопиридинильную группу, представленную формулой [III]-(1) или [III]-(2), более того, предпочтительно, пиразолопиридинильную группу, представленную формулой [III]-(2).

C1-6 алкокси группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

[0080]

R36, R38, R40 и R42 представляют собой, предпочтительно, атом водорода; или C1-3 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу, этильную группу, метоксиэтильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.

R37, R39, R41 и R43 представляют собой, предпочтительно, атом водорода, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода.

[0081]

Предпочтительные примеры заместителя пиразолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.

Предпочтительные примеры заместителя тиенильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают циано группу и гетероциклическую группу, такую как карбамоильную группу.

Предпочтительные примеры заместителя оксазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают C1-6 алкильную группу, такую как бутильную группу.

Предпочтительные примеры заместителя тиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают циано группу.

Предпочтительные примеры заместителя изотиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.

Предпочтительные примеры заместителя бензотиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.

В качестве изохинолильной группы, которая может быть замещенной, циннолинильной группы, которая может быть замещенной, фталазинильной группы, которая может быть замещенной, хиноксалинильной группы, которая может быть замещенной, и бензофуранильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, те, которые не имеют заместителя, также являются предпочтительными.

Предпочтительные примеры заместителя карбамоильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают гетероциклическую группу, такую как пиридильную группу.

[0082]

X1 представляет собой группу, представленную общей формулой [2]:

[Формула 11]

(в формуле X4 и X5 имеют такие же значения, что определены выше).

X4 представляет собой дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, группу, представленную общей формулой [3]:

[Формула 12]

(в формуле R17, R18 и p имеют такие же значения, что определены выше) или атомную связь.

[0083]

Независимо от типов других заместителей дивалентная алициклическая углеводородная группа, дивалентная ароматическая углеводородная группа или дивалентная гетероциклическая группа, представленная в виде X4, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.

Когда X4 представляет собой дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, предпочтительные примеры дивалентной алициклической углеводородной группы включают циклогексиленовую группу, и незамещенная алициклическая углеводородная группа является также предпочтительной.

Когда X4 представляет собой дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, предпочтительные примеры дивалентной ароматической углеводородной группы включают фениленовую группу, и незамещенная ароматическая углеводородная группа является также предпочтительной.

Когда X4 представляет собой дивалентную гетероциклическую группу, предпочтительные примеры дивалентной гетероциклической группы включают пиридиндиильную группу, и незамещенная гетероциклическая группа является также предпочтительной.

[0084]

Когда X4 представляет собой группу, представленную общей формулой [3]:

[Формула 13]

(в формуле R17, R18 и p имеют такие же значения, что определены выше), p R17 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или один R17 из p R17 может быть связан с R4 с образованием C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, (C1-3 алкилен)-O группы, которая может быть замещенной, (C1-3 алкилен)-N(R19) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), p R18 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R17 и R18, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R20)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R20 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R20)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R20 имеет те же значения, что определены выше), и p имеет те же значения, что определены выше.

[0085]

p R17 являются одинаковыми или различными, и, предпочтительно, представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или связаны с R4 с образованием C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше).

C1-6 алкильная группа из C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, указанной выше, предпочтительно, представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу, более предпочтительно, метильную группу, этильную группу или пропильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу или этильную группу, особенно предпочтительно, метильную группу.

[0086]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, представленная в виде R17, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена. Предпочтительные примеры заместителя C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу; и арильную группу, такую как фенильную группу.

[0087]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкиленовая группа, (C1-3 алкилен)-O группа, (C1-3 алкилен)-N(R19) группа (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группа или (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группа (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), образованная R4 и R17, связанными вместе, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.

C1-6 алкиленовая группа из C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, образованной R17 вместе с R4, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиленовую, более предпочтительно, этиленовую группу.

Предпочтительные примеры заместителя C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; C1-3 алкильную группу, такую как метильная группа; и C1-3 алкокси группу, такую как метокси группа.

C1-3 алкилен из (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), образованной R17 вместе с R4, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиленовую группу, более предпочтительно, этиленовую группу или триметиленовую группу. Кроме того, незамещенная (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группа (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше) является также предпочтительной.

[0088]

p R18 являются одинаковыми или различными и, предпочтительно, представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R17 и R18, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут связываться вместе с образованием (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной.

[0089]

Независимо от типов других заместителей C2-6 алкиленовая группа, O-(C1-6 алкилен) группа, N(R20)-(C1-6 алкилен) группа (в формуле R20 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группа или (C1-3 алкилен)-N(R20)-(C1-3 алкилен) группа (в формуле R20 имеет те же значения, что определены выше), образованная R17 и R18, связанными вместе, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.

[0090]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, представленная в виде R18 может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, арильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.

[0091]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, представленная в виде R19 или R20, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.

C1-6 алкиленовая группа из C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, образованная R17 вместе с R4, указанная выше, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиленовую, более предпочтительно, этиленовую группу.

Предпочтительные примеры заместителя C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; C1-3 алкильную группу, такую как метильную группу; и C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу.

C1-3 алкиленовая группа из (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, образованная R17 и R18, присоединенными к одному и тому же атому углерода и связанными вместе, предпочтительно, представляет собой этиленовую группу. Кроме того, незамещенная (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группа является также предпочтительной.

[0092]

X5 представляет собой атом кислорода, N(R21) (в формуле R21 имеет те же значения, что определены выше), C(=O), C(=O)-N(R21) (в формуле R21 имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь.

[0093]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа или C2-6 алкинильная группа, представленная в виде R21, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.

R21 из N(R21), предпочтительно, представляет собой атом водорода, или R21, предпочтительно, связан с R4 с образованием C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной.

C1-6 алкиленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиленовую группу, более предпочтительно, этиленовую группу или триметиленовую группу.

R21 из C(=O)-N(R21), предпочтительно, представляет собой атом водорода.

[0094]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкиленовая группа, образованная R4 и R21, связанными вместе, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.

[0095]

p обозначает целое число от 1 до 6, предпочтительно, целое число от 1 до 4, более предпочтительно, целое число от 1 до 3, более того, предпочтительно, 1 или 2, особенно предпочтительно, 1.

[0096]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа или C2-6 алкинильная группа, представленная в виде R22, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.

[0097]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, C1-6 алкокси группа или гетероциклическая группа, представленная в виде R23, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.

[0098]

X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

[0099]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкиленовая группа, дивалентная алициклическая углеводородная группа, дивалентная ароматическая углеводородная группа или дивалентная гетероциклическая группа, представленная в виде X2, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и оксо группы.

[0100]

Когда X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкиленовая группа из C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу или триметиленовую группу, более предпочтительно, триметиленовую группу.

Заместитель C1-6 алкиленовой группы из C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой оксо группу или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, C1-3 алкильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу или этильную группу, особенно предпочтительно, метильную группу. Кроме того, в виде C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, незамещенная C1-6 алкиленовая группа является предпочтительной.

[0101]

Когда X2 представляет собой дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентная алициклическая углеводородная группа из дивалентной алициклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой циклобутиленовую группу, циклопентиленовую группу или циклогексиленовую группу, более предпочтительно, циклобутиленовую группу или циклогексиленовую группу, более того, предпочтительно, циклобутиленовую группу.

Циклобутиленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой

[Формула 14]

(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно

[Формула 15]

(в формуле * указывает положение присоединения).

Циклопентиленовая группа, предпочтительно, представляет собой

[Формула 16]

(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно

[Формула 17]

(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно

[Формула 18]

(в формуле * указывает положение присоединения).

Циклогексиленовая группа, предпочтительно, представляет собой

[Формула 19]

(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно

[Формула 20]

(в формуле * указывает положение присоединения), еще более предпочтительно

[Формула 21]

(в формуле * указывает положение присоединения).

Кроме того, в виде дивалентной алициклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, незамещенная дивалентная алициклическая углеводородная группа является предпочтительной.

[0102]

Когда X2 представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, ароматическая углеводородная группа из ароматической углеводородной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой фениленовую группу.

Фениленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой

[Формула 22]

(в формуле * указывает положение присоединения).

[0103]

Когда X2 представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, заместитель ароматической углеводородной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой атом галогена; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной атомом галогена; или C1-6 алкокси группу.

Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

Кроме того, в качестве дивалентной ароматической углеводородной группы, которая может быть замещенной, незамещенная дивалентная ароматическая углеводородная группа является предпочтительной.

[0104]

Когда X2 представляет собой дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, гетероциклическая группа из дивалентной гетероциклической группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой пирролидиндиильную группу, пиперидиндиильную группу, тетрагидропиридиндиильную группу, пиридиндиильную группу, изоксазолдиильную группу, оксадиазолдиильную группу, бензоимидазолдиильную группу или бензооксазолдиильную группу, более предпочтительно, пирролидиндиильную группу, пиперидиндиильную группу, тетрагидропиридиндиильную группу, пиридиндиильную группу, изоксазолдиильную группу или оксадиазолдиильную группу, более того, предпочтительно, пиперидиндиильную группу, тетрагидропиридиндиильную группу или пиридиндиильную группу, особенно предпочтительно, пиридиндиильную группу.

Кроме того, в виде дивалентной гетероциклической группы, которая может быть замещенной, незамещенная дивалентная гетероциклическая группа является предпочтительной.

[0105]

X3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкениленовую группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной, S(O)q-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной (в формуле q обозначает 0, 1 или 2), N(R22)-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь.

[0106]

Независимо от типов других заместителей C1-6 алкиленовая группа, C2-6 алкениленовая группа, C2-6 алкиниленовая группа, O-(C1-6 алкилен) группа, S(O)q-(C1-6 алкилен) группа или N(R22)-(C1-6 алкилен) группа (в формуле R22 и q имеют такие же значения, что определены выше), представленная в виде X3, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.

[0107]

Соединения, где X3 представляет собой C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, или N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше) являются предпочтительными, и соединения, где X3 представляет собой этиниленовую группу, являются более предпочтительными.

[0108]

X3 представляет собой, предпочтительно, C1-6 алкиленовую группу, C2-6 алкениленовую группу, C2-6 алкиниленовую группу, S(O)q-(C1-6 алкилен) группу (в формуле q имеет те же значения, что определены выше), N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь, более предпочтительно, C2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), более того, предпочтительно, C2-6 алкиниленовую группу.

[0109]

Что касается X3, C1-6 алкиленовая группа, предпочтительно, представляет собой этиленовую группу, C2-6 алкениленовую группу, предпочтительно, представляет собой этениленовую группу, C2-6 алкиниленовая группа, предпочтительно, представляет собой этиниленовую группу, C1-6 алкиленовая группа из O-(C1-6 алкилен) группы, предпочтительно, представляет собой метиленовую группу, C1-6 алкиленовая группа из S(O)q-(C1-6 алкилен) группы (в формуле q имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой метиленовую группу, q, предпочтительно, обозначает целое число 0, C1-6 алкиленовая группа из N(R22)-(C1-6 алкилен) группы (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой метиленовую группу, R22 из N(R22)-(C1-6 алкилен) группы (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой атом водорода, и R22 из N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой атом водорода.

[0110]

Z1 представляет собой атом азота или C(R23) (в формуле R23 имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, атом азота.

[0111]

m обозначает целое число от 0 до 6, предпочтительно, целое число от 0 до 3, более предпочтительно, целое число от 0 до 2, более того, предпочтительно, целое число от 0 или 1, особенно предпочтительно, целое число от 0.

[0112]

n обозначает целое число от 0 до 6, предпочтительно, целое число от 0 до 3, более предпочтительно, целое число от 0 до 2, более того, предпочтительно, целое число от 0 или 1, особенно предпочтительно, целое число от 0.

[0113]

В качестве соединения по настоящему изобретению, представленного общей формулой [1], предпочтительные соединения включают следующие соединения.

[0114]

Соединения, где R1 представляет собой атом водорода, являются предпочтительными.

[0115]

Соединения, где R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными, соединения, где R2 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, являются более предпочтительными, и соединения, где R2 представляет собой C1-6 алкильную группу, замещенную ди(C1-6 алкил)амино группу, являются также предпочтительными.

[0116]

Соединения, где R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными, и соединения, где R3 представляет собой атом водорода, являются более предпочтительными.

[0117]

Соединения, где R4 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными, и соединения, где R4 представляет собой C1-6 алкильную группу, являются более предпочтительными.

[0118]

Соединения, где R5, R6, R7 и R8 представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, являются предпочтительными, и соединения, где R5, R6, R7 и R8 представляют собой атомы водорода, являются более предпочтительными.

[0119]

Соединения, где R9 представляет собой N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), являются предпочтительными.

[0120]

Соединения, где R10 представляет собой атом водорода, являются предпочтительными.

[0121]

Соединения, где R11 представляет собой атом водорода, являются предпочтительными.

[0122]]

Соединения, где R12 представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными, соединения, где R12 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной, пиридильную группу, которая может быть замещенной, оксазолильную группу, которая может быть замещенной, пиразолильную группу, которая может быть замещенной, тиазолильную группу, которая может быть замещенной, изохинолильную группу, которая может быть замещенной или циннолильную группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными.

[0123]

Соединения, где X1 представляет собой -X4-X5- (в формуле X4 и X5 имеют такие же значения, что определены выше), являются предпочтительными, и соединения, где X1 представляет собой -X4-X5- (в формуле X4 представляет собой группу, представленную общей формулой [3]:

[Формула 23]

(в формуле R17, R18 и p имеют такие же значения, что определены выше), и X5 представляет собой C(=O)-NH) являются более предпочтительными.

[0124]

Соединения, где X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными, и соединения, где X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную 4-, 5- или 6-членную кольцевую алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, являются более предпочтительными.

[0125]

Соединения, где Z1 представляет собой атом азота, являются предпочтительными.

[0126]

В качестве соединений по настоящему изобретению предпочтительными являются такие, которые представлены следующей общей формулой [1]-(1):

[Формула 24]

(в формуле R2a, R4a, R17a, R17b, R18b, R9a, R12a, X2a, и X3a имеют такие же значения, что определены выше).

[0127]

R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

C1-6 алкильная группа, которая может быть замещенной, указанная выше, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, которая может быть замещенной, более того, предпочтительно, метильную группу, которая может быть замещенной.

[0128]

Заместитель этой C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R2a, предпочтительно, представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей A-3, ди(C1-6 алкил)амино группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей A-3, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей A-3.

Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно, атом брома.

C1-6 алкиламино группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиламино группу, более предпочтительно, C1-2 алкиламино группу, более того, предпочтительно, метиламино группу.

Ди(C1-6 алкил)амино группа, предпочтительно, представляет собой ди(C1-3 алкил)амино группу, более предпочтительно, ди(C1-2 алкил)амино группу, более того, предпочтительно, диметиламино группу.

Гетероциклическая группа предпочтительно, представляет собой азетидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу.

Группа заместителей A-3 состоит из атома галогена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой.

Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно, атом фтора.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

[0129]

Заместитель этой C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R2a, представляет собой, более предпочтительно, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, или ди(C1-6 алкил)амино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, еще более предпочтительно, C1-6 алкиламино группы или ди(C1-6 алкил)амино группы, более того, предпочтительно, ди(C1-6 алкил)амино группы.

В виде C1-6 алкильной группы, замещенной ди(C1-6 алкил)амино группой, указанной выше, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, замещенную ди(C1-3 алкил)амино группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, замещенную ди(C1-3 алкил)амино группой, более того, предпочтительно, ди(C1-3 алкил)аминометильную группу.

Ди(C1-3 алкил)аминометильная группа, предпочтительно, представляет собой диэтиламинометильную группу или диметиламинометильную группу, более предпочтительно, диметиламинометильную группу.

[0130]

R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

[0131]

R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, может образовывать дивалентную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и R17a предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу.

Кроме того, когда R17a представляет собой C1-6 алкильную группу, он, предпочтительно, представляет собой

[Формула 25]

(в формуле * обозначает положение присоединения на участке атома азота, и ** обозначает положение присоединения на участке атома углерода).

[0132]

C1-6 алкильная группа C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, указанной выше, предпочтительно, представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу, более предпочтительно, метильную группу, этильную группу или пропильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу или этильную группу, особенно предпочтительно, метильную группу.

[0133]

Заместитель C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; C1-6 алкокси группу, такую как метокси группу; или арильную группу, такую как фенильную группу.

[0134]

Дивалентная азотсодержащая гетероциклическая группа дивалентной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может быть замещенной, образованной R17a, R4a, атомом азота, к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, связанными вместе, предпочтительно, представляет собой азетидиндиильную группу, пирролидиндиильную группу, пиперидиндиильную группу, гомопиперидиндиильную группу, пиперазиндиильную группу или гомопиперазиндиильную группу, более предпочтительно, азетидиндиильную группу или пирролидиндиильную группу.

Заместитель дивалентной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; C1-3 алкильную группу, такую как метильную группу; или C1-6 алкокси группу, такую как метокси группу. Кроме того, незамещенная дивалентная азотсодержащая гетероциклическая группа является также предпочтительной.

[0135]

R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что, R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C(=O), или R17b и R18b может образовывать дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, предпочтительно, R17b и R18b представляют собой C1-6 алкильную группу, или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(=O), более предпочтительно, R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(=O).

C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

Гетероциклическая группа, предпочтительно, представляет собой тетрагидропирандиильную группу. Кроме того, в качестве гетероциклической группы, которая может быть замещенной, незамещенная гетероциклическая группа является также предпочтительной.

[0136]

Заместитель C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; или C1-6 алкокси группу, такую как метокси группу.

[0137]

R9a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), предпочтительно, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), более предпочтительно, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16), более того, предпочтительно, N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше).

[0138]

Предпочтительные примеры C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной, указанной выше, включают такие, которые не имеют заместителя, например, метокси группу, этокси группу, пропокси группу, бутокси группу, пентилокси группу, циклопропокси группу, циклобутокси группу, циклопентилокси группу и т.д., предпочтительно, этокси группу, пропокси группу, бутокси группу и циклопропокси группу.

Предпочтительные примеры гетероциклической группы, которая может быть замещенной, включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиразолильную группу, пиперазинильную группу, триазолильную группу, морфолинильную группу и т.д. Предпочтительные примеры заместителя гетероциклической группы включают атом галогена, такой как атом фтора, и C1-3 алкильную группу, такую как метильную группу.

[0139]

R15 из N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу, более того, предпочтительно, атом водорода.

C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, и предпочтительные примеры C3-8 циклоалкильной группы включают циклопропил.

[0140]

R16 из N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, более того, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, особенно предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

Предпочтительные примеры заместителя C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; циано группу; C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу; ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино; арильную группу, такую как фенильная группа; и гетероциклическую группу, такую как тетрагидропиранильная группа, тиенильная группа и морфолинильная группа, и он, предпочтительно, представляет собой атом галогена, такой как атом фтора; или C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу. Кроме того, C1-6 алкильная группа, не имеющая заместителя, также может быть предпочтительно использована.

C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, этильную группу или пропильную группу, более того, предпочтительно, пропильную группу.

Предпочтительные примеры C3-8 циклоалкильной группы включают такие, которые не имеют заместителя. Например, такая C3-5 циклоалкильная группа, как циклопропильная группа, циклобутильная группа и циклопентильная группа, является предпочтительной, и циклопропильная группа является более предпочтительной.

Предпочтительные примеры заместителя гетероциклической группы, которая может быть замещенной, включают C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу и этокси группу. Кроме того, гетероциклическая группа, не имеющая заместителя, также может быть использована предпочтительно. Гетероциклическая группа, предпочтительно, представляет собой пиридильную группу или хинолильную группу.

[0141]

R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, арильную группу, которая может быть замещенной.

[0142]

Заместитель C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, предпочтительно, представляет собой атом галогена, циано группу, амино группу, которая может быть защищена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4, ди(C1-6 алкил)амино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4.

Группа заместителей A-4 состоит из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C3-8 циклоалкильной группы, C1-6 алкокси группы и гетероциклической группы.

[0143]

C1-6 алкильная группа, которая может быть замещенной, представленная в виде R12a, предпочтительно, представляет собой замещенную C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, замещенную C1-3 алкильную группу, более того, предпочтительно, замещенную метильную группу или этильную группу.

Заместитель замещенной C1-6 алкильной группы, предпочтительно, представляет собой гидроксильную группу; гетероциклическую группу, такую как пиридильная группа, пирролидинильная группа и морфолинильная группа; или ди(C1-6 алкил)амино группу, такую как диметиламино группу. В частности, C1-6 алкильная группа, замещенная гетероциклической группой, такой как пиридильная группа, пирролидинильная группа и морфолинильная группа, являются предпочтительными.

[0144]

Арильная группа, которая может быть замещенной, представленная в виде R12a, предпочтительно, представляет собой замещенную арильную группу, более предпочтительно, замещенную фенильную группу.

Заместитель замещенной фенильной группы, предпочтительно, представляет собой атом галогена; циано группу; амино группу, защищенную ацильной группой; карбамоильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и C3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и гетероциклической группы; C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной атомом галогена; или гетероциклическую группу, более предпочтительно, атом галогена; циано группу; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и гетероциклической группы; или C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной атомом галогена, более того, предпочтительно, циано группу, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, особенно предпочтительно, циано группу.

Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

Предпочтительные примеры C3-8 циклоалкильной группы включают циклопропильную группу.

C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают пиразолильную группу и триазолильную группу.

[0145]

Когда арильная группа представляет собой фенильную группу, предпочтительно, чтобы фенильная группа не имела заместителя в о-положении, но имела заместитель в м- и/или п-положении, более предпочтительным является, когда фенильная группа не имеет заместителя в о-положении, но имеет заместитель в м- и/или п-положении, и еще более предпочтительным является, когда фенильная группа имеет заместитель только в п-положении.

Предпочтительными заместителями в м-положении или п-положении являются такие, как описано выше.

[0146]

Гетероциклическая группа, которая может быть замещенной, представленная в виде R12a, предпочтительно, представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещенной, пиразолильную группу, которая может быть замещенной, тиенильную группу, которая может быть замещенной, оксазолильную группу, которая может быть замещенной, тиазолильную группу, которая может быть замещенной, изотиазолильную группу, которая может быть замещенной, индазолильную группу, которая может быть замещенной, пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, хинолильную группу, которая может быть замещенной, изохинолильную группу, которая может быть замещенной, циннолинильную группу, которая может быть замещенной, фталазинильную группу, которая может быть замещенной, хиноксалинильную группу, которая может быть замещенной, бензофуранильную группу, которая может быть замещенной, или бензотиазолильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, пиридильную группу, которая может быть замещенной, индазолильную группу, которая может быть замещенной, или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, более того, предпочтительно, пиридильную группу, которая может быть замещенной.

[0147]

Заместитель пиридильной группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, C1-6 алкиламино группу или гетероциклическую группу, более предпочтительно, атом галогена или C1-6 алкокси группу.

Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

C1-6 алкиламино группа, предпочтительно, представляет собой метиламино группу, этиламино группу или пропиламино группу, более предпочтительно, метиламино группу или этиламино группу, более того, предпочтительно, метиламино группу.

Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают морфолинильную группу.

[0148]

Когда R12a представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, он представляет собой пиридильную группу, представленную общей формулой [I]-(1) или [I]-(2):

[Формула 26]

(в формулах R24, R25, R26 и R27 имеют такие же значения, что определены выше), более предпочтительно, пиридильную группу, представленную формулой [I]-(2).

Предпочтительные примеры R24, R25, R26 и R27 являются такими же, как указано выше, в качестве заместителя пиридильной группы, которая может быть замещенной. Более предпочтительным является, когда один из R24 и R25, или один из R26 и R27 представляет собой атом водорода.

[0149]

Заместитель пиридильной группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой атом галогена; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; C1-6 алкокси группу; или ди(C1-6 алкил)амино группу, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; или C1-6 алкокси группу.

Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.

C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

Предпочтительные примеры ди(C1-6 алкил)амино группы включают ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино группу.

[0150]

Когда R12a представляет собой индазолильную группу, которая может быть замещенной, он, предпочтительно, представляет собой индазолильную группу, представленную одной из следующих формул от [II]-(1) до [II]-(4):

[Формула 27]

(в формуле R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 и * имеют такие же значения, что определены выше), более предпочтительно, индазолильную группу, представленную формулой [II]-(1) или [II]-(2), более того, предпочтительно, индазолильную группу, представленную формулой [II]-(1).

C1-6 алкокси группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

Атом галогена, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.

Предпочтительные примеры ди(C1-6 алкил)амино группы включают ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино группу.

[0151]

R28, R30, R32 и R34, предпочтительно, представляют собой атом водорода; или C1-3 алкильную группу, которая может быть может быть замещенной C1-3 алкокси группой, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу, этильную группу или метоксиэтильную группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.

R29, R31, R33 и R35, предпочтительно, представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.

[0152]

Заместитель индазолильной группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; или C1-6 алкокси группу.

C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

[0153]

Когда R12a представляет собой пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, R12a, предпочтительно, представляет собой пиразолопиридинильную группу, представленную одной из следующих формул от [III]-(1) до [III]-(4):

[Формула 28]

(в формуле R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 и * имеют такие же значения, что определены выше), более предпочтительно, пиразолопиридинильную группу, представленную формулой [III]-(1) или [III]-(2), более того, предпочтительно, пиразолопиридинильную группу, представленную формулой [III]-(2).

C1-6 алкокси группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

[0154]

R36, R38, R40 и R42, предпочтительно, представляют собой атом водорода; или C1-3 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу, этильную группу, метоксиэтильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.

R37, R39, R41 и R43, предпочтительно, представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода.

[0155]

Предпочтительные примеры заместителя пиразолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.

Предпочтительные примеры заместителя тиенильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают циано группу и гетероциклическую группу, такую как карбамоильную группу.

Предпочтительные примеры заместителя оксазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают C1-6 алкильную группу, такую как бутильную группу.

Предпочтительные примеры заместителя тиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают циано группу.

Предпочтительные примеры заместителя изотиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.

Предпочтительные примеры заместителя бензотиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.

В качестве изохинолильной группы, которая может быть замещенной, циннолинильной группы, которая может быть замещенной, фталазинильной группы, которая может быть замещенной, хиноксалинильной группы, которая может быть замещенной и бензофуранильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, такие, которые не имеют заместителя, также являются предпочтительными.

Предпочтительные примеры заместителя карбамоильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают гетероциклическую группу, такую как пиридильную группу.

[0156]

X2a представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной.

[0157]

Когда X2a представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкиленовую группу из C1-6 алкиленовой группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу или триметиленовую группу, более предпочтительно, триметиленовую группу.

Заместитель C1-6 алкиленовой группы C1-6 алкиленовой группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, C1-3 алкильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу или этильную группу, особенно предпочтительно, метильную группу. Кроме того, в виде C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, незамещенная C1-6 алкиленовая группа является предпочтительной.

[0158]

Когда X2a представляет собой дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентная алициклическая углеводородная группа из дивалентной алициклической углеводородной группы, которая может быть, предпочтительно, замещенной, представляет собой циклобутиленовую группу, циклопентиленовую группу или циклогексиленовую группу, более предпочтительно, циклобутиленовую группу или циклогексиленовую группу, более того, предпочтительно, циклобутиленовую группу.

Циклобутиленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой

[Формула 29]

(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно

[Формула 30]

(в формуле * указывает положение присоединения).

Циклопентиленовая группа, предпочтительно, представляет собой

[Формула 31]

(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно

[Формула 32]

(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно

[Формула 33]

(в формуле * указывает положение присоединения).

Циклогексиленовая группа, предпочтительно, представляет собой

[Формула 34]

(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно

[Формула 35]

(в формуле * указывает положение присоединения), еще более предпочтительно

[Формула 36]

(в формуле * указывает положение присоединения).

Кроме того, в качестве дивалентной алициклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, незамещенная дивалентная алициклическая углеводородная группа является предпочтительной.

[0159]

Когда X2a представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, ароматическая углеводородная группа из ароматической углеводородной группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой фениленовую группу.

Фениленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой

[Формула 37]

(в формуле * указывает положение присоединения).

[0160]

Когда X2a представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, заместитель ароматической углеводородной группы, которая может быть, предпочтительно, замещенной, представляет собой атом галогена; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной атомом галогена; или C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной атомом галогена.

Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.

C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.

C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.

Кроме того, в качестве дивалентной ароматической углеводородной группы, которая может быть замещенной, незамещенная дивалентная ароматическая углеводородная группа является предпочтительной.

[0161]

X3a представляет собой C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, или N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной.

C2-6 алкиниленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой этиниленовую группу, R22 из N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше) предпочтительно, представляет собой атом водорода.

Кроме того, в качестве C2-6 алкиниленовой группы, которая может быть замещенной, незамещенная C2-6 алкиниленовая группа является предпочтительной.

[0162]

Примеры предпочтительных соединений из соединений по настоящему изобретению включают следующие соединения.

- (S,E)-N-(3-(2-(4-(Диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 2-12]

- (S,E)-2-((4-Карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 3-1]

- (E)-2-((4-Карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)ацетамидо)циклогексил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 3-4]

- (S,E)-2-((4-Карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диэтиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 4-8]

- (S,E)-2-((4-Карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)пропил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 5-1]

- (S,E)-N-(3-(2-(4-(Диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-2-(изохинолин-6-иламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 6-9]

- (S,E)-2-(Циннолин-6-иламино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 6-11]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-1]

- (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-Цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-3]

- (S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(Диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамид [соединение № 7-4]

- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-5]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-(2-((5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-8]

- (E)-N-(2-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-9]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксобутан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-17]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-20]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((6-фторпиридин-3-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-21]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((6-фторпиридин-3-ил)амино)-4-((4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-22]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-(2-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-24]

- (S,E)-N-(5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-33]

- (S,E)-N-(1-((5-(4-(циклопропиламино)-2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-42]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-56]

- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-62]

- (2S,4R)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-66]

- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-72]

- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-73]

- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-80]

- (2S,4R)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-81]

- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-82]

- (2S,4R)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-83]

- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)азетидин-2-карбоксамид [соединение № 7-86]

- (2S,4S)-N-(5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-((E)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-87]

- (E)-N-(2-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-88]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 8-1]

- (S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(Диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)этинил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамид [соединение № 8-2]

- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-1]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-12]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-13]

- (S,E)-N-(1-((5-(4-(циклопропиламино)-2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-15]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-метил-N-(1-((5-(2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамид [соединение № 9-30]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(4-((3-метоксипропил)амино)-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-31]

- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(4-((3-метоксипропил)амино)-2-((метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 9-32]

- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(4-((3-метоксипропил)амино)-2-((метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 9-34]

- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 9-35]

- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 9-37]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-(2-((5-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-38]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-((4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-3]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-морфолинопиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-5]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-(2-((5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-21]

- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино))-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-25]

- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино))-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-29]

- (S,E)-4-(Диметиламино))-N-(1-((5-(4-(этиламино)-2-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-53]

- (S,E)-N-(1-((5-(4-(циклопропиламино)-2-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино))-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-54]

- (S,E)-4-(Диметиламино))-N-метил-N-(1-((5-(2-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамид [соединение № 10-56]

- (S,E)-N-(5-(2-((1H-Индазол-5-ил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 10-66]

- (S,E)-N-(5-(2-((1H-Индазол-5-ил)амино)-4-(этиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 10-67]

- (S,E)-N-(5-(2-((1H-Индазол-5-ил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 10-68]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-1]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-8]

- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-9]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-13]

- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-14]

- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-15]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-16]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-19]

- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-Цианофенил)амино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-20]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 14-4]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 14-6]

- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-5]

- (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-8]

- (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(циклопропиламино)-2-((4-фторфенил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-9]

- (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(циклопропиламино)-2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-10]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-13]

- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-14]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-15]

- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-16]

- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 21-32]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-метил-N-(1-((5-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамид [соединение № 22-1]

- (S,E)-N-(1-((5-(2-(Бензо[d]тиазол-6-иламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 22-6]

- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 22-31]

- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 22-43]

- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 22-44]

- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-метил-N-(1-((5-(2-((3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамид [соединение № 22-51]

- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 22-56]

- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-метокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 22-57]

[0163]

Когда соединения общей формулы [1] и их соли имеют изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры и т.д.), они входят в объем настоящего изобретения, и ангидриды, сольваты, гидраты и кристаллы различных их видов также входят в объем настоящего изобретения.

[0164]

Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой [1], обладают превосходной ингибирующей FLT3 активностью и могут быть использованы для лечения заболевания или состояния, связанного с FLT3. Лечение подразумевает профилактическое лечение, терапевтическое лечение и т.д.

Профилактическое лечение подразумевает лечение, направленное на предотвращение начала заболевания, снижение риска возникновения заболевания, торможение развития заболевания и т.д.

Терапевтическое лечение подразумевает лечение для ослабления целевого заболевания или улучшения состояния, или подавления (поддержание или замедление) обострения заболевания или состояния.

Заболевание или состояние, связанное с FLT3, подразумевает заболевания и состояния, которые можно лечить путем ингибирования FLT3. Примеры включают, например, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелолейкоз (AML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), острый недифференцированный лейкоз (AUL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), пролимфоцитарный лейкоз (PML), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML), Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL) у взрослых, миелодиспластический синдром (MDS), и миелопролиферативное нарушение (MPD), AML и APL являются предпочтительными примерами, и AML представляет собой более предпочтительный пример.

[0165]

Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой [1], также могут быть использованы в качестве стартовых соединений, соединений-прототипов, или промежуточных соединений для поиска соединения, которое может быть использовано для профилактического или терапевтического лечения связанных с FLT3 заболеваний.

[0166]

Далее описаны способы получения соединений по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению получают путем комбинации известных способов, и, например, их можно получать способами получения, показанными далее.

[0167]

[Способ получения 1]

[Формула 38]

(В формуле Ra представляет собой аминозащитную группу или иминозащитную группу; и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X1, X2, X3, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)

[0168]

(1-1)

Соединения общей формулы [5] можно получать путем удаления защитных групп соединения общей формулы [4].

Эту реакцию можно осуществить, например, способом, описанным в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

[0169]

(1-2)

В качестве соединений общей формулы [6a] известны, например, кротоновая кислота, 4-диметиламинокротоновая кислота, и т.д.

Соединения общей формулы [1] можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы [5] с соединением общей формулы [6a] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрида и основания.

Эту реакцию можно проводить, например, способом, описанным в Chemical Reviews, vol. 97, p.2243, 1997, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides, or Tetrahedron, vol. 60, p.2447, 2004, недавняя разработка пептидных конденсирующих агентов в органическом синтезе.

Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбирают растворитель, не влияющий на протекание реакции, и примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и указанные растворители могут быть использованы в виде смеси.

Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и N,N-диметилформамид является более предпочтительным.

Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [5].

Примеры основания, используемого в данной реакции, включают неорганические основания и органические основания.

Количество основания для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 10-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [5].

[0170]

Примеры конденсирующего агента, используемого в данной реакции, включают, например, карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; карбонильные соединения, такие как карбонилдиимидазол; азиды кислот, такие как дифенилфосфорил азид; цианиды кислот, такие как диэтилфосфорил цианид; 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; O-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат; O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат и т.д.

Примеры галогенангидрида, используемого в данной реакции, включают, например, галогенангидриды карбоновых кислот, такие как ацетил хлорид и трифторацетил хлорид; галогенангидриды сульфоновых кислот, такие как метансульфонил хлорид и пара-толуолсульфонил хлорид; сложные эфиры хлормуравьиной кислоты, такие как этил хлороформиат и изобутил хлороформиат и т.д.

Количество соединения общей формулы [6a] для использования специально не ограничивают, и оно может составлять от 1- до 10-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [5].

Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.

[0171]

(1-3)

В качестве соединений общей формулы [6b] известны, например, хлорангидрид акриловой кислоты и т.д.

Соединения общей формулы [1] можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы [5] с соединением общей формулы [6b] в присутствии основания.

Соединения общей формулы [6b] можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы [6a] с тионилхлоридом, оксалилхлоридом или тому подобное.

Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбирают растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, ароматические углеводороды и ацетонитрил, и может быть использована смесь указанных растворителей.

Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и N,N-диметилформамид является предпочтительным.

Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [5].

Примеры основания, используемого в данной реакции, включают неорганические основания и органические основания.

Количество основания для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [5].

Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.

[0172]

Далее описан способ получения соединений общей формулы [4], которые являются исходными веществами для получения соединений по настоящему изобретению.

[0173]

[Способ получения 2]

[Формула 39]

(В формуле Rb представляет собой карбоксизащитную группу; RC представляет собой аминозащитную группу; Y1 представляет собой удаляемую группу; и R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)

[0174]

(2-1)

В качестве соединений общей формулы [7] известны, например, этил 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат и т.д.

В качестве соединений общей формулы [8] известны, например, пропиламин и т.д.

Соединения общей формулы [9] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [7] с соединением общей формулы [8] в присутствии основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбран растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и может быть использована смесь указанных растворителей.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, и тетрагидрофуран является более предпочтительным.

Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [7].

Количество соединения общей формулы [8] для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [7].

Примеры основания, используемого в данной реакции, включают неорганические основания и органические основания.

Количество основания для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [7].

Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.

[0175]

(2-2)

В качестве соединений общей формулы [10] известны, например, 4-(2-аминоэтил)пиридин, 4-аминобензамид и т.д.

Соединения общей формулы [11] могут быть получены путем окисления соединения общей формулы [9] пероксикислотой и последующим взаимодействием полученного соединения с соединением общей формулы [10] в присутствии основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбран растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и может быть использована смесь указанных растворителей.

Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и N-метилпирролидон является более предпочтительным.

Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [9].

Примеры пероксикислоты, используемой в данной реакции, включают пероксид водорода, перуксусную кислоту, и мета-хлорпербензойную кислоту, и мета-хлорпербензойная кислота является более предпочтительной.

Количество пероксикислоты для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [9].

Количество соединения общей формулы [10] для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [9].

Примеры основания, используемого в данной реакции, включают неорганические основания и органические основания.

Количество основания для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [9].

Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.

[0176]

(2-3)

Соединения общей формулы [12] могут быть получены путем удаления защитных групп соединения общей формулы [11].

Эту реакцию можно проводить способом, описанным в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp.533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

[0177]

(2-4)

В качестве соединений общей формулы [13a] известны, например, 1,3-фенилендиамин, 1,3-циклогександиамин, 1,3-диаминопентан и т.д.

Соединения общей формулы [14] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [12] с соединением общей формулы [13a] в присутствии конденсирующего агента.

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).

[0178]

(2-5)

В качестве соединений общей формулы [13b] известны, например, N-Boc-1,3-пропандиамин, 1-бензил-3-аминопирролидин, и т.д.

Соединения общей формулы [13b] могут быть получены исходя из соединения общей формулы [13a] способом, подобным способу, описанному в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

Соединения общей формулы [14] также могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [12] с соединением общей формулы [13b] в присутствии конденсирующего агента и последующим удалением защитных групп у полученного соединения.

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2) и способе получения (1-1).

[0179]

(2-6)

В качестве соединений общей формулы [15] известны, например, N-Boc-L-аланин и т.д.

Соединения общей формулы [4a] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [14] с соединением общей формулы [15] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрида.

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).

[0180]

[Способ получения 3]

[Формула 40]

(В формуле R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)

[0181]

(3-1)

Соединения общей формулы [16] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [13a] с соединением общей формулы [15] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрида.

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).

[0182]

(3-2)

Соединения общей формулы [4a] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [16] с соединением общей формулы [12] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрид.

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).

[0183]

[Способ получения 4]

[Формула 41]

(В формуле L1 представляет собой удаляемую группу; и R9, R10, R11, Rb, и Z1 имеют такие же значения, что определены выше.)

[0184]

(4-1)

Соединения общей формулы [17] могут быть получены путем окисления соединения общей формулы [9] пероксикислотой, и затем подвергая образовавшееся соединение взаимодействию с аммиаком.

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (2-2).

[0185]

(4-2)

В качестве соединений общей формулы [18] известны, например, 4-бромбензонитрил и т.д.

Соединения общей формулы [11a] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [17] с соединением общей формулы [18] в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбран растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и может быть использована смесь указанных растворителей.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, и 1,4-диоксан является более предпочтительным.

Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [17].

Количество катализатора для использования может составлять от 0,001- до 2-кратного молярного количества, предпочтительно, от 0,01- до 0,5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [17].

Количество лиганда для использования может составлять от 0,001- до 2-кратного молярного количества, предпочтительно, от 0,01- до 0,5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [17].

Примеры основания, используемого в данной реакции, включают неорганические основания и органические основания.

Количество основания для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [17].

Эту реакцию можно проводить при температуре от 0 до 150°C, предпочтительно, от 20 до 120°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.

Для проведения данной реакции можно использовать микроволновой реактор.

[0186]

[Способ получения 5]

[Формула 42]

(В формуле Y2 представляет собой удаляемую группу; и R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Y1, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)

[0187]

(5-1)

Соединения общей формулы [20] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [19] с соединением общей формулы [8].

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (2-1).

[0188]

(5-2)

Соединения общей формулы [21] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [20] с соединением общей формулы [10].

Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбран растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и может быть использована смесь указанных растворителей.

Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и N-метилпирролидон является более предпочтительным.

Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [20].

Количество соединения общей формулы [10] для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [20].

При проведении данной реакции предпочтительным является использование протонной кислоты.

В качестве протонной кислоты предпочтительной является камфорсульфоновая кислота.

Количество протонной кислоты для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 10-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [20].

Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.

[0189]

(5-3)

Соединения общей формулы [23] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [21] с соединением общей формулы [22] в присутствии палладиевого катализатора, соли меди и основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбран растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и может быть использована смесь указанных растворителей.

Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и N,N-диметилформамид является более предпочтительным.

Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [21].

Количество соединения общей формулы [22] для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [21].

Количество используемого катализатора может составлять от 0,0001- до 2-кратного молярного количества, предпочтительно, от 0,001- до 0,2-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [21].

Примеры соли меди, используемой в данной реакции, включают хлорид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I) и ацетат меди(II).

Количество соли меди для использования может составлять от 0,0001- до 2-кратного молярного количества, предпочтительно, от 0,001- до 0,2-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [21].

Примеры основания, используемого в данной реакции, включают органические основания.

Количество основания для использования может составлять от 0,1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 10-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [21].

Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.

[0190]

(5-4)

Соединения общей формулы [24] могут быть получены путем удаления защитных групп соединения общей формулы [23].

Эту реакцию можно проводить способом, описанным в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp.790-793, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

[0191]

(5-5)

Соединения общей формулы [4b] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [24] с соединением общей формулы [15] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрида.

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).

[0192]

[Способ получения 6]

[Формула 43]

(В формуле R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)

[0193]

(6-1)

Соединения общей формулы [26] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [25] с соединением общей формулы [15] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрид.

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).

[0194]

(6-2)

Соединения общей формулы [4b] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [26] с соединением общей формулы [21].

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (5-3).

[0195]

[Способ получения 7]

[Формула 44]

(В формуле R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X2, Y2, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)

[0196]

(7-1)

Соединения общей формулы [27] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [20] с соединением общей формулы [22].

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (5-3).

[0197]

(7-2)

Соединения общей формулы [23] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [27] с соединением общей формулы [10].

Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (5-2).

[0198]

Когда у соединений, используемых в указанном выше способе получения, имеются изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры и т.д.), эти изомеры также могут быть использованы.

Кроме того, когда имеются сольваты, гидраты и кристаллы различных видов, эти сольваты, гидраты и кристаллы различных форм также могут быть использованы.

[0199]

Что касается соединений, используемых в указанном выше способе получения, содержащих, например, амино группу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п., то эти группы могут быть предварительно защищены обычными защитными группами, и после проведения реакции защитные группы могут быть удалены с помощью известного способа.

[0200]

Соединения, полученные указанным выше способом получения, могут быть преобразованы в другие соединения путем известной реакции, такой как конденсация, присоединение, окисление, восстановление, перегруппировка, замещение, галогенирование, дегидратация, гидролиз или их соответствующая комбинация.

[0201]

Когда соединения по настоящему изобретению используются в качестве лекарственного средства, они могут быть, необязательно, смешаны с фармацевтическими добавками, обычно используемыми для получения лекарственных средств, такими как вспомогательные вещества, носители, разбавители, стабилизаторы, консерванты, буферные агенты, корригенты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, ароматизаторы, средства, способствующие растворению, красители и загустители, а также другие активные ингредиенты. Лекарственные средства могут быть введены обычным способом перорально или парентерально в виде таблетки, капсулы, тонкодисперсного препарата, сиропа, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, раствора, порошкового препарата, суппозиторий, глазных капель, капель для носа, ушных капель, пластыря, мази, инъекции или т.п. Метод введения, доза и частота введения могут быть соответствующим образом подобраны в соответствии с возрастом, массой пациентов и симптомами заболевания. Соединения, как правило, могут быть введены перорально или парентерально (например, инъекции, капельное вливание, введение в ректальную область и т.д.) взрослому в суточной дозе от 0,01 до 1000 мг/кг один раз в сутки, или несколько раз в сутки в виде разделенных частей.

[0202]

Далее описана полезность типичных соединений по настоящему изобретению со ссылкой на следующие примеры исследования.

[0203]

Пример исследования 1: Исследование ингибирования FLT3

Исследование ингибирования FLT3 проводили для соединений по настоящему изобретению способом, описанным далее.

В исследовании ингибирования фермента FLT3 использовали (GST)-слитый белок глутатион S-трансферазы FLT3 человека (внутриклеточная область, от 564 до 993 a.к.), полученный с использованием бакуловирус-экспрессирующей системы (Carna Biosciences).

Реакционную смесь объемом в 9 мкл, содержащую белок FLT3 и тестируемое соединение предварительно определенной концентрации (1,2 мкг FLT3, 100 мМ HEPES, 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 0,01% BSA, 1 мМ DTT, pH 7,5), оставляли стоять при 25°C в течение 15 минут. Затем в реакционную смесь добавляли 3 мкл (конечная концентрация 0,25 мкМ) субстрата пептида, биотин-AAA-AEEEEYFELVAKKK (Toray Industries) и 3 мкл (конечная концентрация 50 мкМ) АТФ (Sigma-Aldrich), и смесь встряхивали в течение 2 минут и затем отставляли еще стоять при 25°C в течение 30 минут для протекания ферментативной реакции.

Затем в реакционную смесь добавляли 30 мкл раствора завершившейся ферментативной реакции, содержащий Стрептавидин-Xlent (Cisbio) и Mab PT66-K (Cisbio) (5 мкг/мл стрептавидина, 0,19 мкг/мл PT66-K, 30 мМ HEPES (pH 7,0), 150 мМ KF, 75 мМ ЭДТА, 0,15% BSA, 0,075% Tween 20) для остановки ферментативной реакции, и реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 1 час для протекания взаимодействия антиген-антитело. Затем оценивали фосфорилирование субстрата пептида путем определения времени разложения спектров флуоресценции при 615 нм и 665 нм с использованием Envision (PerkinElmer).

[0204]

Пример исследования 2: Исследование ингибирования пролиферации клеток лейкемии

Исследование ингибирования пролиферации клеток лейкемии проводили для соединений по настоящему изобретению с использованием штаммов клеток лейкемии MV4-11 (ATCC Number, CRL-9591) и Molm-13 (DSMZ Number, ACC554).

Исследование ингибирования пролиферации клеток лейкемии проводили способом, описанным далее.

С целью определения ингибирования пролиферации, достигаемой с помощью соединений, общее количество клеток определяли количественно на основе общей концентрации клеточной АТФ с использованием реагента ATPlite (PerkinElmer), используя люциферазу светлячков. Клетки Molm-13 или MV4-11 добавляли в среду RPMI, содержащую пенициллин и стрептомицин (penn/strep) и 10% FBS при плотности 2×105 клетки/мл, и 50 мкл (10000 клетки) клеточной суспензии инокулировали в каждой лунке 96-луночного планшета (Corning).

К клеткам добавляли серийно разведенный раствор соединения или 0,1% ДМСО (контрольный растворитель) объемом в 50 мкл, и затем клетки культивировали в течение 72 часов в стандартных условиях клеточной пролиферации (37°C, 5% CO2) доя осуществления пролиферации клеток. С целью оценки пролиферации всех клеток в каждую лунку добавляли равный объем реакционной смеси ATPlite в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к ATPlite, и затем измеряли интенсивность люминесценции лунки (относительная световая единица, RLU).

Сигнал RLU, наблюдаемый с контрольным растворителем ДМСО через 72 часа культивирования определяли как сигнал, указывающий на 0% ингибирования, и значение GI50 для ингибирования пролиферации соответствует концентрации соединения, которая обеспечивает 50%-ное ингибирование на основе пролиферации всех клеток, содержащихся в контрольном растворителе ДМСО. Каждую точку данных получали для образца в двух повторениях. Значения GI50 рассчитывали построением нелинейной регрессии (подходящая модель (205)) в соответствии с уравнением сигмовидной доза-реакции с использованием программного обеспечения XLfit.

Результаты представлены далее.

[0205]

[Таблица 1]
Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
IC50 Оценка Оценка Оценка
Менее чем 0,01 мкМ +++ +++ +++
от 0,01 до 0,1 мкМ ++ ++ ++
от 0,1 до 1 мкМ + + +
Более чем 1 мкМ - - -

[0206]

[Таблица 2]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
1-1 +++ ++ ++
1-2 +++ +++ ++
1-3 +++ +++ +++
1-4 +++ +++ ++
1-5 ++ ++ ++
1-6 +++ ++ ++
1-7 +++ ++ +++
1-8 +++ +++ ++
1-9 +++ +++ ++
1-10 +++ +++ +++
1-11 +++ ++ ++
1-12 +++ +++ ++
2-1 +++ ++ ++
2-2 +++ ++ ++
2-3 +++ ++ ++
2-4 +++ +++ ++
2-5 +++ ++ ++
2-6 ++ ++ ++
2-7 +++ ++ +
2-8 +++ ++ ++
2-9 +++ +++ +++
2-10 +++ + +
2-11 +++ ++ ++
2-12 +++ +++ +++
2-13 +++ ++ ++
2-14 +++ ++ ++
2-15 +++ + +
2-16 +++ ++ +
2-17 ++ + +
2-18 ++ - -
2-19 ++ - -
2-20 +++ ++ ++
2-21 ++ ++ ++
2-23 +++ ++ +++
2-24 +++ ++ ++
2-25 ++ + +
2-26 ++ + +
2-27 ++ + +
2-28 + + +
2-29 ++ + +
3-1 +++ +++ +++
3-2 +++ ++ ++
3-3 +++ ++ ++
3-4 +++ +++ +++
3-6 +++ + -
3-7 +++ ++ ++

[0207]

[Таблица 3]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
3-8 +++ ++ ++
3-9 +++ ++ ++
3-10 +++ + +
3-11 +++ +++ ++
3-12 +++ ++ ++
3-13 +++ ++ ++
3-15 +++ + +
3-17 +++ + -
3-18 +++ - -
3-19 +++ ++ +
3-20 +++ ++ +
3-21 +++ + +
3-24 +++ ++ +
3-25 +++ ++ +
3-27 +++ ++ ++
3-28 +++ + +
3-29 +++ ++ ++
3-30 +++ +++ ++
3-31 +++ + +
4-1 +++ ++ ++
4-2 +++ +++ +++
4-3 +++ +++ +++
4-4 +++ +++ +++
4-5 +++ +++ +++
4-7 +++ +++ +++
4-8 +++ +++ +++
4-9 +++ +++ +++
4-10 +++ +++ +++
4-13 +++ ++ ++
4-14 +++ +++ +++
4-15 +++ ++ +
5-1 +++ +++ +++
5-2 +++ ++ ++
5-3 +++ ++ ++
5-4 +++ + +
5-5 +++ ++ ++
6-1 +++ +++ ++
6-2 ++ ++ +
6-3 +++ ++ ++
6-4 +++ +++ +++
6-5 +++ ++ ++
6-6 +++ +++ +++
6-7 +++ ++ ++
6-8 +++ +++ +++
6-9 +++ +++ +++
6-10A +++ ++ +
6-10B +++ +++ +++
6-11 +++ +++ +++

[0208]

[Таблица 4]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
6-12 +++ ++ +
6-13 +++ + +
6-14 +++ +++ ++
6-15 +++ + +
6-16 ++ + ++
6-17 ++ + +
6-18 +++ ++ ++
6-19 ++ ++ ++
6-21 ++ + +
6-23 ++ + +
7-1 +++ +++ +++
7-2 +++ +++ +++
7-3 +++ +++ +++
7-4 +++ +++ +++
7-5 +++ +++ +++
7-6 +++ ++ ++
7-7 +++ +++ +++
7-8 +++ +++ +++
7-9 +++ +++ +++
7-10 +++ ++ ++
7-11 +++ ++ ++
7-12 ++ + +
7-14 +++ +++ ++
7-15 ++ +++ +++
7-16 ++ +++ +++
7-17 +++ +++ +++
7-18 +++ ++ ++
7-19 +++ +++ +++
7-20 +++ +++ +++
7-21 +++ +++ +++
7-22 +++ +++ +++
7-23 +++ +++ ++
7-24 +++ +++ +++
7-25 +++ +++ ++
7-27 +++ ++ +++
7-28 +++ +++ +++
7-29 +++ ++ +
7-31 +++ +++ +++
7-32 +++ +++ +++
7-33 +++ +++ +++
7-34 +++ +++ +++
7-35 +++ +++ +++
7-36 +++ +++ ++
7-37 +++ +++ +++
7-38 +++ ++ ++
7-39 +++ +++ +++
7-40 +++ +++ +++
7-41 +++ +++ +++

[0209]

[Таблица 5]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
7-42 +++ +++ +++
7-43 +++ +++ +++
7-44 +++ +++ +++
7-45 +++ +++ +++
7-46 +++ +++ ++
7-47 +++ +++ +++
7-48 +++ +++ +++
7-49 +++ +++ +++
7-50 +++ +++ +++
7-51 +++ +++ +++
7-52 +++ +++ +++
7-53 ++ +++ +++
7-54 ++ +++ +++
7-55 +++ +++ +++
7-56 +++ +++ +++
7-57 +++ +++ +++
7-58 +++ +++ +++
7-59 +++ +++ +++
7-60 +++ +++ +++
7-61 +++ +++ +++
7-62 +++ +++ +++
7-63 +++ +++ +++
7-64 +++ +++ +++
7-65 +++ +++ +++
7-66 +++ +++ +++
7-67 +++ +++ +++
7-68 +++ +++ +++
7-69 +++ +++ +++
7-70 +++ +++ +++
7-71 +++ +++ +++
7-72 +++ +++ +++
7-73 +++ +++ +++
7-74 +++ +++ +++
7-75 +++ +++ +++
7-76 +++ +++ +++
7-77 +++ +++ +++
7-78 +++ +++ ++
7-79 +++ +++ +++
7-80 +++ +++ +++
7-81 +++ +++ +++
7-82 +++ +++ +++
7-83 +++ +++ +++
7-84 +++ +++ +++
7-85 +++ +++ +++
7-86 +++ +++ +++
7-87 +++ +++ +++
7-88 +++ +++ +++
7-89 +++ +++ +++

[0210]

[Таблица 6]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
7-90 +++ + +
7-91 +++ + +
7-92 +++ +++ +++
7-93 +++ +++ +++
7-94 ++ ++ ++
7-95 ++ - -
7-96 ++ + -
8-1 +++ +++ +++
8-2 +++ +++ +++
8-3 +++ +++ ++
8-4 +++ ++ ++