Способ обработки опухолевых клеток



Способ обработки опухолевых клеток
Способ обработки опухолевых клеток
Способ обработки опухолевых клеток
Способ обработки опухолевых клеток
Способ обработки опухолевых клеток
Способ обработки опухолевых клеток
Способ обработки опухолевых клеток
Способ обработки опухолевых клеток

 

G01N33/50 - химический анализ биологических материалов, например крови, мочи; испытания, основанные на способах связывания биоспецифических лигандов; иммунологические испытания (способы измерения или испытания с использованием ферментов или микроорганизмов иные, чем иммунологические, составы или индикаторная бумага для них, способы образования подобных составов, управление режимами микробиологических и ферментативных процессов C12Q)

Владельцы патента RU 2632429:

Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова" (ФГБУ "ПИЯФ") (RU)

Изобретение относится к области молекулярной биологии. Предложен способ обработки опухолевых клеток композицией, содержащей дихлорацетат натрия (ДХА) и кофеин бензоат натрия. Измерение противоопухолевой активности основано на распределении клеток по содержанию ДНК, подтверждающему апоптоз опухолевых клеток. Эффективность комбинированного воздействия оценивают по уровню клеток с содержанием ДНК меньше диплоидного набора (суб-G1 популяция), появляющихся в результате фрагментации ядер апоптотически гибнущих клеток. Изобретение обеспечивает высокую противоопухолевую активность и селективность действия ДХА при снижении токсических последствий в неопухолевых клетках. 8 ил., 1 пр.

 

Изобретение относится к области молекулярной биологии, исследующей новые возможности для селективной гибели опухолевых клеток без повреждения нормальных.

Предпосылки создания изобретения.

Нормальное развитие тканей поддерживается балансом между процессами клеточного деления и гибелью клеток. Нарушение баланса вызывает или быстрый рост нежелательных и потенциально опасных (вредных) клеток, и/или потерю клеток, необходимых для сохранения функций тканей. И то и другое может приводить к опасным для жизни заболеваниям. Несмотря на то, что молекулярная биология обеспечивает новые возможности для селективной гибели опухолевых клеток без повреждения нормальных, текущая клиническая химиотерапия все еще использует преимущественно агенты, которые убивают быстро делящиеся клетки без относительно того - нормальная эта клетка или опухолевая. Между тем, опухолевые клетки обладают уникальной биоэнергетической особенностью - аэробным гликолизом, который является привлекательной терапевтической мишенью при обработке опухолей. Реверсия гликолитического фенотипа может запускать апоптоз в опухолевых клетках. Известно, что натриевая соль дихлоруксусной кислоты (ДХА) ингибирует киназу пируватдегидрогеназы (PDK), увеличивает поток пирувата в митохондрии, снижает продукцию лактата и увеличивает уровень АФК и АТФ, это приводит к активации митохондриального апоптоза (програмированной клеточной гибели) в опухолях и ингибированию роста опухолей как in vitro, так и in vivo (Michelakis ED, Webster L, Mackey JR Br J Cancer. 2008; 99(7): 989-94) [l].

Известен способ обработки опухолевых клеток с использованием дихлорацетата, описанный в патенте WO 2006108276 «А Method of treating cancer using Dichloroacetate», приоритет 2005-04-11 [2]. Способность ДХА активировать пируватдегидрогеназный комплекс (PDC), ингибируя PDK в опухолевых клетках, обеспечило механистически рациональное обоснование антиопухолевой активности этого соединения. Его противоопухолевая активность в качестве индуктора апоптоза опухолевых клеток доказана в экспериментальных работах (Madhok ВМ, Yeluril S, Perry SL, et al. 2010. British Journal of Cancer. 102, 1746-52 [3]. При этом антипролиферативный эффект, прямым следствием которого является апоптоз, а следовательно, и протвопухолевая активность, наблюдается только при высоких дозах ДХА как in vitro, так и in vivo.

Терапевтически эффективные концентрации ДХА индуцируют нейрологическую токсичность, поэтому использование ДХА в качестве антиопухолевого препарата на людях ограничено. Кроме того, показано, что при высоких концентрациях селективность действия препарата снижается или исчезает (Stockwin LH, Yu SX, Borgel S. 2010. Int. J. Cancer; 127(11): 2510-9) [4].

Для повышения эффективности ДХА используют сочетанное воздействие его с различными препаратами. Показан синергический противоопухолевых эффект ДХА в сочетании с 5-флуороурацилом - химиотерапевтическим агентом, который так же, как и ДХА, имеет побочные эффекты при использовании в эффективных дозах. (Tong J, Xie G, He J, et. al. J Biomed Biotechnol. 2011: 740564) [5].

Кофеин является метилксантином (1,3,7-trimethylxanthine), ингибирует активность протеин киназ, включая ATM и ATR, вовлеченных в регуляцию прогрессии клеток по циклу и апоптоз, индуцированный повреждениями ДНК (Goodarzi et. al. Prog. Cell Cycle Res.; 5: 393-411 [6]. Известно, что кофеин потенциирует цитотоксичность ионизирующего излучения и ряда препаратов (Wang G *, Bhoopalan V, Wang D, et. al. 2015 Experimental Hematology & Oncology, 4:5) [7]. Показано также, что кофеин снимает радиационно-индуцированной блокирование клеток в S и G2 фазах цикла в цикле, но потенциирует цитотоксичность только в одной клеточной линии (Musk S.R.R. 1991. Rad. Res. 125. 262-266) [8]. Несмотря на то, что многие эффекты кофеина зарегистрированы, остается невыясненным, что вносит вклад в его фармакологический профиль.

В качестве прототипа рассмотрен способ обработки опухолевых клеток, описанный в патенте РФ 2484814 «Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний» (Круглый Б.И., Тюляев А.И. Патент РФ 2484814 [9].

Способ заключается в том, что на опухолевые клетки действуют комбинированной композицией на основе дихлорацетата натрия, содержащей также метилксантины: такие как теобромин (3,7-диметилксантин), или кофеин (1,3,7-триметилксантин) или параксантин (1,7-диметилксантин). При этом отношение дихлорацетата натрия к выбранной из указанных метальной производной ксантина составляет 1:1-10:1. Фармацевтическая композиция обеспечивает синергетический эффект.

Оценка противоопухолевой активности (цитотоксичности) производилась по метаболической активности с использованием МТТ-теста, основанного на способности митохондриальных дегидрогеназ конвертировать водорастворимый 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолиум бромид (МТТ) в окрашенный формазан, который кристаллизуется внутри клетки. Растворение формазана с помощью диметилсульфоксида (ДМСО) позволяет осуществить фотометрию и фиксировать изменение оптического поглощения раствора, коррелирующее с метаболической активностью клеточной линии. МТТ-тест является индикатором функции митохондрий в жизнеспособных клетках, нарушение метаболической функции клеток, как правило, сопряжено с последующим снижением их жизнеспособности. Фармацевтическая композиция обеспечивает синергетический эффект, т.е усиление противоопухолевой активности ДХА метилксантинами.

Недостатки прототипа. Противоопухолевый эффект фармацевтической композиции достигается при довольно высоких концентрациях метилксантинов 16 мМ, которые могут убить неопухолевые клетки.

К тому же не доказано действие фармацевтической композиции на неопухолевые клетки.

Кроме того, оценка противоопухолевой активности, проводимая по нарушению метаболической функции клеток, сопряженной с последующим снижением их жизнеспособности, не обязательно связана с апоптотической формой гибели опухолевых клеток, например, это может быть некроз, который, в свою очередь, может приводить к интоксикации.

Технический результат заявляемого изобретения - создание способа, который щадил бы здоровые клетки и обеспечивал более высокую противоопухолевую активность и селективность действия ДХА за счет повышения уровня апоптоза опухолевых клеток при снижении токсических последствий в неопухолевых клетках.

Задача - достичь снижения концентраций метилкстантина в комбинированной обработке с ДХА и обеспечить адекватный метод оценки апоптотической гибели клеток в сравнительном исследовании на опухолевых и неопухолевых клеточных линиях человека.

Технический результат достигается тем, что в известном способе обработки опухолевых клеток, основанном на оценке эффективности комбинированного воздействия на опухолевые клетки композицией, обладающей противоопухолевой активностью, содержащей дихлорацетат натрия (ДХА) и метилксантины, и последующей оценке противоопухолевой активности, новым является то, что в качестве метилксантинов в композиции, комбинированно воздействующей на опухолевые клетки, используют кофеин бензоат натрия при следующем соотношении компонентов 20 мМ дихлорацетат натрия : 7 мМ кофеин бензоат натрия, а измерение противоопухолевой активности основано на регистрации распределения клеток по содержанию ДНК, подтверждающей апоптоз опухолевых клеток, причем эффективность комбинированного воздействия оценивается по уровню клеток с содержанием ДНК меньше диплоидного набора (суб-G1 популяция), появляющихся в результате фрагментации ядер апоптотически гибнущих клеток.

Заявляемая совокупность признаков не известна из открытых источников информации и обнаружена авторами экспериментально.

Для пояснения сущности изобретения представлены следующие графические материалы.

На фиг. 1 представлены гистограммы распределения клеток HeLa G 63 по содержанию ДНК, полученные при цитометрическом анализе состава клеточной популяции: без обработки клеток (контроль фиг. 1А), после 48 ч обработки 7 мМ кофеин бензоатом натрия (фиг. 1Б); 20 мМ ДХА натрия (фиг. 1В); 20 мМ/л ДХА натрия + 7 мМ/k кофеин бензоатом натрия (фиг. 1Г) - заявляемый способ.

Из гистограмм видно, по регистрации суб-G1 популяция, что обработка клеток кофеин бензоатом натрия в концентрации 7 мМ (Б) не индуцирует гибели клеток по сравнению к необработанному контролю (А). Обработка клеток ДХА в конц. 20 мМ (В) несколько увеличивает гибель, а при комбинированной обработке клеток ДХА натрия + кофеин бензоатом гибель клеток существенно возрастала (Г).

На фиг. 2 представлены диаграммы трех независимых экспериментов по оценке эффективности отдельных компонентов и комбинированной 45-часовой обработки клеток HeLa G 63: 20 мМ ДХА натрия; 7 мМ кофеин бензоатом натрия; ДХА натрия + кофеин бензоатом натрия. Из диаграмм видно, что уровень апоптотически гибнущих клеток HeLa G 63 после комбинированного воздействия возрастал более чем в 2 раза по сравнению раздельным воздействием либо ДХА, либо кофеин бензоатом натрия.

На фиг. 3 представлена гистограмма распределения клеток по содержанию ДНК после обработки клеток HeLa G 63 только 20 мМ ДХА натрия и после совместной обработки 20 мМ ДХА натрия + 7 мМ кофеина бензоата натрия. Комбинированная обработка клеток ДХА натрия и кофеин бензоатом натрия увеличивала суб-G1 (<2с) популяцию (долю апоптотически гибнущих клеток) и нарушала пролиферацию клеток, что проявлялось в увеличении доли клеток в S (3с) и G2/M (4с) фазах клеточного цикла.

На фиг. 4 представлены гистограммы распределения клеток ECV 304 по содержанию ДНК, полученные при цитометрическом анализе состава клеточной популяции без обработки клеток (контроль фиг. 4А); после 48 ч обработки 7 мМ кофеин бензоатом натрия (фиг. 4Б): 20 мМ ДХА натрия (фиг. 4В); 20 мМ ДХА натрия + 7 мМ кофеин бензоатом натрия (фиг. 4Г).

Как видно из гистограмм, несмотря на то, что базальный уровень (не индуцированный) суб-G1 популяции в этом эксперименте несколько выше, чем в аналогичном эксперименте на клетках HeLa G 63, обработка клеток 7 мМ кофеина бензоата натрия (Б) не увеличивала суб-G1 (<2с) популяцию, но комбинированная обработка клеток ДХА натрия + кофеин бензоатом натрия не приводит к увеличению уровня клеток с содержанием ДНК меньше 2с (Г), несмотря на то, что в этом эксперименте обработка клеток ДХА несколько увеличивала суб-G1 (В), очевидно, что синергетический эффект композиции не проявляется на неопухолевой клеточной линии эндотелиоцитов.

На фиг. 5 представлены диаграммы трех независимых экспериментов по оценке эффективности отдельной и комбинированной 45-часовой обработки клеток ECV 304: 20 мМ ДХА натрия, 7 мМ кофеин бензоатом натрия, и ДХА натрия + кофеин бензоатом натрия, из которых видно, что комбинированная обработка ДХА натрия + кофеин бензоатом натрия не приводит к увеличению апоптотической гибели эндотелиальных клеток ECV 304, в отличие от клеток карциномы HeLa G 63, что указывает на селективность действия данного способа обработки клеток.

На фиг. 6. представлена гистограмма распределения клеток по содержанию ДНК после обработки клеток ECV 304: только 20 мМ ДХА натрия; и после комбинированной обработки 20 мМ ДХА натрия + 7 мМ кофеин бензоатом натрия. Комбинированная обработка клеток ДХА натрия + кофеин бензоатом натрия не приводила к увеличению уровня клеток с содержанием ДНК меньше 2с (суб-G1) популяцию (апоптоз), но ингибировала пролиферацию клеток ECV 304, снижая уровень клеток в S и G2/M фазах клеточного цикла. Это подтверждает, что заявляемый способ обработки проявляет селективность в отношении опухолевых клеток HeLa G 63 и не индуцирует апоптотической гибели неопухолевых клеток ECV 304.

На фиг. 7 представлены диаграммы трех независимых экспериментов по оценке индукции апоптотической гибели клеток гепатомы человека линии HepG2 после 24-часовой инкубации отдельно с каждым из исследуемых агентов и после комбинированной обработке 20 мМ ДХА + 7 мМ кофеин бензоатом натрия. Клетки гепатомы человека линии HepG2 проявили большую чувствительность к комбинированной обработке, чем клетки HeLa G 63. Гибель клеток (суб-G1 популяция) наглядно проявлялась даже через 24 часа после комбинированной обработки клеток, что подтверждает противоопухолевую активность, т.е. эффективность заявляемого способа обработки опухолевых клеток.

На фиг. 8 представлена гистограмма распределения клеток по содержанию ДНК после обработки клеток гепатомы человека линии HepG2 : 20 мМ ДХА натрия; после комбинированной обработки 20 мМ ДХА + 7 мМ кофеин бензоатом натрия. Комбинированная обработка клеток ДХА натрия + кофеин бензоатом натрия приводила к увеличению уровня клеток с содержанием ДНК меньше 2с (суб-G1 популяцию (апоптоз), и ингибировала пролиферацию клеток HepG2, снижая уровень клеток в S и G2/M фазах клеточного цикла. Данные, полученные на клетках гепатомы человека линии HepG2, также подтверждают выводы о более высокой селективной эффективности способа и предполагают варьирование продолжительностью воздействия в зависимости от типа опухолевых клеток.

На представленных диаграммах (фиг. 2, 5, 7) приводятся данные исследований, на трех линия клеток человека, подтверждающие выводы об усилении селективной эффективности ДХА при обработке опухолевых клеток.

Примеры конкретной реализации способа

Объекты исследования: клетки эпителиоидной карциномы шейки матки линии HeLa G 63, эндотелиальные клетки человека линия ECV 304, гепатомы человека линии Hep G2.

Режим воздействия на клетки: инкубации в течение 24 часов и/или 48 часов с 20 мМ дихлорацетатом натрия (отдельно), 7 мМ кофеин бензоатом натрия (отдельно), ДХА натрия и кофеин бензоатом натрия (совместно) и без этих агентов (контроль).

В отличие от кофеина кофеин бензонат натрия имеет еще преимущество в том, что лучше растворяется в питательной среде, да и сам бензоат натрия подавляет в клетках активность ферментов, ответственных за окислительно-восстановительные реакции, вызывает дисфункции митохондриальных ДНК, т.е. действует однонаправленно с ДХА.

Оценка противоопухолевой активности производилась с помощью проточно-цитометрического анализа состава клеточной популяции. Анализировали изменения в распределении клеток по содержанию ДНК после 24- и 48-часовой инкубации клеток отдельно с каждым из исследуемых агентов и при их совместной обработке. Клетки инкубировали в течение 10 минут в гипотоническом растворе этидиум бромида, который количественно связывается с ДНК клеток, и клеточную суспензию анализировали на проточном цитометре. Распределения клеток по содержанию ДНК позволяет проследить за прогрессией клеток по циклу: 2с - G1-фаза; 3с - S-фаза; 4с - G2/М-фазы. Оценка противоопухолевой активности проведена по уровню клеток с содержанием ДНК меньше диплоидного (<2с или sub-G1-популяцию), которые появляются в результате фрагментации ядра в процессе апоптотической гибели клеток (Watson J V. 2005) [10] в отличие от прототипа.

Таким образом, данный способ подтверждает, что совместное биологическое действие низких концентраций ДХА и кофеин бензоата натрия обеспечивает высокий (более чем в 2 раза) синергетический эффект и только в отношении опухолевых клеток (HeLa G 63 и Hep G2) в противоположность прототипу.

Наиболее эффективная концентрация метилксантинов в прототипе 16 мМ, в заявляемом способе 7 мМ, что позволяет значительно уменьшить терапевтическую дозу препарата и избежать возможных побочных эффектов. Противоопухолевая активность в заявляемом способе оценивалась по фрагментации ядер (последняя стадия апоптоза), а не по метаболической активности (как в прототипе), что более точно отражает апоптотическую гибель клеток, а селективность способа выражается в отсутствии синергетического эффекта при обработке неопухолевых эндотелиальных клеток человека линии ECV 304 (фиг. 4, 5, 6).

Заявляемый способ может быть применим в доклинических исследованиях и в научных разработках при изучении механизмов действия ингибиторов гликолиза.

Список литературы

1. Michelakis ED, Webster L, Mackey JR. 2008.. Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer. Br J Cancer. 99(7): 989-942.

2. Archer S., Michelakis E. Патент WO/2006/108276 «A METHOD OF TREATING CANCER USING DICHLOROACETATE.

3. Madhok BM, Yeluri1 S, Perry SL, et al. 2010. Dichloroacetate induces apoptosis and cell-cycle arrest in colorectal cancer cells. British Journal of Cancer. 102, 1746-52.

4. Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, et. al. 2010. Sodium Dichloroacetate (DCA) selectively targets cells with defects in the mitochondrial ETC. Int J Cancer; 127. 11, 2510-9.

5. Tong J, Xie G, He J, et. al. 2011. Synergistic antitumor effect of dichloroacetate in combination with 5-fluorouracil in colorectal cancer. J Biomed Biotechnol.: 740564.

6. Goodarzi AA, Block WD, Lees-Miller SP. 2003. The role of ATM and ATR in DNA damage-induced cell cycle control. Prog Cell Cycle Res.; 5: 393-411.

7. Wang G *, Bhoopalan V, Wang D, et. al. 2015. The effect of caffeine on cisplatin-induced apoptosis of lung cancer cells. Experimental Hematology & Oncology, 4: 5.

8. Musk S.R.R. 1991. Reduction of Radiation-Induced cell Cycle blocks by caffeine does not necessarily lead to increased cell killing. Rad. Res. 125. 262-266.

9. Круглый Б.И., Тюляев А.И. патент РФ 2484814 «Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний» - прототип.

10. Watson J V 2005. Flow Cytometry Data Analysis: Basic Concepts and Statistics).

Способ обработки опухолевых клеток, основанный на оценке эффективности комбинированного воздействия на опухолевые клетки композицией, обладающей противоопухолевой активностью, содержащей дихлорацетат натрия (ДХА) и метилксантины, и последующей оценке противоопухолевой активности, отличающийся тем, что в качестве метилксантинов в композиции, комбинированно воздействующей на опухолевые клетки, используют кофеин бензоат натрия при следующем соотношении компонентов 20 мМ дихлорацетат натрия: 7 мМ кофеин бензоат натрия, а измерение противоопухолевой активности основано на распределении клеток по содержанию ДНК, подтверждающему апоптоз опухолевых клеток, причем эффективность комбинированного воздействия оценивают по уровню клеток с содержанием ДНК меньше диплоидного набора (суб-G1 популяция), появляющихся в результате фрагментации ядер апоптотически гибнущих клеток.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и может применяться в кардиохирургии и касается способа определения предикторов сохраненной функции синусового узла у пациентов с длительно персистирующей фибрилляцией предсердий.

Изобретение относится к животноводству и ветеринарии и может быть использовано при оценке воспроизводительной способности коров мясных пород. Определяют воспроизводительные качества маток крупного рогатого скота мясного направления продуктивности по элементному составу шерсти.

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ диагностики немалиновой миопатии, при котором у пациента с клинической картиной врожденной миопатии осуществляют забор биоптата скелетной поперечнополосатой мышечной ткани, проводят иммуногистохимическое выявление фактора, индуцируемого гипоксией 1-альфа (HIF-1α), для чего готовят гистологические образцы-срезы, наносят на них усилитель флуоресцентного сигнала, далее на срезы наносят белок-блокатор для уменьшения фонового неспецифического окрашивания, затем срезы инкубируют с поликлональными антителами кролика к белку HIF-1α, после промывки наносят на срезы соответствующие вторичные флуоресцентные антитела, покрывают фотозащитным реагентом и проводят люминесцентную микроскопию, а при выявлении локусов округлой и/или овальной формы красной окраски диаметром 3-5 мкм под оболочкой мышечного волокна диагностируют немалиновую миопатию.

Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству и гинекологии, и предназначено для ранней диагностики цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН).

Изобретение относится к области ветеринарии. Предложен способ профилактики африканской чумы свиней, включающий выявление животных с инфекционным заболеванием на начальной стадии развития, убой больных и дальнейшее обследование остальных животных.
Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и перинатологии, и может быть использовано для прогнозирования неврологических нарушений у новорожденных с задержкой внутриутробного развития плода (ЗВРП).

Изобретение относится к гигиене труда и медицине и может быть использовано для обоснования биомаркеров производственно обусловленных негативных эффектов (НЭ) работников промышленных производств при воздействии вредных производственных факторов (ВПФ).

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложен способ неинвазивной пренатальной диагностики анеуплоидий плода, включающий выделение внеклеточной ДНК (вкДНК) из образца крови, полученной у беременной женщины, выбор регионов генома для проведения амплификации, приготовление геномных библиотек, картирование полученных последовательностей на референсный геном или части генома человека с определением их координат, определение значения покрытия для каждого региона генома, характеризующегося открытостью хроматина между плацентой и клетками крови матери, отличающейся не менее чем на 20%, и получение регионов генома с указанной открытостью хроматина, после чего делается вывод о наличии анеуплоидий плода.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и касается способа ранней диагностики наследственной тирозинемии 1 типа (HT1). Сущность способа заключается в том, что детям первых 3-х месяцев жизни, у которых имеет место сочетание симптомокомплекса, состоящего из лихорадки неясного генеза, отеков, желтухи и диспепсического синдрома, а у детей в возрасте 4 месяцев и старше - гепато- или гепатоспленомегалии и клинических проявлений острого рахита, проводят исследование крови с оценкой уровня гемоглобина и количества эритроцитов, количества тромбоцитов, уровня АЛТ, ACT, билирубина и его фракций, уровня щелочной фосфатазы, кальция, фосфора, АФП, коагулограммы.

Изобретение относится к области молекулярной биологии и медицины и предназначено для диагностики наличия мутации L576P гена c-KIT в тканях меланомы. Оценку наличия мутации проводят по соотношениям значений пороговых циклов Ct в трех реакциях ПЦР в реальном времени с аллель-специфичными праймерами.

Изобретение относится к новому классу алкилирующих средств, содержащих тиено-индольный фрагмент, связанный с ДНК-связывающим фрагментом формулы (I),(II) или(IV): и где R1 и R2, взятые вместе, образуют группу (D): где R5 означает линейный или разветвленный С1-С4 алкил; R3 и R4 означают водород; R6 означает галоген; Т отсутствует или означает N; ВМ означает ДНК-связывающий фрагмент формулы (V): где X отсутствует или означает С2-С4 алкенил; Y означает группу, выбранную из и и Y' означает группу, выбранную из и где R3 означает водород или линейный или разветвленный С1-С4 алкил, и R15, R16 и R20 независимо означают водород, гидрокси, NO2, C1-С6 алкокси, замещенный C5-гетероциклилом, содержащим азот, -CONH-R3, где R3 означает C1-С6 алкил, замещенный аминокарбонилом, или -NR3R4, где R3 и R4 означают водород;U является фрагментом формулы (VI) или (VII): или где R3 является таким, как определено выше; q является целым числом от 0 до 4; L1 означает водород или L, где L означает расщепляемый при определенных условиях фрагмент формулы (Xj): где:R9 означает водород или С1-С4 алкил; W1 отсутствует; Z1 отсутствует, которые проявляют цитотоксическую активность и являются пригодными в лечении заболеваний, таких как рак, нарушения клеточной пролиферации и вирусные инфекции.

Настоящее изобретение относится к новым функционализированным производным тиеноиндола формулы (II) и его фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения ракового заболевания.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где X1 представляет собой N или CR11; Х2 представляет собой N или CR13; Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14; каждый из R1, R5, R9 и R10 независимо представляет собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-С3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т1 представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS1, где RS1 представляет собой C1-С3алкил, С3-С8циклоалкил и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; R6 представляет собой С6-С10арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-С3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т2 представляет собой Н, галоген, -NRaRb или RS2, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или RS3, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C1-С6алкил, или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее гетероатом N и дополнительно содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N или О; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т4 представляет собой Н или RS4, где каждый RS4 представляет собой C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из О или N, и каждый из RS4 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь и Т5 представляет собой Н, галоген, C1-С6алкил, амино или моно -C1-С6алкиламино; каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS6, где RS6 представляет собой C1-С6алкил или С3-С8циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома; или R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8 образуют вместе с атомом С, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов; и R14 отсутствует или представляет собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, или их фармацевтически приемлемым солям.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для способа лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138.

Группа изобретений относится к медицине, а именно, к онкологии и может быть использована для лечения новообразования, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией HER2.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака яичников у индивидуума. При этом лечение включает: a) первое лечение, включающее введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и белок-носитель, и b) второе лечение, включающее лучевую терапию, где первое лечение проводят перед вторым лечением.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую вещество формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и лубрикант, не являющийся солью металла: ,а также способ получения препарата данной фармацевтической композиции.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для подавления раковых заболеваний крови, содержащую в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-20 атомов углерода, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель, причем раковое заболевание крови выбирают из группы, состоящей из лимфом, острых лейкозов, хронических лейкозов и множественной миеломы.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой антагонист Ras, представленный формулой R1-R2-R3-R4, где: R3 представляет собой S; R4 представляет собой фарнезил или геранил-геранил, где геранил-геранил имеет следующую структуру R2 представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом S; R1 представляет собой C(=O)R5, СО2М; R5 представляет собой гидроксил; М представляет соль, образующую органический или неорганический противоион; и его фармацевтически приемлемые соли; или R1 представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2-4 гетероатома N и R2 представляет собой фенильное кольцо; или R2 представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее три гетероатома, выбранных из N и S, и R1 представляет собой C(=O)R10, и R10 представляет собой водород, гидроксил или С1-С4 алкилокси.

Изобретение относится к A-секотритерпеноидам общей формулы: где R=Н или Br. Технический результат: получены новые А-секотритерпеноиды лупанового типа обладающие цитотоксической активностью.

Предложена группа изобретений для лечения аллергических заболеваний и воспалительных состояний. Она включает фармацевтическую лекарственную форму для ингаляционного или интраназального введения соединения (I) вышеуказанного назначения, средство для получения его отмеренной дозы и соответствующий способ лечения.
Наверх