Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов



Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов
Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов

 


Владельцы патента RU 2632665:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к способу получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканов общей формулы (1):

при котором галогенанилины (о-,м-,п-броманилин, м-хлоранилин, п-фторанилин) подвергают взаимодействию с 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканом в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O при мольном соотношении галогенанилин : 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекан : Sm(NO3)3⋅6H2O=10:(10-12):(0.3-0.7) при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в течение 4-6 ч в ТГФ. Технический результат: получены новые соединения общей формулы (1). 1 табл., 3 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканов (1):

N-Содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - p. 2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brum R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - p. 900-904).

Известен способ (Amewu R., Stachulski A.V., Ward S.A., Berry N.G., Bray P.G., Davies J., Labat G., Vivas L., O'Neill P.M. // Org. Biomol. Chem. - 2006. - Vol. 4. - p. 4431-1436) получения N-содержащих 7,8,15,16-тетраоксадиспирогексадеканаминов формулы (2) взаимодействием тетраоксансодержащего кетона со вторичными аминами по схеме:

Известный способ не позволяет получать 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканы общей формулы (1).

Известен двухстадийный метод синтеза азотсодержащего 1,2,4,5-тетраоксана (Ellis G.L., Amewu R., Sabbani S., Stocks P.A., Shone A., Stanford D., Gibbons P., Davies J., Vivas L.,Charnand S., Bongard E., Hall C., Rimmer K., Lozanom S., Jesus M, Gargallo D., Ward S.A., O'Neill P.M. // J. Med. Chem. - 2008 - Vol. 51. - p. 2170-2177) формулы (3) с выходом 56% взаимодействием на первой стадии циклического азотсодержащего кетона с Н2О2 с последующей циклизацией образующегося бис-гидропероксида с циклоундеканоном по схеме:

Известным способом не могут быть получены 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканы общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 10,14-бис(3-фторфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканов формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии галогенфениламинов (о-,м-,n-броманилин, м-хлоранилин, n-фторанилин) с 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканом в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6Н2O, взятыми в мольном соотношении галогенанилин : 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекан : Sm(NO3)3⋅6H2O=10:(10-12):(0.3-0.7), предпочтительно 10:11:0.5, при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в ТГФ в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Выход 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканов (1) составляет 54-68%. Реакция протекает по схеме:

10,14-Бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканы (1) образуются только лишь с участием галогенанилинов (о-,м-,n-броманилин, м-хлоранилин, n-фторанилин) и 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана. В присутствии других соединений первичных аминов (например, алкиламины, гетариламины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO3)3⋅6Н2O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре ~20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, -10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в ТГФ, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных соединений 1-(этилсульфонил)пиперидин-4-она, перекиси водорода и циклоундеканона. Способ не позволяет получать 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются галогенанилины и 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекан, a Sm(NO3)3⋅6H2O применяется в каталитических количествах. В отличие от известных способов, предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 5 мл тетрагидрофурана, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 4.27 г (10 ммоль) 1,1-бмс-[N-(пероксиметил)-N-(м-хлорфенил)]циклогексана, затем добавляют 0.062 г (0.5 ммоль) Sm(NO3)3*6Н2O. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 5 ч, выделяют 10,14-бис(м-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекан с выходом с выходом 84%.

ПРИМЕР 2. Способ получения 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(м-хлорфенил)]циклогексана. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 5 мл Н2O, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 1.48 г (10 ммоль) 1,1-дигидропероксициклогексана, перемешивают в течение 30 мин, добавляют 1.27 (10 ммоль) соответствующего м-хлоранилина. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 2 ч, экстрагируют хлороформом, выделяют 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(м-хлорфенил)]циклогексан с выходом 85%.

ПРИМЕР 3. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 5 мл ТГФ, 0.06 г (0.5 ммоль) Sm(NO3)3⋅6H2O, 1.27 г (10 ммоль) м-хлоранилина, 4.36 г (11 ммоль) 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 5 ч. Из реакционной массы выделяют 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-(3-хлорфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекан с выходом 59%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в ТГФ при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(м-хлорфенил)]циклогексана:

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., DMSO-d6, J/Гц): 1.30-1.38 (м, 3Н, Н2С); 1.60-1.66 (м, 2Н, Н2С); 5.03 (д, 4Н, J=10 Гц, Н2С); 6.90-7.04 (м, 8Н, НС). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д., J/Гц): 22.33, 25.42, 30.56, 80.06, 109.87, 111.55, 113.39, 119.40, 122.51, 131.35, 146.48.

Спектральные характеристики 10,14-бис(м-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана:

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., DMSO-d6, J/Гц): 1.34-1.42 (м, 3Н, Н2С); 1.68-1.69 (м, 2Н, Н2С); 5.35-5.41 (м, 4Н, Н2С); 5.74 (д, 4Н, J=10 Гц, Н2С); 6.62-7.10 (м, 8Н, НС). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д., J/Гц): 22.51, 25.34, 30.62, 78.92, 86.17, 110.77, 114.07, 118.91, 129.16, 138.32, 146.78.

Спектральные характеристики 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-(2-бромфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекана:

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., DMSO-d6, J/Гц): 1.33-1.70 (м, 10Н, Н2С); 5.38-5.42 (м, 4Н, Н2С); 5.83 (д, 4Н, J=12 Гц, Н2С); 6.56-7.30 (м, 12Н, НС). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д., J/Гц): 22.67, 24.99, 30.09, 78.52, 85.37, 103.87, 104.45, 106.75, 107.43, 108.83, 109.41, 111.23, 112.43, 112.90, 119.62, 128.96, 130.80, 132.71, 143.62, 144.33, 147.91, 148.89, 150.20.

Спектральные характеристики 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-(3-бромфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекана:

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., DMSO-d6, J/Гц): 1.38-1.67 (м, 10Н, Н2С); 5.39-5.40 (м, 4Н, Н2С); 5.83 (д, 4Н, J=12 Гц, Н2С); 6.57-7.19 (м, 12Н, НС). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д., J/Гц): 22.62, 24.93, 30.35, 78.96, 85.38, 103.64, 104.15, 106.55, 107.93, 108.03, 108.99, 111.56, 112.71, 115.80, 119.51, 128.96, 130.72, 132.66, 141.02, 144.30, 147.46, 148.80, 149.90.

Спектральные характеристики 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-(4-бромфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекана:

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., DMSO-d6, J/Гц): 1.33-1.69 (м, 10Н, Н2С); 5.37-5.41 (м, 4Н, Н2С); 5.83 (д, 4Н, J=12 Гц, Н2С); 6.56-7.40 (м, 12Н, НС). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д., J/Гц): 22.86, 24.98, 30.08, 85.46, 87.72, 103.60, 103.85, 104.15, 106.52, 107.22, 108.82, 111.22, 112.41, 112.87, 113.20, 118.83, 130.71, 131.96, 146.21, 147.84, 148.78, 148.88, 150.33.

Спектральные характеристики 10,14-бмс(3-хлорфенил)-12-(3-хлорфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекан:

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., DMSO-d6, J/Гц): 1.36-1.63 (м, 10Н, Н2С); 5.39-5.45 (м, 4Н, Н2С); 5.84 (д, 4Н, J=12 Гц, Н2С); 6.71-7.15 (м, 12Н, НС). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д., J/Гц): 22.65, 20.05, 30.05, 85.37, 87.70, 103.85, 103.90, 104.43, 106.73, 107.43, 108.24, 111.20, 112.47, 112.57, 113.69, 119.51, 119.68, 130.81, 132.34, 146.55, 147.00, 148.55, 149.00, 150.43.

Спектральные характеристики 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-(4-фторфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекан:

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., DMSO-d6, J/Гц): 1.33-1.67 (м, 10Н, Н2С); 5.37-5.40 (м, 4Н, Н2С); 5.80 (д, 4Н, J=12 Гц, Н2С); 6.42-7.10 (м, 4Н, НС). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д., J/Гц): 22.44, 25.19, 30.57, 78.17, 78.21, 103.80, 109.24, 111.22, 116.02, 116.20 (J=18 Гц); 119.54, 119.60 (J=6 Гц); 128.77; 134.43; 135.24; 138.03, 138.22 (J=19 Гц); 141.39; 156.53, 158.44 (J=191 Гц) (Ph).

Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканов общей формулы (1):

отличающийся тем, что галогенанилины (о-,м-,п-броманилин, м-хлоранилин, п-фторанилин) подвергают взаимодействию с 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканом в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O при мольном соотношении галогенанилин : 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекан : Sm(NO3)3⋅6H2O=10:(10-12):(0.3-0.7) при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в течение 4-6 ч в ТГФ.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к новым солям бензофуроксанов с ломефлоксацином общей формулы I. Соединения по изобретению обладают высокой активностью по отношению к Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudamonas aeruginosa, Bacillus cereus.

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), и/или их стереоизомерным формам, и/или смесям этих форм в любом соотношении и/или физиологически толерантной соли соединения формулы (I), где: Х означает -С(O)- или -SO2-, U означает атом кислорода или -(С0-С4)алкилен, А означает атом кислорода, -С(O)-NH-, -NH-C(O)- или -(С0-С4)алкилен, V означает: 1) -(С2-С9)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой -OH, 2) -(С3-С9)алкенилен, D означает -(С1-С2)алкилен, Y означает: 1) ковалентную связь, 2) -(С6-С14)арилен-, или 3) Het, где Het означает пиридил или -имидазолил-, R1 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, R3 означает: 1) -(С2-С6)алкилен-NH2, 2) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2 или 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил или пиперидил, где Het является незамещенным или замещен -NH2, R6 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным, независимо друг от друга, группой R16, 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил, где -(С0-С4)алкилен и Het являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, 4) -(С0-С4)алкилен-фенил, где -(С0-С4) алкилен и фенил являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или 5) -(С0-С4) алкилен-(С3-С8)циклоалкил, R7 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил, R8 означает атом водорода или -(С1-С6)алкил, R9 означает атом водорода, и R16 означает -NH2, которые являются ингибиторами ингибитора фибринолиза, активируемого активированным тромбином, а также к способу их получения, лекарственному средству на их основе и применению для профилактики, вторичной профилактики и лечения одного или более нарушений, связанных с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фиброзными изменениями.

Изобретение относится к способам оптического разделения пиранобензоксадиазольного соединения, которые являются важным промежуточным продуктом при синтезе оптически активного производного пиранобензоксадиазола, полезного при лечении гипертензии (артериальной гипертонии) и астмы.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению симметричных макроциклических олигоэфиров ф-лы @ где N=0,1,2, которые находят применение в аналитической химии.

"6, 7 // 1363797

Изобретение относится к способу получения 7,16,25-триарил-7,8,16,17,25,26-гексагидро-6H,15H,24H-трибензо[ƒ,m,t][1,5,8,12,15,19]гексаокса[3,10,17]триазациклохеникозинов общей формулы (1): при котором N,N-бис(метоксиметил)-N-арил(o-метоксифенил, о-метилфенил, о-бромфенил, о-фторфенил)амины подвергают взаимодействию с пирокатехином в присутствии катализатора кристаллогидрата азотнокислого самария Sm(NO3)3*6H2O, в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин:пирокатехин:Sm(NO3)3*6H2O = 1:1:(0.03-0.07) в этиловом эфире уксусной кислоты в качестве растворителя при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 6-8 ч. Технический результат: получены новые соединения общей формулы (1) с высоким выходом. 1 табл., 8 пр.
Наверх