Комплекс ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом, обладающий антигипоксической активностью



Комплекс ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом, обладающий антигипоксической активностью
Комплекс ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом, обладающий антигипоксической активностью
Комплекс ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом, обладающий антигипоксической активностью

 


Владельцы патента RU 2632682:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук (RU)
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) (RU)

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой комплекс бис(1-пропаргилимидазол)цинкдиацетат, обладающий антигипоксическими свойствами в условиях острой гипоксии (гипобарической, гемической, гипоксии с гиперкапнией). Выраженность антигипоксического эффекта превосходит действие этомерзола, мексидола, нооглютила и гипоксена. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и клинической фармакологии, и касается поиска и разработки новых высокоэффективных химических соединений, обладающих выраженной антигипоксической активностью при различных видах гипоксии.

Фармакотерапия гипоксии является важной проблемой для науки в целом и практической медицины в частности. Поиск и разработка новых высокоэффективных химических соединений с широким диапазоном антигипоксических доз, высокой активностью и отсутствием нежелательного побочного действия является актуальной проблемой современной экспериментальной и клинической фармакологии.

Известны металлокомплексы цинка с производными 1-алкенилимидазола (Трофимов Б.А., Самойлов Н.Н., Бабаниязов Х.Х., Станкевич В.К., Нечипоренко С.П. и соавт. Производные 1-алкенилимидазола. Патент на изобретение №2397175, 2010; Лебедева С.А., Бабаниязова З.Х., Радионов И.А., Скальный А.А. Металлокомплексы цинка и кобальта в восстановительном лечении гипоксических состояний // Вестник восстановительной медицины. – М., 2013. - №2. - С. 67-69; Шахмарданова С.А., Галенко-Ярошевский П.А. Металлокомплексные производные 1-алкенилимидазола. Антигипоксические свойства, механизмы действия, перспективы клинического применения. - Краснодар: Просвещение-Юг, 2015. - 267 с.), алленилимидазола (Стратиенко Е.Н., Богус С.К., Катунина Н.П. и соавт. Изучение антигипоксической активности новых металлокомплексных соединений производных алкенилимидазола // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - Т. 113, №8. - С. 76-78), аллилимидазола (Трофимов Б.А., Бабаниязов Х.Х., Станкевич В.К., Нечипоренко С.П., Бабаниязова З.Х. и соавт. Производные 1-аллилимидазола. Патент на изобретение №2430090, 2011; Лебедева С.А., Бабаниязова З.Х., Нечипоренко С.П., Паршина Л.Н. Изучение противогипоксической активности соединений цинка и кобальта с производными аллилимидазола // Микроэлементы в медицине. - Т. 11, №1. - М., 2010. - С. 31-34), обладающие антигипоксическими свойствами при острой гипоксии разного генеза.

Задача изобретения - новый металлокомплекс ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом, обладающий антигипоксическими свойствами при различных видах острой гипоксии.

Поставленная задача достигается путем синтеза нового металлокомплекса ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом и изучения его биологической активности в экспериментальных фармакологических исследованиях на животных.

Данное соединение, не описанное ранее в технической и патентной литературе, синтезировано в лаборатории академика Б.А. Трофимова Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН и имеет следующую формулу:

Ниже приведен синтез нового производного 1-пропаргилимидазола и результаты исследования его фармакологической активности.

Синтез комплекса на основе 1-пропаргилимидазола

Бис(1-пропаргилимидазол)цинкдиацетат (шифр БИС-1).

Получен при комнатной температуре добавлением ацетата цинка к раствору 1-пропаргилимидазола [Zn(OAc)2 : 1-пропаргилимидазол = 1:2.0-2.2] в ацетоне.

К раствору 3.4 г (32.0 ммоль) N-пропаргилимидазола в 30 мл ацетона при комнатной температуре добавляли при перемешивании небольшими порциями в течение 40 мин 2.75 г (15.0 ммоль) ацетата цинка. Через 3 суток осадок отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром, сушили в вакууме (5 мм) 5-6 ч при комнатной температуре. Получили 4 г (65%) комплекса бис(N-пропаргилимидазол)цинкдиацетата, белого аморфного продукта с т.пл. 119-123°С. Полученный комплекс растворим в воде, хлороформе, диметилсульфоксиде, не растворим в эфире и ацетоне.

Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 8.23 с (1H, Н2), 7.34 с (1H, Н4), 7.06 с (1H, Н5), 4.76 д (2Н, NCH2, 4J 2.3), 2.53 т (1Н, ≡СН, 4J 2.3), 2.06 с (3Н, Me); спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 179.14 (СОО), 139.09 (С2), 129.10 (С4), 119,14 (С5), 75.87 (≡С), 75.40 (≡СН), 37.32 (NCH2), 23.15 (Me). ИК спектр, ν, см-1: 462, 499, 508 сл, 617, 626, 656, 672, 741, 780, 848, 889, 930, 952 1016, 1044, 1100, 1110, 1202, 1238 с, 1290, 1333, 1356, 1392, 1432, 1527, 1619, 2125 (С≡С), 2938, 2973, 3039, 3110, 3210, 3264. Найдено, %: С 48.96; Н 4.62; N 14.86; Zn 16.77. C16H18N4O4Zn. Вычислено, %: С 48.56; Н 4.58; N 14.16; Zn 16.52.

Изучение биологической активности комплекса 1-пропаргилимидазола

Исследование проведено на 904 белых нелинейных половозрелых мышах-самцах массой 18-23 г в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), правилами лабораторной практики (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 г. №708н). Содержание, питание, уход за животными и выведение их из эксперимента осуществляли согласно требованиям ГОСТ Р от 02.12.2009 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP)» (Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. - М.: Профиль-2С. - 2010. - 358 с.). Животных доставляли из «Центрального питомника лабораторных животных РАМН» (Московская обл., п. Андреевка) и содержали на стандартной диете в условиях свободного доступа к водопроводной очищенной воде. Эксперименты проводили после 20-дневной адаптации в виварии. Животных содержали в соответствии с нормами группового размещения в вентилируемых клетках при температуре 18-20°С и относительной влажности воздуха 60-70% в условиях естественно-искусственного 12-часового цикла освещения.

Методики исследования

Использовали адекватные методы экспериментальной острой гипоксии. Острую токсичность определяли вычислением ЛД16, ЛД50, ЛД84 с использованием принятой методики (Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В., Любимов Б.И. и др. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2005. - С. 41-54) и согласно классификации химических веществ (Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, №3. - С. 32-34).

Антигипоксическую активность соединений оценивали на 4-х моделях острой гипоксии (Медицинские рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990. - 18 с.). Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) моделировали в электровакуумной печи путем «поднятия» животных на «высоту» 10 тысяч метров над уровнем моря со скоростью 50 м/с. Учитывали продолжительность жизни мышей в течение 20-минутного пребывания на заданной высоте. Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) вызывали помещением животного в аптечный шланглас объемом 250 мл с притертой пробкой. Острую гемическую гипоксию (ОГеГ) моделировали подкожным введением мышам летальной дозы натрия нитрита (400 мг/кг), а острую гистоксическую гипоксию (ОГтГ) - подкожным введением 0,2% раствора натрия нитропруссида в дозе 20 мг/кг. На всех моделях гипоксии регистрировали продолжительность жизни животных в минутах.

В качестве препаратов сравнения были взяты химически чистые субстанции этомерзола и нооглютила, а также лекарственные формы мексидола (ООО «НПК «Фармасофт», Россия) и гипоксена (ЗАО «Корпорация Олифен», Россия).

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно (в/б) в дозах от не вызывающих эффекта до оказывающих токсическое действие за 1 час до воздействия гипоксии. Лекарственные средства вводили тем же путем в дозах, которые по данным литературы, проявляют эффект при той или иной патологии (Шахмарданова С.А., Галенко-Ярошевский П.А. Металлокомплексные производные 1-алкенилимидазола. Антигипоксические свойства, механизмы действия, перспективы клинического применения. - Краснодар: Просвещение-Юг, 2015. - 267 с.). Животные контрольных групп тем же путем и в тот же срок получали равный объем дистиллированной воды. В каждой серии опытов была контрольная и подопытная группа из 10 животных примерно одинаковой массы.

Результаты опытов обрабатывали методом вариационной статистики с помощью компьютерной программы Microsoft Excel ХР в среде Windows ХР и STATISTIC А 6,0. Нормальность выборок проверяли по критерию Шапиро-Уилка. Так как выборки имели близкое к нормальному распределению, значимость различий между экспериментальными группами определяли с помощью одномерного дисперсионного анализа с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений Стьюдента с поправкой Бонферрони.

Результаты исследования

Оценка острой токсичности показала, что исследованный металлокомплекс ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом относится к классу умеренно токсических соединений. ЛД16, ЛД50, ЛД50 для мышей-самцов при в/б введении составили 95, 113, 135 мг/кг.

Установлено, что антигипоксический эффект исследуемого соединения и препаратов сравнения зависел от дозы химического соединения и модели гипоксии (табл. 1).

Соединение под шифром БИС-1 статистически значимо увеличивало выживаемость мышей в условиях ОГБГ в дозах 1, 5, 10, 25, 50 и 100 мг/кг на 77, 91, 163, 193, 317 и 168% соответственно по сравнению с контрольными животными. В условиях ОГсГк БИС-1 в дозах 10, 25, 50 мг/кг увеличивал выживаемость мышей на 32, 53 и 93% соответственно по сравнению с животными контрольных групп (p<0,05). На модели ОГеГ БИС-1 был эффективен в дозах 10, 25, 50 и 100 мг/кг на 19, 25, 34 и 21% соответственно по сравнению с мышами контрольных групп (p<0,05). В условиях ОГтГ БИС-1 в дозах 25 и 50 мг/кг не обладал выраженным защитным действием.

Следовательно, антигипоксический эффект комплекса ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом проявлялся на 3-х моделях острой гипоксии (ОГБГ, ОГсГк, ОГеГ) в диапазоне доз 1-100 мг/кг, увеличивая продолжительность жизни мышей на 19-317% по сравнению с контрольными значениями.

Установлено, что в условиях ОГБГ этомерзол в дозе 100 мг/кг статистически значимо на 57% увеличивал время жизни подопытных мышей по сравнению с контрольной группой. Дозы 25 и 50 мг/кг не оказывали антигипоксического действия. Мексидол в дозах 25, 50, 100 мг/кг не проявлял антигипоксических свойств. Нооглютил оказывал защитное действие в дозах 25, 50, 100 мг/кг, введение которых увеличивало время жизни подопытных мышей на 74, 34, 37% по сравнению с контрольными животными (p<0,05). Введение гипоксена в дозах 50, 100, 150 мг/кг повышало выживаемость мышей на 144, 151 и 167% по сравнению с контрольными показателями (p<0,05). В дозе 25 мг/кг препарат был неэффективен.

В условиях ОГсГк этомерзол и мексидол увеличивали продолжительность жизни мышей только в дозе 100 мг/кг. Положительный эффект превышал контрольные значения на 32 и 21% соответственно (p<0,05). Нооглютил был эффективен в 3-х дозах, равных 25, 50, 100 мг/кг. При их введении время жизни мышей значимо увеличивалось на 16, 22, 37% соответственно. Гипоксен в дозах 100 и 150 мг/кг увеличивал время жизни подопытных животных на 26 и 29% соответственно по сравнению с контрольными животными (p<0,05).

При введении этомерзола в дозах 25 и 50 мг/кг продолжительность жизни опытных мышей в условиях ОГеГ значимо увеличивалась на 25 и 43% соответственно по сравнению с контрольными показателями. В дозе 100 мг/кг препарат антигипоксических свойств не проявлял. Мексидол в дозе 100 мг/кг увеличивал время жизни подопытных мышей на 14% по сравнению с контрольными животными (p<0,05). При введении нооглютила в дозах 25, 50 и 100 мг/кг время жизни подопытных мышей значимо увеличивалось соответственно на 16, 30 и 23%. Гипоксен в дозах 100 и 150 мг/кг повышал выживаемость мышей в условиях ОГеГ на 12 и 21% соответственно (p<0,05).

Установлено, что в условиях ОГтГ этомерзол был эффективен в дозе 25 мг/кг на 14%, а мексидол в дозах 25, 50 и 100 мг/кг не оказывал существенного влияния на продолжительность жизни мышей. В тех же условиях опыта нооглютил оказывал защитный эффект в дозе 100 мг/кг, при введении которой продолжительность жизни опытных животных была больше контрольных показателей на 20% (p<0,05). Препарат гипоксен оказывал антигипоксическое действие в дозах 50, 100 и 150 мг/кг, значимо увеличивая время жизни подопытных мышей на 43, 89 и 19% соответственно по сравнению с контрольными животными.

Таким образом, результаты проведенных опытов позволяют заключить, что бис(1-пропаргилимидазол)цинкдиацетат является умеренно токсичным и оказывает выраженное защитное действие на моделях острой гипоксии. Противогипоксический эффект этого соединения в условиях ОГБГ, ОГсГк, ОГеГ по широте действующих доз и степени выраженности превосходит таковой у известных антигипоксантов и/или антиоксидантов: этомерзола, мексидола, нооглютила и гипоксена.

Комплекс ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом формулы:

обладающий антигипоксической активностью в условиях острой гипоксии.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к комплексу ацетата цинка с 3-гидроксипиридином формулы: Предложенный металлокомплекс обладает антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии (гипобарической гипоксии и гипоксии с гиперкапнией).

Изобретение относится к способу получения пористых координационных полимеров структуры MOF-177. Способ включает смешение соли - ацетата цинка и 1,3,5-трифенилбензол-p,p',p''-трикарбоновой кислоты, взятых в массовом соотношении 2,5-4,5:1, в присутствии растворителя, в количестве, достаточном для полного растворения реагентов, последующее нагреванием полученной реакционной смеси под воздействием СВЧ-излучения и выделение целевого продукта.
Группа изобретений относится к композиции для ухода за полостью рта, включающей смесь оксида цинка и триметилглицина (TMG), где TMG включен в состав композиции в форме гидрогалогенида, и оксид цинка и TMG образуют растворимые комплексы, выбранные из цинк-TMG-гидрогалогенидных комплексов, цинк-гидрогалогенидных комплексов и смесей, где гидрогалогенид выбирают из гидрофторида, гидрохлорида и гидробромида, а также к способу лечения или ослабления эрозии зубной эмали, способу уменьшения биопленки и налета бактериального происхождения, способу уменьшения гингивита, способу подавления разрушения зубов и формирования полостей, способу ослабления гиперчувствительности дентина, включающим нанесение на зубы такой композиции, применению оксида цинка совместно с TMG в форме гидрогалогенида в производстве композиции для ухода за полостью рта.

Изобретение относится к новым комплексам лантанидов с органическими лигандами, которые могут быть использованы в органических светоизлучающих диодах. Описываются 9-антраценаты лантанидов формулы M(ant)3, где М - лантан и лантаниды, кроме прометия Pm и церия Ce, проявляющие люминесцентные свойства.

Изобретение относится к способу получения цинкорганических реагентов. Способ включает взаимодействие (А) по меньшей мере одного магнийорганического комплекса с (В) по меньшей мере одним координирующимся соединением в комбинации с ионами цинка и ионами лития и галогенидными ионами, причем указанные галогенидные ионы выбраны из хлорида, бромида и йодида.

Изобретение относится к способу получения никотината цинка гидрата путем электролиза водно-органического раствора никотиновой кислоты с цинковыми электродами при постоянном токе, включающему отделение полученного осадка, промывку осадка и его сушку.

Изобретение относится к комплексам бис-[2-(N-тозиламинобензилиден)-2'-иминоалкилпиридинато]цинка(II) общей формулы I или хлоро-[2-N-тозиламинобензилиден)-2'-иминоалкилпиридинато]цинка(II) общей формулы II где n=1 или 2.

Настоящее изобретение относится к борированным производным фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов. Соединения имеют общую формулу I в которой М=2Н, X=Cs (Ia), M=Cu, X=Cs (Iб), М=Zn, X=Cs (Iв), М=Ni, X=Cs (Iг), M=Pd, X=Cs (Iд), M=2H, X=Na (Ie), M=Cu, X=Na (Iж), М=Zn, X=Na (Iз), М=Ni, X=Na (Iи), М=Pd, X=Na (Iк).

Изобретение относится к цинк-лизиновому комплексу, имеющему формулу [Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-. Также предложены композиция средства личной гигиены, композиция по уходу за полостью рта, способ уменьшения потоотделения и запаха тела, способ уничтожения бактерий, способ получения цинк-лизинового комплекса и его применение.

Настоящее изобретение относится к нанонитям альфа-формы фталоцианина цинка (ZnPc HH), обладающим повышенными растворимостью в воде и диспергируемостью в воде, к композиту нанонити альфа-формы фталоцианина цинка/фенотиазина, к способу их получения и к содержащему их фотосенсибилизатору или к содержащей их фармацевтической композиции для предупреждения или лечения раковых заболеваний.

Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности для получения эффективных церебропротективных средств на основе пиразола и 2-ацетоксибензойной кислоты (ацетилсалициловая кислота, аспирин).

Настоящее изобретение относится к способу получения неопетрозида А, который может быть использован в медицине в качестве средства, ингибирующего активность в отношении гликогенсинтазы-3β и гликогенсинтазы-3α.

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохирургии, и может быть использовано для интраоперационного предупреждения локального ишемического повреждения головного мозга при микрохирургической операции по поводу церебральной артериальной аневризмы.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для коррекции процессов перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда.

Изобретение относится к новым полиморфным формам соединения формулы (I), обладающим ингибирующим действием в отношении фосфоинозитид 3-киназы (PI3K). Соединения могут быть использованы для лечения рака, например лейкоза, лимфомы, воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания.

Изобретение относится к применению 3-н-бутил изоиндолин кетона формулы I, для приготовления лекарственных средств для профилактики и лечения церебрального инфаркта.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается применения 5,6,8-тригидрокси-2,3-диглутатионил-7-этил-1,4-нафтохинона в качестве средства для лечения ишемии сосудов головного мозга при острых нарушениях мозгового кровообращения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к сосудистой хирургии, и предназначено для коррекции эндотелиальной дисфункции при прогрессирующем течении облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей.

Изобретение относится к новым бис(метоксибензиламиноалкил)аминам общей формулы (I) и их физиологически приемлемым солям, обладающим кардиотропной активностью. Соединения проявляют антиишемическое и антиаритмическое, в частности противофибрилляторное, действие.

Изобретение относится к новым производным хиназолин-4(3H)-она общей формулы (I), которые обладают нейропротекторной и кардиопротекторной активностью и могут найти широкое применение при лечении заболеваний центральной нервной и сердечно-сосудистой системы сосудистого, травматического, токсического и гипоксического генеза.

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственному средству для лечения поражений кожи: ран, ожогов, трофических язв кожи, пролежней и пр. Предлагаемое лекарственное средство выполнено в виде порошка и содержит азотосодержащее лекарственное вещество, генерирующее моноксид азота в пораженной ткани, а именно: нитрит натрия, или нитрофурал, или фуразолин, или фурадонин, или фурагин, или его калиевую соль, или метронидазол, или нитроксолин, а также цитохром с, аскорбиновую кислоту или натрия аскорбат, цинка оксид, и вспомогательные вещества (крахмал или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, или гидроксипропилцеллюлозу, или гидроксипропилцеллюлозу) и тальк.
Наверх