Средство для ингибирования метастазирования в легких

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2632703:

федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. Предложено применение дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (эноксифол) в качестве средства для ингибирования метастазов. Технический результат: фармакологическая субстанция дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (эноксифол) позволяет снижать частоту развития и количество метастазов в легких экспериментальной меланомы В16 мышей при внутрижелудочном введении в разовой дозе 50 мг/кг 1 раз в день; имея аналогичный уровень токсичности с мексидолом, обладает более выраженной антиметастатической активностью. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для ингибирования процессов метастатического поражения легких.

Образование метастазов - основной критерий злокачественности опухоли. Метастазы нарушают функционирование пораженных ими органов, а также ограничивают терапевтическую эффективность противоопухолевых препаратов. Важнейшей задачей онкологии остается поэтому поиск способов профилактики и лечения метастазов. Используемые в настоящее время в клинической онкологии фармакологические препараты недостаточно эффективны как в отношении первичного очага, так и метастатических поражений, а спектр онкологических заболеваний, излечиваемых с помощью химиотерапии, в значительной мере ограничен. К тому же большинство широко используемых для терапии цитостатиков, как известно, еще и высокотоксичны (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва. - 2001 г., стр. 425).

В связи с вышесказанным актуален поиск высокоактивных и при этом низкотоксичных лекарственных средств противоопухолевого и антиметастатического действия. Анализ современной литературы указывает на перспективность такого поиска среди органических антиоксидантов, которые могут оказывать терапевтическое действие посредством коррекции характерного для опухолевой прогрессии сдвига прооксидантно-антиоксидантного равновесия в прооксидантную сторону вследствие сопутствующего окислительного стресса и истощения антиоксидантных ресурсов организма (см. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. - Новосибирск: Сибирское университетское издательство. 2008. - 284 с.). Важную роль в механизме противоопухолевого и антиметастатического действия антиоксидантов должно играть их прямое воздействие на генерируемые в условиях окислительного стресса активные формы кислорода, которые модулируют важнейшие для развития опухолевого процесса сигнальные пути, регулирующие клеточную трансформацию, пролиферациию, инвазиию, ангиогенез, которые, в первую очередь, опосредуют факторы транскрипции NF-kB и STAT3, индуцируемый гипоксией фактор-1, факторы роста, цитокины и другие белки и ферменты (см. Prasad S., Gupta S.C., Tyagi А.К. Reactive oxygen species (ROS) and cancer: Role of antioxidative nutraceuticals//Cancer Lett. 2016 Mar 29. pii: S0304-3835(16)30202-6. doi: 10.1016/j.canlet.2016.03.042).

Кроме того, необходимо, чтобы антиоксидант помимо собственно антиоксидантных свойств обладал еще и потенциалом противоопухолевого действия по иным, не связанным с антиоксидантным действием механизмам. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о неоднозначном влиянии антиоксидантов на опухолевый процесс. В то время как в одних работах отмечено их выраженное противоопухолевое действие (см. Канаев П.М., Плотникова Н.А. Патоморфологическая характеристика экспериментальной карциномы легкого Льюиса при коррекции антиоксидантами // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - №3 (27) - 2013, с. 5-10; см. Скопин П.И., Скопина Ю.А., Евстифеев С.В., Сухова Л.А., Кулаев М.Т., Куслина А.В. Антиоксиданты на основе 3-оксипиридинов повышают эффективность противоопухолевых препаратов// Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №2), в других приводятся данные об обратном, стимулирующем влиянии на рост злокачественных опухолей (см. Mendelsohn A.R., Larrick J.W. Paradoxical effects of antioxidants on cancer. Rejuvenation Res. 2014 Jun; 17(3):306-11). Такой разнонаправленный характер действия антиоксидатных средств может быть обусловлен совокупным влиянием множества факторов, таких как структуры самих антиоксидантов, их потенциальная способность при определенных условиях к прооксидантному действию, специфическими свойствами продуктов окисления антиоксидантов и даже половыми различиями опухоленосителей (см. Комарова Е.Ф. Патогенетические аспекты злокачественных новообразований легкого. Диссертация на соискание степени доктора биол.наук. - Ростов-на-Дону, 2011; Burns ЕМ, Tober KL, Riggenbach JA, Kusewitt DF, Young GS, et al. (2013) Differential Effects of Topical Vitamin E and С E Ferulic® Treatments on Ultraviolet Light B-Induced Cutaneous Tumor Development in Skh-1 Mice. PLoS ONE 8(5): e63809. doi: 10.1371/journal.pone.0063809).

Широко распространенным в клинической практике антиоксидантом является мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат), который в силу его способности влиять на основные звенья патогенеза различных заболеваний, сопровождающихся окислительным стрессом и процессами свободнорадикального окисления, обладает широким спектром фармакологического действия. Для мексидола на примере модели перевиваемой меланомы мышей В16 установлена способность ингибировать спонтанное метастазирование (Скопин П.И. Влияние мексидола на антиметастатическую активность противоопухолевых препаратов // Аспирантский вестник Поволжья. - №3-4. 2009. - с. 104-107). Эксперименты по ингибированию проводились ежедневным внутримышечным введением препарата, начиная с 1 суток после перевивки опухоли меланомы В16 мышам в дозе 10 мг/кг или 2% от LD50. В этих условиях наблюдалось снижение частоты метастазирования в легкие до 60% при значительном уменьшении количества метастазов на поверхности легких (в 5,2 раза). При этом индекс ингибирования метастазирования составил 80,8%.

Определенным недостатком такого рода терапии при ее амбулаторном применении является внутримышечный способ введения антиметастического препарата, который гораздо менее удобен, чем внутрижелудочный.

Техническим результатом изобретения является антиметастатическое средство, пригодное для внутрижелудочного введения.

Технический результат достигается дигидробромидом 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэти лимидазо [1,2-а]бензимидазола (эноксифолом).

Эноксифол известен как биологически активное соединение противоишемического, гемореологического и антирадикального действия (патент RU №2391979, А61К 31/4188, 2009 г.), обладающее также выраженным церебропротекторным эффектом (патент RU №2238938, А61К 31/4184, 2001 г.). По своей антиоксидантной активности in vitro соединение не уступает таким известным сильным антиоксидантам, как дибунол и а-токоферол (Косолапов В.А., Спасов А.А., Анисимова В.А. Изучение антирадикальной активности новых соединений методами хемилюминесценции// Биомедицинская химия, 2005, том 51, вып. 3, с. 287-294).

Исследование ингибирующей активности

Исследование ингибирующей активности эноксифола в отношении метастазирования проведено на мышах-самкам линии С57В1/6 с подкожно перевитой меланомой В16, для которой характерно 100%-ное спонтанное метастазирование в легкие, с использованием внутрижелудочного введения препарата.

Все манипуляции с животными, в том числе выведение из эксперимента, осуществляли в соответствии с правилами, принятыми «Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» (Страсбург, 1986).

Поддержание и перевивку опухолевого штамма осуществляли в соответствии с общепринятыми методами для линии С57В1/6. Инокуляцию опухолевых клеток проводили подкожно в правую подмышечную область каждой мыши по 50 мг опухолевой взвеси в физиологическом растворе при разведении 1:10.

Раствор эноксифола (0,5 мл) в физиологическом растворе вводили внутрижелудочно с помощью назогастрального зонда в разовой дозе 50 мг/кг 1 раз в день в течение 10 дней, через 48 часов после перевивки меланомы В16 мышам указанной линии, после чего определяли степень ингибирования метастазирования опухоли в легкие животных. Раствор эноксифола в физиологическом растворе для введения животным готовили ex tempore.

Контрольную группу составляли животные с перевитой меланомой В16, которым вместо раствора эноксифола вводили физиологический раствор, также внутрижелудочно, в аналогичных объемах и по той же схеме.

Препаратом сравнения служил мексидол (ФАРМАСОФТ, Россия), который применяли внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг 1 раз в сутки в течение 10 дней через 48 часов после перевивки меланомы В16 мышам-самкам линии С57В1/6 в объеме 0,5 мл.

Через 25 суток после перевивки опухоли всех животных подвергали эвтаназии в СO2 камере и проводили некропсию. Процедура была проведена 49 животным. Индекс ингибирования метастазирования (ИИМ) меланомы В16 эноксифолом в описанных условиях составил 75,5%, что в 1,4 раза больше величины, найденной для мексидола (54,2%). Полученные результаты представлены в таблице №1.

Кроме того, для оценки токсичности эноксифола определяли величины ЛД50 для белых беспородных мышей обоего пола (масса особи 20-25 г) при однократном внутрижелудочном введении. В результате показано, что по своей острой токсичности эноксифол (ЛД50 1860,4 мг/кг) практически аналогичен мексидолу (ЛД50 2100 мг/кг).

Следовательно, согласно гармонизированной системе классификации опасности и маркировки химической продукции (СГС) эноксифол по его острой токсичности необходимо отнести к 4 категории опасности. При этом в рамках отечественного ГОСТа 12.1.007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» он может быть отнесен к умеренно опасным веществам (3-й класс опасности).

Можно заключить, что фармакологическая субстанция эноксифол при внутрижелудочном применении значительно снижает количество и частоту метастазов меланомы В16 в легкие у мышей и, имея аналогичный уровень токсичности с мексидолом, обладает более выраженной антиметастатической активностью.

1. Применение дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола в качестве средства для ингибирования метастазирования в легких.

2. Применение по п. 1 при изготовлении фармацевтической композиции.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для подавления раковых заболеваний крови, содержащую в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-20 атомов углерода, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель, причем раковое заболевание крови выбирают из группы, состоящей из лимфом, острых лейкозов, хронических лейкозов и множественной миеломы.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения противоопухолевого средства против метастазов костей в виде конъюгата белка-цитокина и аминобисфосфоната.

Изобретение относится к биологии, медицине и фармакологии. Предложено: применение 2-метилфеноксиацетата N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммония (Бикрезана) формулы [СН3N(СН2СН2OН)2Н]+⋅-ООССН2ОС6Н4-СН3-2 в качестве противоопухолевого и антиметастатического средства.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, повышающему антиметастатическую активность циклофосфана. Применение 70% спиртового экстракта надземной части лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) в качестве средства, повышающего антиметастатическую активность циклофосфана.

Изобретение относится к конъюгату двойного действия формулы I, в котором доцетаксел связан с производным мурамилдипептида, что обеспечивает достижение противоопухолевого и противометастатического эффекта.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении LSD1 (лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1).

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно онкологии, и может быть использовано для лечения рака предстательной железы. Для этого источник полипептида, содержащего ограниченный классом I МНС- и/или классом II МНС Т-клеточный эпитоп нативной блестящей оболочки (zona pellucida) 3 (ZP3) используют для изготовления лекарственного средства для лечения рака предстательной железы.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения больного с диагнозом ранее подвергавшегося лечению тройного негативного метастатического рака молочной железы.

Настоящее изобретение относится к области медицины и биотехнологии. Предложен способ ингибирования метастазирования G-CSF секретирующей первичной опухоли in vivo.
Изобретение относится к медицине, онкологии, лучевой терапии. Для лечения рака предстательной железы (ПЖ) с диссеминацией в кости проводят сегментарное облучение и локорегионарную и локальную лучевую терапию на фоне гормонотерапии.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным диспиро-индолинонам формулы 1 или к их фармацевтически приемлемым солям, или оптическим изомерам, где R1 выбран из группы, включающей фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы; R2 выбран из группы, включающей атом водорода, незамещенный пиридил или фенил, возможно замещенный заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы, C1-С6алкила или -O-С5циклоалкила; R3 выбран из группы, включающей атом галогена или водорода; R4 представляет собой C1-С5алкил; R5 выбран из группы, включающей атом водорода, метил или пропаргил НС≡С-СН2-.

Изобретение относится к новому 9-бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолу (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены производные имидазобензимидазола, обладающие свойством разрушителей поперечных сшивок гликированных белков.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому водному составу 2-иминобиотина, имеющему рН от 3 до 7 и содержащему 1 мг/мл или более 2-иминобиотина и от 2,5 до 40% замещенного бета-циклодекстрина, при этом указанный замещенный бета-циклодекстрин выбран из сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBE-CD) и гидроксипропил-бета-циклодекстрина.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, в которой X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, тиазоло[5,4-с]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил; Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R5, CN и Cl; L1 выбран из (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r; Y2 означает моно- или трициклический С8-С10-циклоалкил, спиро[2.5]октил, спиро[3.5]нонил, оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил или азабицикло[3.2.1]октил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH и Br;Z1 выбран из , R1 и R3 отсутствуют; R2 представляет собой дейтерий или C1-С6-алкил; R5 представляет собой C1-С6-алкил; R6A выбран из водорода и C1-С6-алкила; каждый R6 и R7 представляют собой водород; R8 выбран из группы, состоящей из C1-С3-алкила, морфолинила и диоксидотиоморфолинила; где R8, означающий C1-С6-алкил, необязательно замещен заместителем, выбранным из R16, OR16, SO2R16 и NHR16; Rk выбран из C1-С6-алкила, морфолинила, циклопропилал и C1-галогеналкил; R16 выбран из С1-С4-алкила, фенила, морфолинила и тетрагидропиранила; где R16, означающий С1-С4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из ОСН3, ОСН2СН2ОСН3 и OCH2CH2NHCH3; q равно 1 или 2; s, m и p равно 0; r равно 0 или 1; n равно 0, 1 или 2.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммуногенным системам презентации множественных антигенов, и может быть использовано в медицине. Иммуногенная композиция против одного или более из антигенного полисахарида, пептидного антигена или полипептидного антигена содержит по меньшей мере один антигенный полисахарид, по меньшей мере один пептидный или полипептидный антиген и по меньшей мере одну комплементарную пару аффинных молекул.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным имидазо[5,1-а]изоиндола указанной ниже структуры, или к его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где связь α является одиночной или двойной; n = 0 или 1; R1: галоген или -OR; R2: -С1-4алкил-RA или -С2-4алкенил-R3, если связь α является одиночной; и R2: =C(H)RA, если связь α является двойной; в котором RA: -CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC), или -C(=N-ORC)R3, где RB: водород, -C(O)R3, -C(O)N(H)R3, -C(O)(CH2)2COOR, -C(O)(CH2)1-4(NR)COOR, -C(O)CH(NH2)(RD), или -P(O)(OR3)2; где RD: метил или -СН(СН3)2; R3: водород, C1-6алкил, фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил, пиридинил, С5-6циклоалкил, С3-8циклоалкенил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, азетидинил или С6циклоалкилС1алкил-, где каждый алкил, циклоалкил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил и азетидинил необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31; каждый фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил и пиридинил необязательно замещен одной или двумя группами R31; где R31: галоген, нитро, C1-6алкил, -C1-6алкил-R33, C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R или -N(R)C(O)OR, где R33: -OR; R32: =O, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил), или =(спиродиоксаланил), где R34: водород, галоген, C1-6алкил или -С1алкил-OR; RC: водород или C1-6алкил; и R: водород или R10, где R10: C1-6алкил, фенил, тиофенил, С5-6циклоалкил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенилС1-6алкил, гетероарилС1-2алкил- (где гетероарильная группа представляет собой пиридин, пиримидин или имидазол) или тетрагидропиранС1алкил, где каждый из алкила, фенила, циклоалкила и фенилС1-2алкила необязательно замещен одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-6алкил, С1галоалкил, -OR11, -N(R11)2 или -N(R11)S(O)2R11, где R11: водород или C1-6алкил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому 2-пиридил-замещенному производному имидазола формулы (I), где R1 представляет собой фенил, пиридил или тиенил, конденсированный со структурным фрагментом, который вместе с двумя членами кольца указанного фенила, пиридила или тиенила образует 5-6-членное ароматическое или неароматические насыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до двух гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и конденсированное фенильное кольцо необязательно замещено одной группой, независимо выбранной из галогена, -O-C1-6алкила, -C1-6алкила, -О-(СН2)q-NR4R5, или 5-членного гетероарила, содержащего до двух гетероатомов, независимо выбранных из N; или R1 представляет собой фенил, замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -С1галогеналкила, -CN, -(СН2)p-NR4R5, -(СН2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4; -(CH2)p-NHSO2R4 или N-связанного 6-членного гетероцикла, где указанный гетероцикл содержит два гетероатома, независимо выбранных из О, N, и необязательно замещен C1-6алкилом; R2 представляет собой -C1-6алкил; R3 представляет собой Н, -(СН2)p-NR4R5, -(CH2)p-CN, -(СН2)p-CO2R4, -(СН2)p-CONR4R5, -(СН2)p-OR4, -(СН2)p-NHCOR4; R4 и R5 независимо представляют собой Н или -C1-6алкил; p обозначает целое число в интервале от 0 до 1; q обозначает 2; n обозначает целое число в интервале от 1 до 2; X представляет собой NR7; и R7 представляет собой Н или -CO-C1-6алкил.

Настоящее изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается средств лечения демиелинизирующих заболеваний. Предлагается фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, в частности рассеянного склероза, содержащая в качестве действующего вещества биотин и целевые добавки при определенных соотношениях.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана лекарственная форма тетраметилтетраазобициклооктандиона, дополнительно содержащая наполнитель, гранулирующий агент, скользящее вещество, дезинтегрант, корригирующее вещество в определенных массовых соотношениях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для поддержания и/или восстановления организма во время и/или после тяжелых физических нагрузок, содержащую L-таурин, L-лейцин, L-изолейцин, L-валин, экстракт листьев зеленого чая, йохимбин гидрохлорид, элеутерококка колючего корневищ и корней экстракт, левзеи сафлоровидной корневищ с корнями экстракт, родиолы розовой корневищ с корнями экстракт, экстракт кожуры горького апельсина, рибофлавина натрия фосфат, холина альфосцерат, пантотенат кальция, пиридоксина гидрохлорид, фолиевую кислоту, цианокобаламин, биотин, никотинамид, L-карнитин, бета-аланин, калия оротат, метилурацил, инозин, кофеин, экстракт листьев, соцветий и корневищ иван-чая, креатина моногидрат, L-тирозин, аскорбиновую кислоту, магний в форме бис-глицината, медь в форме бис-глицината, цинк в форме бис-глицината, L-глутамин, тиамина гидрохлорид, холекальциферол 5000 МЕ, кальция малат, натрия дигидрофосфат, альфа-токоферола ацетат, L-селенметионин, экстракт оливкового листа, экстракт листьев мяты перечной, экстракт листьев мелиссы лекарственной, экстракт корней и корневищ валерианы лекарственной, ретинола пальмитат и воду, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в миллиграммах.
Наверх