Производные пиридинона и пиридазинона
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям:
,
в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения. Изобретение относится также к индивидуальным соединениям, к фармацевтической композиции и к способу лечения онкологического заболевания. Технический результат: получены новые соединения, обладающие пролиферативной активностью. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 табл., 293 пр.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Бромодомены относятся к консервативным белковым структурным укладкам, которые связываются с N-ацетилированными остатками лизина, обнаруживаемыми в некоторых белках. Семейство BET бромодомена, содержащего белки, состоит из четырех членов (BRD2, BRD3, BRD4 и BRDt). Каждый член семейства BET использует два бромодомена для распознавания N-ацетилированных остатков лизина, обнаруживаемых, главным образом, но не исключительно, на аминоконцевых хвостах гистоновых белков. Эти взаимодействия модулируют генную экспрессию рекрутированием транскрипционных факторов в определенные участки генома внутри хроматина. Например, связанный с гистоном BRD4 рекрутирует транскрипционный фактор P-TEFb в промоторы, приводя к экспрессии субпопуляции генов, вовлеченных в прогрессию клеточного цикла (Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)). BRD2 и BRD3 также функционируют в качестве транскрипционных регуляторов промотирующих рост генов (LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008)). Недавно было установлено, что члены семейства BET играют важную роль в поддержании развития некоторых типов рака (Zuber et al., Nature 478: 524-528 (2011); Mertz et al.; Proc. Nat'l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore et al., Cell 146: 1-14, (2011); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011)). Была также установлена сопричастность членов семейства BET в опосредовании острых воспалительных реакций посредством канонического пути NF-KB (Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009)), приводя к повышению регуляции генов, связанных с продукцией цитокинов (Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010)). Вирус иммунодефицита человека использует BRD4 для инициации транскрипции вирусной РНК из стабильно интегрированной вирусной ДНК (Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005). Таким образом, ведется поиск соединений, которые ингибируют связывание бромодоменов семейства BET с их когнатными белками ацетилированного лизина для лечения онкологических заболеваний, воспалительных заболеваний и некоторых вирусных инфекций. Соответственно, сохраняется медицинская потребность в разработке новых лекарственных средств для лечения по этим показаниям.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли,
где J представляет собой группу формулы IIa или IIb:
или 
где
R1a представляет собой C1-C3алкил, C2-C3алкилен-OH или C1-C3галогеналкил;
Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой H, галоген, C1-C3алкил, -O-C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -O-C1-C3галогеналкил, арил, арил-C1-C3алкилен-OH, арил-C1-C3алкиленгетероциклоалкил, C(O)NR10R12, где гетероциклоалкил указанного арил-C1-C3алкиленгетероциклоалкила может быть замещен одной-тремя C1-C3алкильными группами,
R1b представляет собой H, C1-C3алкил, C2-C3алкилен-OH или C1-C3галогеналкил;
Y1b представляет собой N или CRxb, где Rxb представляет собой гетероарил, H, галоген, C1-C3алкил, -O-C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -O-C1-C3галогеналкил, арил, арил-C1-C3алкилен-OH, арил-C1-C3алкиленгетероциклоалкил, C(O)NR10R12, где гетероциклоалкил арил-C1-C3алкиленгетероциклоалкила может быть замещен одной-тремя C1-C3алкильными группами; где указанный гетероарил может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из: C1-C6алкила, C1-C3алкиленарила, C1-C3алкиленгетероарила, C1-C3алкиленгетероциклоалкила, COOH и COO-C1-C4алкила,
X2a выбран из группы, состоящей из: H, -NR10R12, галогена, OH, -O-C1-C4алкила, арила, гетероарила и -NR10C(O)-C1-C4алкила;
X2b представляет собой C1-C3алкил, C2-C3алкилен-OH или C1-C3галогеналкил;
каждый из X1a и X1b выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-C6алкила, C1-C4галогеналкила, -O-C1-C4алкила, -O-C1-C6циклоалкила, -O-C1-C3алкилен-C3-C7циклоалкила, -O-C1-C4галогеналкила, -O-C1-C3алкиленгетероциклоалкила, -O-C1-C6алкилен-OH, -O-C1-C6алкилен-N(R10)2-O-C1-C3алкилен-C(O)O-C1-C4алкила, -NR10-C1-C6алкила, -NR10-C1-C6галогеналкила, -NR10-C(O)OC1-C6алкила, -NR10-C(O)OC1-C6галогеналкила, -NR10-C(O)NR10R12, -NR10-SO2R12, -NR10-C3-C7циклоалкила, -O-C1-C3алкилен-C(O)OC1-C4алкила, -NR10-C1-C6алкила, -NR10-C1-C6галогеналкила, -NR10-C1-C3алкилен-C3-C7циклоалкила, C1-C4алкилен-OH, -C1-C3алкилен-C(O)OC1-C4алкила, C1-C3алкилен-NR10C(O)-C1-C4алкила, -C1-C3алкилен-C(O)NR10R12, -C2-C4алкенилен-C(O)-O-C1-C4алкила, -C(O)-C1-C4алкила, C(O)O-C1-C4алкила, C(O)NR10R12, -NR10C(O)-C1-C4алкила, -NR10SO2-C1-C4алкила, -NR10-C1-C3алкилен-C(O)-C1-C4алкила, -NR10-C1-C3алкилен-C(O)O-C1-C4алкила, -O2NR10R12 и любой из групп i-v:
i) C3-C14циклоалкил, который может быть замещен 1-3 R2, где R2 выбран из группы, состоящей из: галогена, оксо, CN, -O-C1-C4алкила, -O-C1-C4галогеналкила, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C(O)-C1-C4алкила, -C(O)O-C1-C4алкила, SO2NR10R12, SO2-C1-C4алкила и арила, где указанный арил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C1-C3алкила, C(O)-C1-C3алкила, C(O)OH, C(O)NR10R12 и гетероарила;
ii) гетероциклоалкенила, который может быть замещен 1-3 R2, где R2 выбран из группы, состоящей из: галогена, оксо, CN, -O-C1-C4алкила, -O-C1-C4галогеналкила, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C(O)-C1-C4алкила, -C(O)O-C1-C4алкила, SO2NR10R12, SO2-C1-C4алкила и арила, где указанный арил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C1-C3алкила, C(O)-C1-C3алкила, C(O)OH, C(O)NR10R12 и гетероарила;
iii) гетероциклоалкил, который может быть замещен 1-3 R3, где R3 выбран из группы, состоящей из: галогена, оксо, CN, -O-C1-C4алкила, -O-C1-C4галогеналкила, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C(O)-C1-C4алкила, -C(O)O-C1-C4алкила, SO2NR10R12, SO2-C1-C4алкила и арила, где указанный арил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C1-C3алкила, C(O)-C1-C3алкила, C(O)OH, C(O)NR10R12 и гетероарила;
iv) гетероарил, который может быть замещен 1-3 R4, где R4 выбран из группы, состоящей из: галогена, оксо, CN, -O-C1-C4алкила, -O-C1-C4галогеналкила, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C6алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C6алкиленгетероциклоалкила, C1-C6алкиленарила, C1-C6алкиленгетероарила, C(O)-C1-C4алкила, -C(O)O-C1-C4алкила, SO2NR10R12, SO2-C1-C4алкила, -NR14C(O)-C1-C4алкила, NH-C1-C4алкиленарила, гетероциклоалкила и арила, где указанный арил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C1-C3алкила, C(O)-C1-C3алкила, C(O)OH, C(O)NR10R12 и гетероарила,
где указанная гетероциклоалкильная или гетероциклоалкильная группа C1-C6алкиленгетероциклоалкила может быть замещена 1-3 независимо выбранными C1-C3алкильными группами, и где указанная гетероарильная группа C1-C6алкиленгетероарила и указанные арильные группы C1-C6алкиленарила и NH-C1-C4алкиленарила могут быть замещены 1-3 группами, независимо выбранными из C1-C3алкила и NR14R16;
v) арил, который может быть замещен 1-3 R6, где R6 выбран из группы, состоящей из: галогена, CN, -NR14R16, -NR14SO2-C1-C4алкила, C(O)H, -C1-C4алкилен-NR14R16, SO2NR14R16, C(O)OC1-C4алкила, -SO2-гетероциклоалкила, -SO2-C1-C6алкила, -C1-C6алкила, -O-C1-C6алкила, -C1-C6галогеналкила, -O-C1-C6галогеналкила, -C1-C6алкиленгетероциклоалкила, C1-C6алкиленарила и C1-C6алкиленгетероарила,
где указанный гетероциклоалкил указанного C1-C6алкиленгетероциклоалкила может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила и -CH2-фенила и C1-C4алкиленарила,
где гетероарил указанного C1-C6алкиленгетероарила и арил указанного C1-C6алкиленарила могут быть замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила и галоген-C1-C3алкилен-CN, -C1-C3алкилен-OH, -C1-C3алкилен-C(O)O-C1-C3алкила, -C1-C3алкилен-O-C1-C3алкила, -C1-C3алкилен-OC(O)-C1-C3алкила, -C1-C3алкилен-NR14-арила, C1-C3алкилен-NR14-C(O)-C1-C4алкила, -C1-C3алкилен-NR14SO2-C1-C4алкила, -C(O)-C1-C3алкилена и -C(O)-гетероциклоалкила,
где указанный гетероциклоалкил C(O)-гетероциклоалкила может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из: C1-C6алкила, -C(O)-NHCH2-арила, -CH-(OH)-C1-C6алкила, -CH(OH)-C2-C6алкенила, -CH(OH)-C3-C7циклоалкила, -CH(OH)-фенила, -C(O)NR14R16-C3-C14циклоалкила, -C(O)NR14-C1-C3алкилен-NR14R16, -C(O)NR14-C1-C3алкилен-CN, -C(O)NR14-C1-C3алкилен-NR14R16, -C(O)NR14R16, -C(O)NH-C3-C14циклоалкила, -C(O)NH-C1-C3алкилен-O-C1-C3алкила, C(O)NH-C1-C3алкилен-OH, -NR14-C3-C14циклоалкила, -NR14-C1-C3алкиленгетероциклоалкила, -NR14C(O)-C1-C4алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где указанный гетероциклоалкил или гетероарил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила и арила;
где R14 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из:
C1-C4алкила, C3-C7-циклоалкила, -C1-C3-алкилен-NR10R12, арила и H,
где R10 и R12 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4алкила, C1-C3алкиленарила, C1-C3алкиленгетероариларила, C1-C3алкилен-C3-C7-циклоалкила и циклопропила;
где X3 отсутствует или представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из:
-O-, -O-C1-C3алкилена-, -NR30-, -C(O)-, -C1-C3алкилена-, где указанный C1-C3алкилен может быть замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: OH, -NR20R22, -NH-гетероциклоалкила и -O-C1-C3алкила, и где R30 представляет собой H или C1-C4алкил или C1-C4галогеналкил; и
G выбран из группы, состоящей из:
арила, гетероарила, C1-C6алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклоалкила, где G может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, OH, -C1-C4алкила, -C1-C4галогеналкила, -SO2-R32, -O-R32, -C(O)-R32, -C(O)O-R32, -NR20R22, -NR20C(O)OR32, -NR20C(O)R32, -NR20SO2OR34, -NR20C(O)NR36R38, арила и арила, замещенного одним-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, OH, -C1-C4алкила и -C1-C4галогеналкила,
где R32 выбран из -C1-C4алкила и -C1-C4галогеналкила,
где R34 выбран из -C1-C4алкила и -C1-C4галогеналкила,
где R36 и R38 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -C1-C4алкила и -C1-C3галогеналкила;
где один из A1, A2, A3 и A4 представляет собой CR18, один из A1, A2, A3 и A4 представляет собой N или CR19, и два из A1, A2, A3 и A4 представляют CR19, где R19 независимо выбран из группы, состоящей из: H, -OR20, CN, -NR20R22, галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила и SO2R20,
где R18 выбран из группы, состоящей из: H, NO2, C1-C3алкилен-SO2-C1-C6алкила, C1-C3алкилен-SO2-C1-C6галогеналкила, C1-C3алкилен-SO2-NR20R22, -NR20R22, -NHSO2-NH2, -NR40SO2-C1-C4алкила, -NR40SO2-C1-C4галогеналкила, -NR40SO2-CH2-C(O)OH, -NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4, -NR40SO2-C1-C4алкила, -NR40SO2-C1-C4галогеналкила, -NR40SO2-C3-C7циклоалкила, -NR40SO2-арила, -NR40SO2-гетероарила, -NR40SO2-C1-C4алкила, -NR40SO2-C1-C4галогеналкила, -NR40SO2-C1-C3алкилен-C3-C14циклоалкила, -NR40SO2-C1-C3алкиленгетероциклоалкила, -NR40SO2-C1-C3алкиленгетероарила, -NR40SO2-C1-C3алкиленарила, -SO2-NR40R42, -SO2-NR40-C1-C4алкила, -SO2-NR40-C1-C4галогеналкила, -SO2-NR40-C3-C14циклоалкила, -SO2-NR40-C(O)NR20R22, -SO2-NR40гетероциклоалкила, -SO2-NR40гетероарила, -SO2-NR40арила, -SO2-C1-C6алкила, -SO2-C1-C6галогеналкила, -SO2-C3-C14циклоалкила, -SO2-гетероциклоалкила, -SO2-гетероарила, -SO2-арила, -NR40SO2-NR20R22, -NR40C(O)-C1-C4алкила, -NR40C(O)NH-C1-C4алкила, -NR40C(O)-гетероарила, -NR40C(O)-арила, -NR40C(O)O-C1-C4алкила, -NR40C(O)O-гетероарила, -NR40C(O)-арила, -NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4алкила, -C(O)CH2-NR20R22, -C(O)NR20R22, C(O)OH, C1-C3алкилен-NR40-C(O)-C1-C4алкила, C1-C3алкилен-NR40-C(O)-C1-C3галогеналкила, -NR40-гетероарила, C3-C14циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкиларила, гетероарила, арила, C1-C3алкиленциклоалкила, C1-C3алкиленгетероциклоалкила, C1-C3алкиленгетероарила и C1-C3алкиленарила,
где любая из циклоалкильной, гетероциклоалкильной, гетероарильной или арильной групп R18 может быть замещена 1-3 из C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила или галогена,
где R40 и R42 независимо выбраны из группы, состоящей из:
H и C1-C4алкила, и
где R20 и R22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из: H и C1-C4алкила.
В определенных вариантах осуществления A1 представляет собой CR19, A2 представляет собой CR18, A3 представляет собой CR19, и A4 представляет собой CR19.
В определенных вариантах осуществления, A1 представляет собой CH, A2 представляет собой CR18, A3 представляет собой CH, и A4 представляет собой CH. В определенных вариантах осуществления R18 выбран из группы, состоящей из:
NO2, NR20R22, NHSO2-NH2, NR40SO2-C1-C4-алкила, NR40SO2-C1-C4галогеналкила, NR40SO2-CH2-C(O)OH, NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4, -NR40SO2-C1-C4алкила, -NR40SO2-C1-C4галогеналкила, NR40SO2-C3-C7циклоалкила, -NR40SO2-арила, -NR40SO2-гетероарила, -NR40SO2-C1-C4алкила, -NR40SO2-C1-C4галогеналкила, -NR40SO2-C1-C3алкилен-C3-C14циклоалкила, -NR40SO2-C1-C3алкиленгетероциклоалкила, -NR40SO2-C1-C3алкиленгетероарила, -NR40SO2-C1-C3алкиленарила, -SO2-NR40R42, -SO2-NR40-C1-C4алкила, -SO2-NR40-C1-C4галогеналкила, -SO2-NR40-C3-C14циклоалкила, -SO2-NR40-гетероциклоалкила, -SO2-NR40-гетероарила, -SO2-NR40-арила, -SO2-C1-C6алкила, -SO2-C1-C6галогеналкила, -SO2-C3-C14циклоалкила, -SO2-гетероциклоалкила, -SO2-гетероарила, -SO2-арила, -NR40SO2-NR20R22, -NR40C(O)-C1-C4алкила, -NR40C(O)NH-C1-C4алкила, -NR40C(O)-гетероарила, NR40C(O)-арила, NR40C(O)O-C1-C4алкила, -NR40C(O)O-гетероарила, NR40C(O)-арила, -NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4алкила, -C(O)CH2-NR20R22, -C(O)NR20R22, C(O)OH, C1-C3алкилен-NR40-C(O)-C1-C4алкила, C1-C3алкилен-NR40-C(O)-C1-C3галогеналкила, NR40-гетероарила, C3-C14циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, арила, C1-C3алкилен-C3-C14циклоалкила, C1-C3алкиленгетероциклоалкила, C1-C3алкиленгетероарила и C1-C3алкиленарила.
В определенных вариантах осуществления R18 выбран из группы, состоящей из:
NR40SO2-C1-C4алкила, NR40SO2-C1-C4галогеналкила, -SO2-NR40-C1-C4алкила, -SO2-NR40-C1-C4галогеналкила, -SO2-C1-C6алкила и -SO2-C1-C6галогеналкила.
В определенных вариантах осуществления R40 представляет собой H. В определенных вариантах осуществления X3 представляет собой L-G, и L представляет собой -O- или -O-C1-C3алкилен-. В определенных вариантах осуществления G представляет собой арил или C3-C7циклоалкил, где G может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, OH, NR20R22, -C1-C4галогеналкила, -SO2-C1-C4алкила, галогена, C(O)-C1-C4-алкила, -C(O)-C1-C4-алкила, -O-C1-C4алкила, -O-C1-C4галогеналкила, -C1-C4алкила, -NR20C(O)R32, -NR20SO2OR34, -NR20C(O)NR36R38,
где R32 выбран из -C1-C4алкила и -C1-C4галогеналкила,
где R34 выбран из -C1-C4алкила и -C1-C4галогеналкила,
где R36 и R38 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -C1-C4алкила и -C1-C3галогеналкила.
В определенных вариантах осуществления L представляет собой -O-, и -G представляет собой фенил, замещенный 1-3 атомами галогена. В определенных вариантах осуществления L представляет собой -O-, и -G представляет собой фенил, замещенный 1-3 атомами фтора. В определенных вариантах осуществления G представляет собой 2,4-дифторфенил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой -O-C1-C3алкилен, и -G представляет собой C3-C7циклоалкил. В определенных вариантах осуществления J представляет собой IIa, Y1a представляет собой N, R1a представляет собой метил, и X2a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления J представляет собой IIa, Y1a представляет собой CRxa, где Rxa представляет собой H, R1a представляет собой метил, и X2a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления X1a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления X1a выбран из группы, состоящей из:
галогена, -O-C1-C4алкила и арила, где указанный арил может быть замещен 1-3 R6, где R6 выбран из группы, состоящей из: NR14SO2-C1-C4алкила, -C1-C3алкилен-NR14R16, -C1-C6алкиленгетероциклоалкила, где указанный гетероциклоалкил указанного C1-C6алкиленгетероциклоалкила может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила и -CH2-фенила, где указанный арил указанного C1-C6алкиленарила может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из: -C1-C3алкилен-OH и гетероциклоалкила, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила и арила.
В определенных вариантах осуществления J представляет собой IIb, R1b представляет собой водород, X2b представляет собой метил, Y1b представляет собой CRxb, и Rxb представляет собой H. В определенных вариантах осуществления X1b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления L представляет собой -O-, и -G представляет собой фенил, замещенный 1-3 атомами галогена. В определенных вариантах осуществления -G представляет собой фенил, замещенный 1-3 атомами галогена. В определенных вариантах осуществления G представляет собой 2,4-дифторфенил.
В определенных вариантах осуществления соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из:
1-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-она;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
метил {[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]сульфамоил}ацетата;
{[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]сульфамоил}уксусной кислоты;
1-метил-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]-1H-имидазол-4-сульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]-1H-имидазол-4-сульфонамида;
2,2,2-трифтор-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]этансульфонамида;
диамида N-метил-N'-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]серной кислоты;
N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамида;
N-[4-(4-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(4-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(пиридин-3-илокси)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[2-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамида;
N-[4-(2-цианофенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2-метоксифенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
N-[4-(3,5-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(3-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамида;
N-[4-(3-цианофенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(3-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(циклогексилокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(циклопентилокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(тетрогидрофуран-3-илокси)фенил]метансульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]метансульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]-1H-пиррол-2-карбоксамида;
трет-бутил (2-{[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]амино}-2-оксоэтил)карбамата;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]глицинамида;
1-метил-5-[2-фенокси-5-(пиридин-2-иламино)фенил]пиридин-2(1H)-она;
N-этил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксибензолсульфонамида;
3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксибензолсульфонамида;
N-[2-метил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
4-метокси-1-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-она;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамида;
N-[3-(4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{4-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{1-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]метансульфонамида;
5-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-4-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-она;
5-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)амино]фенил}-N,1-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-этокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{4-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
3-хлор-1-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-она;
N-[3-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамида;
N-[3-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамида и
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{1-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]этансульфонамида.
В определенных вариантах осуществления соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из:
2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(бензилокси)фенил]-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
-[2-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]бензонитрила;
6-[2-(циклопентилокси)фенил]-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(4-гидроксибутокси)фенил]-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-[2-(пиридин-2-илокси)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-{2-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-{2-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(5-нитро-2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
6-(5-амино-2-феноксифенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
4-метил-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]бензолсульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]ацетамида;
3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензонитрила;
3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензамида;
3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензойной кислоты;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензил]ацетамида;
2,2,2-трифтор-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензил]ацетамида;
5-метокси-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
6-(5-амино-2-феноксифенил)-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]ацетамида;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]-N-метилметансульфонамида;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]пропан-1-сульфонамида;
2,2,2-трифтор-N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]этансульфонамида;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]циклопентансульфонамида;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]-1-фенилметансульфонамида;
3,3,3-трифтор-N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]пропан-1-сульфонамида;
этил [3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]карбамата;
1-этил-3-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]мочевины;
диамида N'-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]-N,N-диметилсерной кислоты;
4-[2-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]бензонитрила;
6-[2-(4-фторфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(3-хлор-4-фторфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
5-метокси-6-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(3-фторфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
метил {[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетата;
6-[2-(циклогексилокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
5-метокси-2-метил-6-[2-(пиридин-2-илметокси)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(1H-индазол-5-илметокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(2-циклогексилэтокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
трет-бутил 4-{[2-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]метил}пиперидин-1-карбоксилата;
5-метокси-2-метил-6-[2-(пиперидин-4-илметокси)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
5-метокси-2-метил-6-[2-(пиридин-4-илметокси)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(циклопентилметокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
5-метокси-2-метил-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
метил 1-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксилата;
этил 1-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксилата;
метил N-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]глицината;
2-метил-5-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
6-(бифенил-2-ил)-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
2'-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бифенил-3-карбонитрила;
5-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-{3-[4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]-4-феноксифенил}метансульфонамида;
этил 3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензоата;
2-метил-5-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-[3-(1-метил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
N-{3-[1-метил-4-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]-4-феноксифенил}метансульфонамида;
5-(3-амино-4-метилфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензальдегида;
2-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-{4-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-{4-[(диэтиламино)метил]фенил}-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
5-[4-(1-гидроксипропил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-[4-(1-гидрокси-2-метилпропил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-{4-[циклопентил(гидрокси)метил]фенил}-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он;
5-{4-[гидрокси(фенил)метил]фенил}-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-[4-(1-гидроксибут-3-ен-1-ил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-[4-(метоксиметил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензилацетата;
трет-бутил 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
трет-бутил 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-(пиперидин-4-ил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
метил 3-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}пропаноата;
5-(4-бензилфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетонитрила;
5-[4-(5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[4-(2-метилпропил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
этил {4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетата;
N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензил}метансульфонамида;
N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензил}ацетамида;
N-(2-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}этил)ацетамида;
5-[4-(3-гидроксипропил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
метил 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензоата;
2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-(пиридин-4-ил)пиридазин-3(2H)-она;
N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетамида;
N-{3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетамида;
5-(4-этокси-3-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N,N-диметил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N,N-диметил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-[3-(2-метилпропокси)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-[3-фтор-4-(пропан-2-илокси)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензолсульфонамида;
5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-циклопропил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
5-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(4-этоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(изохинолин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}метансульфонамида;
N-{3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}метансульфонамида;
N-{5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-ил}ацетамида;
N-метил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамида;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2H)-она;
5-(3-ацетил-2-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
метил 2-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензоата;
N-метил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-метил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-[1-(3-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2H)-она;
5-(1,3-бензотиазол-5-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(5-ацетил-2-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)она;
5-[3-(1-метоксиэтил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-[4-(1-метоксиэтил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(3-этокси-2-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-[5-(бензиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[3-(тиоморфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
5-[5-(циклопентиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)она;
N-циклопропил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамида;
N-циклопентил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамида;
N,N-диэтил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензолсульфонамида;
2-метил-5-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-циклогексил-N-метил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-[3-(диметиламино)пропил]-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2H)-она;
3-фтор-N,N-диметил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-{3-[(4-метилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-фтор-N,N-диметил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[3-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[3-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
N,N-диэтил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-метил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензолсульфонамида;
N,N-диэтил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(6-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}пиридин-3-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-[3-(диметиламино)пропил]-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
5-[6-(бензиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-(2-цианоэтил)-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-[5-метил-6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N,N-диэтил-3-фтор-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-трет-бутил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-циклопентил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-N-(2-метилпропил)бензамида;
N-(3-метоксипропил)-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-(2-метоксиэтил)-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-циклопропил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}пиридазин-3(2H)-она;
N,N-диэтил-2-фтор-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-бензил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2H)-она;
N-циклогексил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-[2-(диметиламино)этил]-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-{4-[(фениламино)метил]фенил}пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
метил {4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетата;
5-(5-этоксипиридин-3-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[4-(метиламино)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
{3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетонитрила;
2-метил-5-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-(пиридин-3-ил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(6-метилпиридин-3-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(3-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(2-аминопиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(3-ацетилфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N-этил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(2-метилпиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-[1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(4-метилпиридин-3-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(1-метил-1H-индол-5-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-[3-(диметиламино)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
2-метил-5-(1-метил-1H-индол-2-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
N,N-диметил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамида;
5-[5-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
5-бутил-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
метил 1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилата;
метил (2E)-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]проп-2-еноата;
метил 3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пропаноата;
5-ацетил-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-она;
6-(2-бензилфенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-она;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-этокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{1-метил-4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]этансульфонамида;
N-(3-(4-(циклопропилметокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил)этансульфонамида;
N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-(2-(диметиламино)этокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)этансульфонамида;
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(пропан-2-илокси)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамида;
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-4-(2-метилпропокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамида;
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(тетрогидрофуран-3-илметокси)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-4-пропокси-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида и
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамида.
В определенных вариантах осуществления соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из:
3-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-она;
N-[3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
N-[3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]ацетамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]ацетамида;
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил}метансульфонамида и
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил}этансульфонамида.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения рака у индивида, включающим введение нуждающемуся в этом индивиду терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления онкологическое заболевание выбрано из группы, состоящей из: невриномы слухового нерва, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелоцитарного лейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного (гранулоцитарного) лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака толстого кишечника, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, эстроген-рецептор положительного рака молочной железы, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Юинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, зародышевоклеточного рака яичек, глиомы, глиобластомы, глиосаркомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, нечувствительного к гормонам рака предстательной железы, лейомиосаркомы, лейкоза, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкина и неходжкинской), злокачественных и гиперпролиферативных расстройств мочевого пузыря, молочной железы, ободочной кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, карциномы средней линии с геном NUT (NMC), немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака ротовой полости, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истинной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, почечноклеточной карциномы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточной карциномы легких, солидных опухолей (карцином и сарком), мелкоклеточного рака легких, рака желудка, плоскоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей семенников, рака матки и опухоли Вильмса. В определенных вариантах осуществления способы дополнительно включают введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания или состояния у индивида, включающим введение нуждающемуся в этом индивиду терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из: болезни Аддисона, острой подагры, анкилозирующего спондилита, астмы, атеросклероза, болезни Бехчета, буллезных заболеваний кожи, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), болезни Крона, дерматита, экземы, гигантоклеточного артериита, гломерулонефрита, гепатита, гипофизита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Кавасаки, волчаночного нефрита, рассеянного склероза, миокардита, миозита, нефрита, отторжения трансплантатов органов, остеоартрита, панкреатита, перикардита, узелкового полиартериита, пневомонита, первичного билиарного цирроза, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, склерита, склерозирующего холангита, сепсиса, системной красной волчанки, артериита Такаясу, токсического шока, тироидита, сахарного диабета I типа, язвенного колита, увеита, витилиго, васкулита и грануломатоза Вегенера. В определенных вариантах осуществления способы дополнительно включают введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения СПИДа у индивида, включающим введение нуждающемуся в этом индивиду терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления способы дополнительно включают введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения ожирения у индивида, включающим введение нуждающемуся в этом индивиду терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления способы дополнительно включают введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения сахарного диабета II типа, включающим введение нуждающемуся в этом индивиду терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления способы дополнительно включают введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
a) Определения
Следует отметить, что, если не указано иное, используемые в настоящем описании и предложенной формуле изобретения формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа. Так, например, ссылка на «соединение» включает одно соединение, а также одно или несколько одинаковых или различных соединений, ссылка на «необязательно фармацевтически приемлемый носитель» относится к одному необязательному фармацевтически приемлемому носителю, а также к одному или нескольким необязательным фармацевтически приемлемым носителям, и т.п.
Если конкретно не указано иное, используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения следующие термины имеют указанное значение:
Используемый здесь термин «алкил» означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал. В некоторых случаях, число атомов углерода в алкильной части указано приставкой «Cx-Cy», где x представляет собой минимальное, а y представляет собой максимальное число атомов углерода в заместителе. Так, например, «C1-C6алкил» относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, и «C1-C3алкил» относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 3 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпропил, 1-этилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Термин «алкилен» или «алкиленил» означает двухвалентный радикал, полученный из прямой или разветвленной, насыщенной углеводородной цепи, например, из 1-10 атомов углерода, или из 1-6 атомов углерода (C1-C6алкилен), или из 1-4 атомов углерода, или из 1-3 атомов углерода (C1-C3алкилен). Примеры алкилена и алкиленила включают без ограничения -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-.
Термин «C3-C14циклоалкил» (отдельно или в комбинации с другим термином(-ами)) означает насыщенный циклический гидрокарбильный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных атомов в кольце. Термин “циклоалкил” включает моноциклические циклоалкильные, бициклические циклоалкильные, мостиковые циклоалкильные и спиро-циклоалкильные группы. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил (циклопропанил), циклобутил (циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогептил, циклооктил и т.д. Если не указано иное, термин «C3-C8 моноциклический циклоалкил» относится к моноциклическим циклоалкильным группам, содержащим от 3 до 8 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления «C3-C14циклоалкил» представляет собой «C3-C8 моноциклический циклоалкил» или «C3-C7 моноциклический циклоалкил».
В спироциклической циклоалкильной группе один атом является общим для двух различных колец. Примеры спироциклических циклоалкилов включают спиро[2.2]пентанил, спиро[2.4]гептанил и спиро[2.5]октанил. Если не указано иное, термин «C5-C8 спироциклический циклоалкил» относится к спироциклическим циклоалкильным группам, содержащим от 5 до 8 атомов углерода.
В мостиковом циклоалкиле кольца разделяют по меньшей мере два общих несоседних атома. Примеры мостиковых циклоалкилов включают бицикло[2.2.1]гептанил и адамантанил. Если не указано иное, термин «C7-C10 мостиковый циклоалкил» относится к мостиковым циклоалкильным группам, содержащим от 5 до 10 атомов углерода.
Бициклический кольцевой циклоалкил представляет собой C5-C7 моноциклический циклоалкил, конденсированный с моноциклическим C5-C7циклоалкильным кольцом. Неограничивающие примеры бициклических циклоалкилов включают декагидронафталенил, октагидро-1H-инденил, октагидропенталенил и декагидроазуленил. Бициклические циклоалкильные группы могут содержать один или два алкиленовых мостика, каждый состоит из одного, двух, трех или четырех атомов углерода, и каждый мостик соединяет два несоседних атома углерода кольцевой системы. Неограничивающие примеры бициклических мостиковых групп включают бицикло[3.1.1]гептанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[3.2.2]нонанил, бицикло[3.3.1]нонанил и бицикло[4.2.1]нонанил, трицикло[3.3.1.03,7]нонанил(октагидро-2,5-метанопенталенил или норадамантанил) и трицикло[3.3.1.13,7]деканил (адамантанил).
Термин «циклоалкенил» (отдельно или в комбинации с другим термином(-ами)) означает частично насыщенный циклоалкильный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных атомов в кольце. Циклоалкенил может представлять собой моноциклическое углеродное кольцо, которое обычно содержит от 3 до 8 углеродных атомов в кольце (т.е. C3-C8 циклоалкенил), и обычнее от 4 до 6 углеродных атомов в кольце (т.е. C4-C6циклоалкенил). Примеры однокольцевых циклоалкенилов включают циклопентенил и циклогексенил. Циклоалкенил может альтернативно быть бициклическим. Примеры бициклических циклоалкенилов включают мостиковые и спироциклические циклоалкилы.
Используемый здесь термин «гетероциклоалкил» означает 3-15-членный неароматический моноциклический или бициклический кольцевой радикал, содержащий атомы углерода и от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S. Гетероатомы азота и серы в гетероциклоалкильных кольцах могут необязательно быть окисленными (например, 1,1-диоксидотетрагидротиенил, 1,2-диоксидо-1,2-тиазолидинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил)), и атомы азота могут необязательно быть кватернизированными. Если не указано иное, указанные выше гетероциклоалкилы могут быть присоединены у C-атома или N-атома, когда это возможно, что приводит к созданию стабильной структуры. Например, пиперидинил может представлять собой пиперидин-1-ил (присоединенный к N) или пиперидин-4-ил (присоединенный у C).
Примеры гетероциклоалкилов включают 3-8-членные моноциклические гетероциклоалкилы, 8-12-членные бициклические гетероциклоалкилы и 7-15-членные мостиковые бициклические гетероциклоалкилы.
Фраза «3-8-членный моноциклический гетероциклоалкил» означает неароматическую циклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из S, N или O, причем когда присутствуют два атома O, или один атом O и один атом S, то эти два атома O, или один атом O и один атом S не связаны друг с другом, соответственно. Иллюстративные примеры 3-8-членного моноциклического гетероциклоалкила включают азиридин-1-ил, 1-окса-циклобутан-2-ил, тетрогидрофуран-3-ил, морфолин-4-ил, 2-тиациклогекс-1-ил, 2-оксо-2-тиациклогекс-1-ил, 2,2-диоксо-2-тиациклогекс-1-ил и 4-метилпиперазин-2-ил.
«3-членный моноциклический гетероциклоалкил» представляет собой 3-членное, моноциклическое циклоалкильное кольцо, имеющее 2 атома углерода и 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: 1 O; 1 S и 1 N. Иллюстративные примеры 3-членных моноциклических гетероциклоалкилов включают оксиранил, азиридинил и тииранил.
«4-членный моноциклический гетероциклоалкил» представляет собой 4-членное, моноциклическое циклоалкильное кольцо, имеющее 3 атома углерода и 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: 1 O; 1 S и 1 N. Иллюстративные примеры 4-членных моноциклических гетероциклоалкилов включают оксетанил, азетидинил и тиетанил.
«5-членный моноциклический гетероциклоалкил» представляет собой 5-членное, моноциклическое циклоалкильное кольцо, имеющее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 O и 1 N; и 1 O и 2 N. Иллюстративные примеры 5-членных моноциклических гетероциклоалкилов включают тетрогидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, имидазолидинил, оксазолидинил, имидазолинил, изоксалидинил, пирролидинил, 2-пирролинил и 3-пирролинил.
«6-членный моноциклический гетероциклоалкил» представляет собой 6-членное, моноциклическое циклоалкильное кольцо, имеющее от 3 до 5 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из: 1 O; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O и 1 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 S и 1 O; 1 S и 2 O; 1 O и 1 N; и 1 O и 2 N. Иллюстративные примеры 6-членных моноциклических гетероциклоалкилов включают тетрагидропиранил, дигидропиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,4-дитианил, гексагидропиримидин, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, тиоксанил и тритианил.
«7-членный моноциклический гетероциклоалкил» представляет собой 7-членное, моноциклическое циклоалкильное кольцо, имеющее от 5 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 1 S, 1 O и 1 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 S и 1 O; 1 S и 2 O; 1 O и 1 N; и 1 O и 2 N. Иллюстративные примеры 7-членных моноциклических гетероциклоалкилов включают азепанил, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепинил, оксепанил, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-оксепинил, тиепанил и 2,3,4,5-тетрагидро-1H-тиепинил.
«8-членный моноциклический гетероциклоалкил» представляет собой 8-членное, моноциклическое циклоалкильное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из: 1 O; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O и 1 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 S и 1 O; 1 S и 2 O; 1 O и 1 N; и 1 O и 2 N. Иллюстративные примеры 8-членных моноциклических гетероциклоалкилов включают азоканил, тиоканил, оксоканил, 3,4,5,6-тетрагидро-2H-оксоцинил и т.д.
Бициклический 8-12-членный гетероциклоалкил представляет собой моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил, конденсированный с фенильной группой, или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил, конденсированный с моноциклическим C5-C7циклоалкилом, или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил, конденсированный с моноциклическим 5-7-членным гетероциклоалкилом. Репрезентативные примеры бициклических гетероциклоалкилов включают без ограничения бензопиранил, бензотиопиранил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидро-1H-индолил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил, 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, гексагидропиранo[3,4-b][1,4]оксазин-1(5H)-ил.
Моноциклический гетероциклоалкил и бициклический гетероциклоалкил могут содержать один или два алкиленовых мостика или один алкениленовый мостик или их смесь, причем каждый состоит из не более четырех атомов углерода, и каждый связывает два несоседних атома кольцевой системы. Примеры таких мостиковых гетероциклоалкилов включают без ограничения азабицикло[2.2.1]гептил (включая 2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил), 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, октагидро-2,5-эпоксипентален, гексагидро-2H-2,5-метаноциклопента[b]фуран, гексагидро-1H-1,4-метаноциклопента[c]фуран, аза-адамантан (1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декан) и оксаадамантан (2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]декан). Термин «6-9-членный мостиковый бициклический гетероциклоалкил» относится к кольцевому радикалу, который является или насыщенным, или ненасыщенным, и который является результатом слияния 5-, 6- или 7-членного моноциклического гетероциклоалкила с 3-, 4- или 5-членным моноциклическим гетероциклоалкилом; или 5-, 6- или 7-членного моноциклического гетероциклоалкила с C5-C7-циклоалкилом, причем соединения при конденсации имеют от 1 до 3 промежуточных атома в кольце. Термин «6-9-членный мостиковый бициклический гетероциклоалкил» включает насыщенные и ненасыщенные «6-9-членные мостиковые бициклические гетероциклоалкилы». «6-9-членные мостиковые бициклические гетероциклоалкилы» могут быть замещены, как указано выше для алкила. Примеры «6-9-членных мостиковых бициклических гетероциклоалкилов» включают 3-азабицикло[4.2.1]нонанил и 7-азабицикло[2.2.1]гептанил.
Спиро гетероциклоалкил представляет собой 7-15-членный гетероциклоалкил, где два заместителя на одном и том же атоме углерода в кольце моноциклического 5-7-членного гетероциклоалкила вместе с указанным атомом углерода образуют вторую кольцевую систему, выбранную из моноциклического циклоалкила, бициклического циклоалкила, моноциклического гетероциклоалкила или бициклического гетероциклоалкила. Примеры спиро гетероциклоалкилов включают без ограничения 6-азаспиро[2.5]окт-6-ил, 1'Η,4H-спиро[1,3-бензодиоксин-2,4'-пиперидин]-1'-ил, 1'Η,3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил и l,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил. Моноциклический, бициклический и спиро гетероциклоалкилы могут быть незамещенными или замещенными. Моноциклический, бициклический и спиро-гетероциклоалкилы соединены с родительской молекулярной частью посредством любого атома углерода или любого атома азота, содержащегося внутри кольцевых систем. Гетероатомы азота и серы в гетероциклоалкильных кольцах могут быть необязательно окислены (например, 1,1-диоксидотетрагидротиенил, 1,2-диоксидо-1,2-тиазолидинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил)), а атомы азота могут быть необязательно квартернизированы.
Арильная группа представляет собой ароматический углеводородный радикал. Кроме того, термин «арил» включает мультициклические арильные группы, такие как бициклические, например, нафтил. Типичные арильные группы включают фенил и нафтил. Термин «9-12-членный бициклический арил» означает кольцевую структуру, образованную конденсацией бензольного кольца с: (1) C5-C8 моноциклическим циклоалкилом (например, инданилом; 1,2,3,4-тетрагидронафталенилом; 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенилом и т.д.); или (2) другим бензольным кольцом (например, нафталенилом); где соединения после конденсации находятся у соседних атомах углерода на бензольном кольце.
Используемый здесь термин «гетероарил» означает моноциклический 5-6-членный гетероарил и бициклический 8-12-членный гетероарил.
«5-членный гетероарил» представляет собой 5-членный, моноциклический, ароматический кольцевой радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 O и 1 N; и 1 O и 2 N. Иллюстративные примеры 5-членных гетероарилов включают без ограничения фуранил, 2-фуранил, 3-фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, 2- или 3-пирролил, тиенил, 2-тиенил, 3-тиенил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил и триазолил.
«6-членный гетероарил» представляет собой 6-членный, моноциклический, ароматический кольцевой радикал, имеющий от 3 до 5 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из: 1 N; 2 N и 3 N. Иллюстративные примеры 6-членных гетероарилов включают без ограничения пиридинил, 2-, 3- или 4-пиридинил, пиримидинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил и триазинил.
«8-12-членный бициклический гетероарил» представляет собой кольцевую структуру, образованную конденсацией 5- или 6-членного гетероарила с: (1) независимо выбранным 5-членным гетероарилом; (2) независимо выбранным 6-членным гетероарилом (например, нафтиридинилом, птеридинилом, фталазинилом, пуринилом и т.д.); (3) C5-C8 моноциклическим циклоалкилом; (4) 5-7-членным гетероциклоалкилом; или (5) бензольным кольцом (например, бензимидазолилом, бензофуранилом, бензофуразанилом, 2H-1-бензопиранилом, бензотиадиазином, бензотиазинилом, бензотиазолилом, бензотиофенилом, бензоксазолилом, циннолинилом, фуропиридинилом, индолинилом, индолизинилом, индолилом или 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилом, 3H-индолилом, хиназолинилом, хиноксалинилом, изоиндолилом и изохинолинилом), где соединения при конденсации находятся у соседних атомов в кольце. Соединения при конденсации могут находиться у атомов азота (например, индолизин) или атомов углерода в 5- или 6-членном гетероариле.
Термин «водород» (отдельно или в комбинации с другим термином(-ами) означает водородный радикал и может быть изображен как -H.
Термин «гидрокси» (отдельно или в комбинации с другим термином(-ами) означает -OH.
Термин «карбокси» (отдельно или в комбинации с другим термином(-ами) означает -C(O)-OH.
Термин «амино» (отдельно или в комбинации с другим термином(-ами) означает -NH2.
Термин «галоген» или «гало» (отдельно или в комбинации с другим термином(-ами) означает фторсодержащий радикал (который может быть изображен как -F), хлорсодержащий радикал (который может быть изображен как -Cl), бромсодержащий радикал (который может быть изображен как -Br) или йодсодержащий радикал (который может быть изображен как -I). Префикс «гало» указывает на то, что заместитель, к которому он присоединен, замещен одним или несколькими независимо выбранными галогенсодержащими радикалами. Например, галогеналкил означает алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один водородный радикал замещен галогенсодержащим радикалом. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Следует понимать, что если заместитель замещен более чем одним галогенсодержащим радикалом, то те галогенсодержащие радикалы могут быть идентичными или различными (если не указано иное). Примеры галогеналкила включают C1-C3галогеналкил, который представляет собой галогенированный алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода.
Если группа соединения описывается как «замещенная», то неводородный радикал находится в положении водородного радикала любого замещаемого атома данной группы. Так, например, замещенная гетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, в которой по меньшей мере один неводородный радикал находится в положении водородного радикала на гетероциклическом кольце. Следует понимать, что если имеется более чем одно замещение в группе, то каждый неводородный радикал может быть идентичным или отличающимся (если не указано иное).
Если группа соединения описывается как являющаяся «необязательно замещенной», то эта группа может быть либо (1) незамещенной, либо (2) замещенной. Если группа описывается как являющаяся необязательно замещенной неводородными радикалами в количестве до конкретного значения, то эта группа может быть либо (1) незамещенной, либо (2) замещенной указанным конкретным количеством неводородных радикалов или до максимального числа замещаемых положений в данной группе, в зависимости от того, какое значение меньше. Так, например, если группа описывается как гетероарил, необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве до 3, то любой гетероарил с менее чем 3 замещаемыми положениями вероятно необязательно замещен только таким количеством неводородных радикалов, сколько замещаемых положений имеет гетероарил. Для иллюстрации, тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение), вероятно, необязательно замещен неводородным радикалом в количестве до одного. Для дополнительной иллюстрации, если азот аминогруппы описан как являющийся необязательно замещенным неводородными радикалами в количестве до 2, то азот первичного амина необязательно замещен неводородными радикалами в количестве до 2, тогда как азот вторичного амина необязательно замещен неводородным радикалом в количестве только до 1.
Термины «лечить», «подвергаемый лечению» и «лечение» относятся к способу облегчения или устранения заболевания и/или его сопутствующих симптомов.
Термины «предотвратить», «предотвращающий» и «предотвращение» относятся к способу предотвращения начала заболевания и/или его сопутствующих симптомов или защиты индивида от развития заболевания. Используемые здесь термины «предотвратить», «предотвращающий» и «предотвращение» также включают задержку начала заболевания и/или его сопутствующих симптомов и снижение риска заболевания у индивида.
Фраза «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, достаточное для предотвращения развития или облегчения в некоторой степени одного или нескольких симптомов состояния или расстройства, подвергаемого лечению при введении отдельно или в сочетании с другим фармацевтическим средством, или лечению у конкретного индивида или популяции индивидов. Например, у человека или другого млекопитающего терапевтически эффективное количество можно определить экспериментально в лаборатории или в клинических условиях, или оно может представлять собой количество, требуемое инструкциями Администрации США по пищевым продуктам и лекарственным средствам или эквивалентного иностранного агентства, по поводу конкретного заболевания и для индивида, подвергаемого лечению.
Термин «индивид» определяется здесь как относящийся к животным, таким как млекопитающие, включая без ограничения приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления индивид представляет собой человека.
Соединения
Геометрические изомеры могут существовать в настоящих соединениях. Соединения по настоящему изобретению могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в конфигурации E или Z, где термин «E» представляет собой заместители высшего порядка на противоположных сторонах от углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, а термин «Z» представляет собой заместители высшего порядка на одной и той же стороне от углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, как определено правилами приоритета Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по настоящему изобретению могут также существовать в виде смеси «E» и «Z» изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила могут быть также обозначены как имеющие цис или транс конфигурацию.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R или S конфигурации, причем термины «R» и «S» определены в IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрично замещенные атомы углерода, с равными количествами R и S конфигураций являются рацемическими у этих атомов углерода. Атомам с избытком одной конфигурации относительно другой присваивается конфигурация, присутствующая в большем количестве, предпочтительно, в избытке примерно 85%-90%, предпочтительнее, в избытке примерно 95%-99% и еще предпочтительнее, в избытке, более чем примерно 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрично замещенных атомов. Соединения формулы I также могут существовать в виде отдельных стереоизомеров (включая энантиомеры и диастереомеры) и их смесей. Отдельные стереоизомеры соединений формулы I можно получить синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметричные или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим разделением отдельных стереоизомеров, используя способы, которые известны специалистам в данной области. Примерами разделения являются, например, (i) присоединение смеси энантиомеров к хиральному добавочному веществу, разделение полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией с последующим выделением оптически чистого продукта; или (ii) разделение смеси энантиомеров или диастереомеров на хиральных хроматографических колонках.
Соединения формулы I могут также включать различные геометрические изомеры и их смеси, полученные в результате размещения заместителей вокруг углерод-углеродной двойной связи, углерод-азотной двойной связи, циклоалкильную группу или гетероциклоалкильную группу. Заместители вокруг межуглеродной двойной связи или углерод-азотной двойной связи обозначены как имеющие Z или E конфигурацию, и заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены как имеющие цис или транс конфигурацию.
В рамках настоящего изобретения, следует понимать, что раскрытые здесь соединения могут проявлять феномен таутомеризма, и все таутомерные изомеры включены в объем изобретения.
Таким образом, графические изображения формул в рамках настоящего описании могут представлять только одну из возможных таутомерных, геометрических или стереоизомерных форм. Следует понимать, что изобретение охватывает любые таутомерные, геометрические или стереоизомерные формы и их смеси и не должно ограничиваться просто любой одной таутомерной, геометрической или стереоизомерной формой, используемой в графическом изображении формул.
Обогащенные или меченные изотопами соединения
Соединения по изобретению могут существовать в меченной или обогащенной изотопами форме, содержащей один или несколько атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, наиболее часто обнаруживаемых в природе. Изотопы могут представлять собой радиоактивные или нерадиоактивные изотопы. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают без ограничения 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, включены в объем настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления меченные изотопами соединения содержат дейтерий (2H), тритий (3H) или изотопы 14C. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению можно получить общепринятыми способами, хорошо известными средним специалистам в данной области. Такие меченные изотопами соединения можно подходящим образом получить путем проведения процедур, описанных в приведенных здесь примерах и схемах, путем замещения легкодоступным меченным изотопом реагентом немеченного реагента. В некоторых случаях, соединения можно обрабатывать меченными изотопами реагентами для обмена обычного атома на его изотоп, например, водород на дейтерий можно заменить воздействием дейтериевой кислоты, такой как D2SO4/D2O. В дополнение к указанному выше, релевантные процедуры и промежуточные соединения описаны, например, в публикациях Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); в опубликованных заявках PCT №№ WO 1997010223, WO 2005099353, WO 1995007271, WO 2006008754; в патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и в опубликованных заявках на патенты США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471; описанные в них способы включены в настоящее описание путем ссылки.
Меченные изотопами соединения по изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов бромодомена BET в анализах связывания. Содержащие изотопы соединения использовали в фармацевтических исследованиях для изучения in vivo метаболического поведения соединений путем оценки механизма действия и метаболического пути не меченного изотопом родительского соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования важны при разработке безопасных, эффективных терапевтических лекарственных средств, потому что либо активное in vivo соединение, введенное пациенту, либо метаболиты, продуцируемые из родительского соединения, оказываются токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).
Кроме того, не содержащие радиоактивные изотопы лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые «тяжелыми лекарственными средствами», можно применять для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью бромодомена BET. Увеличивающееся количество изотопа, присутствующее в соединении сверх его естественного содержания, называется обогащением. Примеры количества обогащения включают от примерно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до примерно 100% моль. Замещение вплоть до примерно 15% нормального атома тяжелым изотопом осуществляли и поддерживали в течение периода от нескольких дней до нескольких недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, при минимальных наблюдавшихся побочных эффектах (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84:736; Czakja D M et al, Am. J. Physiol. 1961 201:357). Было обнаружено, что острое замещение дейтерием до 15%-23% в биологических жидкостях человека не вызывало токсичности (Blagojevic N et al., "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125- 134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
Мечение стабильным изотопом лекарственного средства может изменить его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Эти эффекты и изменения могут воздействовать на фармакодинамическую реакцию лекарственной молекулы, если изотопное замещение воздействует на область, вовлеченную в лиганд-рецепторное взаимодействие. Хотя некоторые из физических свойств молекулы, меченной стабильным изотопом, отличаются от свойств немеченой молекулы, химические и биологические свойства являются одинаковыми, с одним важным исключением: ввиду увеличенной массы тяжелого изотопа, любая связь, вовлекающая тяжелый изотоп и другой атом, будет прочнее, чем такая же связь между легким изотопом и тем атомом. Соответственно, введение изотопа в участке метаболизма или ферментативной трансформации замедлит указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.
Схемы
Общий синтез
Описанные здесь соединения, включая соединения общей формулы (I) и конкретные примеры, можно получить с помощью методик в схемах реакций, изображенных на схемах 1-8. Если не указано иное, переменные параметры A1, A2, A3, A4, R1a, X1a, X2a, R1b, X1b, X2b, Y1a, Y1b, X3, L и G, используемые в следующих схемах, имеют значения, представленные в разделах краткого изложения сущности изобретения и подробного описания.
Аббревиатуры, используемые в описаниях схем и конкретных примеров, имеют следующие значения: Boc обозначает трет-бутоксикарбонил; DME обозначает 1,2-диметоксиэтан, DMF обозначает диметилформамид, ДМСО обозначает диметилсульфоксид, EtOH обозначает этанол; EtOAc обозначает этилацетат; HATU обозначает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат, MeOH обозначает метанол; mCPBA обозначает 3-хлорпербензойную кислоту; NH4OAc обозначает ацетат аммония; Pd(PPh3)4 обозначает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); PdCl2(PPh3)2 обозначает дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II); PdCl2(dppf) обозначает [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II); THF обозначает тетрогидрофуран, TFA обозначает трифторуксусную кислоту, TLC обозначает тонкослойную хроматографию, и трифлат обозначает трифторметансульфонат.
Соединения общей формулы (I), где X3 представляет собой L-G, и J представляет собой IIa, можно получить, используя общую процедуру, как показано на схеме 1. Превращение (1), где Z представляет собой Cl, Br, I, или трифлата в соединения общей формулы (3) может быть достигнуто взаимодействием (1) с бороновой кислотой формулы (2) или ее производным (например, пинаколовым эфиром) в условиях сочетания Сузуки (N. Miyama and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576: 147-148). Например, реакция сочетания может проводиться в присутствии палладиевого катализатора и основания и необязательно в присутствии лиганда и в пригодном растворителе при повышенной температуре (от примерно 80°C до примерно 150°C). Реакции может содействовать микроволновое облучение. Примеры палладиевого катализатора включают без ограничения тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) и ацетат палладия(II). Примеры подходящих оснований, которые можно использовать, включают без ограничения карбонаты или фосфаты натрия, калия и цезия и фторид цезия. Примеры подходящих лигандов включают без ограничения 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамант, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (X-phos) и 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен. Неограничивающие примеры подходящего растворителя включают метанол, этанол, диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, тетрагидропиран и воду или их смесь.
Альтернативно, соединения формулы (3) можно синтезировать взаимодействием бороновой кислоты (4) или ее производного (например, пинаколового эфира) в условиях сочетания Сузуки, как описано выше, с соединениями формулы (5), где Z представляет собой Br, Cl, I или трифлат.
Схема 1
Соединения формулы (1), где R1a представляет собой C1-C3алкил, можно получить используя такие пути синтеза, как, без ограничения, те, которые иллюстрируются на схеме 2. Взаимодействие соединения формулы (6), где Z представляет собой Br, Cl, I, с C1-C3алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, натрия или калия, и в растворителе, таком как, без ограничения, диметилформамид, тетрогидрофуран или диметилсульфоксид, обеспечивает получение промежуточных соединений формулы (1), где R1a представляет собой C1-C3алкил. Реакцию можно проводить при температуре, такой как, без ограничения, от примерно 25°C до примерно 60°C.
Схема 2
Соединения формулы (1), где X1a представляет собой -C2-C4алкенилен-C(O)-O-C1-C3алкил, -O-C1-C4алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкенил, где указанный гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил присоединен к родительской группе посредством атома азота, или X1a представляет собой NHR101, где R101 представляет собой C(O)-C1-C3алкил, -SO2-C1-C3алкил или -C1-C3алкилен-C(O)-C1-C3алкил, можно получить, используя общую процедуру, как показано на схеме 3. Замена атома хлора формулы (7) спиртом формулы R102OH, где R102 представляет собой C1-C4алкил, обеспечивает соединения формулы (1a). Замену атома хлора можно осуществить в таком растворителе, как, без ограничения, метанол или этанол, и в присутствии основания, такого как, без ограничения, натрий или гидрид натрия, и при температуре от примерно 40°C до примерно 80°C. Замена атома хлора формулы (7) амином формулы R101R103NH, где R101 определен выше, и R103 представляет собой водород, или R101, R103 и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, обеспечивает соединение формулы (1b). Замену атома хлора R101R103NH можно осуществить в растворителе, таком как, без ограничения, метанол или этанол, и в присутствии основания, такого как, без ограничения, триэтиламин или диизопропилэтиламин, и при температуре от примерно 60°C до примерно 100°C.
Используя такие условия реакции, как описано на схеме 1, промежуточные соединения (1a) и (1b) можно превратить в целевые молекулы (3a) и (3b), соответственно, взаимодействием с соответствующими бороновыми кислотами или их производными.
Альтернативно, целевые молекулы (3a) и (3b) могут быть синтезированы в результате взаимодействия соединения (8) с R102OH и R101R103NH, используя условия реакции, обсужденные выше.
Схема 3
Соединения формулы (1), где X1a представляет собой арил, гетероарил или гетероциклоалкенил можно получить, используя условия реакции, описанные на схеме 4. Взаимодействие 5,6-дихлорпиридазин-3(2H)-онов (9) с бороновыми кислотами формулы (10), где R104 представляет собой арил, гетероарил или гетероциклоалкенил или его производное (например, пинаколовый эфир), в условиях сочетания Сузуки, как описано на схеме 1, обеспечивает получение промежуточных соединений формулы (1c). Используя такие условия реакции, как описано на схеме 1, промежуточные соединения (1c) можно превратить в целевые молекулы (3c) путем взаимодействия с соответствующими бороновыми кислотами или их производными.
Альтернативно, целевые молекулы (3c) могут быть синтезированы в результате взаимодействия (8) с бороновыми кислотами формулы (10), где R104 представляет собой арил, гетероарил или гетероциклоалкенил или его производное (например, пинаколовый эфир), в условиях сочетания Сузуки с использованием условий реакции, обсужденных выше.
Схема 4
Соединения формулы (6), где X2 представляет собой водород, можно получить с использованием общей схемы синтеза, как показано на схеме 5. Гидролиз хлорида (11) в кислоте, такой как, без ограничения, уксусная кислота, и при температуре от примерно 100°C до примерно 150°C обеспечивает получение соединений формулы (6a). Соединения формулы (6a) можно также получить взаимодействием соединений формулы (12) в присутствии нитрита натрия и кислоты, такой как, без ограничения, серная кислота, в растворителе, таком как вода, и при температуре от примерно 0°C до примерно 25°C.
Схема 5
Соединения общей формулы (I), где X3 представляет собой L-G, и J представляет собой IIb, можно получить, используя общую процедуру, показанную на схеме 6. Взаимодействие бороновых кислот (12) или их производного (например, пинаколового эфира) с соединениями формулы (5), где Z представляет собой Br, Cl, I или трифлат, в условиях сочетания Сузуки, как описано на схеме 1, обеспечивает получение соединений формулы (14). Гидролиз соединений формулы (14) в присутствии основания, такого как, без ограничения, гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворителе, таком как вода, диоксан или тетрогидрофуран, или их смесях и при температурах от 80°C до примерно 140°C, обеспечивает получение соединений формулы (15). Гидролиз соединений формулы (14) также может быть осуществлен взаимодействием в кислоте, такой как, без ограничения, уксусная кислота, и воде при температурах от примерно 80°C до примерно 120°C, с обеспечением получения соединений формулы (15).
Схема 6
Соединения общей формулы (I), где X3 представляет собой L-G, и L представляет собой -O-, могут быть получены, как показано на схеме 7.
Соединения формулы (17) могут быть получены в результате взаимодействия соединения (1) с бороновой кислотой формулы (16) или его производных (например, пинаколового эфира) с использованием условий сочетания Сузуки, как описано на схеме 1. Обработка полученных фенолов формулы (17) соответствующим галогенидом формулы G-Z, где Z представляет собой галоген, такой как Br, Cl или F, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, калия или натрия, в растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, и при температурах в диапазоне от примерно комнатной температуры до примерно 100°C обеспечивает получение соединений формулы (20). Альтернативно, взаимодействие фенола (17) со спиртом формулы G-OH в присутствии трифенилфосфина и в присутствии диизопропилазодикарбоксилата или диэтилазодикарбоксилата в растворителе, таком как тетрогидрофуран или диоксан, и при температурах в диапазоне от примерно комнатной температуры до примерно 100°C обеспечивает получение соединений формулы (20).
Альтернативно, соединения формулы (20) можно получить (a) сочетанием соединения (1), где Z представляет собой трифлат, Cl, Br или I, с бороновой кислотой (18) или ее производным, используя условия реакции, описанные на схеме 1; и (b) заменой атома фтора полученных промежуточных соединений (19) спиртом формулы G-OH. Замена атома фтора может быть осуществлена в растворителе, таком как, без ограничения, диметилсульфоксид, диметилформамид, диоксан или тетрогидрофуран, и в присутствии основания, такого как, без ограничения, карбонат цезия, калия или натрия или гидрид натрия, и при температуре от примерно 40°C до примерно 120°C.
Схема 7
Соединения общей формулы (I), где A2 представляет собой CR18 и R18 представляет собой NHC(O)R105 или NHSO2R106, где R105 представляет собой C1-C3алкил, и R106 представляет собой C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, C3-C7циклоалкил, арил, гетероарил, C1-C3алкиленциклоалкил, C1-C3алкиленгетероциклоалкил, C1-C3алкиленгетероарил или C1-C3алкилен-арил.
Восстановление нитросоединения формулы (21) до анилинов формулы (22) может быть достигнуто с помощью порошка железа в присутствии хлорида аммония в растворителе, таком как, без ограничения, тетрогидрофуран, этанол или вода, или их смесь и при температуре от примерно 80°C до примерно 120°C. Альтернативно, восстановление можно проводить с помощью хлорида олова в хлористоводородной кислоте при температуре от примерно 80°C до примерно 120°C. Трансформацию (21) в (22) можно также проводить в присутствии катализатора, такого как оксид платины или палладий на древесном угле, в растворителе, таком как этанол или метанол, и под давлением водорода. Обработка анилина (22) сульфонилхлоридом формулы R106SO2Cl в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрогидрофуран, и при температуре от примерно 0°C до примерно 40°C обеспечивает получение сульфонамидов (23).
Обработка анилина (22) карбоновыми кислотами формулы R105COOH в присутствии связывающего агента, такого как HATU или EDAC, и основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, и в растворителе, таком как тетрогидрофуран, диоксан или диметилформамид, при температуре от примерно 0°C до примерно 40°C обеспечивает получение амидов формулы (24).
Схема 8
Понятно, что схемы синтеза и конкретные примеры, иллюстрируемые в разделе примеров синтеза, являются иллюстративными и не должны трактоваться как ограничивающие объем изобретения, который определен в прилагаемой формуле изобретения. Все альтернативы, модификации и эквиваленты синтетических способов и конкретных примеров включены в пределы объема формулы изобретения.
Оптимальные условия реакции и время реакции для каждой отдельной стадии могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов и заместителей, присутствующих в используемых реагентах. Если не указано иное, специалист в данной области может легко выбрать растворители, температуры и другие условия реакции. Конкретные процедуры представлены в разделе «Примеры». Реакции можно проводить обычным способом, например, удалением растворителя из остатка и дополнительной очисткой в соответствии с методиками, общеизвестными в данной области, такими как, без ограничения, кристаллизация, перегонка, экстракция, перетирание в порошок и хроматография. Если не указано иное, исходные материалы либо коммерчески доступны, либо обычно могут быть получены из коммерчески доступных материалов.
Обычное проведение экспериментов, включая соответствующее манипулирование условиями реакции, реагентами и последовательностью операций синтетической процедуры, защиту любой химической функциональной группы, которая не может быть совместима с условиями реакции, и снятие защиты в подходящей точке в последовательности стадий реакции способа, включены в объем изобретения. Подходящие защитные группы и способы защиты и снятия защиты различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистам в данной области; примеры, которые можно найти в руководстве T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), которое в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки. Синтез соединений по изобретению может осуществляться способами, аналогичными способам на схемах синтеза, описанных выше, и в конкретных примерах.
Если исходные материалы коммерчески не доступны, то их можно получить процедурами, выбранными из стандартных органических химических технологий, технологий, которые аналогичны синтезу известных, структурно сходных соединений, или технологий, которые аналогичны описанным выше схемам, или процедурам, описанным в разделе примеров синтеза.
Обычно когда требуется оптически активная форма соединения, то она может быть получена проведением одной из описанных здесь процедур с использованием оптически активного исходного материала (полученного, например, асимметричной индукцией подходящей стадии реакции) или разделением смеси стереоизомеров соединения или промежуточных соединений с использованием стандартной процедуры (такой как хроматографическое разделение, осаждение, кристаллизация или ферментативное разделение).
Аналогичным образом, когда требуется чистый геометрический изомер соединения, обычно его можно получить проведением одной из указанных выше процедур с использованием чистого геометрического изомера в качестве исходного материала или разделением смеси геометрических изомеров соединения или промежуточных соединений с использованием стандартной процедуры, такой как хроматографическое разделение.
Соединения формулы I можно применять в форме фармацевтически приемлемых солей. Фраза «фармацевтически приемлемая соль» означает такие соли, которые в пределах объема здравого медицинского суждения пригодны для использования в контакте с тканями людей и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и применение которых соразмерно с целесообразным соотношением польза/риск.
Фармацевтически приемлемые соли были описаны в S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
Соединения формулы (I) могут содержать или основную, или кислотную функциональную группу, или их обе, и могут быть при желании превращены в фармацевтически приемлемую соль путем использования пригодной кислоты или основания. Соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений по изобретению.
Примеры кислотно-аддитивных солей включают без ограничения ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмитоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Оснόвные азотосодержащие группы также могут быть кватернизированы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, галогениды, такие как, без ограничения, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, подобные диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатам; длинноцепочечные галогениды, такие как, без ограничения, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; арилалкилгалогениды, подобные бензил- и фенетилбромидам, и другие. Посредством этого получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты. Примеры кислот, которые могут быть использованы для образования фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота и такие органические кислоты как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, 4-метилбензолсульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.
Основно-аддитивные соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению взаимодействием содержащей карбоновую кислоту группы с подходящим основанием, таким как, без ограничения, гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают без ограничения катионы на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как, без ограничения, соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п., и нетоксичные катионы четвертичного аммония и амина, включая аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и т.п. Другие примеры органических аминов, пригодных для образования основно-аддитивных солей, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и т.п.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемое пролекарство» или «пролекарство» представляет собой такие пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые в пределах объема здравого медицинского суждения пригодны для применения в контакте с тканями человека и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., соизмеримы с целесообразным соотношением польза/риск и эффективны для их предполагаемого применения.
Описанные здесь соединения могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах, включая гидратированные формы, такие как гемигидраты. В целом, сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как, среди прочих, вода и этанол, эквивалентны несольватированным формам в целях изобретения.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым для него носителем, разбавителем или эксципиентом. Фраза «фармацевтическая композиция» относится к композиции, пригодной для введения при медицинском или ветеринарном применении.
Фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы (I) отдельно или в комбинации со вторым активным фармацевтическим средством, можно вводить индивидам перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, топически (в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде орального или назального спрея. Используемый здесь термин «парентерально» относится к путям введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, интрацистернальную, подкожную и внутрисуставную инъекцию и инфузию.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный, инертный, твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательный состав любого типа. Некоторыми примерами материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как, без ограничения, лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как, без ограничения, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как, без ограничения, карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как, без ограничения, масло какао и воски суппозиторий; масла, такие как, без ограничения, арахисовое масло, масло хлопковых семян, масло сафлора, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как, без ограничения, этилолеат и этиллаурат; агар; забуферивающие агенты, такие как, без ограничения, гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как, без ограничения, лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие агенты, высвобождающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизирующие и одорирующие агенты, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции, в соответствии с суждением составителя композиции.
Фармацевтические композиции для парентеральной инъекции содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления влагосодержания в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), растительные масла (такие как оливковое масло), инъецируемые сложные эфиры (такие как этилолеат) и их подходящие смеси. Должную текучесть можно поддерживать, например, использованием покрывающих материалов, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить включением различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Может также быть желательным включение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированное всасывание инъецируемой фармацевтической формы может обеспечиваться включением средств, которые задерживают всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях, для пролонгации эффекта лекарственного средства желательно замедление всасывания лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде. Скорость всасывания лекарственного средства затем зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов кристаллической формы. Альтернативно, отсроченное всасывание парентерально введенной лекарственной формы можно осуществить растворением или суспендированием лекарственного средства в масляной основе.
Инъецируемые депо формы получают путем формирования микроинкапсулирующих матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного используемого полимера, можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые депо препаративные формы также получают путем заключения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.
Инъецируемые препаративные формы можно стерилизовать, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В определенных вариантах осуществления твердые лекарственные формы могут содержать от 1% до 95% (масс./масс.) соединения формулы I. В определенных вариантах осуществления соединение формулы I может присутствовать в твердой лекарственной форме в диапазоне от 5% до 70% (масс./масс.). В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешено с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат, и/или a) наполнителями или придающими объем агентами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связывающими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; c) увлажнителями, такими как глицерин; d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, крахмал картофеля и тапиоки, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; e) задерживающими растворение агентами, такими как парафин; f) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония; g) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) поглотителями, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может также содержать забуферивающие агенты.
Фармацевтическая композиция может представлять собой стандартную лекарственную форму. В такой форме препарат подразделяют на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, такая как пакетированные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Стандартная лекарственная форма может также представлять собой, как таковая, капсулу, таблетку, саше или пастилку, или она может представлять собой соответствующее число любого из указанного в упакованной форме. Количество активного компонента в однодозовом препарате может варьироваться или регулироваться от 0,1 мг до 1000 мг, от 1 мг до 100 мг или от 1% до 95% (масс/масс) стандартной дозы, в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. При желании, композиция может также содержать другие совместимые терапевтические средства.
Подлежащую введению индивиду дозу можно определить эффективностью конкретного используемого соединения и состоянием индивида, а также массой или площадью поверхности тела подлежащего лечению индивида. Размер дозы также определяется наличием, природой и степенью любых неблагоприятных побочных эффектов, которые сопровождают введение конкретного соединения конкретному индивиду. При определении эффективного количества соединения, подлежащего введению при лечении или профилактике подвергаемого лечению расстройства, врач может оценить такие факторы как уровни соединения в циркулирующей плазме, токсичность соединения и/или прогрессирование заболевания и т.д. В целом, эквивалент дозы соединения составляет от примерно 1 мкг/кг до 100 мг/кг для типичного индивида.
При применении, соединения формулы I можно вводить со скоростью, определяемой факторами, которые могут включать без ограничения LD50 соединения, фармакокинетический профиль соединения, противопоказанные лекарственные средства и побочные эффекты соединения в различных концентрациях в пересчете на массу и общее состояние здоровья индивида. Введение может осуществлять посредством одной или дробных доз.
Соединения, используемые в фармацевтическом способе по изобретению, можно вводить в первоначальной дозировке от примерно 0,001 мг/кг до примерно 100 мг/кг в день. В определенных вариантах осуществления, диапазон суточной дозы составляет от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг. Однако дозировки могут варьироваться в зависимости от потребностей индивида, тяжести подвергаемого лечению состояния и используемого соединения. Определение должной дозировки для конкретной ситуации находится в пределах компетенции практикующего специалиста. Лечение можно начинать более низкими дозировками, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Затем дозировку увеличивают небольшими прибавками до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект в конкретных обстоятельствах. При желании, для удобства общую суточную дозировку можно разделить и вводить порциями в течение дня.
Твердые композиции сходного типа могут также использоваться в качестве наполнителей мягких и твердых заполненных желатиновых капсул с использованием таких носителей как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и т.п.
Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаративных форм. Они могут необязательно содержать средства, придающие непрозрачность, и могут также иметь такую композицию, чтобы они высвобождали только активный ингредиент(-ы), или, предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, отсроченным образом. Примеры заливочных композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.
При целесообразности, активные соединения могут быть также представлены в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими из указанных выше носителей.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, масло хлопковых семян, арахисовое масло, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.
Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизирующие и одорирующие средства.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
Композиции для ректального или вагинального введения представляют собой предпочтительно суппозитории, которые можно получить смешиванием соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими носителями или такими носителями, как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в полости прямой кишки или влагалища и высвобождают активное соединение.
Соединения формулы I можно также вводить в форме липосом. Липосомы в целом могут быть получены из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образованы моно- или мультиламеллярные гидратированные жидкие кристаллы, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Композиции по изобретению в форме липосом могут, в дополнение к соединению формулы (I), содержать стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и т.п. Примеры липидов включают без ограничения натуральные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), используемые отдельно или вместе.
Способы образования липосом были описаны, например, в руководстве Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Лекарственные формы для топического введения описанного здесь соединения включают порошки, аэрозоли, мази и ингаляционные препараты. Активное соединение можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми требуемыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Офтальмологические препаративные формы, глазные мази, порошки и растворы также предусматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.
Способы применения
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить индивиду, страдающему бромодомен-опосредованным расстройством или состоянием. Термин «введение» относится к способу приведения соединения в контакт с организмом индивида. Так, соединения формулы I можно вводить инъекцией, то есть, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально, парентерально или внутрибрюшинно. Описанные здесь соединения можно также вводить путем ингаляции, например, интраназально. Кроме того, соединения формулы I можно вводить трансдермально, топически, посредством имплантации, трансдермально. В определенных вариантах осуществления соединения формулы I могут быть доставлены перорально. Соединения также могут быть доставлены ректально, буккально, интравагинально, через глаза и интрааурикулярно или путем инсуффляции. Опосредованные бромодоменом расстройства и состояния можно лечить профилактически, неотложно и длительно с использованием соединения формулы I, в зависимости от природы расстройства или состояния. Обычно, хозяином или индивидом в каждом из этих способов является человек, хотя другие млекопитающие могут также получить пользу от введения соединения формулы I.
«Опосредованное бромодоменом расстройство или состояние» характеризуется изначально участием одного или нескольких бромодоменов (например, BRD4), проявлением одного или нескольких симптомов или маркеров заболевания, тяжестью или прогрессированием расстройства или состояния. Соответственно, соединения формулы I можно применять для лечения рака, включая, без ограничения, невриному слухового нерва, острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарциному, ангиосаркому, астроцитому, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый Т-клеточный лейкоз, базальноклеточную карциному, карциному желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы, бронхогенную карциному, рак шейки матки, хондросаркому, хордому, хориокарциному, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак толстого кишечника, колоректальный рак, краниофарингиому, цистаденокарциному, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, диспролиферативные изменения (дисплазию и метаплазию), эмбриональную карциному, рак эндометрия, эндотелиосаркому, эпендимому, эпителиальную карциному, эритролейкоз, рак пищевода, эстроген-рецептор положительный рак молочной железы, эссенциальную тромбоцитемию, опухоль Юинга, фибросаркому, фолликулярную лимфому, зародышевоклеточный рак яичек, глиому, глиобластому, глиосаркому, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластому, гепатому, гепатоцеллюлярный рак, нечувствительный к гормонам рак предстательной железы, лейомиосаркому, лейкоз, липосаркому, рак легких, лимфангиоэндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфобластный лейкоз, лимфому (Ходжкина и неходжкинской), злокачественные и гиперпролиферативные расстройства мочевого пузыря, молочной железы, ободочной кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидные злокачественные заболевания T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоз, лимфому, медуллярную карциному, медуллобластому, меланому, менингиому, мезотелиому, множественную миелому, миелогенный лейкоз, миелому, миксосаркому, нейробластому, карциному средней линии с геном NUT (NMC), немелкоклеточный рак легких, олигодендроглиому, рак ротовой полости, остеогенную саркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, папиллярные аденокарциномы, папиллярную карциному, пинеалому, истинную полицитемию, рак предстательной железы, рак прямой кишки, почечноклеточную карциному, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, карциному сальных желез, семиному, рак кожи, мелкоклеточную карциному легких, солидные опухоли (карциномы и саркомы), мелкоклеточный рака легких, рак желудка, плоскоклеточную карциному, синовиому, карциному потовых желез, рак щитовидной железы, макроглобулинемию Вальденстрема, опухоли семенников, рак матки и опухоль Вильмса.
Кроме того, соединения формулы I можно применять для лечения воспалительных заболеваний, воспалительных состояний и аутоиммунных заболеваний, включая без ограничения: болезнь Аддисона, острую подагру, анкилозирующий спондилит, астму, атеросклероз, болезнь Бехчета, буллезные заболевания кожи, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), болезнь Крона, дерматит, экзему, гигантоклеточный артериит, гломерулонефрит, гепатит, гипофизит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Кавасаки, волчаночный нефрит, рассеянный склероз, миокардит, миозит, нефрит, отторжение трансплантатов органов, остеоартрит, панкреатит, перикардит, узелковый полиартериит, пневмонит, первичный билиарный цирроз, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, склерит, склерозирующий холангит, сепсис, системную красную волчанку, артериит Такаясу, токсический шок, тироидит, сахарный диабет I типа, язвенный колит, увеит, витилиго, васкулит и грануломатоз Вегенера.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для лечения СПИДа. Кроме того, соединения формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для лечения ожирения. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для лечения сахарного диабета II типа.
Соединения формулы I можно совместно вводить индивиду. Термин «совместно вводить» означает введение двух или нескольких различных фармацевтических средств или способов лечения (например, лучевой терапии), которые вводят индивиду в виде комбинации в одной и той же фармацевтической композиции или в отдельных фармацевтических композициях. Таким образом, совместное введение включает введение в одно и то же время одной композиции, содержащей два или более фармацевтических средства, или введение двух или более различных композиций одному и тому же индивиду в одну и ту же или различные точки времени.
Соединения по изобретению можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких средств для лечения рака, где примеры средств включают такие, как облучение, алкилирующие средства, ингибиторы ангиогенеза, антитела, антиметаболиты, антимитотические средства, антипролиферативные средства, противовирусные средства, ингибиторы киназ Aurora, ингибиторы стимуляторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторы пути рецепторов смерти, ингибиторы киназы Bcr-Abl, антитела BiTE (Bi-Specific T-cell Engager), конъюгаты антитело-лекарственное средство, модификаторы биологического ответа, ингибиторы циклин-зависимой киназы, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы циклооксигеназы-2, DVD (антитела с двойным вариабельным доменом), ингибиторы рецепторов гомолога онкогена вируса лейкоза (ErbB2), ингибиторы фактора роста, ингибиторы белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторы гистон-деацетилазы (HDAC), различные виды гормональной терапии, иммунологические средства, ингибиторы ингибиторов апоптозных белков (IAP), интеркалирующие антибиотики, ингибиторы киназы, ингибиторы кинезина, ингибиторы Jak2, ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих, ингибиторы микроРНК, ингибиторы митоген-активируемой регулируемой внеклеточным сигналом киназы, мультивалентные связывающие белки, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), ингибиторы полиАДФ (аденозиндифосфат)-рибозаполимеразы (PARP), химиотерапевтические средства на основе платины, ингибиторы polo-подобной киназы (Plk), ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (бромодомена), ингибиторы протеосомы, аналоги пурина, аналоги пиримидина, ингибиторы рецептора тирозинкиназы, растительные алкалоиды этиноиды/дельтоиды, малые ингибиторные рибонуклеиновые кислоты (siРНК), ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы убиквитин-лигазы и т.п., и в комбинации с одним или несколькими из этих средств.
BiTE антитела представляют собой биспецифические антитела, которые направляют T-клетки для атаки раковых клеток путем одновременного связывания двух клеток. Затем T-клетки атакуют раковые клетки-мишени. Примеры BiTE антител включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и т.п. Без ограничения теорией, один из механизмов, посредством которого T-клетки вызывают апоптоз раковой клетки-мишени, представляет собой экзоцитоз цитолитических гранулярных компонентов, которые включают перфорин и гранзим B. В этом отношении, было показано, что Bcl-2 ослабляет индукцию апоптоза и перворином, и гранзимом B. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование Bcl-2 может усилить цитотоксические эффекты, вызываемые T-клетками при нацеливании на раковые клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
siРНК представляют собой молекулы, имеющие основания эндогенной РНК или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не устраняют клеточную активность, но скорее придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-деоксинуклеотид, 2'-OCH3-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды, их комбинации и т.п. siРНК могут иметь различную длину (например, 10-200 пар оснований) и структуры (например, «шпильки», одиночные/двойные цепи, петли, разрывы/гэпы, ошибочные спаривания оснований) и процессируются в клетках для обеспечения сайленсинга активных генов. Двухцепочечная siРНК (dsРНК) может иметь одинаковое число нуклеотидов на каждой цепи (тупые концы) или асимметричные концы (выступы). Выступ из 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной цепи.
Мультивалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие два или более антиген-связывающих участка. Мультивалентные связывающие белки создаются методами генной инженерии как имеющие три или более антиген-связывающих участка и в целом представляют собой не встречающиеся в природе антитела. Термин «мультиспецифический связывающий белок» означает связывающий белок, способный связывать две или более связанных и несвязанных мишени. Белки, связывающие двойной вариабельный домен (DVD), представляют собой четырехвалентные или мультивалентные связывающие белки, содержащие два или более антиген-связывающих участка. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способными связывать один антиген) или мультиспецифическими (т.е. способными связывать два или более антигенов). DVD связывающие белки, содержащие две тяжелые цепи DVD полипептида и две легкие цепи DVD полипептида, называются Ig DVD. Каждая половина Ig DVD содержит тяжелую цепь DVD полипептида, легкую цепь DVD полипептида и два антиген-связывающих участка. Каждый связывающий участок содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи с общим количеством 6 CDR, вовлеченных в связывание антигена с антиген-связывающим участком. Мультиспецифические DVD включают DVD-связывающие белки, которые связывают DLL4 и VEGF, или C-met и EFGR, или ErbB3 и EGFR.
Алкилирующие агенты включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и т.п.
Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы эндотелиальных специфических рецепторов тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецепторов инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и т.п.
Антиметаболиты включают ALIMTA® (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этнилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в комбинации с лейковорином, GEMZAR® (гемцитабин), гидроксимочевина, ALKERAN® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и т.п.
Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорохин и т.п.
Ингибиторы Aurora-киназы включают ABT-348, AZD-1152, МLN-8054, VX-680, ингибиторы Aurora A-специфической киназы, ингибиторы Aurora B-специфической киназы и ингибиторы пан-Aurora киназы и т.п.
Ингибиторы белка Bcl-2 включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE® (G3139 или облимерсен (нацеленный на Bcl-2 антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и т.п.
Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (иматиниб) и т.п.
Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и т.п.
Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXIA® (эторикоксиб), BEXTRA® (валдекоксиб), BMS347070, CELEBREX® (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (рофекоксиб) и т.п.
Ингибиторы EGFR включают антитела к EGFR, ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, IRESSA® (гефитиниб), TARCEVA® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, слитый белок EGFR, TYKERB® (лапатиниб) и т.п.
Ингибиторы рецепторов ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB® (лапатиниб), OMNITARG® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), APC-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, трифункциональные биспецифические антитела AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.
Ингибиторы гистон-деацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.
Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (человеческое рекомбинантное антитело к HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и т.п.
Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и т.п.
Конъюгаты антитело-лекарственное средство включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DМ1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и т.п.
Активаторы пути рецепторов смерти включают TRAIL, антитела или другие средства, которые нацеливают на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как Apomab, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A и т.п.
Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лесауртиниб), XL019 и INCB018424 и т.п.
Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и т.п.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, Torin 1 и т.п.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC® (салсалат), DOLOBID® (дифлунизал), MOТРIN® (ибупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (пироксикам), крем ибупрофена, ALEVE® (напроксен) и NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (индометацин), CLINORIL® (сулиндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (этодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) и т.п.
Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и т.п.
Химиотерапевтические средства на основе платины включают цисплатин, ELOXATIN® (оксалиплатин) эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, PARAPLATIN® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и т.п.
Ингибиторы Polo-подобной киназы включают BI-2536 и т.п.
Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и т.п.
Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и т.п.
Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптамид), NEXAVAR® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (сунитиниб, SU-11248), VEGF ловушку, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474), GA101, офатумумаб, ABT-806 (mAb-806), ErbB3-специфические антитела, BSG2-специфические антитела, DLL4-специфические антитела и C-met-специфические антитела и т.п.
Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENОXАNE® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX® или MYOCET® (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR® (валрубицин), зиностатин и т.п.
Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR® (иринотекана гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE® (декстразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE® или PHARMORUBICIN® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.
Антитела включают AVASTIN® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ERBITUX® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX® (эдреколомаб), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, CD20 антитела типов I и II и т.п.
Гормональные терапевтические средства включают ARIMIDEX® (анастрозол), AROMASIN® (экземестан), арзоксифен, CASODEX® (бикалутамид), CETROTIDE® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL® (флутамид), EVISTA® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON® (торемифен), FASLODEX® (фулвестрант), FEMARA® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL® (доксеркальциферол), RENAGEL® (севеламер карбонат), лазофоксифен, лейпролид ацетат, MEGACE® (мегестерол), MIFEPREX® (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX® (тамоксифен цитрат), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA® (финастерид), рилостан, SUPREFACT® (бусерелин), TRELSTAR® (лютеинизирующий гормон-релизинг гормон (ЛГРГ)), VANTAS® (имплантат Гистрелин), VETORYL® (трилостан или модрастан), ZOLADEX® (фосрелин, госерелин) и т.п.
Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN® (алиретиноин), ATRAGEN® (липосомальный третиноин), TARGRETIN® (бексаротен), LGD-1550 и т.п.
Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и т.п.
Алкалоиды растений включают без ограничения винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.
Ингибиторы протеасомы включают VELCADE® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и т.п.
Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие иммуностимулирующие средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и т.п. Другие средства включают ALFAFERONE®, (IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), BEROMUN® (тазонермин), BEXXAR® (тозитумомаб), CAMPATH® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа интерферон, имиквимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина от меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN® (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE® (сипулейцел-T), саргарамостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, VIRULIZIN® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическое вещество Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN® (альдеслейкин), ZADAXIN® (тималфасин), ZENAPAX® (деклизумаб), ZEVALIN® (90Y-Ибритумомаб тиуксетан) и т.п.
Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологического ответа, такие как выживание, рост или дифференциация тканевых клеток для направления их на приобретение противоопухолевой активности и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.
Аналоги пиримидина включают цитарабин (ара C или Арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR® (гемцитабин), TOMUDEX® (ратитрексед), TRОXАTYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и т.п.
Аналоги пурина включают LANVIS® (тиогуанин) и PURI-NETHOL® (меркаптопурин).
Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и т.п.
Ингибиторы убиквитин-лигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как МLN4924, и т.п.
Соединения по настоящему изобретению также можно применять в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают наружную пучковую лучевую терапию, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию герметизированным, негерметизированным источником и т.п.
Кроме того, соединения, имеющие формулу (I), можно комбинировать с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN® (вакцина Ad5CMV-p53), ALTOCOR® или MEVACOR® (ловастатин), AMPLIGEN® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN® (эксисулинд), AREDIA® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина), BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухолей), канваксин (вакцина), CEAVAC® (противораковая вакцина), CELEUK® (целмолейкин), CEPLENE® (гистамин дигидрохлорид), CERVARIX® (вакцина против вируса папилломы человека), CHOP® (C: CYTОXАN® (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN® (гидроксидоксорубицин); O: винкристин (ONCOVIN®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерон ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитические и транслокационные домены дифтерийного токсина, слитые посредством линкера His-Ala с эпидермальным фактором роста человека) или TransMID-107R™ (дифтерийные токсины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON™ (скваламин лактат), DIMERICINE® (T4N5 липосомнвый лосьон), дискодермолид, DX-8951f (эксатекана мезилат), энзастаурин, ЕРО906 (эпитилон В), CARDASIL® (квадривалентная рекомбинантная вакцина против человеческого папилломавируса (типов 6, 11, 16, 18)), GASТRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (ганглиозидная конъюгированная вакцина), GVAX® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), экзотоксин IL-13-pseudomonas, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или MEPACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (триметрексата глюкуронат), NIPENT® (пентостатин), ONCONASE® (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE® (лечение вакциной против меланомы), ONCOVAX® (IL-2 вакцина), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM® (клеточный лекарственный препарат на основе антител), OVAREX® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликоновые сапонины из женьшеня, содержащие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC®-VF (исследовательская вакцина против рака), пегаспаргаза, ПЭГ интерферон А, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB® (катумаксомаб), REVLIMID® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE® LA (ланреотид), SORIATANE® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабослат (РТ100), TARGRETIN® (бексаротен), TAXOPREXIN® (DHA-паклитаксел), TELCYTA® (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR® (темозоломид), тезмилифен, талидомид, THERATOPE® (STn-KLH), тимитаг (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолина дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: ДНК носитель, содержащий ген для фактора некроза опухолей-α), TRACLEER® или ZAVESCA® (босентан), третиноин (Ретин-А), тетрандрин, ТРИSENOX® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN®, украин (производное алкалоидов из растения большого чистотела), витаксин (анти-альфабета3 антитело), XCYТРИN® (мотексафин гадолиний), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглюмекс), YONDELIS® (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD® (декстразоксан), ZOMETA® (золендроновая кислота), зорубицин и т.п.
Соединения по изобретению можно также совместно вводить с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких средств для лечения воспалительного заболевания или состояния или аутоиммунного заболевания, где примеры средств включают такие, как метотрексат, 6-меркаптопурин, азатиоприн сульфасалазин, месалазин, олсалазин, хлорхинин/гидроксихлорохин, пеницилламин, авротиомалат (внутримышечный и пероральный), азатиоприн, кохицин, кортикостероиды (пероральные, ингаляционные и в виде локальной инъекции), агонисты бета-2 адренорецепторов (сальбутамол, тербуталин, сальметерал), ксантины (теофиллин, аминофиллин), кромогликат, недокромил, кетотифен, ипратропий и окситропий, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенолат мофетил, лефлуномид, NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), например, ибупрофен, кортикостероиды, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, средства, которые препятствуют передаче сигналов провоспалительными цитокинами, такими как TNFα или IL-1 (например, NIK, IKK, p38 или ингибиторы MAP киназы), ингибиторы IL-1β-превращающего фермента, ингибиторы Т-клеточной передачи сигнала, такие как ингибиторы киназы, ингибиторы металлопротеиназы, сульфасалазин, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, растворимые цитокиновые рецепторы и их производные (например, растворимые рецепторы p55 или p75 TNF и производные p75TNFRIgG (этанерцепт) и p55TNFRIgG (ленерцепт), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), противовоспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 и TGFβ), целекоксиб, фолевая кислота, гидроксихлорохина сульфат, рофекоксиб, этанерцепт, инфликсимаб, напроксен, вальдекоксиб, сульфасалазин, метилпреднизолон, мелоксикам, метилпреднизолона ацетат, тиомалат золота-натрия, аспирин, триамцинолона ацетонид, пропоксифен напсилат/апап, фолат, набуметон, диклофенак, пироксикам, этодолак, диклофенак натрия, оксапрозин, оксикодон HCl, гидрокодон битартрат/апап, диклофенак натрия/мизопростол, фентанил, анакинра, трамадол HCl, салсалат, сулиндак, цианокобаламин/фа/пиридоксин, ацетаминофен, алендронат натрия, преднизолон, морфин сульфат, лидокаин гидрохлорид, индометацин, глюкозамин сульфат/хондроитин, амитриптилин HCl, сульфадиазин, оксикодон HCl/ацетаминофен, олопатадин HCl мизопростол, напроксен натрия, омепразол, циклофосфамид, ритуксимаб, ловушка IL-1, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, антии-IL-12, анти-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, рофлумиласт, IC-485, CDC-801, агонисты S1P1 (такие как FTY720), ингибиторы семейства PKC (такие как рубоксистаурин или AEB-071) и месопрам. В определенных вариантах осуществления комбинации включают метотрексат или лефлуномид, и в случаях умеренного или тяжелого ревматоидного артрита циклоспорин и анти-TNF антитела, как указано выше.
Неограничивающие примеры терапевтических средств в отношении воспалительных заболеваний кишечника, с которыми можно одновременно вводить соединение формулы (I) по изобретению, включают следующие: буденозид; эпидермальный фактор роста; кортикостероиды; циклоспорин, сульфасалазин; аминосалицилаты; 6-меркаптопурин; азатиоприн; метронидазол; ингибиторы липоксигеназы; месаламин; олсалазин; балсалазид; антиоксиданты; ингибиторы тромбоксана; антагонисты рецепторов IL-1; моноклональные антитела анти-IL-1β; моноклональные антитела анти-IL-6; факторы роста; ингибиторы эластазы; соединения пиридинил-имидазола; антитела к или антагонисты других человеческих цитокинов или факторов роста, например, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF и PDGF; молекулы клеточной поверхности, такие как CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90, или их лиганды; метотрексат; циклоспорин; FK506; рапамицин; микофенолат мофетил; лефлуномид; NSAID, например, ибупрофен; кортикостероиды, такие как преднизолон; ингибиторы фосфодиэстеразы; агонисты аденозина; антитромботические средства; ингибиторы комплемента; адренергические средства; средства, которые препятствуют передаче сигналов провоспалительными цитокинами, такими как TNFα или IL-1 (например, NIK, IKK или ингибиторы MAP киназы); ингибиторы IL-1β-превращающего фермента; ингибиторы TNFα-превращающего фермента,; ингибиторы Т-клеточной передачи сигнала, такие как ингибиторы киназы; ингибиторы металлопротеиназы; сульфазалин; азатиоприн; 6-меркаптопурины; ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента; растворимые рецепторы цитокинов и их производные (например, растворимые рецепторы p55 или p75 TNF, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) и воспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 и TGFβ). Предпочтительные примеры терапевтических средств в отношении болезни Крона, с которыми можно комбинировать соединение формулы (I), включают следующие: антагонисты TNF, например, анти-TNF антитела, D2E7 (адалимумаб), CA2 (инфликсимаб), CDP 571, конструкции TNFR-Ig, ингибиторы p75TNFRIgG (этанерцепт) и p55TNFRIgG (LENERCEPT™) и ингибиторы PDE4. Соединение формулы (I) можно комбинировать с кортикостероидами, например, буленозидом и дексаметазоном; сульфасалазином, 5-аминосалициловой кислотой; олсалазином; и средствами, которые препятствуют синтезу или действию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, например, ингибиторы IL-1β-превращающего фермента и IL-1ra; ингибиторы Т-клеточной передачи сигнала, например, ингибиторы тирозинкиназы; 6-меркаптопурин; IL-11; месаламин; преднизон; азатиоприн; меркаптопурин; инфликсимаб; метилпреднизолона натрия сукцинат; дифеноксилат/атроп сульфат; лоперамид гидрохлорид; метотрексат; омепразол; фолат; ципрофлоксацин/декстроза-вода; гидрокодон битартрат/апап; тетрациклин гидрохлорид; флуоцинонид; метронидазол; тимеросал/борная кислота; холестирамин/сахароза; ципрофлоксатин гидрохлорид; гиосциамин сульфат; меперидин гидрохлорид; мидазолам гидрохлорид; оксикодон HCl/ацетаминофен; прометазин гидрохлорид; фосфат натрия; сульфаметоксазол/триметоприм; целекоксиб; поликарбофил; пропоксифен напсилат; гидрокортизон; мультивитамины; балсалазид динатрий; кодеин фосфат/апап; колесевелам HCl; цианокобаламин; фолевая кислота; левофлоксацин; метилпреднизолон; натализумаб и интерферон-гамма.
Неограничивающие примеры терапевтических средств в отношении рассеянного склероза, с которыми можно совместно вводить соединение формулы (I), включают следующие: кортикостероиды; преднизолон; метилпреднизолон; азатиоприн; циклофосфамид; циклоспорин; метотрексат; 4-аминопиридин; тизанидин; интерферон-β1a (AVONEX®; Biogen); интерферон-β1b (BETASERON®; Chiron/Berlex); интерферон α-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), интерферон-α (Alfa Wassermann/J&J), интерферон β1Α-IF (Serono/Inhale Therapeutics), Пэгинтерферон α 2b (Enzon/Schering-Plough), Сополимер 1 (Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); гипербарический кислород; внутривенный иммуноглобулин; кладрибин; антитела к или антагонисты других человеческих цитокинов или факторов роста и их рецепторов, например, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF и PDGF. Соединение формулы (I) можно комбинировать с антителами к молекулам клеточной поверхности, такими как CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 или их лиганды. Соединение формулы (I) можно также комбинировать с такими средствами, как метотрексат, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенолат мофетил, лефлуномид, агонист SIP1, NSAID, например, ибупрофен, кортикостероиды, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, средства, которые препятствуют передаче сигналов провоспалительными цитокинами, такими как TNFα или IL-1 (например, NIK, IKK, p38 или ингибиторы MAP киназы), ингибиторы IL-1β-превращающего фермента, ингибиторы TACE, ингибиторы Т-клеточной передачи сигнала, такие как ингибиторы киназы, ингибиторы металлопротеиназы, сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, растворимые рецепторы цитокинов и их производные (например, растворимые рецепторы p55 или p75, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) и противовоспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-13 и TGF).
Соединение формулы (I) можно также совместно вводить с такими средствами, как алемтузумаб, дронабинол, даклизумаб, митоксантрон, ксалипроден гидрохлорид, фампридин, глатирамер ацетат, натализумаб, синнабидол, α-иммунокин NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, антагонисты хемокиновых рецепторов, BBR-2778, калагуалин, CPI-1189, LEM (инкапсулированный в липосомы митоксантрон), THC.CBD (агонист каннабиноидных рецепторов), MBP-8298, мезопрам (ингибитор PDE4), MNA-715, антитело к рецептору IL-6, нейровакс, пирфенидон аллотрап 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, талампанел, терифлуномид, TGF-бета2, типлимотид, антагонисты VLA-4 (например, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), антагонисты интерферона гамма и агонисты IL-4.
Неограничивающие примеры терапевтических средств в отношении анкилозирующего спондилита, с которыми можно совместно вводить соединение формулы (I), включают следующие: ибупрофен, диклофенак, мизопростол, напроксен, мелоксикам, индометацин, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, сульфасалазин, метотрексат, азатиоприн, миноциклин, преднизон и анти-TNF антитела, D2E7 (HUMIRA®), CA2 (инфликсимаб), CDP 571, конструкции TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (ENBREL®) и p55TNFRIgG (LENERCEPT®).
Неограничивающие примеры терапевтических средств в отношении астмы, с которые можно совместно вводить с соединением формулы (I), включают следующие: альбутерол, сальметерол/флутиказон, монтелукаст натрий, флутиказон пропионат, будезонид, преднизон, сальметерол ксинафоат, левальбутерол HCl, альбутерол сульфат/ипратропий, преднизолона натрия фосфат, триамсинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, ипратропий бромид, азитромицин, пирбутерол ацетат, преднизолон, безводный теофиллин, метилпреднизолона натрия сукцинат, кларитромицин, зафирлукаст, формотерол фумарат, вакцина против вируса гриппа, амоксициллин тригидрат, флунизолид, инъекционное анти-аллергическое средство, кромолин натрий, фексофенадин гидрохлорид, флунизолид/ментол, амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин, ингаляционное вспомогательное устройство, гвайфенезин, дексаметазона натрия фосфат, моксифлоксацин HCl, доксициклина гиклат, гвайфенезин/d-меторфан, п-эфедрин/кодеин/хлорфенир, гатифлоксацин, цетиризин гидрохлорид, мометазон фуроат, сальметерол ксинафоат, бензонатат, цефалексин, пе/гидрокодон/хлорфенир, цетиризин HCl/псевдоэфед, фенилэфрин/кодеин/прометазин, кодеин/прометазин, цефпрозил, дексаметазон, гвайфенезин/псевдоэфедрин, хлорфенирамин/гидрокодон, недокромил натрий, тербуталин сульфат, эпинефрин, метилпреднизолон, анти-IL-13 антитело и метапротеренол сульфат.
Неограничивающие примеры терапевтических средств в отношении COPD (хронического обструктивного заболевания легких), с которыми можно совместно вводить соединение формулы (I), включают следующие: альбутерол сульфат/ипратропий, ипратропий бромид, сальметерол/флутиказон, альбутерол, сальметерол ксинафоат, флутиказон пропионат, преднизон, безводный теофиллин, метилпреднизолон натрия сукцинат, монтелукаст натрий, будезонид, формотерол фумарат, триамсинолон ацетонид, левофлоксацин, гвайфенезин, азитромицин, беклометазон дипропионат, левальбутерол HCl, флунизолид, цефтриаксон натрия, амоксициллин тригидрат, гатифлоксацин, зафирлукаст, амоксициллин/клавуланат, флунизолид/ментол, хлорфенирамин/гидрокодон, метапротеренол сульфат, метилпреднизолон, мометазон фуроат, п-эфедрин/кодеин/хлорфенир, пирбутерол ацетат, п-эфедрин/лоратадин, тербуталин сульфат, тиотропий бромид, (R,R)-формотерол, TgAAT, циломиласт и рофлумиласт.
Неограничивающие примеры терапевтических средств в отношении псориаза, с которыми можно совместно вводить соединение формулы (I), включают следующие: кальципотриен, клобетазол пропионат, триамсинолон ацетонид, галогенбетазол пропионат, тазаротен, метотрексат, флуоцинонид, бетаметазон дипропионат усиленный, флуоцинолон ацетонид, ацитретин, дегтярный шампунь, бетаметазон валерат, мометазон фуроат, кетоконазол, прамоксин/флуоцинолон, гидрокортизон валерат, флурандренолид, мочевину, бетаметазон, клобетазол пропионат/мягчительное средство, флутиказон пропионат, азитромицин, гидрокортизон, увлажняющий состав, фолиевую кислоту, дезонид, пимекролимус, каменноугольную смолу, дифлоразон диацетат, этанерцепт фолат, молочная кислота, метоксален, hc/bismuth-subgal/znox/resor, метилпреднизолон ацетат, преднизон, солнцезащитное средство, гальцинонид, салициловая кислота, антралин, крокортолон пивалат, угольный экстракт, каменноугольная смола/салициловая кислота, каменноугольная смола/салициловая кислота/сера, дезоксиметазон, диазепам, мягчительное средство, флуоцинонид/мягчительное средство, минеральное масло/касторовое масло/na lact, минеральное масло/арахисовое масло, вазелин/изопропил миристат, псорален, салициловая кислота, мыло/трибромсалан, тимеросал/борная кислота, целекоксиб, инфликсимаб, циклоспорин, алефацепт, эфализумаб, такролимус, пимекролимус, PUVA, UVB, сульфасалазин, ABT-874 и устекинамаб.
Неограничивающие примеры терапевтических средств в отношении псориатического артрита, с которыми можно совместно вводить соединение формулы (I), включают следующие: метотрексат, этанерцепт, рофекоксиб, целекоксиб, фолиевая кислота, сульфасалазин, напроксен, лефлуномид, метилпреднизолон ацетат, индометацин, гидроксихлорохин сульфат, преднизон, сулиндак, бетаметазон дипропионат усиленный, инфликсимаб, метотрексат, фолат, триамсинолон ацетонид, диклофенак, диметилсульфоксид, пироксикам, диклофенак натрия, кетопрофен, мелоксикам, метилпреднизолон, набуметон, толметин натрия, кальципотриен, циклоспорин, диклофенак натрия/мизопростол, флуоцинонид, глюкозамин сульфат, золото-натрий тиомалат, гидрокодон битартрат/апап, ибупрофен, ризедронат натрия, сульфадиазин, тиогуанин, вальдекосиб, алефацепт, D2E7 (адалимумаб) и эфализумаб.
Предпочтительные примеры терапевтических средств в отношении SLE (системной красной волчанки), с которыми можно совместно вводить соединение формулы (I), включают следующие: NSAID, например, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам, индометацин; ингибиторы COX2, например, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб; противомалярийные средства, например, гидроксихлорохин; стероиды, например, преднизон, преднизолон, буденозид, дексаметазон; цитотоксические средства, например, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолат мофетил, метотрексат; ингибиторы PDE4 или ингибитор синтеза пурина, например, Cellcept®. Соединение формулы (I) можно также комбинировать с такими средствами, как сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислота, олсалазин, Imuran® и средства, которые препятствуют синтезу, продукции или действию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, например, ингибиторы каспазы, подобные ингибиторам IL-1β-превращающего фермента, и IL-1ra. Соединение формулы (I) можно также применять с ингибиторами T-клеточной передачи сигнала, например, ингибиторы тирозинкиназы; или молекулы, которые нацелены на молекулы T-клеточной активации, например, CTLA-4-IgG или антитела семейства анти-B7, антитела семейства анти-PD-1. Соединение формулы (I) можно комбинировать с IL-11 или анти-цитокиновыми антителами, например, фонотолизумабом (анти-IFNg антителом), или антирецепторные антитела, например, антитела к рецепторам IL-6 и антитела к молекулам B-клеточной поверхности. Соединение формулы (I) можно также применять с LJP 394 (абетимус), средствами, которые истощают или инактивируют B-клетки, например, ритуксимаб (анти-CD20 антитело), лимфостат-B (анти-BlyS антитело), антагонисты TNF, например, анти-TNF антитела, D2E7 (адалимумаб), CA2 (инфликсимаб), CDP 571, конструкция TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (этанерцепт) и p55TNFRIgG (LENERCEPT™).
Соединение формулы (I) можно также совместно вводить с инсулином для лечения сахарного диабета I типа.
Соединения по изобретению можно также совместно вводить с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких средств, применяемых для профилактики или лечения СПИДа, где примеры средств включают ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы протеазы ВИЧ, иммуномодуляторы и другие ретровирусные лекарственные средства. Примеры ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включают без ограничения абакавир, адефовир, диданозин, дипивоксил делавирдин, эфавиренз, ламивудин, невирапин, ставудин, залцитабин и зидовудин. Примеры ингибиторов протеазы включают без ограничения ампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир.
Соединения по изобретению также можно совместно вводить с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких средств, применяемых при лечении ожирения, где примеры средств включают орлистат.
Соединения по изобретению также можно совместно вводить с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких средств, применяемых при лечении сахарного диабета II типа, где примеры средств включают ингибиторы альфа глюкозидазы, инсулин, метформин, сульфонилмочевины (например, карбутамид, ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глизоксепид, гликлопирамид, толбутамид и толазамид), несульфонилмочевины (например, натеглинид и репаглинид) и тиазолидиндионы (например, пиоглитазон).
Следующие примеры можно использовать в иллюстративных целях, и их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
1. 2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
1A. 6-хлор-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Смесь 6-хлорпиридазин-3(2H)-она (5,04 г, 38,6 ммоль) и йодметана (2,88 мл, 46,3 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) обрабатывали CS2CO3 (15,10 г, 46,3 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексанах с получением 4,55 г (82%) указанного в заголовке соединения.
1B. 2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Смесь соединения из примера 1A (29 мг, 0,20 ммоль), 2-феноксифенилбороновой кислоты (0,056 г, 0,260 ммоль, 1,3 эквивалента), Pd(PPh3)4 (0,011 г, 5 моль%) и фторида цезия (0,091 г, 0,6 ммоль) в DME (2 мл) и метанола (1 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения (120°C, 40 мин). Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (0,041 г, выход 74%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,75 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=7,78, 1,68 Гц, 1H), 7,45-7,49 (м, 1H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 1H), 6,97-7,01 (м, 3H), 6,94 (д, J=9,77 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 279,0 (M+H)+.
2. 6-[2-(бензилокси)фенил]-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 2 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая 2-(бензилокси)фенилбороновой кислотой 2-феноксифенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,78 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=7,48, 1,68 Гц, 1H), 7,30-7,46 (м, 6H), 7,25 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,06 (т, J=7,02 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,70 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 293,1 (M+H)+.
3. 4-[2-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]бензонитрил
Смесь 6-(2-гидроксифенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-она (0,100 г, 0,495 ммоль) (полученный в соответствии с процедурой, описанной в публикации Synthetic Communications, 2002, 32, 1675), 4-фторбензонитрила (0,072 г, 0,593 ммоль) и гидрида натрия (14,2 мг, 0,593 ммоль) в N-метилпирролидоне (4 мл) нагревали при 130°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, брали в этилацетат и промывали 1N водным раствором гидроксида натрия с последующим промыванием рассолом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 30-100% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,77-7,87 (м, 2H), 7,71-7,76 (м, 1H), 7,66-7,71 (м, 1H), 7,52-7,61 (м, 1H), 7,36-7,47 (м, 1H), 7,22 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,02-7,10 (м, 2H), 6,89-6,97 (м, 1H) 3,60 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 304,3 (M+H)+.
4. 6-[2-(циклопентилокси)фенил]-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Смесь 6-(2-гидроксифенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-она (0,120 г, 0,593 ммоль) (полученного в соответствии с процедурой, описанной в рубликации Synthetic Communications, 2002, 32, 1675), 4-бромциклопентана (0,097 г, 0,653 ммоль) и гидрида натрия (17,1 мг, 0,712 ммоль) в N-метилпирролидоне (4 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Реакционную смесь брали в этилацетат и промывали 1N водным раствором гидроксида натрия с последующим промыванием рассолом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10-30% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,68 (д, J=9,49 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=7,80, 1,70 Гц, 1H), 7,35-7,44 (м, 1H), 7,12 (д, J=7,80 Гц, 1H), 7,01 (т, J=6,95 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,49 Гц, 1H), 4,85-4,95 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 1,82-1,97 (м, 2H), 1,52-1,77 (м, 6H). МС (ESI+) m/z 271,3 (M+H)+.
5. N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}метансульфонамид
5A. 5-бром-1-метил-4-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он. Соединение примера 5A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1A, замещая 5-бром-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-2-олом 6-хлорпиридазин-3(2H)-он с получением указанного в заголовке соединения.
5B. 2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-нитробензол. 2-Бром-1-фтор-4-нитробензол (15 г, 68,2 ммоль), 2,4-дифторфенол (7,82 мл, 82 ммоль) и карбонат цезия (26,7 г, 82 ммоль) объединяли в ДМСО (75 мл), затем нагревали до 110°C в течение 1 часа. После охлаждения, к реакционной смеси добавляли воду (1000 мл) и рассол (1000 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
5C. 3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)анилин. Смесь соединения из примера 5B (22,5 г, 68,2 ммоль), порошок железа (19,0 г, 341 ммоль) и аммония хлорид (7,30 г, 136 ммоль) в тетрогидрофуране (117 мл), этанол (117 мл) и воду (39,0 мл) кипятили с обратным холодильником при 100°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до температуры чуть ниже температуры кипения и фильтровали через целит. Фильтровальную лепешку промывали теплым MeOH (3×50 мл). Раствор концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали до pH 8 насыщенным NaHCO3 (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент 0-15% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (8,1 г, 85%).
5D. 4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин. Соединение примера 5C (14,3 г, 47,7 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (24 г, 95 ммоль), ацетат калия (10,3 г, 105 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантан (1,39 г, 4,77 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,31 г, 1,43 ммоль) дегазировали в атмосфере аргона в течение 30 минут. Диоксан (200 мл), дегазированный аргоном в течение 30 минут, затем добавляли путем переноса канюли и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 22 часов. Охлажденную смесь фильтровали в вакууме через целит, промывали этилацетатом (100 мл) и промывали рассолом (150 мл) и водой (150 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4), проводили гравитационную фильтрацию, затем концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, градиент 0-25% этилацетат/гексан) давала указанное в заголовке соединение (14,2 г, 88%).
5E. 5-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-1-метил-4-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он. Соединение примера 5E получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 5D 2-феноксифенилбороновую кислоту и соединением примера 5A соединение примера 1A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
5F. N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}метансульфонамид. Соединение примера 5F получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 5E соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,74 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,46-7,31 (м, 1H), 7,31-7,00 (м, 4H), 6,89-6,75 (м, 2H), 3,47 (с, 3H), 2,96 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 475,3 (M+H)+.
6. 2-метил-6-[2-(пиридин-2-илокси)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 6 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 3, замещая 2-фторпиридином 4-фторбензонитрил с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 8,08 (дд, J=5,35, 1,78 Гц, 1H), 7,79-7,88 (дд, J=6,74, 1,59 Гц, 1H), 7,63-7,68 (м, 1H), 7,63 (д, J=9,52 Гц, 1H), 7,47-7,55 (м, 1H), 7,32-7,39 (м, 1H), 7,20 (дд, J=8,33, 1,19 Гц, 1H), 7,07-7,12 (дд, J=4,76, 0,79 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,33 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,52 Гц, 1H), 3,60 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 280,2 (M+H)+.
7. 2-метил-6-{2-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 7 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 3, замещая 1-фтор-4-(трифторметил)бензолом 4-фторбензонитрил с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,66-7,76 (м, 4H), 7,51-7,59 (м, 1H), 7,36-7,43 (м, 1H), 7,19 (дд, J=8,13, 0,99 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,33 Гц, 2H), 6,94 (д, J=9,52 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 347,0 (M+H)+.
8. 2-метил-6-{2-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 8 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 3, замещая 1-фтор-4-(метилсульфонил)бензолом 4-фторбензонитрил с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,86-7,93 (м, 2H), 7,71-7,77 (м, 1H), 7,70 (д, J=9,49 Гц, 1H), 7,53-7,60 (м, 1H), 7,38-7,44 (м, 1H), 7,21 (дд, J=8,14, 1,02 Гц, 1H), 7,10-7,17 (м, 2H), 6,94 (д, J=9,49 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,17 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 357,2 (M+H)+.
9. 2-метил-6-(5-нитро-2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
9A. 6-(2-фтор-5-нитрофенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 1A (0,145 г, 1 ммоль), 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту (0,294 г, 1,1 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,058 г, 0,05 ммоль) и карбонат натрия (0,212 г, 2,0 ммоль) объединяли в толуоле (4 мл), этаноле (1 мл) и воде (1 мл) и смесь дегазировали и оставляли в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20-50% этилацетат в гексанах) с получением 0,19 г (76%) указанного в заголовке соединения.
9B. 2-метил-6-(5-нитро-2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Фенол (0,045 г, 0,48 ммоль), соединение примера 9A (0,1 г, 0,4 ммоль) и карбонат цезия (0,130 г, 0,4 ммоль) объединяли в ДМСО (2 мл) и нагревали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой и pH доводили до pH 7. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, 60% этилацетат в гексанах) обеспечивала получение 0,09 г (70%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 8,47 (д, J=2,75 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=9,15, 2,75 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,31 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,04 (д, J=9,46 Гц), 6,98 (д, J=9,16 Гц, 1H), 3,76(с, 3H). МС (DCI+) m/z 324,1 (M+H)+.
10. 6-(5-амино-2-феноксифенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 9B (0,08 г, 0,247 ммоль) и 10% палладий на угле (0,023 г, 0,025 ммоль) в этилацетате (10 мл) обрабатывали водородом из баллона в течение ночи. Твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка C18, CH3CN/вода (0,1% TFA (трифторуксусная кислота)), 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (0,066 г, 90%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,72 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,23 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,08 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 6,92-6,94 (м, 4H), 3,67 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 294,0 (M+H)+.
11. 4-метил-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]бензолсульфонамид
Смесь соединения из примера 10 (0,03 г, 0,102 ммоль), 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (0,019 г, 0,102 ммоль) и триэтиламина (0,022 г, 0,204 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (0,037 г, 80%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 10,30 (с, 1H), 7,66-7,69 (м, 3H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,31-7,39 (м, 5H), 7,16 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,09 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,89-6,92 (м, 4H), 3,66 (с, 3H), 2,35 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 448,2 (M+H)+.
12. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]ацетамид
Соединение примера 12 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 10, замещая хлорангидридом уксусной кислоты 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 10,11 (с, 1H), 7,89 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,67-7,72 (м, 2H), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,08 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,92-6,95 (м, 3H), 3,67 (с, 3H), 2,05 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 336,2 (M+H)+.
13. 3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензонитрил
13A. 4-фтор-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил. Соединение примера 13A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая 4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрилом 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
13B. 3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензонитрил. Соединение примера 13B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая соединением примера 13A соединение примера 9A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,86-7,89 (м, 2H), 7,45-7,49 (м, 2H), 7,27 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,18-7,21 (м, 2H), 7,01 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,85 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 304,1 (M+H)+.
14. 3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензамид
Смесь соединения примера 13B (0,030 г, 0,1 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,042 г, 1 ммоль) в диоксане (3 мл) и воды (1 мл) нагревали при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали до pH 5, используя 10% HCl. Его затем экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1%TFA), 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 8,17 (д, J=2,14 Гц, 1H), 8,03 (ушир.с, 1H), 7,94 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,82 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,40-7,45 (м, 3H), 7,20 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,08-7,11 (м, 2H), 6,98 (д, J=9,77 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,54 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 322,1 (M+H)+.
15. 3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензойная кислота
Указанное в заголовке соединение выделяли в виде побочного продукта во время получения соединения примера 14. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 13,04 (ушир.с, 1H), 8,20 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,7, 2,29 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,44-7,48 (м, 2H), 7,24 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,13-7,17 (м, 2H), 6,99 (д, J=9,77 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,54 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 323,1 (M+H)+.
16. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензил]ацетамид
16A. 6-(5-(аминометил)-2-феноксифенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 13B (0,1 г, 0,330 ммоль) и растворитель 7M NH3-метанол (10 мл) добавляли к Ra-Ni 2800, водной суспензии (0,200 г, 3,41 ммоль) в толстостенном сосуде емкостью 50 мл и перемешивали в течение 16 часов при 30 фунтов/дюйм2 (~1551,5 мм РТ.ст.) и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и фильтрат концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка C18, CH3CN/вода (0.1%TFA), 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения.
16B. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензил]ацетамид. Соединение примера 16B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 11, замещая хлорангидридом уксусной кислоты 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид и соединением примера 16A соединение примера 10, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 8,41 (т, J=5,65, 1H), 7,72 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,34-7,38 (м, 3H), 7,11 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,93-6,97 (м, 4H), 4,28 (д, J=6,1 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 1,88 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 350,1 (M+H)+.
17. 2,2,2-трифтор-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение выделяли в виде побочного продукта во время получения соединения примера 16B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 10,5 (т, J=5,65, 1H), 7,75 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,35-7,39 (м, 3H), 7,13 (т, J=7,48 Гц, 1H), 6,94-7,01 (м, 4H), 4,43 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 404,1 (M+H)+.
18. 5-метокси-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
18A. 5,6-дихлорпиридазин-3(2H)-он. 3,4,6-Трихлорпиридазин (12 г, 65,4 ммоль) в уксусной кислоте (45 мл) нагревали при 130°C в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в ледяную воду (200 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией с получением 3,7 г указанного в заголовке соединения.
18B. 5,6-дихлор-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 18B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1A, замещая соединением примера 18A 6-хлорпиридазин-3(2H)-он с получением указанного в заголовке соединения.
18C. 6-хлор-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Метанол (80 мл) охлаждали до 0°C. К этому растворителю добавляли натрий (0,804 г, 35,0 ммоль). Весь натрий полностью растворялся в пределах 1 часа. К этому раствору добавляли соединение примера 18B (6,2 г, 34,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток перетирали в порошок с водой. Твердое вещество собирали фильтрацией с получением 5,41 г (89%) указанного в заголовке соединения.
18D. 5-метокси-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 18D получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 18C соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,60-7,64 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 2H), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,10 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,91-6,98 (м, 3H), 6,29 (с, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,57 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 309,1 (M+H)+.
19. N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил]метансульфонамид
Смесь продукта из соединения примера 18C (0,053 г, 0,30 ммоль), 3-(метилсульфониламино)фенилбороновой кислоты (Combi-Blocks 0,084 г, 0,390 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(O) (0,017 г, 0,015 ммоль) и карбоната натрия (2M, 0,300 мл, 0,600 ммоль) в толуоле (1,0 мл), этанола (0,25 мл) и воды (0,5 мл) нагревали микроволновым облучением при 110°C в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через нейлоновый фильтровальный диск с размером пор 0,45 мкм для удаления твердых веществ и фильтрат распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой отделяли и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение (0,048 г, 52%) 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,33-7,44 (м, 2H), 7,22-7,31 (м, 1H), 6,43 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,65 (с, 3H) 3,00 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 310 (M+H)+.
20. 6-(5-амино-2-феноксифенил)-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он
20A. 6-(2-фтор-5-нитрофенил)-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 20A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая соединением примера 18C соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения.
20B. 5-метокси-2-метил-6-(5-нитро-2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 20B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая соединением примера 20A соединение примера 9A с получением указанного в заголовке соединения.
20C. 6-(5-амино-2-феноксифенил)-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 20C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 10, замещая соединением примера 20B соединение примера 9B с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,23-7,26 (м, 2H), 6,95 (т, J=7,93 Гц, 1H), 6,76-6,81 (м, 3H), 6,64-6,67 (м, 1H), 6,56 (д, J=2,75 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,51 (с, 3H), 3,50 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 324,1 (M+H)+.
21. N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]ацетамид
Соединение примера 21 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 11, замещая хлорангидридом уксусной кислоты 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид и замещая соединением примера 20C соединение примера 10, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 10,05 (с, 1H), 7,67 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,85, 2,44 Гц, 1H), 7,29-7,34 (м, 2H), 7,06 (т, J=7,48 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,86-6,92 (м, 2H), 6,28 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 2,04 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 366,0 (M+H)+.
22. N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
Смесь соединения примера 20C (0,03 г, 0,093 ммоль), метансульфонилхлорида (0,021 г, 0,186 ммоль) и триэтиламина (0,036 г, 0,36 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли и остаток брали в диоксан (2 мл) и 1,0N NaOH (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 часа. Растворители частично удаляли и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали 10% HCl и дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,025 г (68%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 9,77 (с, 1H), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,22 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,91-6,93 (м, 2H), 6,29 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,02 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 402,2 (M+H)+.
23. N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]-N-метилметансульфонамид
Продукт из соединения примера 22 (0,06 г, 0,149 ммоль), карбонат калия (0,027 г, 0,194 ммоль) и метилйодид (0,014 мл, 0,224 ммоль) в диметилформамиде (0,7 мл) перемешивали в течение 1 часа и распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой отделяли и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение (0,030 г, 48%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,43-7,51 (м, 2H), 7,30-7,41 (м, 2H), 7,13 (т, J=7,29 Гц, 1H), 6,89-7,04 (м, 3H), 6,32 (с, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,24 (с, 3H) 2,98 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
24. N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]пропан-1-сульфонамид
Продукт из соединения примера 20 (0,039 г, 0,12 ммоль) и триэтиламин (0,025 мл, 0,18 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) обрабатывали пропансульфонилхлоридом (0,015 мл, 0,13 ммоль), перемешивали в течение 3 часов и распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой отделяли и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение (0,023 г, 44%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (с, 1H), 7,26-7,41 (м, 3H), 7,21 (д, J=2,38 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,73 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,54 Гц, 2H), 6,30 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,02-3,13 (м, 2H), 1,63-1,81 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,34 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
25. 2,2,2-трифтор-N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]этансульфонамид
Соединение примера 25 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 24, замещая 2,2,2-трифторэтансульфонилхлоридом пропансульфонилхлорид с получением указанного в заголовке соединения (0,040 г, 71%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 10,46 (с, 1H), 7,29-7,38 (м, 3H), 7,25 (д, J=2,38 Гц, 1H), 7,09 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,73 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,54 Гц, 2H), 6,30 (с, 1H), 4,56 (q, J=9,78 Гц, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,56 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
26. N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]циклопентансульфонамид
Смесь продукта из соединения примера 20 (0,049 г, 0,15 ммоль), циклопентансульфонилхлорида (0,03 г, 0,18 ммоль) и карбоната цезия (0,073 г, 0,225 ммоль) в диметилформамиде (0,75 мл) нагревали при 80°C в течение 30 минут и распределяли между этилацетатом и рассолом, доводя pH до 2 1M HCl. Органический слой отделяли и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение (0,006 г, 8%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,77 (с, 1H), 7,26-7,37 (м, 3H), 7,22 (д, J=2,78 Гц, 1H), 7,07 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,98 (д, J=9,12 Гц, 1H), 6,90 (д, J=7,54 Гц, 2H), 6,29 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 1,81-1,98 (м, 4H), 1,48-1,75 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
27. N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]-1-фенилметансульфонамид
Соединение примера 27 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 26, замещая альфа-толуолсульфонилхлоридом циклопентансульфонилхлорид с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 43%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,88 (с, 1H), 7,30-7,40 (м, 7H), 7,26 (дд, J=8,73, 2,78 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,78 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,73 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,54 Гц, 2H), 6,29 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,57 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 478 (M+H)+.
28. 3,3,3-трифтор-N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]пропан-1-сульфонамид
Соединение примера 28 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 24, замещая 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонилхлоридом пропансульфонилхлорид. Очистка хроматографией (силикагель, 0-100% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (0,30 г, 41%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 10,04 (с, 1H), 7,29-7,38 (м, 3H), 7,25 (д, J=2,71 Гц, 1H), 7,09 (т, J=7,46 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,82 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,80 Гц, 2H), 6,29 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,33-3,40 (м, 2H), 2,67-2,85 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
29. этил [3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]карбамат
Смесь соединения примера 20C (0,03 г, 0,093 ммоль), этилкарбонохлоридата (0,015 г, 0,139 ммоль) и триэтиламина (0,028 г, 0,278 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,030 г (81%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 9,71 (с, 1H), 7,48-7,51 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,05 (т, J=7,48 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,88 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,27 (с, 1H), 4,12 (кв, J=7,02 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 1,24 (т, J=7,02 Гц, 3H). МС (DCI+) m/z 396,2 (M+H)+.
30. 1-этил-3-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]мочевина
Смесь соединения примера 20C (0,03 г, 0,093 ммоль), изоцианатоэтана (0,019 г, 0,269 ммоль) и триэтиламина (0,027 г, 0,269 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали при 43°C в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,019 г (51%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (с, 1H), 7,52 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,28-7,31 (м, 2H), 7,03 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,26 (с, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,10 (кв, J=7,22 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,17 Гц, 3H). МС (DCI+) m/z 395,2 (M+H)+.
31. Диамид N'-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]-Ν,Ν-диметилсерной кислоты
Соединение примера 31 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 26, замещая диметилсульфамоилхлоридом циклопентансульфонилхлорид с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 25%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,92 (с, 1H), 7,26-7,35 (м, 3H), 7,20 (д, J=2,78 Гц, 1H), 7,06 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,72 Гц, 1H), 6,89 (д, J=7,54 Гц, 2H), 6,28 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 2,73 (с, 6H). МС (ESI+) m/z 432 (M+H)+.
32. 4-[2-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]бензонитрил
32A. 6-(2-гидроксифенил)-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 32A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая соединением примера 18C соединение примера 1A и замещая 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
32B. 4-[2-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]бензонитрил. Соединение примера 32B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая соединением примера 32A фенол и замещая 4-фторбензонитрилом соединение примера 9A, соответственно, с получением неочищенного материала. Неочищенную смесь очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1%TFA), 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,79-7,82 (м, 2H), 7,54-7,58 (м, 1H), 7,50 (дд, J=7,78, 1,68 Гц, 1H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,03-7,06 (м, 2H), 6,28 (с, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,51 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 334,2 (M+H)+.
33. 6-[2-(4-фторфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Смесь соединения примера 32A (0,035 г, 0,015 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,042 г, 0,03 ммоль), ацетата меди (II) (0,027 г, 0,015 ммоль), триэтиламина (0,076 г, 0,750 ммоль) и молекулярных сит 4Å (0,05 г) в дихлорметане (2 мл) перемешивали в течение ночи. Твердое вещество удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,019 г (31%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,40-7,47 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 3H), 6,97-7,00 (м, 2H), 6,92 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,58 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 327,1 (M+H)+.
34. 6-[2-(3-хлор-4-фторфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 34 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 33, замещая 4-фтор-3-хлорфенилбороновой кислотой 4-фторфенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,37-7,52 (м, 3H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,14 (дд, J=6,26, 2,9 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,93-6,97 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,57 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 361,1 (M+H)+.
35. 5-метокси-6-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 35 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 33, замещая 4-метоксифенилбороновой кислотой 4-фторфенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,36-7,42 (м, 3H), 7,13-7,17 (м, 1H), 6,93 (с, 4H), 6,80 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,60 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 339,1 (M+H)+.
36. 6-[2-(3-фторфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 36 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 33, замещая 3-фторфенилбороновой кислотой 4-фторфенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,44-7,52 (м, 2H), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,29 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,91-6,95 (м, 1H), 6,76 (дд, J=9, 1,37 Гц, 2H), 6,32 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 327,2 (M+H)+.
37. 6-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Смесь соединения примера 32A (0,035 г, 0,15 ммоль), 1-хлор-4-йодбензола (0,054 г, 0,225 ммоль), йодида меди (I) (0,00714 г, 0,0038 ммоль), пиколиновой кислоты (0,00923 г, 0,075 ммоль) и трикалия фосфата (0,064 г, 0,30 ммоль) в толуоле (1 мл) дегазировали и снова заполняли азотом три раза. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,038 г (75%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,37-7,50 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,94-6,98 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,57 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 343,2 (M+H)+.
38. метил {[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетат
38A. Этил 2-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)ацетат. Этил 2-гидроксиацетат (0,208 г, 2,0 ммоль) в тетрогидрофуране (5 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,080 г, 2,0 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в течение 5 минут. К этому раствору добавляли соединение примера 18B (0,179 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 70% этилацетат в гексанах с получением 0,128 г (52%) указанного в заголовке соединения.
38B. Метил {[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетат. Соединение примера 38B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 38A соединения примера 1A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,60-7,64 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 2H), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,10 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,91-6,98 (м, 3H), 6,39 (с, 1H), 4,82 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,53 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 367,1 (M+H)+.
39. 6-[2-(циклогексилокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Смесь продукта из соединения примера 32A (0,046 г, 0,2 ммоль), циклогексанола (0,022 мл, 0,210 ммоль) и трифенилфосфина (0,055 г, 0,210 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1 мл) обрабатывали ультразвуком до растворения твердых веществ. При продолжающейся обработке ультразвуком, добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,041 мл, 0,210 ммоль) и обработку ультразвуком продолжали в течение 20 минут. Очистка хроматографией (силикагель, 0-70% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (0,030 г, 48%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,33-7,41 (м, 1H), 7,21 (дд, J=7,54, 1,59 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,33 Гц, 1H), 6,95 (т, J=6,94 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 4,28-4,44 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 1,69-1,86 (м, 2H), 1,49-1,62 (м, J=8,93, 6,15 Гц, 2H), 1,16-1,49 (м, 6H). МС (ESI+) m/z 315 (M+H)+.
40. 5-метокси-2-метил-6-[2-(пиридин-2-илметокси)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Продукт из соединения примера 32A (0,046 г, 0,2 ммоль), гидробромида 2-(бромметил)пиридина (0,066 г, 0,260 ммоль) и карбоната калия (0,069 г, 0,500 ммоль) объединяли в диметилформамиде (1,0 мл) и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-4% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,030 г, 46%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 8,55 (д, J=3,97 Гц, 1H), 7,78-7,87 (м, 1H), 7,37-7,45 (м, 1H), 7,22-7,35 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,04 (т, J=7,54 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,61 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 324 (M+H)+.
41. 6-[2-(1H-индазол-5-илметокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 41 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 40, замещая гидробромидом 5-(бромметил)-1H-индазола гидробромид 2-(бромметил)пиридина. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение (0,007 г, 10%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 13,07 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,72 Гц, 1H), 7,37-7,46 (м, 1H), 7,18-7,30 (м, 3H), 7,01 (т, J=6,94 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,58 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 363 (M+H)+.
42. 6-[2-(2-циклогексилэтокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 42 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 40, замещая (2-бромэтил)циклогексаном гидробромид 2-(бромметил)пиридина и нагревая реакционную смесь при 50°C в течение 6 часов. Очистка хроматографией (силикагель, 0-100% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (0,038 г, 63%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,35-7,45 (м, 1H), 7,21 (дд, J=7,54, 1,59 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,54 Гц, 1H), 6,98 (т, J=7,93 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 3,97 (т, J=6,35 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 1,56-1,67 (м, 5H), 1,46 (кв, J=6,61 Гц, 2H), 1,03-1,36 (м, 4H), 0,72-0,98 (м, J=11,11 Гц, 2H). МС (ESI+) m/z 343 (M+H)+.
43. Трет-бутил 4-{[2-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]метил}пиперидин-1-карбоксилат
Соединение примера 43 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 40, замещая сложным трет-бутиловым эфиром 4-бромметилпиперидин-1-карбоновой кислоты гидробромид 2-(бромметил)пиридина и нагревая реакционную смесь при 50°C в течение 6 часов. Очистка хроматографией (силикагель, 0-100% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (0,030 г, 31%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,35-7,44 (м, 1H), 7,21 (дд, J=7,54, 1,98 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,33 Гц, 1H), 6,99 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 3,91 (д, J=12,69 Гц, 2H), 3,83 (д, J=5,95 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 2,62-2,75 (м, 2H), 1,70-1,87 (м, 1H), 1,53-1,60 (м, 2H), 1,38 (с, 9H) 0,96-1,13 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
44. 5-метокси-2-метил-6-[2-(пиперидин-4-илметокси)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Продукт из соединения примера 43 (0,028 г, 0,065 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,3 мл, 3,89 ммоль), перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) обеспечивала получение соли TFA указанного в заголовке соединения (0,015 г, 51%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 8,47 (д, J=9,52 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,54 Гц, 1H), 7,38-7,46 (м, 1H), 7,23 (дд, J=7,54, 1,59 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,14 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 3,85 (д, J=6,35 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,24-3,31 (м, 2H), 2,87 (кв, J=11,24 Гц, 2H), 1,87-2,02 (м, 1H), 1,75 (д, J=12,70 Гц, 2H), 1,23-1,41 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 330 (M+H)+.
45. 5-метокси-2-метил-6-[2-(пиридин-4-илметокси)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 45 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 40, замещая гидробромидом 4-(бромметил)пиридина гидробромид 2-(бромметил)пиридина. Очистка хроматографией (силикагель, 0-6% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,022 г, 38%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 8,51-8,59 (м, 2H), 7,37-7,46 (м, 1H), 7,21-7,32 (м, 3H), 6,99-7,14 (м, 2H), 6,37 (с, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,62 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 324 (M+H)+.
46. 6-[2-(циклопентилметокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 46 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 40, замещая йодметилциклопентаном гидробромид 2-(бромметил)пиридина и нагревая реакционную смесь при 50°C в течение 6 часов. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение (0,008 г, 14%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,35-7,44 (м, 1H), 7,21 (дд, J=7,54, 1,59 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,54 Гц, 1H), 6,98 (т, J=7,93 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 3,83 (д, J=6,35 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 2,08-2,23 (м, 1H), 1,56-1,69 (м, 2H), 1,42-1,52 (м, 4H), 1,11-1,29 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 315 (M+H)+.
47. 5-метокси-2-метил-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 47 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 40, замещая 4-(бромметил)тетрагидропираном гидробромид 2-(бромметил)пиридина и нагревая реакционную смесь при 50°C в течение 6 часов. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение (0,025 г, 43%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,36-7,44 (м, 1H), 7,21 (дд, J=7,46, 2,03 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,80 Гц, 1H), 6,99 (т, J=7,46 Гц, 1H), 3,79-3,86 (м, 2H), 6,34 (с, 1H), 3,82 (д, J=6,44 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,21-3,31 (м, 2H), 1,74-1,96 (м, 1H), 1,49 (дд, J=12,72, 1,86 Гц, 2H), 1,13-1,30 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 331 (M+H)+.
48. Метил l-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксилат
48A. Метил 1-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)пирролидин-3-карбоксилат. Смесь соединения примера 18B (0,179 г, 1,0 ммоль), метилпирролидин-3-карбоксилата, хлористоводородной кислоты (0,364 г, 2,2 ммоль) и триэтиламина (0,405 г. 4,0 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляли и неочищенный продукт непосредственно использовали для следующей реакции.
48B. Метил l-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксилат. Соединение примера 48B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая соединением примера 48A соединение примера 1A и замещая 2-феноксифенилбороновой кислотой 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,43-7,48 (м, 2H), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,32-7,38 (м, 1H), 7,11 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,92-6,93 (м, 3H), 5,64 (с, 1H), 4,82 (с, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,00-3,15 (м, 5H), 1,99-2,06 (м, 2H). МС (DCI+) m/z 406,1 (M+H)+.
49. Этил l-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксилат
Соединение примера 49 выделяли в виде побочного продукта во время образования соединения примера 48B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,42-7,48 (м, 2H), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,22 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,12 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,91-6,92 (м, 3H), 5,64 (с, 1H), 4,02-4,07 (с, 2H), 3,46 (с, 3H), 3,02-3,17 (м, 5H), 1,84-2,08 (м, 2H), 1,13 (т, J=7,02 Гц, 3H). МС (DCI+) m/z 420,2 (M+H)+.
50. Метил N-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]глицинат
50A. Метил 2-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-иламино)ацетат. Смесь соединения примера 18B (0,179 г, 1,0 ммоль), 2-амино-N-метилацетамида, хлористоводородной кислоты (0,374 г, 3 ммоль) и триэтиламина (0,506 г, 5,0 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения добавляли дополнительное количество 2-амино-N-метилацетамида, хлористоводородной кислоты (0,374 г, 3 ммоль) и триэтиламина (0,506 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток брали в этилацетат. Его промывали водой. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 40-80% этилацетатом в гексанах с получением 0,135 г (55%) указанного в заголовке соединения.
50B. Метил N-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]глицинат. Соединение примера 50B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 50A соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,47-7,50 (м, 2H), 7,40 (дд, J=7,63, 1,83 Гц, 1H), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,24-7,27 (м, 1H), 7,12 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,05-7,06 (м, 3H), 6,92 (д, J=7,63 Гц, 1H), 5,96 (т, J=6,26, Гц, 1H), 5,62 (с, 1H), 3,90 (д, J=5,8 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,47 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 366,2 (M+H)+.
51. 2-метил-5-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
51A. 6-хлор-2-метил-5-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пиридазин-3(2H)-он. Смесь соединения примера 18B (0,179 г, 1,0 ммоль), 1-метилпиперазин-2-она, хлористоводородной кислоты (0,301 г, 2 ммоль) и триэтиламина (0,405 г, 4,0 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 1-5% метанолом в этилацетате, с получением 0,21 г (82%) указанного в заголовке соединения.
51B. 2-метил-5-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 50B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 51A, соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,54 (дд, J=7,63, 1,83 Гц, 1H), 7,46-7,49 (м, 1H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,28 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,1 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,98-6,91 (м, 2H), 6,14 (с, 1H), 3,51 (с, 3H), 3,34 (ушир.с, 2H), 3,09 (ушир. 2, 2H), 2,93 (ушир.с, 2H), 2,78 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 391,1 (M+H)+.
52. 6-(бифенил-2-ил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он
52A. 2-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфонат. Смесь 6-(2-гидроксифенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-она (1,24 г, 6,13 ммоль), 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамида (2,41 г, 6,75 ммоль) и триэтиламина (0,745 г, 7,36 ммоль) в дихлорметане (35 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент 10-30% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 52B. 6-(бифенил-2-ил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Смесь соединения из примера 52A (0,232 г, 0,694 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,102 г, 0,833 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,025 г, 0,035 ммоль) в диоксане (4 мл) и 2M водного карбонат натрия (2 мл) нагревали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, распределяли между этилацетатом и рассолом и органический слой отделяли, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент 10-50% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,43-7,63 (м, 4H), 7,30-7,39 (м, 3H), 7,18-7,26 (м, 2H), 6,83 (д, J=9,51 Гц, 1H), 6,67 (д, J=9,51 Гц ,1H), 3,64 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 263,1 (M+H)+.
53. 2'-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бифенил-3-карбонитрил
Соединение примера 53 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 52B, замещая 3-цианофенилбороновой кислотой фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,78-7,83 (м, 1H), 7,75 (т, J=1,53 Гц, 1H), 7,43-7,66 (м, 6H), 7,04 (д, J=9,49 Гц, 1H), 6,76 (д, J=9,49 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 288,3 (M+H)+.
54. 5-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
54A. 6-хлор-5-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 54A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая соединением примера 18B соединение примера 1A и замещая 2-фторпиридин-4-илборной кислотой 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
54B. 5-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 54B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая соединением примера 54A соединение примера 1A и замещая 2-феноксифенилбороновой кислотой 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 8,13 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,51, 1,65 Гц, 1H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,24-7,27 (м, 3H), 7,07-7,10 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,63 (д, J=8,43 Гц, 1H), 6,38-6,39 (м, 2H), 3,73 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 374,1 (M+H)+.
55. 2-метил-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 54B (0,032 г, 0,086 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) и воде (1 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,028 г (88%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,56 (дд, J=7,63, 1,53 Гц, 1H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,27-7,29 (м, 2H), 7,21-7,25 (м, 2H), 7,10 (т, J=7,48 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,70 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,93-6,95 (м, 2H), 6,07 (д, J=1,22 Гц, 1H), 5,92 (дд, J=6,71, 1,83 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 372,2 (M+H)+.
56. 2-метил-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 56 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1A, замещая соединением примера 55 6-хлорпиридазин-3(2H)-она, за исключением того, что неочищенный продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,58 (дд, J=7,63, 1,53 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,38-7,41 (м, 1H), 7,23-7,30 (м, 3H), 7,08 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,74 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,59-6,61 (м, 2H), 6,10 (д, J=1,83 Гц, 1H), 5,94 (дд, J=6,71, 1,83 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,35 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 386,2 (M+H)+.
57. 5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Метанол (2 мл) охлаждали до 0°C. К этому растворителю добавляли натрий (0,0248 г, 1,08 ммоль). Весь натрий полностью растворялся в пределах 10 минут. К этому раствору добавляли соединение примера 54B (0,08 г, 0,216 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 10 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 8,03 (д, J=5,19 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,63, 1,83 Гц, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,21-7,27 (м, 3H), 7,08 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,70 (дд, J=5,19, 1,53 Гц, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 6,36-6,40 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,72 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 386,2 (M+H)+.
58. N-{3-[4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]-4-феноксифенил]метансульфонамид
58A. 6-хлор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 58A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 57, замещая соединением примера 54A соединение примера 54B с получением указанного в заголовке соединения.
58B. 6-(2-фтор-5-нитрофенил)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 54B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая соединением примера 58A соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения.
58C. 5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-метил-6-(5-нитро-2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 54B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая соединением примера 58B соединение примера 9A с получением указанного в заголовке соединения.
58D. 6-(5-амино-2-феноксифенил)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 58D получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 10, замещая соединением примера 58D соединение примера 9B с получением указанного в заголовке соединения.
58E. N-{3-[4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]-4-феноксифенил]метансульфонамид. Соединение примера 58D получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 58E соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 9,76 (с, 1H), 8,04 (д, J=5,19 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,19-7,24 (м, 3H), 7,05 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,72 (дд, J=5,34, 1,37 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,40 (д, J=7,63 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 2,99 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 479,0 (M+H)+.
59. Этил 3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензоат
Соединение примера 18B (0,090 г, 0,5 ммоль), 3-(этоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (0,107 г, 0,55 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,058 г, 0,05 ммоль) и карбоната натрия (0,106 г, 1,0 ммоль) объединяли в толуоле (4 мл), этаноле (1 мл) и воде (1 мл) и смесь дегазировали и оставляли в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. К этому раствору добавляли 2-феноксифенилбороновую кислоту (0,150 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20-50% этилацетат в гексанах) с получением неочищенного материала, который дополнительно очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,11 г (52%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,90-7,92 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,61 (дд, J=7,63, 1,83 Гц, 1H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 3H), 7,32-7,35 (м, 1H), 7,17-7,23 (м, 3H), 7,03 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,56 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,63 Гц, 2H), 4,21 (кв, J=7,12 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 1,23 (т, J=7,02 Гц, 3H). МС (DCI+) m/z 427,1 (M+H)+.
60. 2-метил-5-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Синтетические процедуры выполняли, используя микроволновое излучение оптимизатора Personal Chemistry Ermy's. В каждую помещаемую в микроволновую печь пробирку загружали магнитную мешалку и 0,1 эквивалент PdCl2(PPh3)2 (15 мг). В помещаемую в микроволновую печь пробирку добавляли раствор соединения примера 18B (39 мг, 0,22 ммоль), растворенного в диоксане (1,0 мл), с последующим добавлением 1-метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)пиперазина (82 мг, 0,26 ммоль) в диоксане (0,7 мл). Затем добавляли 434 мкл 1M водного раствора Cs2CO3. Полученную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 1800 секунд при 150°C. В помещаемый в микроволновую печь сосуд с предыдущей смесью добавляли раствор 2-феноксифенилбороновой кислоты (26 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (0,5 мл), наряду с 0,1 эквивалентом PdCl2(PPh3)2 (9 мг) и 246 мкл 1M водного раствора Cs2CO3. Его закрывали колпачком и снова помещали в микроволновую печь для нагревания в течение 1800 секунд при 150°C. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали до сухости. Остаток растворяли в 1:1 ДМСО/MeOH. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), градиент 0-100%) давала указанное в заголовке соединение в виде соли TFA. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,67 (дд, J=7,63, 1,53 Гц, 1H), 7,29-7,39 (м, 4H), 7,22-7,26 (м, 3H), 7,01-7,15 (м, 3H), 6,94 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,54 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,63 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,52 (с, 2H), 2,77 (с, 3H). МС (ESI) m/z 467 (M+H)+.
61. 2-метил-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-(2- феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 61 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 60, замещая 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)пиперазином 1-метил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)пиперазин с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,59 (дд, J=7,63, 1,83 Гц, 1H), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,14-7,24 (м, 7H), 7,07 (т, J=7,48 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,51 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,31 (д, J=8,54 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,40 (ушир.с, 2H), 2,96 (ушир.с, 4H), 2,77 (с, 3H). МС (ESI) m/z 467,1 (M+H)+.
62. N-[3-(1-метил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
62A. 6-хлор-2-метил-5-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 62A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая соединением примера 18B соединение примера 1A и замещая 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)пиперазином 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
62B. 6-(2-фтор-5-нитрофенил)-2-метил-5-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 62B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая соединением примера 62A соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения.
62C. 2-метил-5-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-(5-нитро-2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 62C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая соединением примера 62B соединение примера 9A с получением указанного в заголовке соединения.
62D. 6-(5-амино-2-феноксифенил)-2-метил-5-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 58D получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 10, замещая соединением примера 62D соединение примера 9B с получением указанного в заголовке соединения.
62E. N-[3-(1-метил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид. Соединение примера 62E получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 62D соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 9,74 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,14-7,25 (м, 7H), 7,05 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,59 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,63 Гц, 2H), 4,21 (кв, J=7,12 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 2,97 (ушир.с, 4H), 2,77 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 560,2 (M+H)+.
63. N-{3-[1-метил-4-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]-4-феноксифенил]метансульфонамид
63A. 6-(5-амино-2-феноксифенил)-2-метил-5-п-толилпиридазин-3(2H)-он. Указанное в заголовке соединения выделяли в виде побочного продукта при получении соединения примера 62D.
63B. N-{3-[1-метил-4-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]-4-феноксифенил]метансульфонамид. Соединение примера 63B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 63A соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 9,72 (с, 1H), 7,36 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,16-7,22 (м, 3H), 7,02-7,08 (м, 5H), 6,87 (с, 1H), 6,61 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,63 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,95 (с, 2H), 2,29 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 462,1 (M+H)+.
64. 5-(3-амино-4-метилфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 64 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 60, замещая 3-амино-4-метилфенилбороновой кислотой 1-метил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)пиперазин с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,57 (дд, J=7,63, 1,53 Гц, 1H), 7,33-7,40 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 3H), 7,00-7,11 (м, 2H), 6,90 (д, J=1,53 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,68 (дд, J=7,93, 1,53 Гц, 1H), 6,59 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,63 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,19 (с, 3H). МС (ESI) m/z 384 (M+H)+.
65. 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензальдегид
65A. 4-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензальдегид. 4-формилфенилбороновую кислоту (1,18 г, 7,88 ммоль), соединение примера 18B (1,34 г, 7,5 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,26 г, 0,375 ммоль) и карбонат натрия (7,50 мл, 15,00 ммоль) объединяли в 1,2-диметоксиэтане (18 мл) и воде (12 мл), барботировали азотом в течение 15 минут и нагревали при 90°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), обрабатывали меркаптопропилсиликагелем в течение 30 минут, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 20-70% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (1,2 г, 64%). МС (APCI+) m/z 249 (M+H)+.
Пример 65B. 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензальдегид. Продукт из примера 65A (0,249 г, 1,0 ммоль), 2-феноксифенилбороновую кислоту (0,257 г, 1,2 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,035 г, 0,05 ммоль) и карбонат натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) объединяли в 1,2-диметоксиэтане (4,0 мл), барботировали аргоном в течение 15 минут и нагревали при 120°C в течение 60 минут в атмосфере аргона. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), обрабатывали меркаптопропилсиликагелем в течение 20 минут, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-70% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (0,38 г, 94%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,98 (д, 1H), 7,76 (д, J=8,48 Гц, 2H), 7,62 (дд, J=7,46, 1,70 Гц, 1H), 7,34-7,39 (м, 3H), 7,15-7,26 (м, 3H), 7,05 (д, J=7,12 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,56 (д, J=8,14 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,80 Гц, 2H), 3,71-3,73 (м, 3H). МС (ESI+) m/z 383 (M+H)+.
66. 2-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Смесь продукта из соединения примера 65B (0,048 г, 0,125 ммоль), морфолина (0,016 мл, 0,188 ммоль) и уксусной кислоты (7,16 мкл, 0,125 ммоль) в дихлорэтане (0,625 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,034 г, 0,163 ммоль) и перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (0,050 г, 70%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,87 (с, 1H), 7,61 (дд, J=7,46, 1,70 Гц, 1H), 7,34-7,40 (м, 3H), 7,17-7,29 (м, 5H), 7,07 (т, J=7,46 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,55 (д, J=8,14 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,80 Гц, 2H), 4,33 (с, 2H), 3,90-4,04 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,55-3,67 (м, 2H), 3,02-3,27 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
67. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 67 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 66, замещая пиперидином морфолин. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1%) TFA)) давала указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (0,050 г, 71%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,30 (с, 1H), 7,61 (дд, J=7,80, 1,70 Гц, 1H), 7,31-7,40 (м, 3H), 7,18-7,28 (м, 5H), 7,08 (т, J=7,46 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,53 (д, J=8,14 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,46 Гц, 2H), 4,27 (д, J=5,09 Гц, 2H), 3,75-3,77 (с, 3H), 3,28 (д, J=11,87 Гц, 2H), 2,81-2,95 (м, 2H), 1,75-1,90 (м, 2H), 1,50-1,74 (м, 3H), 1,26-1,45 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
68. 2-метил-5-{4-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 68 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 66, замещая 4-метилпиперидином морфолин. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (0,050 г, 69%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,24 (с, 1H), 7,61 (дд, J=7,54, 1,59 Гц, 1H), 7,31-7,42 (м, 3H), 7,18-7,28 (м, 5H), 7,08 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,53 (д, J=8,33 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,54 Гц, 2H), 4,26 (д, J=4,76 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,29 (д, J=11,90 Гц, 2H), 2,83-3,00 (м, 2H), 1,18-1,87 (м, 5H), 0,91 (д, J=6,35 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
69. 5-{4-[(диэтиламино)метил]фенил}-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 69 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 66, замещая диэтиламином морфолин. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (0,048 г, 69%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,60 (дд, J=7,54, 1,98 Гц, 1H), 7,30-7,44 (м, 3H), 7,18-7,29 (м, 5H), 7,08 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,54 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,54 Гц, 2H), 4,30 (д, J=5,16 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,00-3,09 (м, 4H), 1,21 (т, J=7,14 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
70. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]пиридазин-3(2H)-он
70A. Трет-бутил 4-(4-(1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат. Соединение примера 70A получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 66, замещая 1-Boc-пиперазином морфолин, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,052 г, 75%).
Пример 70B. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]пиридазин-3(2H)-он. Продукт из соединения примера 70A (0,052 г, 0,094 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл) в дихлорметане (1 мл) перемешивали в течение 1 ч и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение в виде соли бис-трифторуксусной кислоты (0,024 г, 37%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 8,70 (с, 2H), 7,59 (дд, J=7,54, 1,59 Гц, 1H), 7,14-7,38 (м, 8H), 7,06 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,53 (д, J=8,33 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,82 (с, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,19 (с, 4H), 2,80 (с, 4H). МС (ESI+) m/z 453 (M+H)+.
71. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 71 получали в соответствии с процедурой получения соединения примера 66, замещая пирролидином морфолин. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% ацетат аммония)) давала указанное в заголовке соединение (0,048 г, 87%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,58 (дд, J=7,46, 1,70 Гц, 1H), 7,27-7,37 (м, 1H), 7,15-7,23 (м, 5H), 7,04-7,12 (м, 3H), 6,90 (с, 1H), 6,46 (д, J=7,46 Гц, 1H), 6,28 (д, J=7,46 Гц, 2H 3,71 (с, 2H), 3,55 (с, 3H), 2,42 (с, 4H), 1,67-1,74 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 438 (M+H)+.
72. 5-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
К раствору продукта соединения примера 65B (0,09 г, 0,235 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляли бромид метилмагния (0,26 мл 1M раствора в тетрагидрофуране, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов в атмосфере газообразного азота. Реакционную смесь гасили добавлением этилацетата и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент 0-100% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г, выход 18%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,26-7,01 (м, 9H), 6,88 (с, 1H), 6,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,29 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,88 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 1,50 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ESI+): m/z 399,2 (M+H).
73. 5-[4-(1-гидрокси-2-метилпропил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 73 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 72, замещая бромидом изопропилмагния бромид метилмагния с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,57 (дд, J=7,6, 1,6, Гц, 1H), 7,30 (т, J=6,4 Гц, 1H), 7,23-7,16 (м, 5H), 7,11-7,08 (м, 3H), 6,90 (с, 1H), 6,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,31 (д, J=7,6 Гц, 2H), 5,14 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,24 (т, J=4,2 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 1,79 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 0,83 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 427,1 (M+H).
74. 5-{4-[циклопентил(гидрокси)метил]фенил}-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 74 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 72, замещая бромидом циклопентилмагния бромид метилмагния с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,51 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,26-7,02 (м, 8H), 6,90 (с, 1H), 6,52 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,39 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,22-2,16 (м, 1H), 1,87-1,82 (м, 2H), 1,65-1,41 (м, 5H), 1,19-1,14 (м, 1H). МС (ESI) m/z 453,1 (M+H).
75. 5-[4-(1-гидроксипропил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 75 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 72, замещая бромидом этилмагния бромид метилмагния с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,58 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,22-7,18 (м, 5H), 7,10-7,07 (м, 3H), 6,90 (с, 1H), 6,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,26 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,15 (ушир.с, 1H), 4,43 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 1,63-1,56 (дт, J=7,2, 14,0 Гц, 2H), 0,85 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 412,9 (M).
76. 5-{4-[гидрокси(фенил)метил]фенил}-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 76 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 72, замещая бромидом фенилмагния бромид метилмагния с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,57 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,35-7,16 (м, 7H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,02-7,00 (м, 3H), 6,87 (с, 1H), 6,39 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,16 (дд, J=6,4, 2,4 Гц, 2H), 5,92 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,68 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H). МС (ESI) m/z 461,2 (M+H).
77. 5-[4-(1-гидроксибут-3-ен-1-ил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
К раствору продукта соединения примера 65B (0,2 г, 0,523 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли индий (0,523 ммоль, 0,060 г) и к смеси по каплям добавляли 3-бромпроп-1-ен (0,070 г, 0,575 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней в атмосфере газообразного азота. Реакционную смесь гасили добавлением этилацетата и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (10 мМ NH4CO3), 35-75%) с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г, выход 39%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,32 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,22-7,13 (м, 5H), 7,11-7,06 (м, 3H), 6,89 (с, 1H), 6,47 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,78-5,74 (м, 1H), 5,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,04-5,00 (м, 2H), 4,58-4,56 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 2,38-2,35 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 425,2 (M+H)+.
78. 5-[4-(метоксиметил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
78A. 6-хлор-5-(4-(метоксиметил)фенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Смесь соединения примера 18B (121 мг, 0,726 ммоль), 4-(метоксиметил)фенилбороновой кислоты (100 мг, 0,559 ммоль), Pd(Ph3P)4 (32 мг, 0,028 ммоль) и карбоната натрия (118 мг, 1,12 ммоль) в толуоле (4 мл), этаноле (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 85°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной-тонкослойной хроматографией (диоксид кремния, 3:1 петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (107 мг, 0,404 ммоль, выход 72,4%). МС (ESI+) m/z 265 (M+H)+.
Соединение примера 78B. 5-[4-(метоксиметил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Смесь 2-феноксифенилбороновой кислоты (323 мг, 1,511 ммоль), соединения примера 78A (100 мг, 0,378 ммоль), карбоната калия (157 мг, 1,133 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (30,9 мг, 0,038 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали рассолом (4×30 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ (диоксид кремния, 100/1 дихлорметан/метанол) с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ (C18, вода (10 мМ NH4HCO3)/ацетонитрил, градиент 35-75%) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, выход 49%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 399 (M+H)+.
79. 5-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
79A. 6-хлор-5-(4-(гидроксиметил)фенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 79A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-(гидроксиметил)фенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 79B. 5-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 79B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 79A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 385 (M+H)+.
80. 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензилацетат
80A. 4-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензилацетат. Соединение примера 80A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-(ацетоксиметил)фенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 80B. 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензилацетат. Соединение примера 80B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 80A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 427 (M+H)+.
81. Трет-бутил 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-3,6-дигидропиридазин-1(2H)-карбоксилат
81A. Трет-бутил 4-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат. Смесь трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1,73 г, 5,59 ммоль), 5,6-дихлор-2-метилпиридазин-3(2H)-она (1,00 г, 5,59 ммоль), Pd(Ph3P)4 (0,323 г, 0,279 ммоль) и карбоната натрия (1,18 г, 11,2 ммоль) в толуоле (40 мл), этаноле (10 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 85°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 2:1, петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, выход 74%).
Пример 81B. Трет-бутил 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат. Смесь 2-феноксифенилбороновой кислоты (197 мг, 0,921 ммоль), соединения примера 81A (100 мг, 0,307 ммоль), карбоната калия (127 мг, 0,921 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (25,1 мг, 0,031 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,75 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (2×10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент от 6:1 до 3:1, петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,070 г, выход 47%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,37-7,27 (м, 3H), 7,18 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (т, J=7,2 Гц, 3H), 6,73 (с, 1H), 5,56 (с, 1H), 3,81-3,77 (м, 5H), 3,38 (с, 2H), 2,09 (с, 2H), 1,46 (с, 9H). МС (ESI+) m/z 460,0 (M+H)+.
82. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 81B (0,3 г, 0,650 ммоль) растворяли в растворе HCl в диоксане (2M, 10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии (колонка Redi-Sep C-18, 0-100% ацетонитрил/вода (буфер NH4OAc) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 7,51-7,44 (м, 2H), 7,33-7,26 (м, 3H), 7,08 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91-6,89 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 5,69 (с, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,39-3,38 (м, 2H), 2,94 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,24-2,23 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 360,1 (M+H)+.
83. 2-метил-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Цианоборгидрид натрия (0,027 г, 0,422 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 82 (0,070 г, 0,18 ммоль), формальдегида (37% раствор) (0,131 мл, 1,759 ммоль) и уксусной кислоты (0,013 мл, 0,229 ммоль) в метаноле (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь нейтрализовали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и метанол выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (диоксид кремния, 15:1 CH2Cl2/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 7,37-7,31 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 3H), 6,96 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,80-6,77 (м, 2H), 6,68 (с, 1H), 5,52-5,51 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,82-2,81 (м, 2H), 2,38 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,15-2,14 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 373,9 (M+H)+.
84. 5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Ацетилхлорид (0,021 г, 0,264 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 82 (0,070 г, 0,18 ммоль) и триэтиламина (0,049 мл, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (15 мл) и рассолом (15 мл), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали препаративной ТСХ (силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,45-7,27 (м, 4H), 7,20 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,92-6,83 (м, 3H), 6,74 (с, 1H), 5,60-5,55 (м, 1H), 3,99-3,98 (м, 1H), 3,86-3,85 (м, 1H), 3,78-3,77 (м, 3H), 3,60-3,57 (м, 1H), 3,40 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,15-2,13 (м, 2H), 2,06-2,05 (м, 3H). МС (ESI+) m/z 462,0 (M+H)+.
85. 2-метил-5-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Метансульфонилхлорид (0,026 г, 0,226 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 82 (0,06 г, 0,15 ммоль) и триэтиламина (0,042 мл, 0,30 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (15 мл) и рассолом (15 мл), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали препаративной ТСХ (силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,43-7,27 (м, 4H), 7,21-7,17 (м, 1H), 7,09 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,92-6,89 (м, 3H), 6,73 (с, 1H), 5,60-5,59 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,70-3,69 (м, 2H), 3,27 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,23-2,22 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 438,0 (M+H)+.
86. Трет-бутил 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат
К раствору соединения примера 81B (0,090 г, 0,20 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли Pd/C (0,021 г, 0,020 ммоль) в атмосфере аргона и реакционную смесь дегазировали водородом три раза и перемешивали в атмосфере водорода при 20°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, выход 100%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,43-7,27 (м, 4H), 7,24-7,21 (м, 1H), 7,09 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,91-6,89 (м, 2H), 6,76 (с, 1H), 4,15-4,07 (м, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,58-2,45 (м, 3H), 1,77-1,47 (м, 4H), 1,44 (с, 9H). МС (ESI+) m/z 406,0 (M+H)+.
87. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-(пиперидин-4-ил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 86 (0,3 г, 0,650 ммоль) растворяли в растворе HCl в диоксане (2M, 10 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (колонка Redi-Sep C-18, 0-100% ацетонитрил/вода (буфер NH4OAc) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,52-7,43 (м, 2H), 7,35-7,27 (м, 3H), 7,10 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93-6,91 (м, 2H), 6,87 (с, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,35-3,32 (м, 1H), 3,16-3,06 (м, 2H), 2,64-2,44 (м, 3H), 1,77-1,67 (м, 3H), 1,45-1,41 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 362,0 (M+H)+.
88. 2-Метил-5-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Цианоборгидрид натрия (0,027 г, 0,422 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 87 (0,070 г, 0,18 ммоль), формальдегида (37% раствор) (0,131 мл, 1,759 ммоль) и уксусной кислоты (0,013 мл, 0,229 ммоль) в метаноле (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь нейтрализовали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и метанол выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (диоксид кремния, 15:1 дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, выход 57,5%). 1H ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 7,52-7,42 (м, 2H), 7,35-7,27 (м, 3H), 7,12-7,08 (м, 1H), 7,05-7,03 (м, 1H), 6,92-6,88 (м, 2H), 6,87 (с, 1H), 3,71 (с, 3H), 2,99-2,87 (м, 2H), 2,48-2,41 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,00-1,48 (м, 6H ). МС (ESI+) m/z 376,0 (M+H)+.
89. 5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Ацетилхлорид (0,021 г, 0,264 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 87 (0,070 г, 0,18 ммоль) и Et3N (0,049 мл, 0,352 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Неочищенный материал разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (15 мл) и рассолом (15 мл), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали препаративной ТСХ (силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 0,121 ммоль, выход 69,0%). 1H ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 7,45-7,25 (м, 5H), 7,11-7,08 (м, 1H),7,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,91-6,89 (м, 2H), 6,74 (с, 1H), 4,74-4,61 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,96-2,81 (м, 1H), 2,62-2,55 (м, 1H), 2,43-2,25 (м, 1H), 2,07 (д, J=5,2 Гц, 3H), 1,93-1,83 (м, 1H), 1,63-1,53 (м, 2H), 1,32-1,24 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 404,0 (M+H)+.
90. 2-Метил-5-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Метансульфонилхлорид (0,026 г, 0,226 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 87 (0,060 г, 0,15 ммоль) и триэтиламина (0,042 мл, 0,302 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Неочищенный материал разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (15 мл) и рассолом (15 мл), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали препаративной ТСХ (силикагель, 20:1 дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, выход 69,4 %). 1H ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 7,46-7,44 (м, 1H), 7,38-7,36 (м, 1H), 7,32-7,23 (м, 3H), 7,09 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89-6,87 (м, 2H), 6,79 (с, 1H), 3,91-3,76 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,50-2,42 (м, 2H), 1,94-1,48 (м, 5H). МС (ESI+) m/z 440,0 (M+H)+.
91. 2-Метил-5-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
91A. 6-хлор-2-метил-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 91A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение примера 91B. 2-метил-5-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 91B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 91A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 437 (M+H)+.
92. Метил 3-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}пропаноат
Соединение примера 92A. Метил 3-(4-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)фенил)пропаноат. Соединение примера 92A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-(3-метокси-3-оксопропил)фенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение примера 92B. Метил 3-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}пропаноат. Соединение примера 92B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 92A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
93. 5-(4-бензилфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 93A. 5-(4-бензилфенил)-6-хлор-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 93A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-бензилфенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение примера 93B. 5-(4-бензилфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 93B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 93A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 445 (M+H)+.
94. {4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетонитрил
Соединение примера 94A. 2-(4-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)фенил)ацетонитрил. Соединение примера 94A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-(цианометил)фенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение примера 94B. {4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетонитрил. Соединение примера 94B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 94A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 394 (M+H)+.
95. 5-[4-(5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
95A. 6-хлор-5-(4-(5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ил)фенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 95A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-(5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ил)фенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение примера 95B. 5-[4-(5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 95B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 95 A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 438 (M+H)+.
96. 2-метил-5-[4-(2-метилпропил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
96A. 6-хлор-5-(4-изобутилфенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 96A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-изобутилфенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение примера 96B. 2-метил-5-[4-(2-метилпропил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 96B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 96A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
97. Этил {4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетат
97A. Этил 2-(4-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)фенил)ацетат. Соединение примера 97A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-(2-этокси-2-оксоэтил)фенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение примера 97B. Этил {4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетат. Соединение примера 97B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 97A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
98. N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензил}метансульфонамид
98A. N-(4-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензил)этансульфонамид. Соединение примера 98A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-(этилсульфонамидометил)фенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение примера 98B. N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензил}метансульфонамид. Соединение примера 98B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 98A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
99. N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензил}ацетамид
99A. N-(4-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензил)ацетамид. Соединение примера 99A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-(ацетамидометил)фенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение примера 99B. N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензил}ацетамид. Соединение примера 99B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 99A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
100. N-(2-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}этил)ацетамид
100A. N-(4-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)фенетил)ацетамид. Соединение примера 100A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-(2-ацетамидоэтил)фенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение примера 100B. N-(2-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}этил)ацетамид. Соединение примера 100B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 100A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 1,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
101. 5-[4-(3-гидроксипропил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
101A. 6-Хлор-5-(4-(3-гидроксипропил)фенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 101A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78A, замещая 4-(3-гидроксипропил)фенилбороновой кислотой 4-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение примера 101B. 5-[4-(3-гидроксипропил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 101B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 78B, замещая соединением примера 101A соединение примера 78A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76-7,80 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 6,70 (ушир.с, 1H), 6,25-6,28 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
102. Метил 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензоат
Соединение примера 102 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислотой в 1,4-диоксане N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,81 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,62 (дд, J=7,63, 1,53 Гц, 1H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,24-7,32 (м, 3H), 7,20 (т, J=7,93 Гц, 2H), 7,06 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,58 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,63 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,74 (с, 3H). MС (ESI+) m/z 413,3 (M+H)+.
103. 2-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 103 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,58 (с, 1H), 7,44-7,54 (м, 2H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,08-7,13 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,79 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,49-6,59 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,65 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 359,2 (M+H)+.
104. 2-Метил-6-(2-феноксифенил)-5-(пиридин-4-ил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 104 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая пиридин-4-ил-бороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,67 (дд, J=7,48, 1,68 Гц, 1H), 7,52 (д, J=6,10 Гц, 1H), 7,43 (д, J=6,41 Гц, 3H), 7,23-7,34 (м, 4H), 7,12 (с, 1H), 7,07-7,11 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,93 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H). MС (ESI+) m/z 356,2 (M+H)+.
105. N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетамид
В помещаемую в микроволновую печь склянку емкостью 4 мл загружали магнитную мешалку, раствор соединения примера 18B (40 мг, 0,22 ммоль) в диоксане (1 мл), раствор мономера N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамида (87 мг, 1,5 эквивалента, 0,34 ммоль) в диоксане (1 мл), карбонат цезия (145 мг, 2 эквивалента, 0,44 ммоль) в воде (45 мл) с силикатной смолой (82 мг, 0,1 эквивалент, загрузка 0,27). Раствор помещали в микроволновую систему параллельной двойной модели Anton Parr и давали возможность нагреться при 135°C в течение 30 минут. После завершения неочищенный материал фильтровали, сушили и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) с получением промежуточного соединения N-(4-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)фенил)ацетамида (35 мг, 0,13 ммоль), который затем растворяли в диоксане (1 мл), к которому добавляли избыточное количество 2-феноксифенилбороновой кислоты (45 мг, 1,6 эквивалента, 0,20 ммоль) в диоксане, карбонат цезия (41 мг, 1 эквивалент, 0,12 ммоль) в воде (0,130 мл) и с силикатной смолой (93 мг, 0,2 эквивалента, загрузка 0,27). Этот раствор снова помещали в микроволновую систему параллельной двойной модели Anton Parr и давали возможность нагреться при 135°C в течение 30 минут. После завершения, неочищенный материал фильтровали, сушили и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,58 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,48-7,32 (м, 3H), 7,25-7,16 (м, 3H), 7,06 (т, J=7,9 Гц, 3H), 6,89 (с, 1H), 6,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,06 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
106. N-{3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетамид
Соединение примера 106 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,65-7,52 (м, 2H), 7,47 (с, 1H), 7,40-7,28 (м, 1H), 7,22 (дд, J=11,0, 4,5 Гц, 3H), 7,15 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,06 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,72 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,42-6,29 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 1,99 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
107. 5-(4-этокси-3-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 107 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-этокси-3-фторфенилбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,60 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,44-7,31 (м, 1H), 7,24 (дд, J=15,9, 8,1 Гц, 3H), 7,13-6,96 (м, 2H), 6,96-6,80 (м, 3H), 6,64 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=25,2, 7,7 Гц, 2H), 4,10 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,70-3,69 (м, 3H), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
108. N,N-диметил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 108 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(диметилкарбамоил)фенилбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,68-7,51 (м, 1H), 7,42-7,33 (м, 1H), 7,33-7,24 (м, 3H), 7,24-7,17 (м, 4H), 7,08 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,59-6,46 (м, 1H), 6,39-6,26 (м, 2H), 3,75 (д, J=9,9 Гц, 3H), 2,98 (с, 3H), 2,90 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
109. N,N-диметил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 109 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 3-(диметилкарбамоил)фенилбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,60 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,44-7,32 (м, 2H), 7,32-7,18 (м, 3H), 7,10 (дд, J=18,1, 10,7 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,72 (д, J=2,4 Гц, 3H), 2,54 (дд, J=9,3, 7,5 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
110. 2-метил-5-[3-(2-метилпропокси)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 110 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 3-изобутоксифенилбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,59 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,44-7,29 (м, 1H), 7,29-7,12 (м, 4H), 7,07 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,00-6,84 (м, 2H), 6,74 (т, J=12,2 Гц, 1H), 6,68-6,59 (м, 1H), 6,55 (т, J=9,7 Гц, 1H), 6,44-6,27 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,42 (д, J=6,6 Гц, 2H), 1,81 (тд, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 0,91-0,81 (м, 6H). МС (ESI+) m/z 427 (M+H)+.
111. 5-[3-фтор-4-(пропан-2-илокси)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 111 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 3-фтор-4-изопропоксифенилбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,66-7,56 (м, 1H), 7,49-7,33 (м, 1H), 7,31-7,15 (м, 3H), 7,14-6,86 (м, 6H), 6,60 (т, J=8,3 Гц, 1H), 6,42-6,32 (м, 2H), 4,71-4,55 (м, 1H), 3,73 (д, J=10,4 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
112. 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензолсульфонамид
Соединение примера 112 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-сульфамоилфенилбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,72-7,59 (м, 3H), 7,49-7,30 (м, 3H), 7,32-7,19 (м, 4H), 7,18-7,05 (м, 1H), 7,06-6,91 (м, 1H), 6,53 (дд, J=8,2, 0,6 Гц, 1H), 6,32-6,17 (м, 2H), 3,73 (д, J=10,4 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 434 (M+H)+.
113. 5-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 113 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая l-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,58-7,40 (м, 3H), 7,35-7,27 (м, 3H), 7,26-7,22 (м, 1H), 7,22-7,10 (м, 4H), 7,10-7,00 (м, 2H), 6,70-6,56 (м, 1H), 6,44-6,28 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 3,66 (с, 3H),MС (ESI+) m/z 435 (M+H)+.
114. N-циклопропил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 114 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(циклопропилкарбамоил)фенилбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,72-7,51 (м, 3H), 7,42-7,30 (м, 1H), 7,23 (дт, J=10,8, 4,5 Гц, 3H), 7,06 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=6,2 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,94-2,74 (м, 1H), 0,84-0,66 (м, 2H), 0,63-0,45 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 438 (M+H)+.
115. 5-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 115 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,54 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,43-7,27 (м, 3H), 7,27-7,08 (м, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,57 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 2H), 3,72-3,71 (м, 3H), 1,72 (с, 6H). МС (ESI+) m/z 373 (M+H)+.
116. 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 116 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,04-7,90 (м, 1H), 7,62 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,47-7,37 (м, 2H), 7,33-7,20 (м, 3H), 7,08 (дд, J=10,6, 4,2 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,80-6,63 (м, 2H), 6,48-6,28 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,71-3,71 (м, 3H). МС (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
117. 5-(4-этоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 117 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-этоксифенилбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,68-7,48 (м, 1H), 7,42-7,27 (м, 1H), 7,28-7,14 (м, 3H), 7,07 (т, J=8,1 Гц, 3H), 6,86 (с, 1H), 6,83-6,72 (м, 2H), 6,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,7 Гц, 2H), 4,01 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 399 (M+H)+.
118. 5-(Изохинолин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 118 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая изохинолин-4-илбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 9,48-9,17 (м, 1H), 8,34-8,22 (м, 1H), 8,22-8,09 (м, 1H), 7,86-7,77 (м, 1H), 7,77-7,64 (м, 2H), 7,63-7,49 (м, 1H), 7,25-7,14 (м, 3H), 7,14-7,08 (м, 1H), 7,08-6,90 (м, 2H), 6,51-6,35 (м, 1H), 6,32-6,09 (м, 2H), 3,80 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 406 (M+H)+.
119. N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}метансульфонамид
Соединение примера 119 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(метилсульфонамидо)фенилбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,63-7,55 (м, 1H), 7,43-7,31 (м, 2H), 7,30-7,19 (м, 2H), 7,19-7,10 (м, 2H), 7,10-7,03 (м, 2H), 7,04 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,63-6,46 (м, 1H), 6,40-6,19 (м, 1H), 3,71 (д, J=3,1 Гц, 3H), 3,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
120. N-{3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}метансульфонамид
Соединение примера 120 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 3-(метилсульфонамидо)фенилбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,57 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,40-7,31 (м, 1H), 7,31-7,21 (м, 4H), 7,18 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,15-7,02 (м, 2H), 6,90 (д, J=5,3 Гц, 2H), 6,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,69 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
121. N-{5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-ил]ацетамид
Соединение примера 121 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 5-ацетамидопиридин-3-илбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,90 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,45-7,34 (м, 1H), 7,34-7,18 (м, 3H), 7,16-7,03 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,64 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,40 (д, J=0,8 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
122. N-метил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамид
Соединение примера 122 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 5-(метилкарбамоил)пиридин-3-илбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,02 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,49-7,34 (м, 1H), 7,33-7,16 (м, 3H), 7,12 (с, 1H), 7,06 (дд, J=10,6, 4,1 Гц, 1H), 6,64-6,52 (м, 1H), 6,38-6,24 (м, 2H), 3,74 (д, J=2,8 Гц, 3H), 2,77 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
123. 2-Метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 123 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 6-изопропоксипиридин-3-илбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,48-7,32 (м, 2H), 7,32-7,17 (м, 3H), 7,08 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,02-6,84 (м, 1H), 6,59 (дд, J=12,5, 4,3 Гц, 2H), 6,52-6,29 (м, 2H), 5,32-5,02 (м, 1H), 3,72 (д, J=1,5 Гц, 3H), 1,28 (д, J=6,2 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
124. 5-(3-ацетил-2-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 124 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 3-ацетил-2-фторфенилбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,74 (дд, J=10,3, 4,5 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,40-7,29 (м, 2H), 7,30-7,17 (м, 4H), 7,14-7,00 (м, 2H), 6,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,24 (д, J=4,5 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 415 (M+H)+.
125. 5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 125 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2,6-диметоксипиридин-3-илбороновой кислотой N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,59-7,45 (м, 1H), 7,37-7,30 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 3H), 7,22-7,15 (м, 1H), 7,09 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=12,5, 4,9 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 2H), 6,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,44 (д, J=6,9 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
126. Метил 2-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензоат
Соединение примера 126 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая метил 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоатом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,77-7,67 (м, 1H), 7,63-7,46 (м, 2H), 7,41-7,32 (м, 1H), 7,33-7,21 (м, 4H), 7,20-7,03 (м, 2H), 6,85 (с, 1H), 6,50-6,44 (м, 1H), 6,43 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,63 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
127. N-метил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 127 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,47-7,32 (м, 1H), 7,27-7,21 (м, 4H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,06 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,42-6,22 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 2,79 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
128. N-метил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 128 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,90-7,76 (м, 1H), 7,71 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,39-7,24 (м, 2H), 7,26-7,14 (м, 4H), 7,09-7,02 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,52 (дд, J=8,2, 0,7 Гц, 1H), 6,31 (дд, J=8,6, 0,9 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,74 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
129. 2-Метил-5-[1-(3-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 129 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая l-изопентил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,57-7,44 (м, 3H), 7,37-7,22 (м, 3H), 7,23-7,08 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 6,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=11,9, 10,8 Гц, 2H), 4,02 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,66 (с, 3H), 1,54 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,42-1,23 (м, 1H), 0,82 (д, J=6,6 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 415 (M+H)+.
130. 2-Метил-6-(2-феноксифенил)-5-[2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 130 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-изопропокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,21-8,03 (м, 1H), 7,63-7,47 (м, 1H), 7,42-7,24 (м, 4H), 7,24-7,15 (м, 1H), 7,15-7,04 (м, 1H), 6,97-6,89 (м, 1H), 6,89-6,80 (м, 1H), 6,66-6,49 (м, 1H), 6,44 (дд, J=8,6, 1,0 Гц, 2H), 5,10-4,80 (м, 1H), 3,71 (т, J=2,2 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,1 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
131. 5-(1,3-бензотиазол-5-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 131 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,72-7,53 (м, 1H), 7,37-7,25 (м, 4H), 6,98 (ддд, J=15,3, 10,8, 4,4 Гц, 3H), 6,90-6,71 (м, 2H), 6,53 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,34-6,01 (м, 2H), 3,75 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
132. 5-(5-ацетил-2-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 132 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая l-(4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этаноном N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,05-7,90 (м, 1H), 7,72 (дд, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,38-7,29 (м, 1H), 7,29-7,17 (м, 4H), 7,14-7,00 (м, 2H), 6,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,40 (с, 1H), 3,76 (с, 3H), 2,34 (д, J=24,6 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 415 (M+H)+.
133. 5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 133 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,57 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,43-7,32 (м, 1H), 7,29-7,20 (м, 3H), 7,09 (дд, J=10,6, 4,1 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,69 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,64-6,54 (м, 3H), 6,44-6,26 (м, 2H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,16 (д, J=2,5 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
134. 5-[3-(1-метоксиэтил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 134 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-(3-(1-метоксиэтил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,59 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,38-7,30 (м, 3H), 7,24-7,16 (м, 3H), 7,07 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,57-6,37 (м, 1H), 6,30 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 1,07 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
135. 5-[4-(1-метоксиэтил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 135 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-(4-(1-метоксиэтил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,61 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,42-7,27 (м, 1H), 7,28-7,18 (м, 4H), 7,18-7,04 (м, 4H), 6,94 (с, 1H), 6,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,24 (д, J=7,7 Гц, 2H), 4,33 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,16 (д, J=11,7 Гц, 3H), 1,33 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
136. 5-(3-этокси-2-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 136 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-(3-этокси-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,53 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,38-7,31 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 2H), 7,19 (дт, J=7,5, 3,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=11,6, 4,3 Гц, 2H), 7,03-6,93 (м, 2H), 6,62-6,52 (м, 2H), 6,50-6,33 (м, 2H), 4,09-3,88 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
137. 5-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 137 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[c][l,2,5]тиадиазолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,99-7,88 (м, 1H), 7,86-7,82 (м, 1H), 7,77-7,59 (м, 1H), 7,50-7,42 (м, 1H), 7,41-7,33 (м, 1H), 7,32-7,26 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,00-6,87 (м, 3H), 6,70-6,52 (м, 1H), 6,30-6,06 (м, 2H), 3,77 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
138. 5-[5-(бензиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 138 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-бензил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,99-7,87 (м, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,55-7,47 (м, 1H), 7,43-7,36 (м, 1H), 7,36-7,28 (м, 2H), 7,28-7,20 (м, 6H), 7,17-7,03 (м, 1H), 6,98-6,85 (м, 2H), 6,74-6,62 (м, 1H), 6,52-6,22 (м, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,71 (д, J=17,5 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
139. 2-Метил-5-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 139 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,58-7,42 (м, 1H), 7,39-7,30 (м, 1H), 7,28-7,18 (м, 3H), 7,16-7,10 (м, 1H), 7,10-7,03 (м, 1H), 6,96-6,89 (м, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,69-6,55 (м, 3H), 6,51-6,31 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,65 (дд, J=13,7, 8,9 Гц, 4H), 2,96-2,73 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
140. 2-Метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 140 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,02-7,91 (м, 1H), 7,60-7,45 (м, 2H), 7,41-7,33 (м, 1H), 7,32-7,16 (м, 3H), 7,13-6,97 (м, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,84-6,76 (м, 1H), 6,75-6,63 (м, 1H), 6,55-6,32 (м, 2H), 4,92 (кв, J=9,0 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 453 (M+H)+.
141. 2-Метил-5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 141 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,59-7,52 (м, 1H), 7,50-7,43 (м, 1H), 7,43-7,33 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,27-7,18 (м, 4H), 7,12-7,02 (м, 1H), 6,93 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,68-6,59 (м, 1H), 6,52-6,42 (м, 2H), 4,30-4,07 (м, 2H), 3,76-3,71 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 3,00-2,81 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
142. 2-Метил-6-(2-феноксифенил)-5-[3-(тиоморфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 142 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая (3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(тиоморфолинo)метаноном N-(4-(4,4,5,5-тетраметил- l,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,54-7,44 (м, 1H), 7,42-7,31 (м, 3H), 7,31-7,23 (м, 3H), 7,23-7,15 (м, 2H), 7,16-7,09 (м, 1H), 7,09-7,00 (м, 2H), 6,97-6,85 (м, 2H), 6,65 (т, J=7,1 Гц, 1H), 6,51 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,61-3,42 (м, 4H), 3,26 (с, 4H). МС (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
143. 5-[5-(циклопентиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 143 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-циклопентил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,04-7,90 (м, 1H), 7,74-7,61 (м, 1H), 7,61-7,48 (м, 1H), 7,46-7,32 (м, 1H), 7,36-7,19 (м, 3H), 7,15-7,04 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,96-6,88 (м, 1H), 6,81-6,64 (м, 1H), 6,59-6,28 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,55-3,40 (м, 1H), 1,95-1,72 (м, 2H), 1,71-1,40 (м, 4H), 1,44-1,21 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 439 (M+H)+.
144. N-циклопропил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамид
Соединение примера 144 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,96-8,76 (м, 1H), 8,56-8,26 (м, 1H), 7,97 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,65-7,48 (м, 1H), 7,48-7,33 (м, 1H), 7,23 (дд, J=10,9, 4,4 Гц, 3H), 7,12-6,93 (м, 2H), 6,77-6,58 (м, 1H), 6,50-6,33 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,97-2,74 (м, 1H), 0,87-0,67 (м, 2H), 0,62-0,46 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 439 (M+H)+.
145. N-циклопентил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамид
Соединение примера 145 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-циклопентил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,00 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,42-7,32 (м, 2H), 7,28-7,17 (м, 3H), 6,98 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,54-6,37 (м, 2H), 4,19 (дд, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 2,07-1,80 (м, 2H), 1,78-1,61 (м, 2H), 1,61-1,38 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
146. N,N-диэтил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензолсульфонамид
Соединение примера 146 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N,N-диэтил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,85-7,70 (м, 1H), 7,60-7,51 (м, 3H), 7,49 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 1H), 7,29-7,18 (м, 3H), 7,16-6,99 (м, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,73-6,59 (м, 1H), 6,50 (дд, J=9,8, 4,2 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 2,94 (кв, J=7,1 Гц, 4H), 0,99 (т, J=7,1 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 490 (M+H)+.
147. 2-Метил-5-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 147 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая морфолинo(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метаноном N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,57-7,47 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,30-7,26 (м, 2H), 7,26-7,19 (м, 5H), 7,15-7,00 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,62 (дд, J=8,3, 5,2 Гц, 1H), 6,49-6,40 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,65-3,55 (м, 4H), 3,51-3,35 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
148. N-циклогексил-N-метил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 148 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-циклогексил-N-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,56-7,43 (м, 1H), 7,36 (дд, J=9,2, 5,7 Гц, 1H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,27-7,21 (м, 2H), 7,20-7,12 (м, 1H), 7,12-7,02 (м, 2H), 6,88 (с, 1H), 6,62 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,52 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H), 2,58-2,43 (м, 1H), 1,87-1,65 (м, 2H), 1,64-1,33 (м, 4H), 1,26-0,76 (м, 3H). МС (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
149. 2-метил-5-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 149 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,64-7,39 (м, 1H), 7,39-7,30 (м, 1H), 7,25-7,13 (м, 4H), 7,09-6,96 (м, 3H), 6,80-6,72 (м, 3H), 6,69-6,56 (м, 1H), 6,51-6,32 (м, 2H), 3,77-3,70 (м, 4H), 3,70-3,62 (с, 3H), 3,19-3,03 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
150. N-[3-(диметиламино)пропил]-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 150 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-(3-(диметиламино)пропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,75-7,63 (м, 2H), 7,58-7,45 (м, 1H), 7,42-7,30 (м, 1H), 7,30-7,15 (м, 5H), 7,08-6,98 (м, 1H), 6,96-6,82 (м, 1H), 6,69-6,60 (м, 1H), 6,55-6,43 (м, 2H), 3,78-3,65 (м, 3H), 3,45-3,32 (м, 2H), 3,17-3,06 (м, 2H), 2,81 (с, 6H), 2,06-1,79 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 483 (M+H)+.
151. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 151 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,98-7,86 (м, 1H), 7,59-7,46 (м, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,36-7,29 (м, 1H), 7,28-7,16 (м, 3H), 7,12-6,97 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,81-6,66 (м, 2H), 6,59-6,42 (м, 2H), 3,77-3,70 (м, 4H), 3,67 (с, 3H), 3,23-3,12 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
152. 3-фтор-N,N-диметил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 152 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 3-фтор-N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,64-7,46 (м, 1H), 7,42-7,31 (м, 1H), 7,28-7,21 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 2H), 7,14-7,04 (м, 2H), 6,96 (дд, J=4,3, 3,0 Гц, 2H), 6,75-6,64 (м, 1H), 6,54 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,90-2,64 (м, 6H). МС (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
153. 2-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 153 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,01-7,81 (м, 1H), 7,64-7,49 (м, 1H), 7,43-7,31 (м, 1H), 7,27-7,14 (м, 3H), 7,11-7,02 (м, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,81-6,65 (м, 1H), 6,55-6,41 (м, 4H), 3,71 (с, 3H), 3,63-3,55 (м, 4H), 3,25 (с, 4H). МС (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
154. 2-метил-5-{3-[(4-метилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 154 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая (4-метилпиперидин-1-ил)(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метаноном N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,52-7,46 (м, 1H), 7,39-7,30 (м, 2H), 7,30-7,25 (м, 2H), 7,25-7,21 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 1H), 7,10-7,01 (м, 2H), 6,89 (с, 1H), 6,66-6,59 (м, 1H), 6,55-6,46 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,88-2,67 (м, 2H), 1,66-1,48 (м, 2H), 0,98-0,78 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
155. 2-фтор-N,N-диметил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 155 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-фтор-N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,54-7,46 (м, 1H), 7,40-7,33 (м, 1H), 7,33-7,27 (м, 1H), 7,28-7,23 (м, 2H), 7,23-7,18 (м, 1H), 7,18-7,12 (м, 1H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,93-6,87 (м, 1H), 6,74-6,66 (м, 1H), 6,63-6,54 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,09-2,81 (м, 3H), 2,78-2,55 (м, 3H). МС (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
156. 2-Метил-6-(2-феноксифенил)-5-[3-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 156 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая l-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилсульфонил)пирролидином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,86-7,68 (м, 1H), 7,66-7,44 (м, 4H), 7,44-7,29 (м, 1H), 7,30-7,15 (м, 3H), 7,13-6,97 (м, 1H), 6,99-6,89 (м, 1H), 6,72-6,61 (м, 1H), 6,57-6,40 (м, 2H), 3,71 (д, J=4,0 Гц, 3H), 3,07-2,78 (м, 4H), 1,71-1,47 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 488 (M+H)+.
157. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[3-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 157 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая пиперидин-1-ил(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метаноном N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,53-7,46 (м, 1H), 7,40-7,31 (м, 3H), 7,31-7,25 (м, 2H), 7,25-7,15 (м, 3H), 7,11-7,01 (м, 2H), 6,89 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,67-6,57 (м, 1H), 6,55-6,43 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,25-3,18 (м, 4H), 1,73-1,46 (м, 2H), 1,48-1,23 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
158. N,N-диэтил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 158 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N,N-диэтил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,55-7,45 (м, 1H), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,30-7,18 (м, 7H), 7,12-7,00 (м, 1H), 6,96-6,80 (м, 1H), 6,71-6,59 (м, 1H), 6,47 (с, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,35-3,29 (м, 4H), 1,21-0,92 (м, 6H). МС (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
159. N-метил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензолсульфонамид
Соединение примера 159 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,75-7,61 (м, 2H), 7,58-7,47 (м, 1H), 7,40-7,32 (м, 3H), 7,27-7,15 (м, 3H), 7,12-6,98 (м, 1H), 6,96-6,84 (м, 1H), 6,65-6,58 (м, 1H), 6,46-6,35 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,47-2,44 (м, 3H). МС (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
160. N,N-диэтил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 160 получали в соответствии с процедурой с получением соединения примера 105, замещая N,N-диэтил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,48 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 4H), 7,29-7,20 (м, 3H), 7,17 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,03-6,92 (м, 1H), 6,98-6,86 (м, 2H), 6,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,14 (с, 4H), 0,98 (т, J=6,9 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
161. 2-Метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 161 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,62-7,43 (м, 1H), 7,41-7,29 (м, 1H), 7,28-7,14 (м, 3H), 7,04 (дд, J=8,0, 5,8 Гц, 3H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,31 (д, J=20,1 Гц, 8H), 2,88 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 453 (M+H)+.
162. 2-Метил-5-(6-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}пиридин-3-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 162 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-(2-морфолинoэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,57-7,45 (м, 1H), 7,45-7,31 (м, 1H), 7,27-7,16 (м, 4H), 7,06 (тд, J=7,2, 3,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,62-6,51 (м, 2H), 6,51-6,39 (м, 1H), 3,86-3,76 (м, 4H), 3,66 (с, 3H), 3,63 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,27 (дд, J=6,8, 3,6 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
163. N-[3-(диметиламино)пропил]-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 163 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-(3-(диметиламино)пропил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,89-7,76 (м, 1H), 7,71-7,65 (м, 1H), 7,57-7,43 (м, 1H), 7,39-7,30 (м, 2H), 7,29-7,17 (м, 4H), 7,09-7,00 (м, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,68-6,55 (м, 1H), 6,54-6,32 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,35-3,27 (м, 2H), 3,13-2,99 (м, 2H), 2,52 (дт, J=3,6, 1,8 Гц, 6H), 2,01-1,81 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 483 (M+H)+.
164. 5-[6-(бензиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 164 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-бензил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,70 (т, J=12,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,44-7,35 (м, 1H), 7,37-7,30 (м, 5H), 7,30-7,17 (м, 4H), 7,05 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,81-6,68 (м, 1H), 6,62 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 4,51 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,70 (д, J=21,2 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
165. N-(2-цианоэтил)-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 165 получали в соответствии с процедурой с получением соединения примера 105, замещая N-(2-цианоэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,75-7,63 (м, 2H), 7,61-7,46 (м, 1H), 7,43-7,31 (м, 1H), 7,30-7,15 (м, 5H), 7,13-6,95 (м, 1H), 6,89 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,75-6,53 (м, 1H), 6,53-6,27 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,58-3,42 (м, 2H), 2,76 (т, J=6,5 Гц, 2H) МС (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
166. 2-метил-5-[5-метил-6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 166 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,94-7,77 (м, 1H), 7,66-7,49 (м, 1H), 7,49-7,33 (м, 1H), 7,29-7,16 (м, 5H), 7,14-7,02 (м, 1H), 6,89 (д, J=3,7 Гц, 1H), 6,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,54-6,35 (м, 2H), 3,74-3,70 (м, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,17-3,00 (м, 4H), 2,04 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
167. N,N-диэтил-3-фтор-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 167 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N,N-диэтил-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,55-7,47 (м, 1H), 7,43-7,31 (м, 1H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,19 (тт, J=7,2, 2,4 Гц, 1H), 7,15-7,10 (м, 1H), 7,10-7,03 (м, 2H), 6,95 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,72-6,64 (м, 1H), 6,61-6,52 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,24-3,04 (м, 4H), 1,21-0,82 (м, 6H). МС (ESI+) m/z 472 (M+H)+.
168. N-трет-бутил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 168 получали в соответствии с процедурой с получением соединения примера 105, замещая N-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,71-7,59 (м, 2H), 7,57-7,47 (м, 1H), 7,44-7,27 (м, 1H), 7,20 (т, J=7,7 Гц, 5H), 7,07-6,98 (м, 1H), 6,89-6,80 (м, 1H), 6,71-6,56 (м, 1H), 6,53-6,25 (м, 2H), 3,69 (с, 3H), 1,39 (с, 9H). МС (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
169. N-циклопентил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 169 получали в соответствии с процедурой с получением соединения примера 105, замещая N-циклопентил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,69 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,44-7,28 (м, 1H), 7,20 (дд, J=11,6, 5,3 Гц, 5H), 7,04 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,8 Гц, 2H), 4,37-4,08 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 1,90 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 2H), 1,65 (д, J=40,3 Гц, 2H), 1,60-1,37 (м, 4H) МС (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
170. 4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-N-(2-метилпропил)бензамид
Соединение примера 170 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-изобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,77-7,60 (м, 2H), 7,56-7,48 (м, 1H), 7,39-7,30 (м, 1H), 7,27-7,13 (м, 5H), 7,13-6,96 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,66 (дд, J=11,3, 4,7 Гц, 1H), 6,52-6,32 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,11 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,05-1,74 (м, 1H), 0,90 (д, J=6,7 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
171. N-(3-метоксипропил)-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 171 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-(3-метоксипропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,67 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,43-7,30 (м, 1H), 7,32-7,17 (м, 5H), 7,04 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,65 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,8 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,40 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,32 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,25 (с, 3H), 1,78 (п, J=6,6 Гц, 2H). МС (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
172. 2-метил-5-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 172 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,66 (с, 1H), 7,56-7,39 (м, 2H), 7,35-7,21 (м, 3H), 7,14 (с, 1H), 7,07 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,68-6,53 (м, 2H), 4,45 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,86-3,74 (м, 4H), 3,62 (с, 3H), 3,50 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,18 (дд, J=9,3, 4,3 Гц, 4H). МС (ESI+) m/z 458 (M+H)+.
173. N-(2-метоксиэтил)-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 173 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,68 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,41-7,28 (м, 1H), 7,26-7,14 (м, 5H), 7,04 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,65 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,44 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,54-3,40 (м, 4H), 3,29 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
174. 2-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 174 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,02 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,45-7,32 (м, 1H), 7,23 (кв, J=8,3 Гц, 3H), 7,08 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,53-6,42 (м, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,26-3,24 (м, 4H), 3,20 (с, 4H), 2,84 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
175. 2-метил-5-[3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 175 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая морфолинo(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метаноном N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,51 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,44-7,29 (м, 4H), 7,26-7,19 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,06 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,50 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,55-3,44 (м, 4H), 3,27 (с, 4H). МС (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
176. 2-метил-5-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 176 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-метил-5-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,98-7,85 (м, 1H), 7,73-7,64 (м, 1H), 7,59-7,52 (м, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,39-7,29 (м, 3H), 7,28-7,12 (м, 4H), 7,03-6,90 (м, 2H), 6,64 (дд, J=13,1, 8,2 Гц, 1H), 6,47 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,71 (д, J=8,3 Гц, 3H), 2,53 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 437 (M+H)+.
177. N-циклопропил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 177 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-циклопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,85-7,73 (м, 1H), 7,66 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,39-7,26 (м, 2H), 7,26-7,13 (м, 4H), 7,04 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,52-6,27 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 2,92-2,75 (м, 1H), 0,78-0,61 (м, 2H), 0,60-0,44 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 438 (M+H)+.
178. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 178 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая l-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилсульфонил)пирролидином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,74-7,58 (м, 2H), 7,52 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,44-7,29 (м, 3H), 7,27-7,16 (м, 3H), 7,06 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,49 (д, J=7,8 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,14 (т, J=6,8 Гц, 4H), 1,80-1,56 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 488 (M+H)+.
179. 2-метил-5-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 179 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,44-7,35 (м, 1H), 7,32 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,24 (ддд, J=11,6, 6,2, 3,0 Гц, 3H), 7,05 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,52 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,69 (с, J=4,0 Гц, 3H), 3,68 (д, J=1,8 Гц, 4H), 3,56-3,37 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
180. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 180 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 1-изопропил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,50 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 1H), 7,26-7,15 (м, 4H), 7,05 (т, J=7,4 Гц, 3H), 6,86 (т, J=13,8 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,8 Гц, 2H), 3,68 (д, J=4,7 Гц, 4H), 3,53 (дт, J=13,2, 6,5 Гц, 4H), 3,33 (с, 2H), 3,20 (с, 2H), 1,32 (д, J=6,6 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
181. N,N-диэтил-2-фтор-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 181 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N,N-диэтил-2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,53-7,45 (м, 1H), 7,39-7,29 (м, 3H), 7,29-7,22 (м, 2H), 7,22-7,13 (м, 2H), 7,06 (дд, J=14,2, 6,8 Гц, 1H), 7,04-6,98 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,38 (с, 2H), 2,91 (с, 2H), 1,07 (с, 3H), 0,88 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 472 (M+H)+.
182. N-бензил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 182 получали в соответствии с процедурой с получением соединения примера 105, замещая N-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,73 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,53 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,38-7,30 (м, 4H), 7,29-7,13 (м, 6H), 7,02 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,64 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,7 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,70 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 488 (M+H)+.
183. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 183 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая пирролидин-1-ил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метаноном N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,52 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,41-7,28 (м, 3H), 7,25-7,14 (м, 5H), 7,06 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,61 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,40 (с, 4H), 1,85 (т, J=6,7 Гц, 4H). МС (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
184. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 184 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-(пиперидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,82 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,56-7,45 (м, 1H), 7,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,31-7,16 (м, 4H), 7,05 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,72 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,65 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,63-3,40 (м, 4H), 1,63 (д, J=5,1 Гц, 2H), 1,56 (д, J=5,3 Гц, 4H). МС (ESI+) m/z 439 (M+H)+.
185. N-циклогексил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 185 получали в соответствии с процедурой с получением соединения примера 105, замещая N-циклогексил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,68 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,40-7,29 (м, 1H), 7,29-7,15 (м, 5H), 7,04 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,75 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 1,91-1,69 (м, 4H), 1,60 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,42-1,26 (м, 4H), 1,16 (д, J=8,0 Гц, 1H). МС (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
186. N-[2-(диметиламино)этил]-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 186 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-(2-(диметиламино)этил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,51 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,40-7,29 (м, 2H), 7,29-7,14 (м, 4H), 7,04 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,63 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,8 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,57 (дт, J=23,4, 5,9 Гц, 2H), 3,27 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,56-2,40 (м, 5H). МС (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
187. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-{4-[(фениламино)метил]фенил}пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 187 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)анилином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,49 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,39-7,26 (м, 1H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,21-7,13 (м, 3H), 7,12-7,00 (м, 5H), 6,82 (с, 1H), 6,58 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 4H), 6,42 (т, J=11,7 Гц, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,70 (д, J=8,9 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 460 (M+H)+.
188. 2-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 188 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,17 (с, 2H), 7,57 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,43 (тд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=15,8, 8,1 Гц, 3H), 7,06 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,98 (с, 4H), 3,67 (с, 3H), 3,26 (с, 4H), 2,87 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
189. Метил {4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетат
Соединение примера 189 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая метил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетатом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,61 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 1H), 7,22 (т, J=7,6 Гц, 3H), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,13-7,03 (м, 3H), 6,92 (с, 1H), 6,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,28-6,15 (м, 2H), 3,73 (д, J=2,8 Гц, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,64 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 427 (M+H)+.
190. 5-(5-этоксипиридин-3-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 190 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 3-этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,26 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,45-7,35 (м, 1H), 7,33-7,16 (м, 4H), 7,14-7,04 (м, 2H), 6,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,40-6,31 (м, 2H), 3,83 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H), 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 400 (M+H)+.
191. 2-метил-5-[4-(метиламино)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 191 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,55 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,40-7,30 (м, 1H), 7,22 (дд, J=15,1, 7,8 Гц, 3H), 7,11-7,00 (м, 1H), 6,93 (т, J=19,3 Гц, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,66-6,51 (м, 3H), 6,50-6,31 (м, 2H), 3,69 (д, J=9,5 Гц, 3H), 2,71 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 384 (M+H)+.
192. 5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 192 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,04 (с, 2H), 7,70-7,57 (м, 1H), 7,44 (дт, J=31,2, 11,8 Гц, 1H), 7,36-7,30 (м, 1H), 7,25 (дд, J=22,7, 15,2 Гц, 2H), 7,12-7,05 (м, 1H), 6,97 (д, J=10,5 Гц, 1H), 6,78 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,57-6,41 (м, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,08 (с, 6H). МС (ESI+) m/z 400 (M+H)+.
193. {3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетонитрил
Соединение примера 193 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетонитрилом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,60 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=10,6, 4,8 Гц, 2H), 7,36 (дд, J=10,6, 4,8 Гц, 2H), 7,32-7,15 (м, 5H), 7,30-7,17 (м, 5H), 7,14-7,01 (м, 2H), 7,11-7,02 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,35-6,32 (м, 2H), 6,41-6,20 (м, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,73-3,73 (м, 3H). МС (ESI+) m/z 394 (M+H)+.
194. 2-метил-5-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 194 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 1-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирролом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,54 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 1H), 7,27 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,22 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=4,5, 2,6 Гц, 2H), 6,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,7 Гц, 2H), 5,95 (дд, J=3,6, 2,8 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=3,7, 1,7 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,28 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 358 (M+H)+.
195. 2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-(пиридин-3-ил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 195 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,73-8,64 (м, 1H), 8,54 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,96-7,79 (м, 1H), 7,66 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,0, 5,2 Гц, 1H), 7,47-7,34 (м, 1H), 7,34-7,19 (м, 3H), 7,12-7,03 (м, 1H), 6,61 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,44-6,29 (м, 2H), 3,75 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 356 (M+H)+.
196. 2-метил-5-(6-метилпиридин-3-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 196 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,51 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,92 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,44 (тд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,35-7,20 (м, 3H), 7,14 (с, 1H), 7,09 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,52-6,37 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,61 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
197. 5-(3-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 197 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-(3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,60 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,42-7,32 (м, 1H), 7,28-7,15 (м, 4H), 7,15-7,03 (м, 1H), 7,00-6,85 (м, 2H), 6,75 (т, J=10,4 Гц, 1H), 6,69-6,61 (м, 1H), 6,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,44-6,21 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,50 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 385 (M+H)+.
198. 2-метил-5-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 198 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,63 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,50-7,42 (м, 1H), 7,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,33-7,23 (м, 3H), 7,08 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,81 (дд, J=18,5, 5,1 Гц, 2H), 6,58-6,44 (м, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,55 (т, J=4,2 Гц, 2H), 3,07 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 403 (M+H)+.
199. 5-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 199 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,63 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,48-7,34 (м, 1H), 7,31-7,17 (м, 3H), 7,10 (dt, J=14,6, 7,9 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,82-6,72 (м, 2H), 6,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,51-6,34 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,45 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 403 (M+H)+.
200. 5-(2-аминопиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 200 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,75 (дд, J=8,9, 3,5 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 1H), 7,50-7,40 (м, 1H), 7,37-7,25 (м, 3H), 7,14-7,07 (м, 2H), 6,83-6,76 (м, 1H), 6,76-6,71 (м, 1H), 6,64-6,52 (м, 3H), 3,74 (д, J=1,6 Гц, 5H). МС (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
201. 5-(3-ацетилфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 201 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этаноном N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,99-7,83 (м, 1H), 7,74-7,60 (м, 2H), 7,47-7,39 (м, 2H), 7,36 (тд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=7,5, 0,7 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=10,7, 5,2 Гц, 2H), 7,10-6,99 (м, 2H), 6,57 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,28 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,74 (д, J=9,2 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 397 (M+H)+.
202. N-этил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамид
Соединение примера 202 получали в соответствии с процедурой с получением соединения примера 105, замещая N-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан- 2-ил)бензамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (дт, J=9,5, 4,7 Гц, 1H), 7,38 (ддд, J=9,1, 6,7, 1,8 Гц, 1H), 7,26-7,18 (м, 4H), 7,13-7,03 (м, 1H), 6,97 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,41-6,21 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,29 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
203. 5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 203 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,60 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,47-7,36 (м, 1H), 7,25 (ддд, J=15,1, 11,1, 8,0 Гц, 3H), 7,06 (дт, J=17,8, 8,3 Гц, 2H), 6,99-6,86 (м, 3H), 6,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,43-6,30 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,71 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 403 (M+H)+.
204. 5-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 204 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,62-7,53 (м, 1H), 7,48-7,35 (м, 1H), 7,32-7,24 (м, 4H), 7,10 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 6,77-6,69 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,49-6,31 (м, 3H), 3,71 (д, J=2,0 Гц, 3H), 3,59 (д, J=9,4 Гц, 3H), 1,83 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 373 (M+H)+.
205. 2-метил-5-(2-метилпиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 205 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,62-8,45 (м, 1H), 7,83-7,62 (м, 1H), 7,57-7,49 (м, 1H), 7,48-7,38 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 3H), 7,18-7,07 (м, 2H), 6,73-6,66 (м, 1H), 6,49-6,33 (м, 2H), 3,79-3,74 (м, 3H), 2,40 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
206. 2-метил-5-[1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 206 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая l-изобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,65-7,44 (м, 3H), 7,40-7,21 (м, 3H), 7,11 (дд, J=13,6, 6,2 Гц, 2H), 7,02 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,77 (т, J=9,9 Гц, 1H), 6,66-6,51 (м, 2H), 3,81 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H), 2,09-1,88 (м, 1H), 0,76 (д, J=6,7 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 401 (M+H)+.
207. 2-метил-5-(4-метилпиридин-3-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 207 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,54 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,69-7,51 (м, 2H), 7,39-7,28 (м, 3H), 7,20 (дд, J=18,3, 10,8 Гц, 1H), 7,16-7,08 (м, 2H), 6,56 (дд, J=12,3, 8,1 Гц, 3H), 3,76 (д, J=7,5 Гц, 3H), 2,19 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
208. 2-метил-5-(1-метил-1H-индол-5-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 208 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,58 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,38-7,18 (м, 4H), 7,15-7,03 (м, 2H), 7,03-6,94 (м, 1H), 6,95-6,87 (м, 1H), 6,55 (дд, J=21,5, 8,2 Гц, 1H), 6,39-6,28 (м, 1H), 6,28-6,17 (м, 1H), 3,81-3,74 (м, 3H), 3,71 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 408 (M+H)+.
209. 5-[3-(диметиламино)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 209 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N,N-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,60 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,44-7,30 (м, 1H), 7,27-7,13 (м, 4H), 7,07 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=12,7 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 6,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,34-6,15 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 2,70 (с, 6H). МС (ESI+) m/z 398 (M+H)+.
210. 5-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 210 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 2-(2-фтор-5-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,63-7,46 (м, 1H), 7,43-7,31 (м, 1H), 7,31-7,24 (м, 2H), 7,19 (дд, J=11,6, 4,1 Гц, 1H), 7,10 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,04 (т, J=9,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,94-6,84 (м, 1H), 6,69-6,54 (м, 2H), 6,46 (дд, J=9,4, 8,5 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,47 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 403 (M+H)+.
211. 2-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 211 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилфуран-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,61-7,42 (м, 2H), 7,37-7,21 (м, 3H), 7,11 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,84-6,65 (м, 2H), 6,26-6,10 (м, 1H), 5,72 (д, J=3,4 Гц, 1H), 3,63 (с, 3H), 2,27 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
212. 5-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 212 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,62-7,56 (м, 1H), 7,57-7,45 (м, 2H), 7,35-7,21 (м, 3H), 7,19-7,02 (м, 2H), 7,04-6,93 (м, 2H), 6,79-6,66 (м, 1H), 6,56-6,30 (м, 2H), 4,15-3,97 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 1,28 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 373 (M+H)+.
213. 5-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 213 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,37-8,24 (м, 2H), 7,55 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,48-7,27 (м, 4H), 7,27-7,08 (м, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,48 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
214. 2-метил-5-(1-метил-1H-индол-2-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 214 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая 1-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индолом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 7,74-7,56 (м, 1H), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,42-7,33 (м, 1H), 7,28-7,19 (м, 2H), 7,12-7,05 (м, 1H), 7,03-6,92 (м, 3H), 6,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,25-6,11 (м, 2H), 6,07 (с, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,34 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 408 (M+H)+.
215. N,N-диметил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамид
Соединение примера 215 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинамидом N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,70-7,59 (м, 3H), 7,43-7,33 (м, 1H), 7,27 (тд, J=7,5, 2,7 Гц, 4H), 7,16-7,03 (м, 3H), 6,57 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,46-6,30 (м, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,05 (д, J=124,7 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 427 (M+H)+.
216. 5-[5-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
Соединение примера 216 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 105, замещая N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амином N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6/D2O) δ 8,06 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,73-7,65 (м, 1H), 7,55-7,43 (м, 1H), 7,32 (т, J=6,3 Гц, 1H), 7,31-7,24 (м, 3H), 7,21 (с, 1H), 7,15-7,01 (м, 1H), 6,76 (дд, J=9,6, 5,6 Гц, 1H), 6,45-6,27 (м, 2H), 3,76 (д, J=3,2 Гц, 3H), 2,79 (с, 6H). МС (ESI+) m/z 399 (M+H)+.
217. 5-бутил-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
217A. 5-бутил-6-хлор-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Смесь соединения примера 18B (0,537 г, 3 ммоль), (E)-этил 3-(трибутилстаннил)акрилата (1,226 г, 3,15 ммоль) и тетракис (0,173 г, 0,150 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом в гексанах с получением 0,15 г (25%) указанного в заголовке соединения.
217B. 5-бутил-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 217B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 217A соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,32-7,50 (м, 4H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,11 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,77 (с, 1H), 3,57 (с, 3H), 2,23-2,26 (м, 2H), 1,33-1,38 (м, 2H), 0,72 (т, J=7,32 Гц, 3H). МС (DCI+) m/z 355,2 (M+H)+.
218. Метил 1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилат
218A. Метил 3-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилат. Метил 3,6-дихлорпиридазин-4-карбоксилат (12 г, 58,0 ммоль) в уксусной кислоте (45 мл) нагревали при 130°C в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (10 г), которое содержало 45% целевого продукта. Неочищенный продукт использовали непосредственно для следующей стадии.
218B. Метил 3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилат. Соединение примера 218B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1A, замещая соединением примера 218A 6-хлорпиридазин-3(2H)-он с получением указанного в заголовке соединения.
218C. Метил 1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилат. Соединение примера 218C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 218B соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,56 (дд, J=7,63, 1,83 Гц, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,33-7,38 (м, 2H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,13 (т, J=7,48 Гц, 1H), 6,87-6,89 (м, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,63 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 337,1 (M+H)+.
219. Метил (2E)-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]проп-2-еноат
219A. (E)-этил 3-(3-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)акрилат. Соединение примера 219A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая соединением примера 18B соединение примера 1A и замещая (E)-этил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)акрилатом 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
219B. Метил (2E)-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]проп-2-еноат. Соединение примера 219B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 219A соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,44-7,53 (м, 3H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,11-7,15 (м, 2H), 6,89-6,92 (м, 3H), 6,73 (д, J=16,17 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,67 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 363,1 (M+H)+.
220. Метил 3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пропаноат
Соединение примера 220 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 10, замещая соединением примера 219B соединение примера 9B с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,46-7,50 (м, 1H), 7,43 (дд, J=7,48, 1,68 Гц, 1H), 7,34-7,37 (м, 2H), 7,26 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,48 Гц, 1H), 6,93-6,97 (м, 3H), 6,80 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 2,55-2,63 (m 4H). МС (DCI+) m/z 365,1 (M+H)+.
221. 5-ацетил-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он
221A. 6-хлор-5-(1-этоксивинил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 218C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 217A, замещая трибутил(1-этоксивинил)станнаном (E)-этил 3-(трибутилстаннил)акрилат с получением указанного в заголовке соединения.
221B. 5-(1-этоксивинил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 221B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 221A соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения.
221C. 5-ацетил-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2H)-он. Соединение примера 221B (0,11 г, 0,316 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1,0N HCl (1,3 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение одного часа. Растворитель удаляли и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,085 г (84%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,54 (дд, J=7,63, 1,83 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 4H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,16 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,90 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,75 (д, J=8,24 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 2,41 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 321,0 (M+H)+.
222. 6-(2-бензилфенил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Смесь 2-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфоната (0,232 г, 0,694 ммоль), 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,182 г, 0,833 ммоль), фторида цезия (0,211, 1,39 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,025 г, 0,035 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали при 75°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент 10-50% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,29-7,46 (м, 5H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,07-7,15 (м, 1H), 6,94-7,00 (м, 2H), 6,89 (д, J=9,49 Гц, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,65 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 277,3 (M+H)+.
223. 1-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-он
Соединение примера 223 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая 5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-оном соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,91 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=9,31, 2,59 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=7,63, 1,83 Гц, 1H), 7,232-7,37 (м, 3H), 7,23-7,27 (м, 1H), 7,08 (т, J=7,48 Гц, 1H), 6,92-6,98 (м, 3H), 3,44(с, 3H). МС (DCI+) m/z 278,1 (M+H)+.
224. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4- феноксифенил]метансульфонамид
Смесь 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[l,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиридин-2-она (Synchem Inc. 0,056 г, 0,24 ммоль), продукта из соединения примера 261C (0,068 г, 0,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,012 г, 0,01 ммоль) и карбоната натрия 2M (0,2 мл, 0,40 ммоль) в толуоле (1 мл), этаноле (0,25 мл) и воде (0,5 мл) нагревали микроволновым облучением при 110°C в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через нейлоновый фильтровальный диск с размером пор 0,45 мкм для удаления твердых веществ и фильтрат распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой отделяли и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение (0,028 г, 37%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,73 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,38 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=9,52, 2,78 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,26 (д, J=2,78 Гц, 1H), 7,16-7,22 (м, 1H), 7,05 (т, J=7,34 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,73 Гц, 1H), 6,90 (д, J=7,93 Гц, 2H), 6,35-6,40 (м, 1H), 3,44 (с, 3H), 3,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
225. Метил {[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]сульфамоил}ацетат
225A. 5-(2-фтор-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 225A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая 5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-оном соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения.
225B. 1-метил-5-(5-нитро-2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-он. Соединение примера 225B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая соединением примера 225A соединение примера 9A с получением указанного в заголовке соединения.
225C. 5-(5-амино-2-феноксифенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 225B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 10, замещая соединением примера 225B соединение примера 9B с получением указанного в заголовке соединения.
225D. Метил {[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]сульфамоил}ацетат. Смесь соединения из примера 225C (0,04 г, 0,137 ммоль), 2,2,2-трифторэтансульфонил хлорида (0,062 г, 0,342 ммоль) и триэтиламина (0,055 г, 0,4 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли и остаток брали в диоксан (1 мл), метанол (1 мл) и 1,0N NaOH (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 часа. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали 10% HCl и дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,026 г (19%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 10,18 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=9,31, 2,59 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 3H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,59 Гц, 1H), 7,06 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,93 Гц, 2H), 6,39 (д, J=9,46 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,44 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 429,1 (M+H)+.
226. {[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]сульфамоил}уксусная кислота
Соединение примера 226 получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 225D. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 10,06 (с, 1H), 7,87 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=9,31, 2,59 Гц, 1H), 7,29-7,34 (м, 3H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,59 Гц, 1H), 7,06 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,93 Гц, 2H), 6,39 (д, J=9,46 Гц, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,44 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 415,0 (M+H)+.
227. 1-метил-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]-1H-имидазол-4-сульфонамид
Продукт из соединения примера 225C (0,044 г, 0,15 ммоль), 1-метил-1H-имидазол-4-сульфонилхлорида (0,033 г, 0,180 ммоль) и триэтиламина (0,042 мл, 0,30 ммоль) объединяли в дихлорметане (0,75 мл), нагревали при 60°C в течение 2 часов и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-3% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,038 г, 56%).1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 10,21 (с, 1H), 7,84 (д, J=1,36 Гц, 1H), 7,75-7,78 (м, 2H), 7,48 (дд, J=9,49, 2,71 Гц, 1H), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,21 (д, J=2,71 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,82, 2,71 Гц, 1H), 7,03 (т, J=7,46 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,82 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,80 Гц, 2H), 6,37 (д, J=9,49 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,43 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 437 (M+H)+.
228. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]-1H-имидазол-4-сульфонамид
Продукт из соединения примера 225C (0,044 г, 0,15 ммоль), 1H-имидазол-4-сульфонилхлорида (0,03 г, 0,180 ммоль) и триэтиламина (0,042 мл, 0,30 ммоль) объединяли в диметилформамиде (0,75 мл) и нагревали при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой отделяли и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (0,004 г, 4%).1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 12,66-12,79 (м, 1H), 10,18-10,21 (м, 1H), 7,83 (д, J=6,35 Гц, 2H), 7,76 (д, J=2,38 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=9,32, 2,58 Гц, 1H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,20 (д, J=2,78 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,73, 2,38 Гц, 1H), 7,02 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,73 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,54 Гц, 2H), 6,36 (д, J=9,52 Гц, 1H), 3,30-3,57 (м, 3H). МС (ESI+) m/z 423 (M+H)+.
229. 2,2,2-трифтор-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]этансульфонамид
Смесь соединения из примера 225C (0,04 г, 0,137 ммоль), 2,2,2-трифторэтансульфонил хлорида (0,037 г, 0,205 ммоль) и триэтиламина (0,042 г, 0,41 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,035 г (59%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 10,46 (с, 1H), 7,89 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=9,46, 2,44 Гц, 1H), 7,28-7,35 (м, 3H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,59 Гц, 1H), 7,07 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,39 (д, J=9,46 Гц, 1H), 4,58 (кв, J=9,97 Гц, 2H), 3,44 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 439,1 (M+H)+.
230. Диамид N-метил-N'-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]серной кислоты
Соединение примера 230 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 229, замещая метилсульфамоилхлоридом 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорид с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 9,72 (с, 1H), 7,85 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=9,46, 2,75 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 3H), 7,22 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,7, 2,59 Гц, 1H), 7,03 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,37 (д, J=9,16 Гц, 1H), 3,43 (с, 6H). МС (ESI+) m/z 386,1 (M+H)+.
231. N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид
231A. 1-метил-5-(5-нитро-2-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)пиридин-2(1H)-он. Соединение примера 231A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 4-(трифторметил)фенолом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
231B. 5-(5-амино-2-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 231B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 10, замещая соединением примера 231A соединение примера 9B с получением указанного в заголовке соединения.
231C. N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид. Соединение примера 231C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 231B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (с, 1H), 7,87 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,51 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,28-7,20 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,07-6,99 (м, 2H), 6,37 (дд, J=9,4, 0,6 Гц, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,06 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 439,0 (M+H)+.
232. N-[4-(4-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
232A. 5-(2-(4-фторфенокси)-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 232A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 4-фторфенолом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
232B. 5-(5-амино-2-(4-фторфенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 232B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 10, замещая соединением примера 232A соединение примера 9B с получением указанного в заголовке соединения.
232C. N-[4-(4-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 232C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 232B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,72 (с, 1H), 7,89 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,29-7,06 (м, 4H), 7,00-6,91 (м, 3H), 6,39 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,45 (с, 3H) 3,02 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 389,1 (M+H)+.
233. N-[4-(4-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
233A. 5-(2-(4-хлорфенокси)-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 233 A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 4-хлорфенолом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
233B. 5-(5-амино-2-(4-хлорфенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 233B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 10, замещая соединением примера 233A соединение примера 9B с получением указанного в заголовке соединения.
233C. N-[4-(4-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 233C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 233B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,76 (с, 1H), 7,87 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,45 (дд, 1H), 7,39 7,32 (м, 2H), 7,26 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,95 6,88 (м, 2H), 6,38 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,44 (с, 3H), 3,04 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 405,0 (M+H)+.
234. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(пиридин-3-илокси)фенил]метансульфонамид
234A. 1-метил-5-(5-нитро-2-(пиридин-3-илокси)фенил)пиридин-2(1H)-он. Соединение примера 234A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая пиридин-3-олом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
234B. 5-(5-амино-2-(пиридин-3-илокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 234A (340,4 мг, 1,053 ммоль), железо (294 мг, 5,26 ммоль) и аммоний хлорид (113 мг, 2,106 ммоль) объединяли в этаноле (12 мл), тетрогидрофуране (12 мл) и воде (4 мл), затем давали возможность нагреться при кипячении с обратным холодильником при 100°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали чуть ниже температуры кипения, фильтровали в вакууме через диатомную землю, фильтровальную лепешку промывали теплым метанолом (3×35 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным водным NaHCO3 и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4), проводили гравитационную фильтрацию и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
234C. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(пиридин-3-илокси)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 234C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 234B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,79 (с, 1H), 8,37-8,24 (м, 2H), 7,89 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,43-7,17 (м, 4H), 7,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,44 (с, 3H), 3,05 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 372,1 (M+H)+.
235. N-[4-(2-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
235A. 5-(2-(2-хлорфенокси)-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 235A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 2-хлорфенолом фенол и замещая соединением примера 225 A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
235B. 5-(5-амино-2-(2-хлорфенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 235B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 235A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
235C. N-[4-(2-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 235C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 235B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,75 (с, 1H), 7,91 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,31-7,21 (м, 2H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,16-7,06 (м, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 6,39 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,45 (с, 3H), 3,03 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 405,1 (M+H)+.
236. N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[2-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид
236A. 1-метил-5-(5-нитро-2-(2-(трифторметил)фенокси)фенил)пиридин-2(1H)-он. Соединение примера 236A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 2-(трифторметил)фенолом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
236B. 5-(5-амино-2-(2-(трифторметил)фенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 236B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 236A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
236C. N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[2- (трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид. Соединение примера 236C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 236B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (с, 1H), 7,84 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,32-7,17 (м, 3H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,36 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,06 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 439,1 (M+H)+.
237. N-[4-(2-цианофенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
237A. 2-(2-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-нитрофенокси)бензонитрил. Соединение примера 237A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 2-гидроксибензонитрилом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
237B. 2-(4-амино-2-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенокси)бензонитрил. Соединение примера 237B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 237A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
237C. N-[4-(2-цианофенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 237C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 237B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,89 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,61-7,45 (м, 2H), 7,30 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 7,27-7,06 (м, 3H), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,36 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,43 (с, 3H), 3,07 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 396,1 (M+H)+.
238. N-[4-(2-метоксифенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
238A. 5-(2-(2-метоксифенокси)-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 238A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 2-метоксифенолом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
238B. 5-(5-амино-2-(2-метоксифенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 238B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 238A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
238C. N-[4-(2-метоксифенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 238C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 238B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,58 (с, 1H), 7,93 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,18-7,05 (м, 3H), 6,99-6,88 (м, 2H), 6,67 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,42 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 2,99 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 401,1 (M+H)+.
239. N-[4-(2-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
239A. 5-(2-(2-фторфенокси)-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 239A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 2-фторфенолом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
239B. 5-(5-амино-2-(2-фторфенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 239B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 239A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
239C. N-[4-(2-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 239C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 239B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,71 (с, 1H), 7,90 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,38-7,23 (м, 2H), 7,20-7,09 (м, 3H), 7,06-6,96 (м, 1H), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,41 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,02 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 389,1 (M+H)+.
240. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
240A. 5-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 239A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 2,4-дифторфенолом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
240B. 5-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 240B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 240A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
240C. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 240C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 240B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,69 (с, 1H), 7,90 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,49-7,38 (м, 1H), 7,24 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,19-7,01 (м, 3H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,43 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,47 (с, 3H) 3,01 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 407,1 (M+H)+.
241. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид
Соединение примера 241 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая этансульфонилхлоридом метансульфонилхлорид и замещая соединением примера 240B соединение примера 20C, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,77 (с, 1H), 7,89 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=9,3, 2,6 Гц, 1H), 7,43 (ддд, J=11,3, 8,7, 2,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,19-7,01 (м, 3H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,43 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,11 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 421,1 (M+H)+.
242. N-[4-(3,5-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
242A. 5-(2-(3,5-дифторфенокси)-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 242A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 3,5-дифторфенолом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
242B. 5-(5-амино-2-(3,5-дифторфенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 242B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 242A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
242C. N-[4-(3,5-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 242C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 242B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (с, 1H), 7,87 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,30-7,19 (м, 2H), 7,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,91 (тт, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 6,67-6,57 (м, 2H), 6,39 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,44 (с, 3H), 3,06 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 407,1 (M+H)+.
243. N-[4-(3-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
243A. 5-(2-(3-хлорфенокси)-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 243A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 3-хлорфенолом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
243B. 5-(5-амино-2-(3-хлорфенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 243B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 243A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
243C. N-[4-(3-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 243C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 243B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,80 (с, 1H), 7,89 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=9,4, 2,7 Гц, 1H), 7,33 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 7,14-7,05 (м, 2H), 6,97 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=8,3, 2,4, 0,9 Гц, 1H), 6,38 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,44 (с, 3H), 3,05 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 405,1 (M+H)+.
244. N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид
244A. 1-метил-5-(5-нитро-2-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пиридин-2(1H)-он. Соединение примера 244A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 3-(трифторметил)фенолом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
244B. 5-(5-амино-2-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 244B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 244A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
244C. N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид. Соединение примера 244C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 244B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,82 (с, 1H), 7,90 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,58-7,48 (м, 2H), 7,44-7,36 (м, 1H), 7,28 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,26-7,08 (м, 4H), 6,37 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,44 (с, 3H), 3,05 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 439,1 (M+H)+.
245. N-[4-(3-цианофенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
245A. 3-(2-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-нитрофенокси)бензонитрил. Соединение примера 245A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 3-гидроксибензонитрилом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
245B. 3-(4-амино-2-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенокси)бензонитрил. Соединение примера 245B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 245A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
245C. N-[4-(3-цианофенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 245C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 245B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,81 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,57-7,46 (м, 3H), 7,39-7,34 (м, 1H), 7,30-7,18 (м, 3H), 7,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,37 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,44 (с, 3H), 3,05 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 396,1 (M+H)+.
246. N-[4-(3-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
246A. 5-(2-(3-фторфенокси)-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 246A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 3-фторфенолом фенол и замещая соединением примера 225A соединение примера 9A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
246B. 5-(5-амино-2-(3-фторфенокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 246B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 246A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
246C. N-[4-(3-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 246C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 246B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) 9,79 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,34 (тд, J=8,1, 6,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,88 (тдд, J=8,5, 2,4, 0,9 Гц, 1H), 6,79-6,67 (м, 2H), 6,38 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,43 (с, 3H) 3,05 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 389,1 (M+H)+.
247. N-[4-(циклогексилокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
247A. 5-(2-(циклогексилокси)-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Циклогексанол (48,4 мг, 0,483 ммоль) и гидрид натрия (56,4 мг, 1,410 ммоль) объединяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Происходило выделение пузырьков, и мутную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляли соединение примера 225A (100 мг, 0,403 ммоль) и смесь нагревали до 50°C в течение 2 часов. Добавляли холодную воду (10 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
247B. 5-(5-амино-2-(циклогексилокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 247B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 247A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
247C. N-[4-(циклогексилокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 247C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 247B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) 9,40 (с, 1H), 7,83 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=9,3, 2,6 Гц, 1H), 7,15-7,04 (м, 3H), 6,42 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,39-4,27 (м, 1H), 3,48 (с, 3H), 2,94 (с, 3H), 1,96-1,20 (м, 10H). МС (ESI+) m/z 377,1 (M+H)+.
248. N-[4-(циклопентилокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
248A. 5-(2-(циклопентилокси)-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 248A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 247A, замещая циклопентанолом циклогексанол с получением указанного в заголовке соединения.
248B. 5-(5-амино-2-(циклопентилокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 248B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 248A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
248C. N-[4-(циклопентилокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 248C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 248B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) 9,39 (с, 1H), 7,80 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=9,3, 2,6 Гц, 1H), 7,16-7,09 (м, 2H), 7,08-7,01 (м, 1H), 6,41 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,83-4,75 (м, 1H), 3,47 (с, 3H), 2,93 (с, 3H), 1,90-1,75 (м, 2H), 1,76-1,35 (м, 6H). МС (ESI+) m/z 363,1 (M+H)+.
249. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(тетрогидрофуран-3-илокси)фенил]метансульфонамид
249A. 1-метил-5-(5-нитро-2-(тетрогидрофуран-3-илокси)фенил)пиридин-2(1H)-он. Соединение примера 249A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 247A, замещая тетрогидрофуран-3-олом циклогексанол с получением указанного в заголовке соединения.
249B. 5-(5-амино-2-(тетрогидрофуран-3-илокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 249B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 249A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
249C. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(тетрогидрофуран-3-илокси)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 249C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 249B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) 9,43 (с, 1H), 7,82 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,21-7,09 (м, 2H), 7,09-7,02 (м, 1H), 6,42 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,06-4,98 (м, 1H), 3,89-3,76 (м, 4H), 3,47 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,30-2,10 (м, 1H), 2,00-1,87 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 365,1 (M+H)+.
250. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]метансульфонамид
250A. 1-метил-5-(5-нитро-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)фенил)пиридин-2(1H)-он. Соединение примера 250A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 247A, замещая (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом циклогексанол с получением указанного в заголовке соединения.
250B. 5-(5-амино-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 250B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 250A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
250C. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 250C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 250B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) 9,41 (с, 1H), 7,83 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=9,3, 2,6 Гц, 1H), 7,17-7,03 (м, 3H), 6,42 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,87 (д, J=4,0 Гц, 2H), 3,83 (д, J=6,1 Гц, 2H), 3,47 (с, 3H), 3,41-3,17 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,04-1,86 (м, 1H), 1,64-1,54 (м, 2H), 1,39-1,20 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 393,1 (M+H)+.
251. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]-1H-пиррол-2-карбоксамид
Смесь lH-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,018 г, 0,164 ммоль), оксалилхлорида (0,035 г, 0,274 ммоль) и диметилформамида (1 капля) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывали толуолом (2 мл) и затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и затем добавляли к раствору соединения примера 225C (0,040 г, 0,137 ммоль) и триэтиламина (0,055 г, 0,547 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г, 66%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 10,64 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 7,90 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=9,31, 2,59 Гц, 1H), 7,29-7,33 (м, 2H), 6,97-7,01 (м, 3H), 6,97-6,98 (м, 1H), 6,89 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,38 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,17-6,19 (м, 1H), 3,44 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 386,1 (M+H)+.
252. Трет-бутил (2-{[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]амино}-2-оксоэтил)карбамат
Продукт из соединения примера 225C (0,058 г, 0,2 ммоль), Boc-глицин (0,042 г, 0,240 ммоль), триэтиламин (0,098 мл, 0,70 ммоль) и HATU (0,091 г, 0,240 ммоль) объединяли в ДМСО (1,2 мл), перемешивали в течение 1 часа и распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой отделяли и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 1-4% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,071 г, 79%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 10,00 (с, 1H) 7,86 (д, J=2,71 Гц, 1H) 7,70 (д, J=2,37 Гц, 1H) 7,48-7,59 (м, 2H) 7,27-7,34 (м, 2H) 6,97-7,08 (м, 3H) 6,87 (д, J=7,80 Гц, 2H) 6,37 (д, J=9,49 Гц, 1H) 3,72 (д, J=6,10 Гц, 2H) 3,43 (с, 3H) 1,40 (с, 9H). МС (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
253. N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]глицинамид
Продукт из соединения примера 252 (0,071 г, 0,158 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл) в дихлорметане (1 мл) перемешивали в течение 1 ч и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (0,060 г, 81%).1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 10,49 (с, 1H), 8,08 (с, 2H), 7,86 (д, J=2,37 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,37 Гц, 1H), 7,51-7,58 (м, 2H), 7,29-7,36 (м, 2H), 6,99-7,10 (м, 2H), 6,89 (д, J=7,46 Гц, 2H), 6,39 (д, J=9,49 Гц, 1H), 3,79 (кв, J=5,54 Гц, 2H), 3,44 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 350 (M+H)+.
254. 1-метил-5-[2-фенокси-5-(пиридин-2-иламино)фенил]пиридин-2(1H)-он
Смесь соединения из примера 225C (0,035 г, 0,120 ммоль), 2-бромпиридина (0,023 г, 0,144 ммоль), 2'-(дициклогексилфосфино)-N,N-диметилбифенил-2-амина (0,0071 г, 0,018 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,0055 г, 0,006 ммоль) и Cs2CO3 (0,055 г, 0,168 ммоль) в диоксане (1 мл) несколько раз дегазировали и заполняли азотом. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,019 г (33%) указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 10,46 (с, 1H), 9,86 (ушир.с, 1H), 8,08 (дд, J=5,49, 1,22 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,75 (т, J=7,02 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=9,46, 2,75 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,7, 2,59 Гц, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,90 (д, J=7,93 Гц, 2H), 6,84-6,87 (м, 1H), 6,38 (д, J=9,46 Гц, 1H), 3,43 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 370,2 (M+H)+.
255. N-этил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксибензолсульфонамид
255A. 3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксибензол-1-сульфонилхлорид. В условиях охлаждения льдом, по каплям добавляли тионилхлорид (2 мл) в течение 20 минут к воде (8 мл). Смесь перемешивали в течение ночи 12 часов с получением содержащего SO2 раствора. Отдельно, соединение примера 225C (0,3 г, 1,026 ммоль) добавляли к концентрированной HCl (8 мл) и диоксану (6 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 5 минут. К этой суспензии/раствору по каплям добавляли нитрит натрия (0,078 г, 1,129 ммоль) в воде (2 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение трех часов. К содержащему SO2 раствору добавляли хлорид меди(I) (0,020 г, 0,205 ммоль). Затем к этому раствору добавляли диазотированное соединение примера 225C при 0°C. Раствор перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли и остаток брали в тетрогидрофуран, который прямо использовали для следующей реакции.
255B. N-этил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксибензолсульфонамид. Четверть раствора тетрогидрофурана, содержащего соединение примера 255A, обрабатывали избытком этиламина в тетрагидрофуране. Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение трех часов. Растворитель удаляли и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,010 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=2,59, 1,37 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,51 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,41-7,45 (м, 3H), 7,21 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,11 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,44 (д, J=9,46 Гц, 1H), 3,49 (с, 3H), 2,77-2,84 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,17 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 385,2 (M+H)+.
256. 3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксибензолсульфонамид
Четверть раствора тетрогидрофурана, содержащего соединение примера 255A, обрабатывали избытком концентрированного гидроксида аммония. Раствор перемешивали в течение трех часов. Растворитель удаляли и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,010 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,7, 2,29 Гц, 1H), 7,6 (дд, J=9,46, 2,75 Гц, 1H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,34 (с, 2H), 7,20 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,45 (д, J=9,46 Гц, 1H), 3,49 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 357,2 (M+H)+.
257. N-[2-метил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
257A. 5-(2-фтор-4-метил-5-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. 4-Бром-5-фтор-2-нитротолуол (Aldrich, 0,234 г, 1,0 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборалан-2-ил)-1H-пиридин-2-он (Synchem, Inc., 0,235 г, 1,0 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,035 г, 0,05 ммоль) и карбонат натрия 2M (1,5 мл, 3,0 ммоль) объединяли в DME (4 мл) и воде (4,0 мл), барботировали азотом и нагревали микроволновым излучением при 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), обрабатывали меркаптопропил силикагелем в течение 30 минут, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,262 г, 99%).
257B. 1-метил-5-(4-метил-5-нитро-2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-он
Продукт из соединения примера 257A (0,262 г, 1,0 ммоль), фенол (0,104 г, 1,1 ммоль) и карбонат цезия (0,358 г, 1,1 ммоль) объединяли в ДМСО (5 мл) и нагревали при 100°C в течение 30 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, 92%).
257C. 5-(5-амино-4-метил-2-феноксифенил)-1-метилпиридин-2(1H)-он. Продукт из соединения примера 257B (0,336 г, 1,0 ммоль), железо (0,279 г, 5,0 ммоль) и аммоний хлорид (0,080 г, 1,5 ммоль) объединяли в смеси растворителей из этанола (9 мл), тетрогидрофурана (9 мл) и воды (3 мл) и нагревали при 95°C при энергичном перемешивании в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали, фильтровали через целит и целит повторно промывали метанолом и тетрогидрофураном. Фильтрат концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-4% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,186 г, 61%).
Соединение примера 257D. N-[2-метил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид. Раствор продукта из соединения примера 257C (0,060 г, 0,196 ммоль) и триэтиламина (0,068 мл, 0,49 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,035 мл, 0,45 ммоль), перемешивали в течение 2 часов и концентрировали. Остаток растворяли в смеси диоксана (2 мл) и 1M гидроксида натрия (2 мл) и нагревали в течение 1 часа при 90°C. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, pH доводили до pH 7 1M HCl и органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-4% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,039 г, 52%).1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,11 (с, 1H), 7,86 (д, J=2,78 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=9,52, 2,78 Гц, 1H), 7,29-7,39 (м, 3H), 7,08 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,93 (д, J=7,93 Гц, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,37 (д, J=9,52 Гц, 1H), 3,44 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 2,27 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 385 (M+H)+.
258. 4-метокси-1-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-он
258A. 5-хлор-4-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-он. 5-Хлор-4-гидроксипиридин-2(1H)-он (1,27 г, 8,73 ммоль) в диметилформамиде охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли гидрид натрия (0,254 г, 21,81 ммоль). После окончания барботирования, к раствору добавляли йодметан (3,1 г, 21,81 ммоль). Раствор перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 40% этилацетатом в гексанах, с получением 0,2 г (6,6%) указанного в заголовке соединения.
258B. 4-метокси-1-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-он. Смесь соединения из примера 258A (0,035 г, 0,2 ммоль), 2-феноксифенилбороновой кислоты (0,064 г, 0,30 ммоль), 2'-(дициклогексилфосфино)-N,N-диметилбифенил-2-амина (0,016 г, 0,040 ммоль), ацетата палладия(II) (0,0045 г, 0,02 ммоль) и CsF (0,091 г, 0,6 ммоль) в диоксане (1 мл) в сосуде емкостью 4 мл четыре раза дегазировали и заполняли азотом. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Смесь фильтровали через слой фильтрующего агента. Фильтрат концентрировали. Остаток затем очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) с получением 0,030 г (48%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,57 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 4H), 7,16-7,20 (м, 1H), 7,07 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,90-6,92,(м, 3H), 5,79 (с, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,34 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 308,1 (M+H)+.
259. N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
259A. 5-(2-фтор-5-нитрофенил)-4-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 259A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 258B, замещая 2-фтор-5-нитрофенилбороновой кислотой 2-феноксифенилбороновую кислоту с получением указанного в заголовке соединения.
259B. 4-метокси-1-метил-5-(5-нитро-2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-он. Соединение примера 259B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая соединением примера 259A соединение примера 9A с получением указанного в заголовке соединения.
259C. 5-(5-амино-2-феноксифенил)-4-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 259C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 10, замещая соединением примера 259B соединение примера 9B с получением указанного в заголовке соединения.
259D. N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид. Соединение примера 259D получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 259C соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 9,70 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,20 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,04 (т, J=7,48 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,88 (д, J=7,63 Гц, 2H), 5,79 (с, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,02 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 401,0 (M+H)+.
260. 3-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-он
2-Феноксилфенилбороновую кислоту (0,072 г, 0,335 ммоль), 5-бром-3-метилпиридин-2(1H)-он (0,060 г, 0,319 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,009 г, 0,013 ммоль) и 2M карбонат натрия (0,64 мл, 1,28 ммоль) объединяли в 1,2-диметоксиэтане (1,6 мл) и этаноле (1,6 мл), барботировали азотом в течение 15 минут и нагревали микроволновым облучение при 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100 % CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (0,020 г, 23%).1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 11,60 (с, 1H), 6,75-7,63 (м, 11H), 1,97 (м, 3H). МС (APCI+) m/z 278 (M+H)+.
261. N-[3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
261A. 2-бром-4-нитро-1-феноксибензол. 2-Бром-1-фтор-4-нитробензол (2,5 г, 11,4 ммоль), фенол (1,28 г, 13,6 ммоль) и карбонат цезия (4,44 г, 13,6 ммоль) объединяли в диметилсульфоксиде (140 мл) и нагревали до 110°C в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,43 г, количественный выход).
261B. 3-бром-4-феноксианилин. Соединение примера 261A (3,43 г, 11,7 ммоль), порошок железа (3,26 г, 58,4 ммоль) и хлорид аммония (1,25 г, 23,4 ммоль) объединяли в этаноле (50 мл), тетрогидрофуране (50 мл) и воде (16,7 мл) и нагревали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры, чуть ниже температуры кипения с обратным холодильником, фильтровали в вакууме через диатомную землю, фильтровальную лепешку промывали теплым метанолом (3×35 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между насыщенным водным NaHCO3 и этилацетатом (3×125 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4), проводили гравитационную фильтрацию, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,86, 93%).
261C. N-(3-бром-4-феноксифенил)метансульфонамид. Соединение примера 261B (2,86 г, 10,8 ммоль) и триэтиламин (6,03 мл, 43,3 ммоль) перемешивали в дихлорметане (48,1 мл) при температуре окружающей среды. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,53 мл, 32,4 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли диоксан (24 мл) и гидроксид натрия (10% масс/об, 12 мл, 0,427 ммоль) и раствор нагревали до 70°C в течение 1 часа. Раствор нейтрализовали до pH 7 насыщенным водным NH4Cl (200 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×125 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали, затем концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент 0-25% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,79 г, 75%).
261D. N-(3-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-4-феноксифенил)метансульфонамид. Смесь 2-фтор-3-метилпиридин-5-бороновой кислоты (Combi-Blocks 0,088 г, 0,566 ммоль), продукта из соединения примера 261C (0,149 г, 0,435 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,025 г, 0,022 ммоль) и карбоната натрия (0,435 мл, 0,871 ммоль) в толуоле (2,4 мл), этаноле (0,62 мл) и воде (1,24 мл) нагревали микроволновым облучением при 110°C в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через нейлоновый фильтровальный диск с размером пор 0,45 мкм для удаления твердых веществ и фильтрат распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой отделяли и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-60% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (0,133 г, 82%). МС (ESI+) m/z 373 (M+H)+.
Соединение примера 261E. N-[3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид. Продукт из соединения примера 261D (0,12 г, 0,322 ммоль) и гидроксид натрия (1M, 6,0 мл, 6,00 ммоль) объединяли в диоксане (1,611 мл) и нагревали при 140°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разделяли в этилацетат и воду, доводя pH до 6. Этилацетатный слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение (0,027 г, 22%).1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 11,60 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,31 (т, J=7,93 Гц, 2H), 7,25 (д, J=2,38 Гц, 1H), 7,14-7,20 (м, 1H), 7,04 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,73 Гц, 1H), 6,88 (д, J=7,93 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 1,95 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
262. N-[3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]ацетамид
262A. 3-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-4-феноксианилин. Продукт из соединения примера 261B (0,792 г, 3,0 ммоль), 2-фтор-3-метилпиридин-5-бороновую кислоту (Combi-Blocks 0,604 г, 3,9 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,173 г, 0,15 ммоль) и карбонат натрия (4,50 мл, 9,0 ммоль) объединяли в толуоле (10 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл), барботировали азотом в течение 10 минут и нагревали микроволновым облучением при 120°C в течение 60 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-60% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (0,742 г, 84%).
262B. N-(3-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-4-феноксифенил)ацетамид. Продукт из соединения примера 262A (0,059 г, 0,2 ммоль) в уксусном ангидриде (0,5 мл) нагревали микроволновым облучением при 100°C в течение 20 минут и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-4%, метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,050 г, 72%).
Пример 262C. N-[3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]ацетамид. Продукт из соединения примера 262B (0,045 г, 0,134 ммоль) в уксусной кислоте (1,4 мл) / воде (0,35 мл) нагревали при 100°C в течение 16 часов и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)) давала указанное в заголовке соединение (0,030 г, 66%).1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 11,56 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 7,67 (д, J=2,78 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,73, 2,78 Гц, 1H), 7,44-7,48 (м, J=1,59 Гц, 1H), 7,26-7,35 (м, 3H), 7,02 (т, J=7,34 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,73 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,54 Гц, 2H), 2,05 (с, 3H), 1,95 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 335 (M+H)+.
263. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
263A. 2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-нитробензол. Соединение примера 263A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9B, замещая 2-бром-1-фтор-4-нитробензолом соединение примера 9A и замещая 2,4-дифторфенолом фенол, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
263B. 3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)анилин. Соединение примера 263B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 234B, замещая соединением примера 263A соединение примера 234A с получением указанного в заголовке соединения.
263C. 4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)анилин. Соединение примера 263C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая соединением примера 263B соединение примера 1A и замещая 6-фтор-5-метилпиридин-3-илбороновой кислотой 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
263D. N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)фенил)метансульфонамид. Соединение примера 263C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 263C соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения.
263E. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 263E получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 55, замещая соединением примера 263D соединение примера 54B с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 11,63 (ушир.с, 1H), 9,68 (с, 1H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,24 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,01-7,15 (м, 3H), 6,89 (д, J=8,54 Гц, 1H), 3,01 (с, 3H), 1,99 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 407,0 (M+H)+.
264. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид
264A. N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)фенил)этансульфонамид. Соединение примера 264A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 263C соединение примера 20C и замещая этансульфонилхлоридом метансульфонилхлорид, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
264B. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид. Соединение примера 264B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 55, замещая соединением примера 264A соединение примера 54B с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 11,67 (ушир.с, 1H), 9,75 (с, 1H), 7,49-7,51 (м, 1H), 7,41-7,46 (м, 1H), 7,38 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,01-7,10 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,85 Гц, 1H), 3,11 (кв, J=7,32 Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,32 Гц, 3H). МС (DCI+) m/z 421,0 (M+H)+.
265. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]ацетамид
Соединение примера 265 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 55, замещая соединением примера 263C соединение примера 54B с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 11,63 (ушир.с, 1H), 10,00 (с, 1H), 7,65 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,46-7,50 (м, 2H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,36 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,01-7,04 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,85 Гц, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,98 (с, 3H). МС (DCI+) m/z 371,1 (M+H)+.
266. N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил}метансульфонамид
266A. 2-бром-1-(4,4-дифторциклогексилокси)-4-нитробензол. Соединение примера 266A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 247A, замещая 2-бром-1-фтор-4-нитробензолом соединение примера 225A и замещая 4,4-дифторциклогексанолом циклогексанол, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
266B. 3-бром-4-(4,4-дифторциклогексилокси)анилин. Соединение примера 266B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 10, замещая соединением примера 266A соединение примера 9B и замещая платиной на углероде палладий на углероде, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
266C. 4-(4,4-дифторциклогексилокси)-3-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)анилин. Соединение примера 266C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 9A, замещая соединением примера 266B соединение примера 1A и замещая 6-фтор-5-метилпиридин-3-илбороновой кислотой 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
266D. N-(4-(4,4-дифторциклогексилокси)-3-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)фенил)метансульфонамид. Соединение примера 266D получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 266C соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения.
266E. N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил}метансульфонамид. Соединение примера 266E получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 55, замещая соединением примера 266D соединение примера 54B с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 11,63 (ушир.с, 1H), 9,42 (с, 1H), 7,52 (дд, J=2,6, 1,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,25 7,00 (м, 3H), 4,57 (д, J=3,3 Гц, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,98-1,74 (м, 8H). МС (ESI+) m/z 413,1 (M+H)+.
267. N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил}этансульфонамид
267A. N-(4-(4,4-дифторциклогексилокси)-3-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)фенил)этансульфонамид. Соединение примера 267A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 266C соединение примера 20C и замещая этансульфонилхлоридом метансульфонилхлорид, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
267B. N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил}этансульфонамид. Соединение примера 267B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 55, замещая соединением примера 267A соединение примера 54B с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 11,62 (ушир.с, 1H), 9,51 (с, 1H), 7,50 (дд, J=2,5, 1,1 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,12 (с, 3H), 4,56 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,04 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,95 1,70 (м, 8H), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 427,1 (M+H)+.
268. N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамид
Соединение примера 268 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая этансульфонилхлоридом метансульфонилхлорид и замещая соединением примера 5E соединение примера 20C, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 1H 9,82 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,46-7,34 (м, 1H), 7,34-7,12 (м, 2H), 7,13-6,95 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,47 (с, 3H), 3,06 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 1,19 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 489,1 (M+H)+.
269. N-[3-(4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамид
269A. 5-бром-4-хлорпиридин-2-ол. 5-бром-4-хлорпиридин-2-амин (2,01 г, 9,69 ммоль) растворяли в 75% (об./об.) серной кислоте (40,2 мл, 566 ммоль) и затем охлаждали в ледяной бане. По каплям добавляли нитрит натрия (2,21 г, 32,0 ммоль), растворенный в воде (20,1 мл, 1116 ммоль), и реакционную смесь затем перемешивали в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и по каплям добавляли водный аммиак (15 мл). Полученный белый осадок собирали посредством вакуумной фильтрации и фильтровальную лепешку промывали холодной водой (100 мл), затем сушили в вакуумной печи в течение 24 часов с получением 1,94 г (95%) указанного в заголовке соединения.
269B. 5-бром-4-хлор-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 269B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1A, замещая соединением примера 269A 6-хлорпиридазин-3(2H)-он с получением указанного в заголовке соединения.
269C. 5-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-4-хлор-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 269C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 5D 2-феноксифенилбороновую кислоту и соединением примера 269B соединение примера 1A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
269D. N-[3-(4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 269D получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 269C соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,82-9,74 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,48-7,35 (м, 1H), 7,27-7,01 (м, 4H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,65-6,44 (м, 1H), 3,46-3,41 (м, 3H), 3,01 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 441,1 (M+H)+.
270. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
270A. 5-бром-4-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 270A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 18C, замещая соединением примера 269B соединение примера 18B с получением указанного в заголовке соединения.
270B. 5-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-4-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 270B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 5D 2-феноксифенилбороновую кислоту и соединением примера 270A соединение примера 1A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
270C. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид. Соединение примера 270C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 270B соединение примера 20C. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,69 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,43-7,32 (м, 1H), 7,18 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,15-6,97 (м, 3H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,82 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,01 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 437,1 (M+H)+.
271. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид
Соединение примера 271 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 270B соединение примера 20C и замещая этансульфонилхлоридом метансульфонилхлорид, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,76 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,43-7,32 (м, 1H), 7,18 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,14-6,96 (м, 3H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,81 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,10 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 451,1 (M+H)+.
272. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{4-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]метансульфонамид
Соединение примера 272 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая 4-(гидроксиметил)фенилбороновой кислотой 2-феноксифенилбороновую кислоту и соединением примера 269D соединение примера 1A, соответственно. Реакционную смесь нагревали при 140°C, вместо 120°C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,62 (с, 1H), 7,87-7,76 (м, 1H), 7,43-7,29 (м, 1H), 7,21-6,94 (м, 6H), 6,96-6,85 (м, 1H), 6,63-6,54 (м, 1H), 6,45-6,25 (м, 1H), 6,14 (тд, J=9,2, 5,6 Гц, 1H), 4,48-4,42 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 2,87-2,76 (м, 3H). МС (ESI+) m/z 513,1 (M+H)+.
273. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
Соединение примера 273 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)пиперазином 2-феноксифенилбороновую кислоту и замещая соединением примера 269D соединение примера 1A, соответственно. Реакционную смесь нагревали при 140°C вместо 120°C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,66 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,41-7,28 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (дд, J=8,9, 3,0 Гц, 1H), 6,99-6,87 (м, 1H), 6,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,31 (тд, J=9,2, 5,8 Гц, 1H), 3,58 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,45-3,21 (м, 4H), 2,87 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,43-2,27 (м, 4H). МС (ESI+) m/z 595,1 (M+H)+.
274. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{1-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]метансульфонамид
Соединение примера 274 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая 4-морфолинoфенилбороновой кислотой 2-феноксифенилбороновую кислоту и замещая соединением примера 269D соединение примера 1A, соответственно. Реакционную смесь нагревали при 140°C вместо 120°C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,62 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,40-7,28 (м, 1H), 7,13 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,96-6,86 (м, 2H), 6,88-6,74 (м, 2H), 6,62 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,34-6,24 (м, 2H), 3,75-3,66 (м, 4H), 3,47 (с, 3H), 3,13-3,06 (м, 4H), 2,86 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 568,2 (M+H)+.
275. 5-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-4-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-он
275A. (3-бром-4-фторфенил)(этил)сульфан. Смесь 3-бром-4-фторбензолтиола (3,89 г, 18,8 ммоль) и 5,0M гидроксида натрия (3,95 мл, 19,7 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут. К этому раствору добавляли йодэтан (1,80 мл, 22,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,35 г, выход 98%).
275B. 2-бром-4-(этилсульфонил)-1-фторбензол. Соединение примера 275A (4,4 г, 18,7 ммоль) в дихлорметане (300 мл) обрабатывали mCPBA (10,2 г, 41,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток брали в этилацетат и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (150 мл). Затем водный слой три раза экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 15% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, выход 88%).
275C. 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-(этилсульфонил)бензол. Соединение примера 275C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 247A, замещая соединением примера 275B соединение примера 225A и замещая циклопропилметанолом циклогексанол, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
275D. 2-(2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан. Соединение примера 275D получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 5D, замещая соединением примера 275C соединение примера 5C с получением указанного в заголовке соединения.
275E. 5-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-4-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 275E получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 275D 2-феноксифенилбороновую кислоту и замещая соединением примера 270A соединение примера 1A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,79 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,4 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,89 (с, 1H), 3,93 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,25 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,20-1,06 (м, 4H), 0,61-0,44 (м, 2H), 0,37-0,24 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 378,1 (M+H)+.
276. 5-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)амино]фенил}-N,1-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксамид
276A. Метил 5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилат. Соединение примера 276A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1A, замещая метил 5-бром-2-гидроксиизоникотинатом 6-хлорпиридазин-3(2H)-он с получением указанного в заголовке соединения.
276B. Метил 5-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилат. Соединение примера 276B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 5D 2-феноксифенилбороновую кислоту и соединением примера 276A соединение примера 1A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
276C. 5-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонамидо)фенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновая кислота. Соединение примера 276C получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 276B соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения.
276D. 5-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)амино]фенил}-N,l-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксамид. Соединение примера 276C (23 мг, 0,051 ммоль) и оксалилхлорид (8,94 мкл, 0,102 ммоль) объединяли в дихлорметане (5 мл) и 1 капле диметилформамида. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 часов раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 2,0N метиламином в тетрагидрофуране (0,383 мл, 0,766 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. К этой смеси добавляли 1:1 рассол/воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией в обращенной фазе (C18, CH3CN/вода 0,1% TFA) обеспечивала получение 18,8 мг (79%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,67 (с, 1H), 8,39-8,32 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,46-7,34 (м, 1H), 7,17-7,00 (м, 4H), 6,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,45 (с, 1H), 3,47 (с, 3H), 2,99 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 464,1 (M+H)+.
277. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-этокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
Соединение примера 277 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 18C, замещая соединением примера 269D соединение примера 18B и замещая этанолом метанол, соответственно. Очистка флэш-хроматографией (SiO2, градиент 0-2% метанола/дихлорметана) обеспечивала получение 25 мг (49%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,69 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,43-7,31 (м, 1H), 7,21-7,11 (м, 2H), 7,08-6,96 (м, 2H), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,79 (с, 1H), 3,92 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 1,14 (т, J=6,9 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 451,1 (M+H)+.
278. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{4-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]этансульфонамид
278A. N-(3-(4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил)этансульфонамид. Соединение примера 278A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая этансульфонилхлоридом метансульфонилхлорид и соединением примера 269C соединение примера 20C, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
278B. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{4-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]этансульфонамид. Соединение примера 278B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая 4-(гидроксиметил)фенилбороновой кислотой 2-феноксифенилбороновую кислоту и замещая соединением примера 278A соединение примера 1A, соответственно. Реакционную смесь нагревали при 140°C вместо 120°C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,72-9,65 (м, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,43-7,29 (м, 1H), 7,21-7,11 (м, 2H), 7,12-6,82 (м, 5H), 6,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,44-6,34 (м, 1H), 6,25 (тд, J=9,3,-5,6 Гц, 1H), 4,49-4,42 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 2,88 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 527,1 (M+H)+.
279. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид
Соединение примера 279 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)пиперазином 2-феноксифенилбороновую кислоту и замещая соединением примера 278A соединение примера 1A, соответственно. Реакционную смесь нагревали при 140°C вместо 120°C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, пиридин-d5) δ 7,51 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,33-7,25 (м, 4H), 7,05 (ддд, J=11,0, 8,3, 2,8 Гц, 1H), 6,90-6,81 (м, 1H), 6,73 (т, J=4,4 Гц, 2H), 6,68 (тд, J=5,5 Гц, 2H), 3,51 (с, 3H), 3,47 (с, 2H), 3,18 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,72 (м, 4H), 2,59 (м, 4H), 2,42 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 609,1 (M+H)+.
280. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид
Соединение примера 280 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая 4-((диметиламино)метил)фенилбороновой кислотой 2-феноксифенилбороновую кислоту и замещая соединением примера 278A соединение примера 1A, соответственно. Реакционную смесь нагревали при 140°C вместо 120°C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,68 (с, 1H), 9,54 (bs, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,40-7,26 (м, 3H), 7,21-7,14 (м, 2H), 7,12 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,97-6,86 (м, 1H), 6,55 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,48-6,31 (м, 2H), 4,25-4,18 (м, 2H), 3,47 (с, 3H), 2,96 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,69 (д, J=4,3 Гц, 6H), 1,14 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 554,0 (M+H)+.
281. 3-хлор-1-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-он
281A. 5-бром-3-хлор-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 281A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1A, замещая 5-бром-3-хлорпиридин-2(1H)-оном 6-хлорпиридазин-3(2H)-он с получением указанного в заголовке соединения.
281B. 3-хлор-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1H)-он. Соединение примера 281B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 281A соединение примера 1A с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,43-7,29 (м, 3H), 7,25 (тд, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 7,15-7,05 (м, 1H), 7,01-6,91 (м, 3H), 3,54 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 312,3 (M+H)+.
282. N-[3-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамид
282A. 5-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-3-хлор-1-метилпиридин-2(1H)-он. Соединение примера 282A получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая соединением примера 5D 2-феноксифенилбороновую кислоту и замещая соединением примера 281A соединение примера 1A, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения.
282B. N-(3-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил)метансульфонамид. Соединение примера 282B получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 282A соединение примера 20C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,70 (с, 1H), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,50-7,39 (м, 1H), 7,31-7,12 (м, 3H), 7,13-7,02 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H),3,02 (с, 3H). МС (ESI+) m/z 441,1 (M+H)+.
283. N-[3-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид
Соединение примера 283 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 22, замещая соединением примера 282A соединение примера 20C и замещая этансульфонилхлоридом метансульфонилхлорид, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,78 (с, 1H), 7,98-7,88 (м, 2H), 7,50-7,39 (м, 1H), 7,28-7,12 (м, 3H), 7,13-7,02 (м, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,12 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 455,1 (M+H)+.
284. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{1-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]этансульфонамид
Соединение примера 284 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 1B, замещая 4-морфолинoфенилбороновой кислотой 2-феноксифенилбороновую кислоту и замещая соединением примера 278A соединение примера 1A, соответственно. Реакционную смесь нагревали при 140°C вместо 120°C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,67 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,40-7,28 (м, 1H), 7,13 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,96-6,86 (м, 2H), 6,88-6,74 (м, 2H), 6,62 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,34-6,24 (м, 2H), 3,75-3,66 (м, 4H), 3,46 (с, 3H), 3,13-3,06 (м, 4H), 2,88 (кв, J=7,46 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,46 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 582,2 (M+H)+.
Пример 285. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-этокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид
Смесь соединения из примера 278a (0,050 г, 0,110 ммоль) и этоксида натрия (0,187 г, 2,75 ммоль) в этаноле (2 мл) нагревали при 65°C в течение 72 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент 0-2% метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, выход 49%).1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,75 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,36 (ддд, J=11,2, 8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,05-6,94 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,78 (с, 1H), 3,90 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,34 (с, 1H), 3,10 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,13 (т, J=6,9 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 465,1 (M+H)+.
Пример 286. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{1-метил-4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]этансульфонамид
К суспензии гидрида натрия (16,23 мг, 0,440 ммоль) в безводном диоксане (2 мл) порциями добавляли 2-морфолинoэтанол (0,040 мл, 0,327 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 30 минут. Добавляли соединение примера 278a (50 мг, 0,110 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 75°C. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли холодную воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 0-100%) давала указанное в заголовке соединение (17 мг, выход 28%).1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,81 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,39-7,31 (м, 1H), 7,21 7,10 (м, 2H), 7,04-6,91 (м, 3H), 5,93 (с, 1H), 4,26 (т, J=4,6 Гц, 2H), 4,21-3,55 (м, 6H), 3,34 (с, 3H), 3,28 2,85 (м, 6H), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 550,1 (M+H)+.
Пример 287. N-(3-(4-(циклопропилметокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил)этансульфонамид
Соединение примера 287 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 286, замещая циклопропилметанолом 2-морфолинoэтанол. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,78 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,41-7,32 (м, 1H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12-6,94 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,77 (с, 1H), 3,73 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,11 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,17-1,00 (м, 1H), 0,50-0,39 (м, 2H), 0,27-0,15 (м, 2H). МС (ESI+) m/z 491,0 (M+H)+.
Пример 288. N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-(2-(диметиламино)этокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)этансульфонамид
Соединение примера 288 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 286, замещая 2-(диметиламино)этанолом 2-морфолинoэтанол. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,78 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,22 7,12 (м, 2H), 7,07-6,92 (м, 3H), 6,92 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 4,25 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,11 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,71-2,65 (м, 6H), 1,23 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 508,0 (M+H)+.
Пример 289. N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(пропан-2-илокси)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамид
Соединение примера 289 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 286, замещая пропан-2-олом 2-морфолинoэтанол. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,76 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=11,4, 8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,20 7,11 (м, 2H), 7,07-6,93 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,80 (с, 1H), 4,59 4,51 (м, J=6 Гц, 1H), 3,34 (с, 3H), 3,11 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,21 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,18-1,05 (д, J=6 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 479,0 (M+H)+.
Пример 290. N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-4-(2-метилпропокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамид
Соединение примера 290 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 286, замещая 2-метилпропан-1-олом 2-морфолинoэтанол. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,77 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,38-7,17 (м, 2H), 7,13 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,03-6,92 (м, 2H), 6,87 (тд, J=9,1, 5,6 Гц, 1H), 5,76 (с, 1H), 3,62 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,07 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,93-1,76 (м, 1H), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,81 (д, J=6,7 Гц, 6H). МС (ESI+) m/z 493,0 (M+H)+.
Пример 291. N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(тетрогидрофуран-3-илметокси)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамид
Соединение примера 291 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 286, замещая (тетрогидрофуран-3-ил)метанолом 2-морфолинoэтанол. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,78 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,39-7,28 (м, 1H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,03-6,84 (м, 3H), 5,82 (с, 1H), 3,89-3,74 (м, 2H), 3,65 3,53 (м, 4H), 3,33 (с, 3H), 3,09 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,50 (м, 1H), 1,93 1,78 (м, 1H), 1,61 1,47 (м, 1H), 1,21 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 521,0 (M+H)+.
Пример 292. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-4-пропокси-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид
Соединение примера 292 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 286, замещая пропан-1-олом 2-морфолинoэтанол. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,76 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,40-7,26 (м, 1H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,04-6,83 (м, 3H), 5,78 (с, 1H), 3,89-3,72 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,46 (с, 3H), 3,24-2,97 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,69-1,41 (секстет, J=7,3 Гц, 2H), 1,30-1,12 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,90-0,72 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 479,0 (M+H)+.
Пример 293. N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамид
Соединение примера 293 получали в соответствии с процедурой, использованной для получения соединения примера 286, замещая 2,2,2-трифторэтанолом 2-морфолинoэтанол. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 9,77 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,41-7,30 (м, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,05-6,86 (м, 3H), 6,03 (с, 1H), 4,70 (кв, J=8,8 Гц, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,07 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ESI+) m/z 519,0 (M+H)+.
Биологические примеры
Анализ связывания домена бромодомена
Анализ переноса энергии флуоресцентного резонанса с временным разрешением (TR-FRET) использовали для определения аффинитета соединений примеров, перечисленных в таблице 1, для каждого бромодомена BRD4. Экспрессировали и очищали меченные гистидином первый (BD1: аминокислоты K57-E168) и второй (BD2: аминокислоты E352-E168) бромодомены BRD4. Меченный Alexa647 BET-ингибитор использовали в качестве флуоресцентного зонда в анализе.
Синтез соединения меченного Alexa647 ингибитора бромодомена 2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусной кислоты. Метил 2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат (см., например, WO 2006129623) (100,95 мг, 0,243 ммоль суспендировали в 1 мл метанола, к которому добавляли свежеприготовленный раствор моногидрата гидроксида лития (0,973 мл, 0,5M, 0,487 ммоль) и встряхивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Метанол выпаривали и pH регулировали водным раствором хлористоводородной кислоты (1M, 0,5 мл, 0,5 ммоль) и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением 2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусной кислоты (85,3 мг, 87,0%); ESI-MS m/z=401,1 [(M+H)+], которую непосредственно использовали в следующей реакции.
N-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамид бис(2,2,2-трифторацетат). 2-((6S,Z)-4-(4-Хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусную кислоту) (85,3 мг, 0,213 ммоль) объединяли с 2,2'-(этан-1,2-диилбис(окси))диэтанамином (Sigma-Aldrich, 0,315 мг, 2,13 ммоль) в 5 мл безводного диметилформамида. Добавляли гексафторфосфат(V) (1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-илокси)трипирролидин-1-илфосфония (PyBOB, CSBio, Menlo Park CA; 332 мг, 0,638 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли до 6 мл диметилсульфоксидом:водой (9:1, об:об) и очищали двумя инжекциями с использованием колонки Waters Deltapak C18 200×25 мм с регулируемым временем сбора данных, элюировали градиентом 0,1% трифторуксусной кислоты (об/об) в воде и ацетонитриле. Фракции, содержащие два очищенных продукта, лиофилизировали с получением бис(2,2,2-трифторацетата) N-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамида (134,4 мг, 82,3%); ESI-MS m/z=531,1 [(M+H)+]; 529,1 [(M-H)-] и бис(2,2,2-трифторацетата) (S,Z)-N,N'-(2,2'-(этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис(2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамида) (3,0 мг, 1,5%); ESI-MS m/z=913,2 [(M+H)+]; 911,0 [(M-H)-].
N-(2-(2-(2-амидо-(Alexa647)-этокси)этокси)этил)-2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамид(2,2,2-трифторацетат). Бис(2,2,2-трифторацетат) N-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамида (5,4 мг, 0,0071 ммоль) объединяли со сложным сукцинимидиловым эфиром Alexa Fluor® 647 карбоновой кислоты (Life Technologies, Grand Island, NY; 3 мг, 0,0024 ммоль) в 1 мл безводного диметилсульфоксида, содержащего диизопропилэтиламин (1% об/об), и встряхивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли до 3 мл диметилсульфоксидом:водой (9:1, об:об) и очищали при одной инжекции с использованием колонки Waters Deltapak C18 200×25 мм с регулируемым временем сбора данных, элюировали градиентом 0,1% трифторуксусной кислоты (об/об) в воде и ацетонитриле. Фракции, содержащие очищенный продукт, лиофилизировали с получением (2,2,2-трифторацетата) N-(2-(2-(2-амидо-(Alexa647)-этокси)этокси)этил)-2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамида (1,8 мг); MALDI-MS (матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация-масс спектроскопия) m/z=1371,1, 1373,1 [(M+H)+] в виде темно-синего порошка.
Анализ
Серии разведения соединений получали в ДМСО посредством трехкратного серийного разведения от 2,5 мМ до 42 нМ. Затем соединения разбавляли 6:100 в аналитическом буфере (20 мМ фосфата натрия, pH 6,0, 50 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 0,01% Тритон X-100, 1 мМ DTT) с 3× выходом рабочих растворов. Затем шесть микролитров (мкл) рабочего раствора переносили на белые, низкообъемные аналитические планшеты (Costar #3673). Также получали аналитическую смесь 1,5×, содержащую меченный гистидином бромодомен, конъюгированное с европием анти-His-антитело (Invitrogen PV5596) и конъюгированную с Alexa-647 молекулу зонда. 12 мкл этого раствора добавляли в аналитический планшет для достижения конечного объема 18 мкл. Конечная концентрация аналитического буфера 1× содержит 2% ДМСО, от 50 мкМ до 0,85 нМ соединения, 8 нМ бромодомена, 1 нМ антитела и 100 или 30 нМ зонда (для BDI или BDII, соответственно). После одночасовой инкубации при комнатной температуре, отношения TR-FRET определяли, используя планшетный ридер Envision Multilabel Plate Reader (возбуждение 340 нм, эмиссия 495/520 нм).
Данные TR-FRET нормализовали к значениям 24 контролей без соединений ("высоким") и 8 контролям, содержащим 1 мкМ немеченного зонда ("низким"). Строили график зависимости процентного ингибирования от концентрации соединения и данные подгоняли к 4-параметрическому логистическому уравнению с получением IC50. Константы ингибирования (Ki) рассчитывали по значениям IC50, Kd зондов и концентрации зондов. Типичные значения Z' составляли от 0,65 до 0,75. Минимальное значимое отношение (MSR) определяли для оценки воспроизводимости анализа (Eastwood et al, (2006) J Biomol Screen, 11:253-261). Определяли, что MSR составляло 2,03 для BDI и 1,93 для BDII, и подвижное MSR (последние шесть серий измерения MSR в течение времени) и для BDI, и для BDII обычно составляло <3. Значения Ki представлены в таблице 1.
Анализ пролиферации линии клеток MX-1
Воздействие соединений из раздела "Примеры" на пролиферацию раковых клеток определяли, используя линию клеток рака молочной железы MX-1 (ATCC) в 3-дневном анализе пролиферации. Клетки MX-1 поддерживали в среде RPMI, дополненной 10% FBS, при 37°C и в атмосфере 5% CO2. Для тестирования соединений клетки MX-1 высевали в 96-луночные планшеты с черным дном при плотности 5000 клеток/лунку в 90 мкл культуральной среды и инкубировали при 37°C в течение ночи для обеспечения возможности адгезии и распространения клеток. Получали серии разведений соединений в ДМСО посредством трехкратного серийного разведения от 3 мМ до 0,1 мкМ. Затем серии разведения в ДМСО разбавляли 1:100 в забуференном фосфатом солевом растворе и 10 мкл полученного раствора добавляли в соответствующие лунки планшета с клетками MX-1. Конечные концентрации соединений в лунках составляли 3,1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001, 0,0003 и 0,0001 мкМ. После добавления соединений клетки инкубировали в течение 72 часов и количества жизнеспособных клеток определяли используя аналитический набор Cell Titer Glo (Promega), в соответствии с предлагаемым производителем протоколом.
Считываемые показания люминесценции по анализу с использованием набора Cell Titer Glo нормализовали к обработанным ДМСО клеткам и анализировали, используя программное обеспечение GraphPad Prism, с подгонкой к сигмоидальной кривой с получением значений EC50. Определяли минимальное значимое соотношение (MSR) для оценки воспроизводимости анализа (Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11:253-261). Определили, что общее MSR составило 2,1 и подвижное MSR (последние шесть серий измерения MSR в течение времени) составило <2. Значения EC50 для указанных соединений представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Пример № | TR-FRET Ki связывания: BRD4 (BDI_K57-E168) (мкM) | TR-FRET Ki связывания: BRD4 (BDII_E352-M457) (мкM) | Клеточная пролиферация: EC50 (мкM) |
| 1 | 3,16 | 2,48 | 20,0 |
| 2 | 11,70 | 2,86 | 13,5 |
| 3 | 0,988 | 4,83 | N/A |
| 4 | 2,99 | 8,53 | N/A |
| 5 | 0,922 | 0,688 | >3 |
| 6 | 5,24 | 4,54 | N/A |
| 7 | 1,97 | 10,40 | N/A |
| 8 | 8,59 | 17,80 | N/A |
| 9 | 10,50 | 9,26 | N/A |
| 10 | 2,44 | 1,50 | 3,7 |
| 11 | 4,04 | 4,37 | 9,46 |
| 12 | 0,721 | 0,895 | 2,66 |
| 13 | 13,10 | 10,20 | N/A |
| 14 | 2,55 | 1,22 | 11,5 |
| 15 | 17,80 | 16,30 | N/A |
| 16 | 1,110 | 8,42 | 5,9 |
| 17 | 0,513 | 4,52 | 2,63 |
| 18 | 3,51 | 0,555 | 4,3 |
| 19 | 8,85 | 8,58 | N/A |
| 20 | 2,70 | 0,524 | 7,16 |
| 21 | 0,346 | 0,116 | 1,34 |
| 22 | 0,258 | 0,052 | 0,73 |
| 23 | 0,536 | 0,315 | 3,8 |
| 24 | 0,326 | 0,108 | 1,01 |
| 25 | 0,097 | 0,013 | 0,45 |
| 26 | 0,569 | 0,104 | 0,80 |
| 27 | 0,296 | 0,079 | 0,72 |
| 28 | 1,11 | 0,364 | 7,62 |
| 29 | 3,49 | 0,950 | 4,53 |
| 30 | 4,85 | 1,33 | 12,9 |
| 31 | 0,238 | 0,047 | 0,42 |
| 32 | 5,320 | 12,20 | N/A |
| 33 | 3,000 | 2,29 | 4,1 |
| 34 | 8,62 | 6,34 | N/A |
| 35 | 4,38 | 1,67 | N/A |
| 36 | 5,97 | 4,73 | N/A |
| 37 | 1,73 | 1,790 | 10,0 |
| 38 | 6,350 | 6,83 | N/A |
| 39 | 3,67 | 15,47 | N/A |
| 40 | 10,71 | 20,59 | N/A |
| 41 | 12,90 | 20,30 | N/A |
| 42 | 12,60 | >22,2 | N/A |
| 43 | 5,82 | >22,2 | N/A |
| 44 | 2,71 | 5,110 | N/A |
| 45 | 5,67 | 11,10 | N/A |
| 46 | 4,39 | 18,00 | N/A |
| 47 | 5,28 | >22,2 | N/A |
| 48 | 9,44 | 1,08 | N/A |
| 49 | 6,68 | 0,748 | 7,11 |
| 50 | 2,91 | 2,94 | 9,52 |
| 51 | 11,60 | 6,60 | N/A |
| 52 | 9,00 | 10,50 | N/A |
| 53 | 11,50 | 14,30 | N/A |
| 54 | 4,12 | 0,356 | 4,24 |
| 55 | 6,89 | 0,778 | 13,7 |
| 56 | 3,09 | 0,739 | 10,4 |
| 57 | 0,598 | 0,250 | 1,86 |
| 58 | 0,264 | 0,064 | 0,444 |
| 59 | 9,79 | 2,11 | 30,0 |
| 60 | 0,170 | 0,413 | 3,0 |
| 61 | 0,048 | 0,050 | 0,911 |
| 62 | 0,007 | 0,005 | 0,281 |
| 63 | 0,085 | 0,024 | 0,739 |
| 64 | 0,448 | 0,507 | N/A |
| 65 | 0,797 | 0,140 | N/A |
| 66 | 0,141 | 0,159 | 2,48 |
| 67 | 0,071 | 0,093 | 1,73 |
| 68 | 0,063 | 0,072 | 1,11 |
| 69 | 0,098 | 0,225 | 3,0 |
| 70 | 0,089 | 0,062 | 0,815 |
| 71 | 0,062 | 0,133 | 0,398 |
| 72 | 0,225 | 0,128 | 3,75 |
| 73 | 0,462 | 0,307 | 1,13 |
| 74 | 0,632 | 1,050 | N/A |
| 75 | 0,264 | 0,195 | 1,39 |
| 76 | 0,755 | 1,280 | N/A |
| 77 | 0,511 | 0,380 | N/A |
| 78 | 0,435 | 0,211 | >3 |
| 79 | 0,126 | 0,088 | 1,87 |
| 80 | 0,708 | 0,439 | N/A |
| 81 | 1,12 | 0,733 | >3 |
| 82 | 4,07 | 2,48 | N/A |
| 83 | 3,61 | 6,83 | N/A |
| 84 | 1,02 | 1,01 | N/A |
| 85 | 1,61 | 0,791 | N/A |
| 86 | >13 | 2,74 | N/A |
| 87 | 2,01 | 3,09 | N/A |
| 88 | 6,79 | 4,44 | N/A |
| 89 | 8,10 | 3,89 | N/A |
| 90 | 4,55 | 2,33 | N/A |
| 91 | 1,62 | 0,714 | N/A |
| 92 | 0,770 | 0,455 | 1,13 |
| 93 | >13 | 3,24 | N/A |
| 94 | 0,402 | 0,154 | N/A |
| 95 | 0,172 | 0,145 | >3 |
| 96 | 8,33 | 13,40 | N/A |
| 97 | 0,561 | 0,176 | N/A |
| 98 | 0,216 | 0,071 | 0,639 |
| 99 | 0,142 | 0,059 | 0,558 |
| 100 | 0,143 | 0,072 | >3 |
| 101 | 0,233 | 0,150 | 1,13 |
| 102 | 2,60 | 0,960 | N/A |
| 103 | 0,253 | 0,109 | >3 |
| 104 | 1,60 | 0,562 | N/A |
| 105 | 0,516 | 0,115 | 3,0 |
| 106 | 0,176 | 0,925 | N/A |
| 107 | 1,76 | 2,580 | N/A |
| 108 | 0,410 | 0,327 | N/A |
| 109 | 1,26 | 1,530 | N/A |
| 110 | >13 | 13,50 | N/A |
| 111 | 2,47 | 1,970 | N/A |
| 112 | 0,138 | 0,181 | 1,28 |
| 113 | 0,407 | 0,317 | N/A |
| 114 | 0,328 | 0,184 | N/A |
| 115 | 11,10 | 6,940 | N/A |
| 116 | 1,05 | 0,553 | N/A |
| 117 | 1,49 | 0,619 | N/A |
| 118 | >13 | 17,20 | N/A |
| 119 | 0,135 | 0,064 | 0,615 |
| 120 | 0,611 | 1,19 | N/A |
| 121 | 1,120 | 2,96 | N/A |
| 122 | 8,560 | 4,52 | N/A |
| 123 | 7,260 | 1,17 | N/A |
| 124 | 8,120 | 17,70 | N/A |
| 125 | >13 | 16,00 | N/A |
| 126 | 9,34 | >22,2 | N/A |
| 127 | 0,256 | 0,164 | 3,0 |
| 128 | 1,640 | 0,376 | N/A |
| 129 | 0,520 | 0,264 | N/A |
| 130 | >13 | 17,10 | N/A |
| 131 | 6,39 | 0,410 | N/A |
| 132 | >13 | 8,05 | N/A |
| 133 | 0,782 | 0,159 | N/A |
| 134 | 4,32 | 4,06 | N/A |
| 135 | 0,604 | 0,411 | N/A |
| 136 | 4,33 | 6,70 | N/A |
| 137 | 3,26 | 1,17 | N/A |
| 138 | 9,04 | 3,44 | N/A |
| 139 | 1,52 | 1,24 | N/A |
| 140 | >13 | 8,21 | N/A |
| 141 | 0,526 | 0,297 | N/A |
| 142 | 2,40 | 1,730 | N/A |
| 143 | 3,20 | 5,470 | N/A |
| 144 | 9,24 | 3,370 | N/A |
| 145 | >13 | 10,20 | N/A |
| 146 | >13 | 12,20 | N/A |
| 147 | 0,281 | 0,205 | N/A |
| 148 | >13 | 19,70 | N/A |
| 149 | 0,213 | 0,259 | 0,384 |
| 150 | 0,471 | 0,411 | N/A |
| 151 | 0,400 | 0,258 | N/A |
| 152 | 6,62 | 7,270 | N/A |
| 153 | 5,96 | 3,090 | N/A |
| 154 | 11,90 | 5,940 | N/A |
| 155 | 5,52 | 6,900 | N/A |
| 156 | >13 | 13,100 | N/A |
| 157 | 5,51 | 4,750 | N/A |
| 158 | 0,800 | 0,627 | N/A |
| 159 | 5,45 | 8,420 | N/A |
| 160 | 8,54 | 10,200 | N/A |
| 161 | 0,026 | 0,025 | 0,244 |
| 162 | 0,109 | 0,075 | N/A |
| 163 | 1,99 | 0,366 | N/A |
| 164 | 8,65 | 0,990 | N/A |
| 165 | 0,567 | 0,492 | N/A |
| 166 | 0,705 | 1,010 | N/A |
| 167 | 5,43 | 7,370 | N/A |
| 168 | 1,07 | 0,993 | N/A |
| 169 | 0,599 | 0,562 | N/A |
| 170 | 1,67 | 1,620 | N/A |
| 171 | 0,253 | 0,215 | N/A |
| 172 | 0,572 | 0,593 | N/A |
| 173 | 0,805 | 0,545 | N/A |
| 174 | 0,854 | 0,764 | N/A |
| 175 | 2,95 | 2,490 | N/A |
| 176 | 3,66 | 2,080 | N/A |
| 177 | 4,17 | 1,070 | N/A |
| 178 | 3,34 | 4,540 | N/A |
| 179 | 0,923 | 0,488 | N/A |
| 180 | 0,045 | 0,068 | 0,372 |
| 181 | 3,95 | 6,160 | N/A |
| 182 | 0,691 | 0,358 | N/A |
| 183 | 0,256 | 0,166 | N/A |
| 184 | 2,14 | 1,960 | N/A |
| 185 | 1,04 | 0,438 | N/A |
| 186 | 1,32 | 0,854 | N/A |
| 187 | 4,95 | 2,250 | N/A |
| 188 | 0,670 | 1,130 | N/A |
| 189 | 3,14 | 1,480 | N/A |
| 190 | 6,56 | 2,420 | N/A |
| 191 | 0,386 | 0,239 | 1,43 |
| 192 | 1,04 | 0,395 | N/A |
| 193 | 0,167 | 1,010 | 1,29 |
| 194 | 1,52 | 1,430 | N/A |
| 195 | 0,664 | 0,317 | N/A |
| 196 | 1,08 | 0,670 | N/A |
| 197 | 1,06 | 0,725 | N/A |
| 198 | 0,282 | 0,092 | N/A |
| 199 | >13 | 5,660 | N/A |
| 200 | 0,344 | 0,971 | N/A |
| 201 | 2,41 | 1,710 | N/A |
| 202 | 0,227 | 0,251 | N/A |
| 203 | 3,51 | 1,520 | N/A |
| 204 | 1,02 | 1,960 | N/A |
| 205 | 2,83 | 2,970 | N/A |
| 206 | 0,412 | 0,672 | N/A |
| 207 | 7,02 | 11,800 | N/A |
| 208 | 0,901 | 1,510 | N/A |
| 209 | 5,49 | 11,680 | N/A |
| 210 | 9,87 | 15,200 | N/A |
| 211 | 2,15 | 1,520 | N/A |
| 212 | 0,090 | 0,117 | N/A |
| 213 | >13 | 15,200 | N/A |
| 214 | >13 | 10,400 | N/A |
| 215 | 11,50 | 11,800 | N/A |
| 216 | 0,719 | 0,462 | N/A |
| 217 | 9,81 | 2,40 | N/A |
| 218 | 1,58 | 1,25 | 9,7 |
| 219 | 7,25 | 0,308 | 5,5 |
| 220 | 24,30 | 1,91 | 16,4 |
| 221 | 1,30 | 0,539 | 7,2 |
| 222 | 7,41 | 2,80 | N/A |
| 223 | 0,635 | 0,623 | 4,81 |
| 224 | 0,048 | 0,113 | 0,208 |
| 225 | 0,152 | 0,107 | 10,0 |
| 226 | 0,271 | 1,13 | 10,0 |
| 227 | 0,157 | 0,420 | 3,0 |
| 228 | 0,142 | 0,154 | 3,0 |
| 229 | 0,032 | 0,022 | 0,507 |
| 230 | 0,056 | 0,048 | 0,395 |
| 231 | 0,045 | 0,539 | 0,911 |
| 232 | 0,028 | 0,101 | 0,357 |
| 233 | 0,019 | 0,110 | 0,423 |
| 234 | 0,021 | 0,216 | 1,29 |
| 235 | 0,048 | 0,017 | 0,238 |
| 236 | 0,014 | 0,082 | 0,501 |
| 237 | 0,016 | 0,227 | 1,38 |
| 238 | 0,029 | 0,050 | 0,643 |
| 239 | 0,033 | 0,040 | 0,138 |
| 240 | 0,037 | 0,136 | 0,285 |
| 241 | 0,035 | 0,027 | 0,181 |
| 242 | 0,045 | 0,338 | 0,556 |
| 243 | 0,115 | 0,257 | 0,279 |
| 244 | 0,116 | 0,282 | 0,481 |
| 245 | 0,079 | 0,439 | 1,01 |
| 246 | 0,043 | 0,132 | 0,238 |
| 247 | 0,022 | 0,194 | 0,425 |
| 248 | 0,156 | 4,570 | 0,488 |
| 249 | 0,086 | 0,701 | >3 |
| 250 | 0,143 | 12,50 | 3,0 |
| 251 | 0,197 | 0,260 | 1,1 |
| 252 | 0,297 | 0,695 | 3,0 |
| 253 | 0,942 | 3,29 | 3,0 |
| 254 | 0,324 | 3,27 | N/A |
| 255 | 0,635 | 0,142 | 3,0 |
| 256 | 0,219 | 0,094 | 1,06 |
| 257 | 0,018 | 0,032 | 0,173 |
| 258 | 0,730 | 0,382 | 1,51 |
| 259 | 0,029 | 0,009 | 0,13 |
| 260 | 0,243 | 0,425 | 2,35 |
| 261 | 0,026 | 0,066 | 0,387 |
| 262 | 0,078 | 0,290 | 0,783 |
| 263 | 0,049 | 0,121 | 0,304 |
| 264 | 0,034 | 0,055 | 0,176 |
| 265 | 0,132 | 0,172 | 1,72 |
| 266 | 0,058 | 0,341 | >3 |
| 267 | 0,048 | 0,101 | >3 |
| 268 | 0,483 | 0,095 | 0,579 |
| 269 | 0,246 | 0,204 | N/A |
| 270 | 0,027 | 0,018 | 0,138 |
| 271 | 0,011 | 0,0033 | 0,047 |
| 272 | 0,017 | 0,0046 | 0,167 |
| 273 | 0,005 | 0,0025 | 0,107 |
| 274 | 0,025 | 0,006 | 0,077 |
| 275 | 0,056 | 0,119 | 0,223 |
| 276 | 0,916 | 0,570 | N/A |
| 277 | 0,011 | 0,005 | 0,048 |
| 278 | 0,008 | 0,0014 | 0,063 |
| 279 | 0,003 | 0,0013 | 0,045 |
| 280 | 0,004 | 0,0017 | 0,038 |
| 281 | 0,150 | 0,509 | 1,65 |
| 282 | 0,020 | 0,100 | N/A |
| 283 | 0,017 | 0,039 | 0,194 |
| 284 | 0,006 | 0,0018 | N/A |
| 285 | 0,005 | 0,0012 | 0,024 |
| 286 | 0,083 | 0,076 | >3 |
| 287 | 0,007 | 0,0022 | 0,060 |
| 288 | 0,190 | 0,551 | N/A |
| 289 | 0,015 | 0,0024 | 0,077 |
| 290 | 0,012 | 0,0032 | 0,138 |
| 291 | 0,016 | 0,0063 | 0,112 |
| 292 | 0,005 | 0,0017 | 0,045 |
| 293 | 0,037 | 0,0060 | 0,106 |
| N/A - не определяли |
Панельный анализ пролиферации
Соединения примеров 224 и 261 тестировали в отношении их воздействия на пролиферацию панели типов линий раковых клеток (с конкретной тестированной линией клеток), как представлено в таблице 2. Клетки высевали в 96-луночные планшеты при плотности 1500 клеток/лунку в соответствующей культуральной среде. Получали серийные разведения соединений и добавляли в лунки, как и в анализе пролиферации клеток MX-1. После добавления соединений клетки инкубировали в течение еще 5 дней и количества жизнеспособных клеток определяли используя аналитический набор Cell Titer Glo (Promega), в соответствии с предлагаемым производителем протоколом. Данные пролиферации клеток анализировали, как описано выше в анализе пролиферации клеток MX-1 для получения EC50 соединений примеров 224 и 261, и они представлены в таблице 2.
| Таблица 2 | |||
| Тип линии клеток | Линия клеток | Соединение примера 224 | Соединение примера 261 |
| EC50 клеточной пролиферации (мкМ) | EC50 клеточной пролиферации (мкМ) | ||
| Острый миелоидный лейкоз (AML) | Raji | 0,129 | 0,134 |
| Острый миелоидный лейкоз (AML) | SKM1 | 0,116 | 0,135 |
| Рак мочевого пузыря | EJ-1 | 1,593 | 1,159 |
| Рак молочной железы | MDAMB231 | 0,72 | 0,46 |
| Рак молочной железы | MDAMB453 | 0,32 | 0,34 |
| Рак ободочной кишки | DLD-1 | 0,85 | 0,62 |
| Рак ободочной кишки | GEO | 0,55 | 0,67 |
| Глиобластома | D54MG | 0,423 | 0,338 |
| Рак головы и шеи | FaDu | 0,28 | 0,27 |
| Гепатоцеллюлярная карцинома | HepG2 | 0,486 | 0,51 |
| Меланома | A-375 | 0,430 | 0,498 |
| Множественная миелома | NCI-H929 | 0,109 | 0,098 |
| Множественная миелома | OPM2 | 0,050 | 0,055 |
| Множественная миелома | RPMI-8226 | 0,279 | 0,305 |
| Неходжкинская лимфома (NHL) | Ly18 | 0,52 | 0,51 |
| Неходжкинская лимфома (NHL) | Ramos | 0,37 | 0,39 |
| Немелкоклеточный рак легких (NSCLC) | H1299 | 0,75 | 0,74 |
| Немелкоклеточный рак легких (NSCLC) | H1975 | 0,38 | 0,47 |
| Немелкоклеточный рак легких (NSCLC) | H460 | 0,11 | 0,31 |
| Рак поджелудочной железы | BxPC3FP5 | 0,23 | 0,23 |
| Рак поджелудочной железы | HPAC | 0,38 | 0,50 |
| Рак предстательной железы | PC3M | 1,45 | 1,40 |
| Почечноклеточная карцинома (RCC) | 786-0 | 0,273 | 0,250 |
| Саркома | SK-LMS-1 | 0,448 | 0,348 |
Анализ индуцированной LPS (липополисахаридом) продукции IL-6 у мышей
Соединения примеров, перечисленные в таблице 3, анализировали в отношении их способности ингибировать индуцированную LPS (липополисахаридом) продукцию IL-6 у мышей. Самок мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (8 на группу) подвергали антигенной стимуляции внутрибрюшинным введением липополисахарида (2,5 мг/кг, L2630 E.coli 0111:B4) через один час после перорального введения соединений. Мышей подвергали эвтаназии через 2 часа после инъекции липополисахарида, кровь удаляли пункцией сердца и затем сыворотку, собранную из образцов крови, замораживали при -80°C. В день анализа температуру образцов сыворотки доводили до комнатной температуры и затем их разбавляли 1:20 в забуференном фосфатом солевом растворе, содержащем 2% бычий сывороточный альбумин. Измерения интерлейкина-6 выполняли, используя анализ цитокина из Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland) для анализа мышиной сыворотки в соответствии с протоколом производителя и результаты считывали на устройстве визуализации SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland). Статистический анализ выполняли, используя программное обеспечение Prism (версии 5.0), включающей односторонний дисперсионный анализ Даннета ANOVA. Среднюю величину IL-6 и стандартное отклонение группы животных, получавших носитель, сравнивали со средней величиной IL-6 и стандартным отклонением группы, леченной лекарственным средством. Величина p<0,05 означает, что имеется вероятность менее чем 5% того, что средние величины в двух группах равны. Все величины % ингибирования в таблице 3 проявили величину p меньше чем 0,05.
| Таблица 3 Ингибирование индуцированной LPS продукции IL-6 |
|
| Соединение примера № | % ингибирования |
| 22 | 53,9 при 50 мг/кг |
| 233 | 75,9 при 30 мг/кг |
| 235 | 58,7 при 30 мг/кг |
| 240 | 72,6 при 30 мг/кг |
| 241 | 73,9 при 3 мг/кг |
| 257 | 49,7 при 30 мг/кг |
| 261 | 42,2 при 30 мг/кг |
| 270 | 68,8 при 3 мг/кг |
| 271 | 76,9 при 3 мг/кг |
| 285 | 84,0 при 3 мг/кг |
| 292 | 58,0 при 3 мг/кг |
Анализ ингибирования ксенотрансплантата опухоли
Оценивали эффект соединений примеров в отношении ингибирования роста ксенотрансплантатов опухолей у мышей. Вкратце, клетки, полученные из культуры (MV4-11 и OPM-2) или края опухоли (MX-1), суспендировали в среде для культуры клеток (MEM, суспензия, без кальция, без глутамина, Life Technologies Corporation), содержащей Матригель (без фенола красного, Becton Dickinson Biosciences Discovery Labware), и подкожно инокулировали (приблизительно 5 миллионов на участок) в правую заднюю часть бока самок мышей SCID-бежевых (MV4-11 и OPM-2) или SCID (MX-1) (Charles Rivers Labs) в 0 день исследования. Введение соединения, включенного в состав с 2% EtOH, 5% Tween-80, 20% PEG-400, 73% HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза) (соединение примера 240, OPM-2 и MX-1) или 5% ДМСО, 5% ETOH, 30% PEG400, 60% Phosal 53 (Соединение примера 240, MV4-11 и соединение примеров 290 и 271, OPM-2), начинали во время подбора по размеру.
Опухоли измеряли парой циркулей дважды в неделю, начиная во время подбора по размеру, и объемы опухолей рассчитывали в соответствии с формулой V=L×W2/2 (V: объем, мм3; L: длина, мм; W: ширина, мм). Объем опухолей измеряли в течение всего периода лечения или до тех пор, пока средний объем опухоли в каждой группе не достигал конечной точки >1000 мм3. Результаты показаны в таблицах 4, 5 и 6.
| Таблица 4 Модель ксенотрансплантата рака молочной железы человека MX-1 |
|||
| Лечение | Путь введения, схема | %TGIa | %TGDb |
| Соединение примера 240 | 30 мг/кг/день перорально, ежедневно × 14 дней | 61*** | 51*** |
| Соединение примера 240 | 10 мг/кг/день перорально, ежедневно × 14 дней | 55*** | 35** |
| Соединение примера 240 | 3 мг/кг/день перорально, ежедневно × 14 дней | 40* | 20 |
| a. Ингибирование роста опухолей, %TGI = 100 - средний объем опухоли в группе лечения/средний объем опухоли в контрольной группе × 100. Введение начинали на 12 день исследования. Величины p (как указано звездочками) получены по сравнению с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения с контрольной группой на основании объемов опухолей на 27 день исследования. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001. b. Задержка роста опухолей, %>TGD = (T-C)/C×100, где T = медиана времени до конечной точки группы лечения, и C = медиана времени до конечной точки контрольной группы. Величины p (как указано звездочками) получены сравнением по методу Каплана-Майера с помощью логарифмического рангового критерия группы лечения с контрольной группой на основании конечной точки 1000 мм3. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001. |
| Таблица 5 Модель ксенотрансплантата острого миелоидного лейкоза человека MV4-11 |
||
| Лечение | Путь введения, схема | %TGIa |
| Соединение примера 240 | 3 мг/кг/день перорально, ежедневно × 14 дней | 0 |
| Соединение примера 240 | 10 мг/кг/день перорально, ежедневно × 14 дней | 23 |
| Соединение примера 240 | 30 мг/кг/день перорально, ежедневно × 14 дней | 65b** |
| a. Ингибирование роста опухолей, %TGI = 100 - средний объем опухоли в группе лечения/средний объем опухоли в контрольной группе × 100. Введение начинали на 18 день исследования. Величины p (как указано звездочками) получены по сравнению с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения с контрольной группой на основании объемов опухолей на 31 день исследования. ** p<0,01. b. Потеря массы тела 23%. |
| Таблица 6 Модель ксенотрансплантата множественной миеломы человека OPM-2 |
|||
| Лечение | Путь введения, схема | %TGIa | %TGDb |
| Соединение примера 240 | 30 мг/кг/день перорально, ежедневно × 14 дней | 36** | 113** |
| Соединение примера 270 | 10 мг/кг/день перорально, ежедневно × 21 день | 60 | 59** |
| Соединение примера 270 | 3 мг/кг/день перорально, ежедневно × 21 день | 42* | 17 |
| Соединение примера 271 | 3 мг/кг/день перорально, ежедневно × 21 день | 73* | 93*** |
| Соединение примера 271 | 1 мг/кг/день перорально, ежедневно × 21 день | 66* | 51*** |
| a. Ингибирование роста опухолей, %TGI = 100 - средний объем опухоли в группе лечения/средний объем опухоли в контрольной группе × 100. Введение начинали на 17 день исследования (пример 240) или 18 (пример 270 и 271). Величины p (как указано звездочками) получены по сравнению с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения с контрольной группой на основании объемов опухолей на 38 (пример 270) или 35 день (примеры 270 и 271) день исследования. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001. b. Задержка роста опухолей, %>TGD = (T-C)/C×100, где T = медиана времени до конечной точки группы лечения и C = медиана времени до конечной точки контрольной группы. Величины p (как указано звездочками) получены сравнением по методу Каплана-Майера с помощью логарифмического рангового критерия группы лечения с контрольной группой на основании конечной точки 1000 мм3. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 |
Следует понимать, что предшествующее подробное описание и сопровождающие примеры является только иллюстративными, и их не следует рассматривать как ограничения объема изобретения, который определяется исключительно прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами. Различные изменения и модификации раскрытых вариантов осуществления будут очевидны для специалистов в данной области. Такие изменения и модификации, включая без ограничения те, которые относятся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, способам синтеза, препаративным формам и/или способам применения изобретения, могут быть внесены без отхода от его сущности и объема. Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в настоящем описании, в полном объеме во всех отношениях включены в него путем ссылки.
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
где J представляет собой группу формулы IIa:
где
R1a представляет собой C1-С3алкил;
Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н,
Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила;
Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп:
ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2, где R2 выбран из группы, состоящей из: С1-С4алкила, С(О)-С1-С4алкила, -С(О)O-С1-С4алкила, SO2-С1-С4алкила;
iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3, где R3 выбран из группы, состоящей из: оксо, С1-С4алкила, С(О)-С1-С4алкила, -С(О)O-С1-С4алкила, SO2-С1-С4алкила;
iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4, где R4 выбран из группы, состоящей из: галогена, оксо, -O-С1-С4алкила, -O-С1-С4галогеналкила, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-С6алкила, -NH-C1-С6алкилен(6-членного гетероциклоалкила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N, О), C1-С6алкиленфенила, -С(О)O-С1-С4алкила, -NR14C(О)-С1-С4алкила, 6-членного гетероциклоалкила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, C1-С3алкилен-(6-членного гетероциклоалкила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N, О),
где указанный 6-членный гетероциклоалкил с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, может быть замещен C1-С3алкильной группой;
v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6, где R6 выбран из группы, состоящей из: галогена, -С1-С6алкилен-CN, -NR14R16, -NR14SO2-С1-С4алкила, -С1-С6алкилен-NR14SO2-С1-С4алкила, С(O)Н, -C1-С4алкилен-NR14R16, SO2NR14R16, -С1-С6алкилен-NR14-С(О)-С1-С4алкила, С(О)OC1-С4алкила, -C1-С6алкиленС(О)OC1-С4алкила, -SO2-(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N), -C1-С6алкила, -C1-С6гидроксиалкила, -С2-С6гидроксиалкиленила, -С1-С6гидроксиалкилС3-С7циклоалкила, -C1-С6алкилфенила, -C1-С6гидроксиалкилфенила, -O-C1-С6алкила, -С1-С6алкоксиС1-С6алкила, -С(О)NR14R16, -C1-С6алкилен-(5-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из N, О), 6-членного гетероциклоалкила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, -С(О)(6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, О),
где указанный -C1-С6алкилен-(5-6-членный гетероциклоалкил с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N, О) может быть замещен C1-С6алкильной группой,
где указанный -С(О)(6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, О) может быть замещен C1-С6алкильной группой,
где указанный 6-членный гетероциклоалкил с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, может быть замещен C1-С6алкильной группой,
где R14 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из:
С1-С4алкила, -С1-С6алкил-CN, С3-С7-циклоалкила, -C1-С3-алкилен-NR10R12, фенила, -C1-С3-алкиленфенила и Н,
где R10 и R12 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С4алкила, С1-С3алкилен-O-С1-С3алкила, C1-С3алкиленфенила и С3-С7-циклоалкила;
где X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из:
-O-, -O-C1-С3алкилена; и
G выбран из группы, состоящей из:
фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, -С1-С4галогеналкила, -SO2-R32, -O-R32, -C(O)O-R32,
где R32 выбран из -С1-С4алкила,
где А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, где R19 представляет собой Н,
где R18 выбран из группы, состоящей из: Н, NO2, -NR20R22, -NR40SO2-С1-С4алкила, -NR40SO2-С1-С4галогеналкила, -NR40SO2-CH2-С(O)ОН, -NR40SO2-CH2-C(O)OC1-С4алкила, -NR40SO2-C1-С4алкила, -NR40SO2-C1-С4галогеналкила, -NR40SO2-С3-С7циклоалкила, -NR40SO2-фенила, -NR40SO2-(5-членного гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N), -NR40SO2-С1-С3алкиленфенила, -NR40SO2-NR20R22, -NR40C(O)-С1-С4алкила, -NR40C(O)-С1-С4галогеналкила, -NR40C(О)NH-C1-С4алкила, -NR40C(О)-(5-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N), -NR40C(О)O-С1-С4алкила, -NR40C(О)-CH2NH-C(О)O-C1-С4алкила, -С(О)NR20R22, С(O)ОН, -NR40-(6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N),
где любая из гетероарильной или фенильной групп R18 может быть замещена С1-С4алкилом,
где R40 выбран из группы, состоящей из:
Н и С1-С4алкила, и
где R20 и R22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из: Н и С1-С4алкила.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R18 выбран из группы, состоящей из:
NO2, -NR20R22, -NR40SO2-С1-С4алкила, -NR40SO2-C1-С4галогеналкила, -NR40SO2-CH2-C(О)ОН, -NR40SO2-CH2-C(О)OC1-С4алкила, -NR40SO2-C1-С4алкила, -NR40SO2-С1-С4галогеналкила, -NR40SO2-C3-С7циклоалкила, -NR40SO2-фенила, -NR40SO2-(5-членного гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N), -NR40SO2-С1-С3алкиленфенила, -NR40SO2-NR20R22, -NR40C(O)-С1-С4алкила, -NR40C(O)-С1-С4галогеналкила, -NR40C(О)NH-С1-С4алкила, -NR40C(О)-(5-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N), -NR40C(О)O-С1-С4алкила, -NR40C(O)-CH2NH-С(O)O-С1-С4алкила, -С(О)NR20R22, С(O)ОН, -NR40-(6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N).
3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R18 выбран из группы, состоящей из:
NR40SO2-С1-С4алкила и NR40SO2-С1-С4галогеналкила.
4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R40 представляет собой Н.
5. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где X3 представляет собой L-G и L представляет собой -О- или -O-C1-С3алкилен-.
6. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где G представляет собой фенил или С3-С7циклоалкил, где G может быть замещен 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, -С1-С4галогеналкила, -SO2-R32, -O-R32, -C(O)O-R32,
где R32 выбран из -С1-С4алкила.
7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где, L представляет собой -O- и -G представляет собой фенил, замещенный 1-2 атомами галогена.
8. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой -О- и -G представляет собой фенил, замещенный 1-2 атомами фтора.
9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанный фенил представляет собой 2,4-дифторфенил.
10. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой -O-C1-С3алкилен и -G представляет собой С3-С7циклоалкил.
11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где J представляет собой IIa, Y1a представляет собой N, R1a представляет собой метил и Х2а представляет собой водород.
12. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где J представляет собой IIa, Y1a представляет собой CRxa, где Rxa представляет собой Н, R1a представляет собой метил и Х2а представляет собой водород.
13. Соединение по п. 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где Х1а представляет собой водород.
14. Соединение по п. 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где Х1а выбран из группы, состоящей из:
галогена, -O-С1-С4алкила и фенила, где указанный фенил может быть замещен 1-2 R6, где R6 выбран из группы, состоящей из: NR14SO2-С1-С4алкила, -С1-С3алкилен-NR14R16, -C1-С6алкилен-(6-членного гетероциклоалкила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N, О), где указанный гетероциклоалкил может быть замещен C1-С6алкильной группой, и 6-членного гетероциклоалкила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен C1-С6алкильной группой.
15. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
1-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1Н)-она;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
метил{[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]сульфамоил}ацетата;
{[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]сульфамоил}уксусной кислоты;
1-метил-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]-1Н-имидазол-4-сульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]-1Н-имидазол-4-сульфонамида;
2,2,2-трифтор-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]этансульфонамида;
диамида N-метил-N'-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]серной кислоты;
N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамида;
N-[4-(4-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(4-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(пиридин-3-илокси)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[2-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамида;
N-[4-(2-цианофенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2-метоксифенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
N-[4-(3,5-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(3-хлорфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-{3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамида;
N-[4-(3-цианофенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(3-фторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(циклогексилокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(циклопентилокси)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(тетрогидрофуран-3-илокси)фенил]метансульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]метансульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
трет-бутил-(2-{[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]амино}-2-оксоэтил)карбамата;
1-метил-5-[2-фенокси-5-(пиридин-2-иламино)фенил]пиридин-2(1Н)-она;
N-этил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксибензолсульфонамида;
3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксибензолсульфонамида;
N-[2-метил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
4-метокси-1-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1Н)-она;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамида;
N-[3-(4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{1-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]метансульфонамида;
5-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-4-метокси-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
5-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)амино]фенил}-N,1-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-этокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
3-хлор-1-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1Н)-она;
N-[3-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамида и
N-[3-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамида.
16. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
6-[2-(бензилокси)фенил]-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
4-[2-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]бензонитрила;
6-[2-(циклопентилокси)фенил]-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
6-[2-(4-гидроксибутокси)фенил]-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-[2-(пиридин-2-илокси)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-{2-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-{2-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(5-нитро-2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
6-(5-амино-2-феноксифенил)-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
4-метил-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]бензолсульфонамида;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]ацетамида;
3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензонитрила;
3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензамида;
3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензойной кислоты;
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензил]ацетамида;
2,2,2-трифтор-N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксибензил]ацетамида;
5-метокси-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
6-(5-амино-2-феноксифенил)-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]ацетамида;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]-N-метилметансульфонамида;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]пропан-1-сульфонамида;
2,2,2-трифтор-N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]этансульфонамида;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]циклопентансульфонамида;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]-1-фенилметансульфонамида;
3,3,3-трифтор-N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]пропан-1-сульфонамида;
этил [3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]карбамата;
1-этил-3-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]мочевины;
диамида N'-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]-N,N-диметилсерной кислоты;
4-[2-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]бензонитрила;
6-[2-(4-фторфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
6-[2-(3-хлор-4-фторфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
5-метокси-6-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
6-[2-(3-фторфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
6-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
метил {[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]окси}ацетата;
6-[2-(циклогексилокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
5-метокси-2-метил-6-[2-(пиридин-2-илметокси)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
6-[2-(1Н-индазол-5-илметокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
6-[2-(2-циклогексилэтокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
трет-бутил-4-{[2-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]метил}пиперидин-1-карбоксилата;
5-метокси-2-метил-6-[2-(пиперидин-4-илметокси)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
5-метокси-2-метил-6-[2-(пиридин-4-илметокси)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
6-[2-(циклопентилметокси)фенил]-5-метокси-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
5-метокси-2-метил-6-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
метил-1-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксилата;
этил-1-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксилата;
метил-N-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]глицината;
2-метил-5-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
6-(бифенил-2-ил)-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
2'-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бифенил-3-карбонитрила;
5-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N-{3-[4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]-4-феноксифенил}метансульфонамида;
этил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензоата;
2-метил-5-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N-[3-(1-метил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
N-{3-[1-метил-4-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]-4-феноксифенил}метансульфонамида;
5-(3-амино-4-метилфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензальдегида;
2-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-{4-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-{4-[(диэтиламино)метил]фенил}-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
трет-бутил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
трет-бутил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-(пиперидин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(4-бензилфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[4-(2-метилпропил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
метил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензоата;
2-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-(пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(4-этокси-3-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[3-(2-метилпропокси)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-[3-фтор-4-(пропан-2-илокси)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензолсульфонамида;
5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(4-этоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(изохинолин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}метансульфонамида;
N-{3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}метансульфонамида;
N-{5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-ил}ацетамида;
N-метил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамида;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2Н)-она;
5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
метил-2-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензоата;
2-метил-5-[1-(3-метилбутил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2Н)-она;
5-(1,3-бензотиазол-5-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)она;
5-(3-этокси-2-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N-циклопропил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамида;
N,N-диэтил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензолсульфонамида;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N-метил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензолсульфонамида;
5-[6-(бензиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[5-метил-6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-{4-[(фениламино)метил]фенил}пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(5-этоксипиридин-3-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[4-(метиламино)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-(пиридин-3-ил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(6-метилпиридин-3-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(3-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(2-аминопиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(2-метилпиридин-4-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(4-метилпиридин-3-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-[3-(диметиламино)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N,N-диметил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамида;
5-[5-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-бутил-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
метил-1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилата;
метил-(2Е)-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]проп-2-еноата;
метил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пропаноата;
5-ацетил-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
6-(2-бензилфенил)-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-этокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{1-метил-4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]этансульфонамида;
N-(3-(4-(циклопропилметокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил)этансульфонамида;
N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-(2-(диметиламино)этокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)этансульфонамида;
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(пропан-2-илокси)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамида;
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-4-(2-метилпропокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамида;
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(тетрогидрофуран-3-илметокси)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-4-пропокси-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида и
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}этансульфонамида.
17. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
3-метил-5-(2-феноксифенил)пиридин-2(1Н)-она;
N-[3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамида;
N-[3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]ацетамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]ацетамида;
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил}метансульфонамида и
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил}этансульфонамида.
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
N-[3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-феноксифенил]глицинамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{4-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]метансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{4-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]этансульфонамида;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{1-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]этансульфонамида;
N-[3-(4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил]метансульфонамида;
5-[4-(1-гидроксипропил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-[4-(1-гидрокси-2-метилпропил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-{4-[циклопентил(гидрокси)метил]фенил}-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-{4-[гидрокси(фенил)метил]фенил}-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-[4-(1-гидроксибут-3-ен-1-ил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-[4-(метоксиметил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензилацетата;
2-метил-5-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
метил-3-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}пропаноата;
{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетонитрила;
5-[4-(5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
этил {4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетата;
N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензил}метансульфонамида;
N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензил}ацетамида;
N-(2-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}этил)ацетамида;
5-[4-(3-гидроксипропил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N-{4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетамида;
N-{3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетамида;
N,N-диметил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N,N-диметил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-циклопропил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
5-(3-ацетил-2-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N-метил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-метил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
5-(5-ацетил-2-фторфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-[3-(1-метоксиэтил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-[4-(1-метоксиэтил)фенил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
5-[5-(бензиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[3-(тиоморфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
5-[5-(циклопентиламино)пиридин-3-ил]-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)она;
N-циклопентил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]пиридин-3-карбоксамида;
2-метил-5-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N-циклогексил-N-метил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N-[3-(диметиламино)пропил]-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
3-фтор-N,N-диметил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-{3-[(4-метилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-фтор-N,N-диметил-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[3-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[3-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
N,N-диэтил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N,N-диэтил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-(6-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}пиридин-3-ил)-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N-[3-(диметиламино)пропил]-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-(2-цианоэтил)-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N,N-диэтил-3-фтор-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-трет-бутил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-циклопентил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-N-(2-метилпропил)бензамида;
N-(3-метоксипропил)-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-(2-метоксиэтил)-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-5-[3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
2-метил-5-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она;
N-циклопропил-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N,N-диэтил-2-фтор-5-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-бензил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
2-метил-6-(2-феноксифенил)-5-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она;
N-циклогексил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
N-[2-(диметиламино)этил]-3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида;
метил {4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетата;
{3-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]фенил}ацетонитрила;
5-(3-ацетилфенил)-2-метил-6-(2-феноксифенил)пиридазин-3(2Н)-она и
N-этил-4-[1-метил-6-оксо-3-(2-феноксифенил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]бензамида.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая пролиферативной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
20. Способ лечения онкологического заболевания, выбранного из группы, состоящей из: острого миелоидного лейкоза, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака ободочой кишки, глиобластомы, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярной карциномы, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, почечноклеточной карциномы, саркомы, у индивида, включающий введение нуждающемуся в этом индивиду терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.
