Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза



Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза
Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза

 


Владельцы патента RU 2633032:

Общество с ограниченной ответственностью "Новые научные технологии" (RU)

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (II):

n=0-2;

A выбирается независимо и представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S; А содержит 0-2 заместителя R; R выбирается независимо и представляет собой метил или этил; B выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; B содержит 0-3 заместителя R1; C выбирается независимо и представляет собой фенил, -NH2, -NH-C1-3-алкил, -NH(С1-3-алкил)С1-3-алкил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; C содержит 0-3 заместителя R1; R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, галоген, фенил, -C5-7-гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S, -COOH, -CONH2, -NH2 или -NHR2; R2 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, -C(O)-C1-8-алкил; линкер X выбирается независимо и представляет собой -CH2-, -С(=O)-СН2- или -CH2-O-группу; линкер Q выбирается независимо и представляет собой -NH- или -NH-C(O)-группу; линкер Y выбирается независимо и представляет собой -O-(СН2)m или -С(O)-NH-(СН2)m, где m=1-3; Z выбирается независимо и представляет собой -СН2- группу или атом кислорода. Соединения являются перспективными для применения в терапии заболеваний, ассоциированных с активностью серин/треониновых киназ, в частности, PnkA, PnkB или CDK9 киназы. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 16 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается новых химических соединений, ингибирующих серин/треониновые киназы, которые, в частности, могут использоваться для профилактики и лечения туберкулеза и онкологических заболеваний.

Уровень техники

Серин-треониновые (серин/треониновые) протеинкиназы (СТПК) играют важную роль в передаче сигналов как в эукариотических, так и в прокариотических клетках, участвуют в регуляции клеточной пролиферации и программируемой гибели клеток (апоптозе), дифференциации клеток и эмбриональном развитии. Из более чем 500 известных протеинкиназ человека, по крайней мере, 125 представляют собой серин/треониновые киназы. Нарушение функционирования киназ ассоциировано с развитием многих заболеваний человека, таких, как диабет, шизофрения, онкологические заболевания, сердечно-сосудистые расстройства, а также с патологическими состояниями, например канцерогенезом и нарушением иммунитета. В последние десятилетия интенсивное развитие получил биомишень-направленный поиск модуляторов (ингибиторов) протеинкиназ как потенциальных лекарственных препаратов нового поколения. Ингибиторы серин/треониновых киназ могут иметь широкое терапевтическое применение: от онкологии до иммунных заболеваний (Tian Q and Wang J (2002) Role of serine/threonine protein phosphatase in Alzheimer's disease. Neurosignals 11:262-269; Fiedler В and Wollert KC (2005) Targeting calcineurin and associated pathways in cardiac hypertrophy and failure. Expert Opin Ther Targets 9:963-973; Parameswara VK, Sule AJ, and Esser V (2005) Have we overlooked the importance of serine/threonine protein phosphatases in pancreatic beta-cells? Role played by protein phosphatase 2A in insulin secretion. JOP 6:303-315).

Циклин-зависимые киназы (CDK) представляют собой семейство серин/треониновых киназ, играющих важнейшую роль в контроле клеточного цикла и пролиферации. Нарушение функционирования этих киназ часто наблюдается при онкологических заболеваниях, вирусных инфекциях, нейродегенеративных заболеваниях и ишемии (J. Cicenas, K. Kalyan, A. Sorokinas, A. Jatulyte, D. Valiunas, A. Kaupinis and M. Valius Highlights of the Latest Advances in Research on CDK Inhibitors // Cancers 2014, 6, 2224-2242; doi:10.3390/cancers6042224). CDK9 фосфорилирует С-терминальный домен РНК полимеразы II и является ключевым фактором элонгации для транскрипции ДНК. Существуют прямые доказательства того, что CDK9 киназа необходима для выживания раковых клеток (Walsby Е, Pratt G, Shao Н, Abbas AY, Fischer РМ, Bradshaw TD, Brennan P, Fegan C, Wang S, Pepper C. A novel Cdk9 inhibitor preferentially targets tumor cells and synergizes with fludarabine. // Oncotarget. 2014 Jan 30; 5(2):375-85). В проведенных клинических исследованиях была показана противораковая активность некоторых неселективных ингибиторов киназ CDK семейства, например, флавопиридола и росковитина, и было обнаружено, что такая активность связана именно с ингибированием CDK9 (V. Kry tof, S. Baumli and . Perspective of Cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) as a Drug Target. // Current Pharmaceutical Design, 2012, 18, 2883-2890). Таким образом, CDK9 является важной мишенью в поиске противораковых препаратов нового поколения. В настоящее время ведутся исследования ингибиторов CDK9: AZD5438, Dinaciclib (SCH-727965), SNS-02, флавопиридол (алвоцидиб), FIT-039, CDKI-73, LY2857785, АТ7519, P276-00m ZK 304709.

Серин/треониновые протеинкиназы эукариотического типа обнаружены также у бактерий, включая патогенные для человека. Установлено, что СТПК участвуют в формировании вирулентности, бактериальных биопленок, поддержании толерантности, персистировании патогенных микроорганизмов. Показано ключевое значение СТПК в формировании вирулентности Streptococcus pneumonia, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и ряда других патогенных бактерий. Установлено их участие в модуляции устойчивости к антибиотикам у М. Tuberculosis. Ингибиторы микобактериальных киназ PknB, PknA, PknG, PknF, отвечающих за рост микобактериальных клеток и их выживание в макрофагах человека (Елизаров С.М., Алексеева М.Г., Новиков Ф.Н., Чилов Г.Г., Маслов Д.А., Штиль А.А., Даниленко В.Н. Идентификация сайтов фосфорилирования аминогликозидфосфотрансферазы VIII // Биохимия, 2012, том 77, №11, с. 1504-1512), могут быть использованы для лечения бактериальных инфекций, в том числе туберкулеза (Sophie Magnet, Ruben С. Hartkoorn а, Rita et al. Leads for antitubercular compounds from kinase inhibitor library screens. Tuberculosis 90 (2010) 354e360).

Все большее значение приобретает проблема лечения туберкулеза, характеризующегося множественной лекарственной устойчивостью. Около 10-15% всех новых случаев туберкулеза в России представляют собой случаи заболевания туберкулезом именно с множественной или даже расширенной лекарственной устойчивостью.

Положение обостряется в связи с тем, что появление и распространение новых лекарственных препаратов через некоторое время регулярно сопровождается последовательным возникновением устойчивых к ним форм микобактерий; новая устойчивость часто "наслаивается" на предыдущую, в результате приобретая множественный характер. Достаточно часто осуществляется заражение de novo штаммами, которые уже приобрели множественную лекарственную устойчивость (MDR - multiple drug resistance). По последним данным ВОЗ, частота выявления MDR-изолятов у всех больных с первичным обращением колебалась от 0 до 22%. В России число случаев заражения MDR-штаммами туберкулеза составляет до 40%. Кроме того, около 6-7 лет назад появились сообщения о случаях туберкулеза, вызванных штаммами с так называемой широкой лекарственной устойчивостью (XDR, extensive drug resistance). XDR-штаммы устойчивы не менее чем к 4-5 препаратам (обычно к 7-8 препаратам); но описаны изоляты, устойчивые даже к 9 препаратам. Из-за трудностей терапии, особенностей эпидемиологии и высокой смертности туберкулез, вызванный XDR-штаммами, выделяют в особую нозологическую единицу (с марта 2005 г). Доля выявления изолятов XDR от общего количества больных с выделением MDR-штаммов составляла от 4 до 30%, с большим разбросом по разным странам. В России доля XDR-туберкулеза составляет до 13% от числа выявленных случаев заболевания, вызванных MDR-штаммами. При систематическом лечении при этой форме туберкулеза выздоравливает до 55-65% больных. В целом, случаи туберкулеза, вызванного XDR-штаммами, требуют длительной госпитализации, долгого лечения и систематической бактериологической диагностики в течение всех курсов терапии. Большие надежды при этом возлагаются на лекарства нового поколения. В связи с этим высокую степень актуальности приобретают поиски новых противотуберкулезных лекарств, подавляющих лекарственную устойчивость либо ингибирующих ранее не задействованные пути метаболизма микобактерий.

Поэтому киназы PknB, PknA, PknG, PknF микобактерий туберкулеза представляются перспективными мишенями для разработки лекарств нового поколения для лечения туберкулеза, способных преодолеть лекарственную устойчивость, а их модулирование (ингибирование) - крайне перспективной стратегией борьбы.

Раскрытие изобретения

Задачей данного изобретения является разработка новых эффективных ингибиторов серин/треониновых протеинкиназ, в частности, CDK9, PknB или PknA, киназы, и являющихся перспективными для применения в терапии различных заболеваний, связанных с аберрантной активностью серин/треониновых киназ, в том числе онкологических заболеваний, туберкулеза, включая резистентные формы туберкулеза.

Техническим результатом данного изобретения является разработка и получение новых ингибиторов серин/треониновых протеинкиназ, в частности, CDK9, PknB или PknA киназы, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании этих киназ. Данные соединения являются перспективными для применения в терапии различных заболеваний, связанных с аберрантной активностью серин/треониновых киназ, в том числе онкологических заболеваний, туберкулеза, а также резистентных форм туберкулеза.

Указанный технический результат достигается путем получения соединений общей формулы (I) или (II):

,

или их таутомеров, стереоизомеров, энантиомеров или фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов, где:

n=0-2;

А выбирается независимо и представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S; А содержит 0-2 заместителя R;

R выбирается независимо и представляет собой метил или этил;

В выбирается независимо и представляет собой фенил, или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; В содержит 0-3 заместителя R1;

С выбирается независимо и представляет собой фенил, -NH2, -NH-C1-3-алкил, -NH(С1-3-алкил)С1-3-алкил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; С содержит 0-3 заместителя R1;

R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, галоген, фенил, -С5-7-гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S, -СООН, -CONH2, -NH2 или -NHR2;

R2 выбирается независимо и представляет собой -С1-6-алкил, -C(O)-C1-8-алкил;

линкер X выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -С(=O)-СН2- или -СН2-O- группу;

линкер Q выбирается независимо и представляет собой -NH- или -NH-C(O)- группу;

линкер Y выбирается независимо и представляет собой -O-(СН2)m- или -C(O)-NH-(CH2)m-, где m=1-3, образуя 16-20-членную макроциклическую систему;

Z выбирается независимо и представляет собой -СН2- группу или атом кислорода.

Отдельный интерес представляют собой соединения по изобретению, в которых:

n=0-2;

А выбирается независимо и представляет собой тиазол или пиримидин, А содержит 0-2 заместителя R;

R выбирается независимо и представляет собой метил или этил;

В и С выбираются независимо и представляют собой фенил, тиазол, пиридин, пиримидин или пиразин, опционально замещенные 0-3 заместителями R1;

R1 выбирается независимо и представляет собой -С1-6-алкил, галоген, фенил, -С5-7-гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S, -COOH, -CONH2, -NH2 или -NHR2;

R2 выбирается независимо и представляет собой -С1-3-алкил или -С(O)-С1-3-алкил;

линкер X выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -С(=O)-СН2- или -СН2-O- группу;

линкер Q выбирается независимо и представляет собой -NH- или -NH-C(O)- группу;

линкер Y выбирается независимо и представляет собой -O-(СН2)- группу или отсутствует;

Z выбирается независимо и представляет собой -СН2- группу или атом кислорода.

Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения по изобретению, выбранных из группы:

2-(2-(4-Метил-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1-(пиперидин-1-ил)этанон;

1-(2-(4-Метил-6-(5-метилтиазол2-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)этанон;

N-(2-(1-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)пиперидин-2-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-5-метилтиазол-2-амин;

N-(2-(1-((5-Фторпиридин-2-ил)метил)пиперидин-2-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-5-метилтиазол-2-амин;

{2-[1-(3-Метил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

{6-Метил-2-[1-(2Н-пиразол-3-илметил)-пиперидин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

{6-Метил-2-[1-(2-метил-тиазол-4-илметил)-пирролидин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

{2-[1-(5-Фтор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-тиазол-2-ил-амин;

{2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-пиридин-2-ил-амин;

{2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

[6-Метил-2-(1-тиазол-2-илметил-пиперидин-2-ил)-пиримидин-4-ил]-тиазол-2-ил-амин;

{2-[4-(5-Фтор-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

{2-[4-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

{2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-амин;

(5-Метил-пиридин-2-ил)-[4-(1-тиазол-4-ил-метил-пирролидин-2-ил)-тиазол-2-ил]-амин.

Данное изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, в качестве ингибиторов серин/треониновых киназ, в частности, PnkA, PnkB, CDK9, ERK7, LIMK1 или S6k-beta киназы.

Данное изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с аберрантной активностью серин/треониновой киназы. В некоторых частных вариантах воплощения изобретения серин/треониновая киназа представляет собой PnkA, PnkB, CDK9, ERK7, LIMK1 или S6k-beta киназу. Заболевание, связанное с аберрантной активностью серин/треониновых киназ, в частности, представляет собой онкологическое заболевание или туберкулез. В некоторых частных вариантах воплощения изобретения, туберкулез имеет резистентную форму.

Кроме того, изобретение предусматривает фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с аберрантной активностью серин/треониновой киназы, содержащих эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по изобретению и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или наполнитель.

Кроме того, изобретение предусматривает фармацевтические композиции, которые характеризуются тем, что обладают бактерицидным действием, а также фармацевтические композиции, которые обладают бактериостатическим действием.

Изобретение также включает получение соединений общих формул (I) и (II).

Подробное описание изобретения

Определения (термины)

Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными.

Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть, С1-6 подразумевает от одного до шести атомов углерода). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил, но не ограничиваются ими.

Термин «гетероцикл» («гетероциклил», «гетероциклический») означает циклическую систему, имеющую от пяти до семи, как правило, от пяти до шести кольцевых атомов углерода, в состав которой наряду с углеродом входят и атомы других элементов. Такими гетероатомами согласно изобретению могут быть N, О или S, которые выбираются независимо. Термин «гетероцикл» относится к насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим циклам (гетероарилам). Степень насыщенности гетероцикла указывается отдельно. В некоторых случаях гетероцикл, предпочтительно, представляет собой 5-7-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-2 двойные связи и, возможно, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из S и N.

Термин «арил», если иное не оговорено, обозначает ароматическую углеводородную группу, которая может представлять собой одну циклическую структуру. Термин «гетероарил» относится к арильным группам, которые содержат от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из N или S. В некоторых случаях гетероарил, предпочтительно, представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее от 1 до 3-х гетероатомов, независимо выбранных из N или S. В некоторых других случаях гетероарил, предпочтительно, представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из S или N. Неограничивающими примерами арилов и гетероарилов по изобретению являются фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тиазолил и другие.

Термин «галоген» сам по себе или в части другого термина относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Термин «амино» обозначает группу -NH2.

Вышеуказанные группы, согласно изобретению, могут также содержать один или несколько заместителей. Наглядные, но не ограничивающие примеры заместителей представляют собой галоген, алкил, алкилкарбонил. Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40°С в отсутствии химически активных условий в течение, по крайней мере, одной недели.

Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное.

Если не указано иначе, приведенные в материалах заявки структуры соединений также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S-изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%; более предпочтительно, >95% мольной чистоты), так же как и смесь таких изомеров.

Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.

Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.

Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.

Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.

Термин «пациент» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека.

Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания.

Термин «профилактика», «предотвращение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.

Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.

Способ терапевтического применения соединений

Предмет данного изобретения также относится к способу лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с аберрантной активностью, по меньшей мере, одной серин/треониновой киназы, включающему введение пациенту соединения по изобретению. В частности, к способу лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с аберрантной активностью PknB, PknA, PknG, PknF и/или CDK9 киназы.

В предпочтительных случаях, предмет данного изобретения относится к способу лечения и/или предотвращения туберкулеза, в том числе резистентных форм туберкулеза; в других вариантах предмет данного изобретения относится к способу лечения и/или предотвращения онкологических заболеваний (злокачественных новообразований), например, таких как немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, тройной негативный рак молочной железы, остеосаркому, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярную карциному, аденокарциному поджелудочной железы, множественную миелому, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, рак яичника, рак простаты, меланому, но не ограничиваясь ими.

Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) и/или общей формулы (II). Под терапевтически эффективным количеством подразумевается количество одного или нескольких описанных соединений, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.

Вещество, или фармацевтическая композиция, содержащая вещество, может быть введена в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или профилактики заболевания.

После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.

Эффективная системная дозировка соединения, вводимая разово или в виде нескольких отдельных доз, как правило, лежит в диапазоне от 0,01 до 500 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 125 мг/кг, еще более предпочтительно, от 1 до 100 мг/кг. Обычно соединение вводится пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в дневной дозировке ориентировочно от 50 до 2000 мг на пациента. Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).

В том случае, когда соединение данного изобретения используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.

Фармацевтические композиции

Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают фармакологической активности этого соединения, и являются нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.

Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.

Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, местно, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.

Лекарственная форма данного изобретения может содержать соединение описанной здесь формулы или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительный препарат, например, выбранный из числа следующих: антидепрессант, противоопухолевый препарат, противовирусный препарат, противовоспалительный препарат, и любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом или микрокапсуляционные методы, методами приготовления наноформ препарата, и прочие примеры, известные в фармацевтике.

При получении композиции, например, в форме таблетки активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.

Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.

Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.

Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Для примера, стандартная лекарственная форма, содержащая соединение по изобретению в форме таблетки может содержать следующие ингредиенты:

Мг/таблетка
Соединение по изобретению 25-1000
Маннит 100-500
Кроскармеллоза натрия 5-100
Кукурузный крахмал 5-100
Гидроксипропилметицеллюлоза 5-200
Стеарат магния 1-100

Обзор методов получения соединений изобретения

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.

Получение соединений по изобретению

Некоторые соединения по изобретению могут быть получены согласно общим схемам синтеза 1 и 2 (схема 1 - синтез тиазол-содержащих соединений, схема 2 - синтез пиримидин-содержащих соединений):

Схема 1. Условия синтеза: а) бис(триметилсилил)амид лития, Me3SiCl, затем Br2; b) тиомочевина; c) 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, трис(дибензилиденоацетон)дипалладий (0)-хлороформ, tBuONa, микроволновой реактор; d) HCl, этанол; e) NaHB(OAc)3, CH2Cl2.

Схема 2. Условия синтеза: a) CDI (карбондиимидазол), 60°С, (NH4)2CO3, Et3N в ацетонитриле, затем K2CO3; b) Et3O+BF4-, CH2Cl2, затем 10% NH3 в МеОН; c. t-BuONa, EtOH; d) POCl3, диметиланилин; e) 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, трис(дибензилиденоацетон)дипалладий (0)-хлороформ, Na2CO3, толуол - вода, микроволновой реактор; f) 16% HCl в диоксане, 5 ч, комн. темп.; g) NaHB(OAc)3, CH2Cl2.

Ниже приводятся примеры синтеза некоторых соединений по изобретению.

Пример 1. 2-(2-(4-Метил-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1-(пиперидин-1-ил)этанон (10)

Условия синтеза: a) (NH4)2CO3, TBTU, Et3N, CH3CN, при комнатной температуре; b) Et3OBF4/DCM, NH3/MeOH, при комнатной температуре; c) СН3СОСН2СООС2Н5, NaOtBu, EtOH, кипячение; d) POCl3, Me2N-Ph, толуол, кипячение; e) 5-метил-2-аминотиазол, Pd2dba3, xantphos, Na2CO3, толуол-H2O, микроволновой реактор, 140°С; f) 16% HCl/диоксан, комн. темп.; g) этиловый эфир бромуксусной кислоты, NaHCO3, ДМФА; h) NaOH, МеОН-H2O, комн. темп; i) пиперидин, TBTU, Et3N, CH3CN, при комнатной температуре.

2-Карбамоил-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2)

К раствору Вос-пипеколин-2-карбоновой кислоты (1) (23.0 г, 100 ммоль) в 150 мл безводного ацетонитрила добавили TBTU (38.5 г, 120 ммоль), триэтиламин (21 мл, 150 ммоль) и карбонат аммония (19.2 г, 200 ммоль). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре 24 ч. По окончании реакции смесь выливали в насыщенный раствор карбоната калия (поташ) (250 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×250 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×150 мл), сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли в вакууме. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя гексан-этилацетат. Выход соединения (2) 17.6 г (77%).

2-Карбамимидоил-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (3)

К раствору амида (2) (17.6 г, 77 ммоль) в 200 мл безводного дихлорметана добавляли при перемешивании триэтилоксоний тетрафторборат (14.6 г, 77 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 3 ч (контроль по ТСХ, этилацетат - дихлорметан, 1:2). Растворитель отгоняли в вакууме при температуре не выше 40°С, маслообразный остаток обрабатывали 10% аммиаком в метаноле (150 мл) в течение 24 час при комнатной температуре. Метанол отгоняли в вакууме при температуре не выше 40°С, остаток растирали с диэтиловым эфиром, эфир декантировали, остаток сушили при комнатной температуре. Выход соединения (3) 19.2 г (79%), амидин (3) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

2-(4-Гидрокси-6-метил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (4)

Трет-бутилат натрия (5.9 г, 61 ммоль) растворяли в 150 мл абсолютного этанола, затем добавляли к раствору 19.2 г (60.8 ммоль) амидина (3). После перемешивания в течение 10 мин добавляли этиловый эфир ацетоуксусной кислоты (11.7 г, 90 ммоль). Полученную смесь кипятили в течение 10 час, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный раствор хлорида аммония (300 мл), экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, растворитель отгоняли в вакууме. Продукт выделяли на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат - дихлорметан, 1:1. Выход соединения (4) 11.4 г (64%).

2-(4-Хлоро-6-метил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (5)

Интермедиат (4) (10 г, 34.1 ммоль) растворяли в безводном толуоле (200 мл), добавляли N,N-диметиланилин (37 г, 306 ммоль), затем прикапывали хлорокись фосфора (15.6 г, 102 ммоль). Раствор кипятили в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Реакционную массу выливали в холодную воду (300 мл), органический слой отделяли, промывали 1N HCl (2×70 мл), затем водой (1×70 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Продукт выделяли на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат - гексан, 1:3. Выход соединения (5) 5.7 г (54%).

2-[4-Метил-6-(5-метил-тиазол-2-иламино)-пиримидин-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (6)

Смесь хлорида (5) (2 г, 6.4 ммоль), 5-метил-тиазол-2-иламин (0.68 г, 6 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (174 мг, 0.30 ммоль, 5% моль), комплексного катализатора трис(дибензилиденоацетон)дипалладий (0)-хлороформ (150 мг, 0.15 ммоль, 2.5% моль), карбоната натрия (0.95 г, 9 ммоль) в смеси толуол - вода (10:1, 15 мл) перемешивали в атмосфере аргона в микроволновой печи при 140°С в течение 2 час. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли воду (30 мл), экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, растворитель отгоняли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат - гексан, 1:2). Выход 1.87 г (80%).

(6-Метил-2-пиперидин-2-ил-пиримидин-4-ил)-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (7)

Растворяли Вос-производное (6) (1.87 г, 4.8 ммоль) в 15 мл этанола, добавляли 5 мл 16% HCl в диоксане и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняли в вакууме, остаток подщелачивали 10% раствором гидроксида натрия до pH 9, экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл), сушили Na2SO4, упаривали. Выход соединения (7) количественный.

{2-[4-Метил-6-(5-метил-тиазол-2-иламино)-пиримидин-2-ил]-пиперидин-1-ил}-уксусной кислоты этиловый эфир (8)

К раствору амина (7) (0.87 г, 3 ммоль) в 25 мл безводного ДМФА добавляли NaHCO3 (1 г, 12 ммоль) и этиловый эфир бромуксусной кислоты (0.345 мл, 3.1 ммоль). Реакционную массу перемешивали при 50°С в течение 8 ч. По окончании реакции смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), объединенный органический экстракт промывали водой (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат - гексан 1:1. Выход соединения (8) 1.03 г (90%).

{2-[4-Метил-6-(5-метил-тиазол-2-иламино)-пиримидин-2-ил]-пиперидин-1-ил}-уксусная кислота (9)

Соединение (8) (1 г, 2.7 ммоль) растворяли в 30 мл метанола, добавляли раствор NaOH (0.48 г, 12 ммоль) в 10 мл воды и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. По окончании реакции смесь нейтрализовали конц. HCl и упаривали досуха. К остатку добавляли 100 мл смеси дихлорметан - метанол (1:1), выпавший NaCl отфильтровывали, остаток упаривали досуха. Выход соединения (9) 0.92 г (98%).

2-(2-(4-Метил-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1-(пиперидин-1-ил)этанон (10)

К раствору кислоты (9) (173 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл сухого ацетонитрила добавляли TBTU (192 мг, 0.6 ммоль), триэтиламин (0.14 мл, 1 ммоль) и пиперидин (51 мг, 0.6 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем выливали в насыщенный раствор карбоната калия (поташ) (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Продукт выделяли на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Выход соединения (10) 124 мг (60%).

APCI-MS (m/z): 415.23 ([М+Н]+, 100%).

1Н ЯМР δH (400 МГц, D6-ДМСО): 1.26-1.65 (м, 12Н), 2.26 (м, 6Н), 2.85 (м, 5Н), 3.32 (м, 2Н), 4.21 (м, 1Н), 4.60 (м, 1Н), 6.74 (м, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 11.24 (уш.с., 1Н).

Пример 2. 1-(2-(4-Метил-6-(5-метилтиазол2-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)этанон (12)

Условия синтеза: a) (трет-бутилоксикарбонил-метиламино)уксусная кислота, TBTU, Et3N, CH3CN, при комнатной температуре; b) 16% HCl/диоксан, при комнатной температуре.

Метил-(2-{2-[4-метил-6-(5-метил-тиазол-2-иламино)-пиримидин-2-ил]-пиперидин-1-ил}-2-оксо-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (11)

К раствору амина (7) (145 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл сухого ацетонитрила добавляли TBTU (192 мг, 0.6 ммоль), триэтиламин (0.14 мл, 1 ммоль) и N-Boc-N-метил глицин (113 мг, 0.6 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем выливали в насыщенный раствор карбоната калия (поташа) (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Продукт выделяли на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Выход соединения (11) 150 мг (65%).

1-(2-(4-Метил-6-(5-метилтиазол2-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)этанон (12)

Растворяли Вос-производное (11) (150 мг, 0.325 ммоль) в 5 мл этанола, добавляли 2 мл 16% HCl в диоксане и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняли в вакууме досуха, остаток растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили. Выход соединения (12) количественный.

APCI-MS (m/z): 361.40 ([М+Н]+, 100%).

1Н ЯМР δH (400 МГц, D6-ДМСО): 1.21-1.35 (м, 2Н), 1.63 (м, 2Н), 1.77-1.91 (м, 1Н), 2.31 (с, 3Н), 2.35 (д, 3Н), 2.38 (с, 3Н), 2.55 (м, 2Н), 2.67-2.83 (м, 2Н), 4.20-4.42 (м, 3Н), 6.81 (м, 1Н), 7.15 (м, 1Н), 8.76-9.0 (м, 2Н).

Пример 3. N-(2-(1-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)пиперидин-2-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-5-метилтиазол-2-амин (13)

Условия синтеза: а) 5-хлорпиридин-2-карбальдегид, NaBH(OAc)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

N-(2-(1-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)пиперидин-2-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-5-метилтиазол-2-амин (13)

К раствору амина (7) (145 мг, 0.5 ммоль) в 10 мл сухого дихлорметана добавляли 5-хлор-пиридин-2-карбальдегид (64 мг, 0.6 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (127 мг, 0.6 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем выливали в насыщенный раствор карбоната калия (поташ) (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Продукт выделяли на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Выход соединения (13) 106 мг (56%).

APCI-MS (m/z): 415.19 ([М+Н]+, 100%), 417.14([М+Н]+, 42%).

1Н ЯМР δH (400 МГц, D6-ДМСО): 1.33-1.42 (м, 1Н), 1.58 (м, 2Н), 1.76 (м, 2Н), 1.91-2.05 (м, 1Н), 2.16-2.22 (м, 1Н), 2.30 (с, 3Н), 2.36 (с, 3Н), 2.92 (м, 1Н), 3.30 (д, 1Н), 3.47 (м, 1Н), 3.63 (д, 1Н), 6.63 (с, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.60 (м 1Н), 7.73 (м, 1Н), 11.26 (уш.с, 1Н).

Пример 4. N-(2-(1-((5-Фторпиридин-2-ил)метил)пиперидин-2-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-5-метилтиазол-2-амин (14)

Условия синтеза: а) 5-фторпиридин-2-карбальдегид, NaBH(OAc)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

N-(2-(1-((5-Фторпиридин-2-ил)метил)пиперидин-2-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-5-метилтиазол-2-амин (14)

Получали аналогично соединению (13) из амина (7) (145 мг, 0.5 ммоль) и 5-фтор-пиридин-2-карбальдегида. Выход соединения (14) 122 мг (61%)

APCI-MS (m/z): 399.20 ([М+Н]+, 100%).

1Н ЯМР δН (400 МГц, D6-ДМСО): 1.35-1.41 (м, 1Н), 1.59 (м, 2Н), 1.76 (м, 2Н), 1.94-2.11 (м, 1Н), 2.17-2.21 (м, 1Н), 2.31 (с, 3Н), 2.36 (с, 3Н), 2.91 (м, 1Н), 3.28 (д, 1Н), 3.46 (м, 1Н), 3.63 (д, 1Н), 6.61 (с, 1Н), 7.15 (с, 1Н), 7.51-7.64 (м, 2Н), 8.29 (м, 1Н), 11.24 (уш.с, 1Н).

Пример 5. {2-[1-(3-Метил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (15)

Условия синтеза: а) 3-метилпиридин-2-карбальдегид, NaBH(OAc)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

{2-[1-(3-Метил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (15)

Получали аналогично соединению (13) из амина (7) (145 мг, 0.5 ммоль) и 3-метил-пиридин-2-карбальдегида. Выход соединения (15) 124 мг (63%)

APCI-MS (m/z): 395.20 ([М+Н]+, 100%).

1Н ЯМР δH (400 МГц, D6-ДМСО): 1.32-1.55 (м, 3Н), 1.72 (м, 2Н), 2.08 (м, 2Н), 2.16 (с, 3Н), 2.33 (с, 3Н), 2.48 (с, 3Н), 2.80 (м, 1Н), 3.19 (д, 1Н), 3.37 (м, 1Н), 3.67 (д, 1Н), 6.71 (с, 1Н).

Пример 6. {6-Метил-2-[1-{2Н-пиразол-3-илметил)-пиперидин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)- (16)

Условия синтеза: а) 2Н-Пиразол-3-карбальдегид, NaBH(OAc)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

{6-Метил-2-[1-(2Н-пиразол-3-илметил)-пиперидин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (16)

Получали аналогично соединению (13) из амина (7) (145 мг, 0.5 ммоль) и 2Н-пиразол-3-карбальдегида. Выход соединения (16) 96 мг (52%).

APCI-MS (m/z): 370.10 ([М+Н]+, 100%).

Пример 7. {6-Метил-2-[1-(2-метил-тиазол-4-илметил)-пирролидин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (24)

Условия синтеза: a) (NH4)2CO3, TBTU, Et3N, CH3CN, при комнатной температуре; b) Et3OBF4/дихлорметан, NH3/MeOH, при комнатной температуре; c) CH3COCH2COOC2H5, NaOtBu, EtOH, кипячение; d) POCl3, Me2N-Ph, толуол, кипячение; e) 5-метил-2-аминотиазол, Pd2dba3, xantphos, Na2CO3, толуол-H2O, микроволновой реактор, 140°С; f)16% HCl/диоксан, при комнатной температуре; g) 2-метилтиазол-4-карбальдегид, NaBH(OAc)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

2-Карбамоил-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (18)

Получали аналогично соединению (2) из Вос-пролина (17) (20 г, 93 ммоль). Выход соединения (18) 12.3 г (62%).

2-Карбамимидоил-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (19)

Получали аналогично соединению (3) из амида (18) (12.3 г, 57,4 ммоль). Выход соединения (19) 16.3 г (95%), амидин (19) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

2-(4-Гидрокси-6-метил-пиримидин-2-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (20)

Получали аналогично соединению (4) из 16.3 г (54.5 ммоль) амидина (19). Выход соединения (20) 8.7 г (57%).

2-(4-Хлоро-6-метил-пиримидин-2-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (21)

Получали аналогично соединению (5) из интермедиата (20) (8.7 г, 31 ммоль). Выход соединения (21) 6.2 г (67%).

2-[4-Метил-6-(5-метил-тиазол-2-иламино)-пиримидин-2-ил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (22)

Получали аналогично соединению (6) из хлорида (21) (2 г, 6.7 ммоль) и 5-метил-2-амино-тиазола (0.68 г, 6 ммоль). Выход соединения (22) 1.9 г (85%).

(6-Метил-2-пирролидин-2-ил-пиримидин-4-ил)-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (23)

Получали аналогично соединению (7) из Вос-производного (22) (1.9 г, 5 ммоль). Выход соединения (23) количественный.

{6-Метил-2-[1-(2-метил-тиазол-4-илметил)-пирролидин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (24)

Получали аналогично соединению (13) из амина (23) (137 мг, 0.5 ммоль) и 2-метил-тиазол-4-карбальдегида. Выход соединения (24) 117 мг (61%).

APCI-MS (m/z): 387.44 ([М+Н]+, 100%).

1Н ЯМР δH (400 МГц, D6-ДМСО): 1.76-1.83 (м, 1Н), 1.92-2.10 (м, 1Н), 2.06-2.24 (м, 3Н), 2.31 (с, 3Н), 2.32 (с, 3Н), 2.54 (с, 3Н), 3.11-3.17 (м, 1Н), 3.62 (д, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 3.88 (д, 1Н), 6.68 (с, 1Н), 7.06 (м, 2Н), 11.23 (уш.с., 1Н).

Пример 8. {2-[1-(5-Фтор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-тиазол-2-ил-амин (27)

Условия синтеза: a) 2-аминотиазол, Pd2dba3, xantphos, Na2CO3, толуол-H2O, микроволновой реактор, 140°С; b) 16% HCl/диоксан, при комнатной температуре; c) 5-фторпиридин-2-карбальдегид, NaBH(ОАс)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

2-[4-Метил-6-(тиазол-2-иламино)-пиримидин-2-ил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (25)

Получали аналогично соединению (6) из хлорида (21) (2 г, 6.7 ммоль) и 2-амино-тиазола (0.60 г, 6 ммоль). Выход соединения (25) 1.62 г (75%).

(6-Метил-2-пирролидин-2-ил-пиримидин-4-ил)-тиазол-2-ил-амин (26)

Получали аналогично соединению (7) из Вос-производного (25) (1.62 г, 4.5 ммоль). Выход соединения (26) количественный.

{2-[1-(5-Фтор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-тиазол-2-ил-амин (27)

Получали аналогично соединению (13) из амина (26) (130 мг, 0.5 ммоль) и 5-фтор-пиридин-2-карбальдегида. Выход соединения (27) 120 мг (65%).

APCI-MS (m/z): 371.41 ([М+Н]+, 100%).

1Н ЯМР δH (400 МГц, D6-ДМСО): 1.78-1.86 (м, 1Н), 1.96-2.04 (м, 1Н), 2.12-2.28 (м, 3Н), 2.30 (с, 3Н), 3.08 (м, 1Н), 3.63 (м, 1Н), 3.77 (м, 1Н), 3.94 (м, 1Н), 6.69 (с, 1Н), 7.12 (с, 1Н), 7.38 (м, 2Н), 7.49 (м, 1Н), 8.32 (м, 1Н), 11.36 (уш.с., 1Н).

Пример 9. {2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-пиридин-2-ил-амин (30)

Условия синтеза: a) 2-аминопиридин, Pd2dba3, xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, Na2CO3, толуол-H2O, микроволновой реактор, 140°С; b) 16% HCl/диоксан, при комнатной температуре; c) 5-хлорпиридин-2-карбальдегид, NaBH(OAc)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

2-[4-Метил-6-(пиридин-2-иламино)-пиримидин-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (28)

Получали аналогично соединению (6) из хлорида (5) (2 г, 6.4 ммоль) и 2-аминопиридина (0.564 г, 6 ммоль). Выход соединения (28) 1.21 г (55%).

(6-Метил-2-пиперидин-2-ил-пиримидин-4-ил)-пиридин-2-ил-амин (29)

Получали аналогично соединению (7) из Вос-производного (28) (1.21 г, 3.3 ммоль) с количественным выходом.

{2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-пиридин-2-ил-амин (30)

Получали аналогично соединению (13) из амина (29) (134 мг, 0.5 ммоль) и 5-хлор-пиридин-2-карбальдегида. Выход соединения (30) 126 мг (64%).

APCI-MS (m/z): 395.19 ([M+H]+, 100%), 397.17 ([М+Н]+, 30%).

1Н ЯМР δН (400 МГц, D6-ДМСО): 1.32-1.39 (м, 1Н), 1.51-1.59 (м, 2Н), 1.72-1.87 (м, 3Н), 2.16 (м, 1Н), 2.31 (с, 3Н), 2.89 (м, 1Н), 3.27 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 3.63 (м, 1Н), 6.96 (м, 1Н), 7.41 (с, 1Н), 7.59 (м, 1Н), 7.68-7.78 (м, 3Н), 8.25 (м, 1Н), 8.37 (м, 1Н), 9.91 (уш.с., 1Н).

Пример 10. {2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (31)

Условия синтеза: a) 5-хлорпиридин-2-карбальдегид, NaBH(OAc)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

{2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (31)

Получали аналогично соединению (13) из амина (23) (137 мг, 0.5 ммоль) и 5-хлор-пиридин-2-карбальдегида. Выход соединения (31) 136 мг (68%).

APCI-MS (m/z): 401.13 ([М+Н]+, 100%), 402.86 ([М+Н]+, 42%).

1Н ЯМР δH (400 МГц, D6-ДМСО): 1.78-1.87 (м, 1Н), 1.95-2.03 (м, 1Н), 2.11-2.24 (м, 3Н), 2.28 (с, 3Н), 2.31 (с, 3Н), 3.09 (м, 1Н), 3.63 (м 1Н), 3.73 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 6.67 (с, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.70 (м, 1Н), 8.36 (м, 1Н), 11.17 (уш.с., 1Н).

Пример 11. [6-Метил-2-(1-тиазол-2-илметил-пиперидин-2-ил)-пиримидин-4-ил]-тиазол-2-ил-амин (34)

Условия синтеза: a) 2-аминотиазол, Pd2dba3, xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен), Na2CO3, толуол-H2O, микроволновой реактор, 140°С; b) 16% HCl/диоксан, при комнатной температуре; c) тиазол-2-карбальдегид, NaBH(ОАс)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

2-[4-Метил-6-(тиазол-2-иламино)-пиримидин-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (32)

Получали аналогично соединению (6) из хлорида (5) (2 г, 6.4 ммоль) и 2-аминотиазола (0.60 г, 6 ммоль). Выход соединения (32) 1.35 г (60%).

(6-Метил-2-пиперидин-2-ил-пиримидин-4-ил)-тиазол-2-ил-амин (33)

Получали аналогично соединению (7) из Вос-производного (32) (1.35 г, 3.6 ммоль) с количественным выходом соединения (33).

[6-Метил-2-(1-тиазол-2-илметил-пиперидин-2-ил)-пиримидин-4-ил]-тиазол-2-ил-амин (34)

Получали аналогично соединению (13) из амина (33) (137 мг, 0.5 ммоль) и тиазол-2-карбальдегида. Выход соединения (34) 115 мг (62%).

APCI-MS (m/z): 373.09 ([М+Н]+, 100%).

1Н ЯМР δH(400 МГц, D6-ДМСО): 1.37-1.43 (м, 1Н), 1.61 (м, 1Н), 1.68-1.83 (м, 2Н), 2.03-2.10 (м, 1Н), 2.29 (м, 1Н), 2.32 (с, 3Н), 3.05 (м, 1Н), 3.60 (м, 1Н), 3.64 (м, 1Н), 3.82 (м, 1Н), 6.72 (с, 1Н), 7.14 (м, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.49 (м, 1Н), 7.57 (м, 1Н), 11.40 (с, 1Н).

Пример 12. {2-[4-(5-Фтор-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (42)

Условия синтеза: a) (NH4)2CO3, TBTU, Et3N, CH3CN, при комнатной температуре; b) Et3OBF4/дихлорметан, NH3/МеОН, при комнатной температуре; c) CH3COCH2COOC2H5, NaOtBu, EtOH, кипячение; d) POCl3, Me2N-Ph, толуол, кипячение; e) 5-метил-2-аминотиазол, Pd2dba3, xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен), Na2CO3, толуол-H2O, микроволновой реактор, 140°С; f) 16% HCl/диоксан, при комнатной температуре; g) 5-фторпиридин-2-карбальдегид, NaBH(OAc)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

3-Карбамоил-морфолин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (36)

Получали аналогично соединению (2) из кислоты (35) (23.1 г, 100 ммоль). Выход соединения (36) 17.25 г (75%).

3-Карбамимидоил-морфолин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (37)

Получали аналогично соединению (3) из амида (36) (17.25 г, 75 ммоль). Выход соединения (37) 16.38 г (95%).

3-(4-Гидрокси-6-метил-пиримидин-2-ил)-морфолин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (38)

Получали аналогично соединению (4) из амидина (37) (16.38 г, 71.25 ммоль). Выход соединения (38) 11.35 г (54%).

3-(4-Хлор-6-метил-пиримидин-2-ил)-морфолин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (39)

Получали аналогично соединению (5) из интермедиата (38) (11.35 г, 38.48 ммоль). Выход соединения (39) 7.0 г (58%).

3-[4-Метил-6-(5-метил-тиазол-2-иламино)-пиримидин-2-ил]-морфолин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (40)

Получали аналогично соединению (6) из хлорида (39) (2 г, 6.4 ммоль) и 5-метил-тиазол-2-иламин (0.68 г, 6 ммоль). Выход соединения (40) 1.62 г (69%).

(6-Метил-2-морфолин-3-ил-пиримидин-4-ил)-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (41)

Получали аналогично соединению (7) из Вос-производного (40) (1.62 г, 4.1 ммоль) с количественным выходом соединения (41).

{2-[4-(5-Фтор-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (42)

Получали аналогично соединению (13) из амина (41) (145 мг, 0.5 ммоль) и 5-фтор-пиридин-2-карбальдегида. Выход соединения (42) 140 мг (70%).

APCI-MS (m/z): 401.15 ([М+Н]+, 100%).

1Н ЯМР δH (400 МГц, D6-ДМСО): 2.32 (с, 3Н), 2.36 (с, 3Н), 2.41 (м 1Н), 2.83 (м, 1Н), 3.41 (м, 1Н), 3.59-3.66 (м, 2Н), 3.75-3.81 (м, 2Н), 3.84 (м, 2Н), 6.69 (с, 1Н), 7.06 (м, 1Н), 7.54-7.62 (м, 2Н), 8.33 (м, 1Н), 11.25 (с, 1Н).

Пример 13. {2-[4-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (43)

Условия синтеза: a) 5-хлорпиридин-2-карбальдегид, NaBH(ОАс)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

{2-[4-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин (43)

Получали аналогично соединению (13) из амина (41) (145 мг, 0.5 ммоль) и 5-хлор-пиридин-2-карбальдегида. Выход соединения (43) 129 мг (62%).

APCI-MS (m/z): 417.12 ([М+Н]+, 100%), 419.10 ([М+Н]+, 32%),

1Н ЯМР δН (400 МГц, D6-ДМСО): 2.31 (с, 3Н), 2.36 (с, 3Н), 2.42 (м, 1Н), 2.84 (м, 1Н), 3.42 (м, 1Н), 3.59-3.67 (м, 2Н), 3.74-3.81 (м, 2Н), 3.84 (м, 2Н), 6.68 (с, 1Н), 7.10 (м, 1Н), 7.55 (м, 1Н), 7.75 (м, 1Н), 8.38 (м, 1Н), 11.25 (уш.с., 1Н).

Пример 14. {2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-амин (46)

Условия синтеза: a) 5-метил-2Н-пиразол-3-иламин, Pd2dba3, xantphos, Na2CO3, толуол-H2O, микроволновой реактор, 140°С; b) 16% HCl/диоксан, при комнатной температуре; c) 5-хлорпиридин-2-карбальдегид, NaBH(OAc)3, дихлорметан, при комнатной температуре.

2-[4-Метил-6-(5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиримидин-2-ил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (44)

Получали аналогично соединению (6) из хлорида (21) (2 г, 6.7 ммоль) и 5-метил-2Н-пиразол-3-иламина (0.58 г, 6 ммоль). Выход соединения (44) 0.71 г (33%).

(5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-(6-метил-2-пирролидин-2-ил-пиримидин-4-ил)-амин (45)

Получали аналогично соединению (7) из Вос-производного (44) (0.71 г, 1.98 моль) с количественным выходом соединения (45).

{2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-амин (46)

Получали аналогично соединению (13) из амина (45) (129 мг, 0.5 ммоль) и 5-хлор-пиридин-2-карбальдегида. Выход соединения (46) 98 мг (51%).

APCI-MS (m/z): 384.12 ([М+Н]+, 100%), 386.12 ([М+Н]+, 33%),

1Н ЯМР δH (400 МГц, D6-ДМСО): 1.76-1.81 (м, 1Н), 1.85-1.94 (м, 1Н), 2.04-2.10 (м, 2Н), 2.16 (с, 3Н), 2.22 (с, 3Н), 2.43 (м, 1Н), 3.03 (м, 1Н), 3.49-3.66 (м, 3Н), 3.93 (м, 1Н), 6.02 (уш.с., 1Н), 6.77 (уш.с., 1Н), 7.41 (м, 1Н), 7.73 (м, 1Н), 8.41 (м, 1Н), 9.35 (уш.с., 1Н), 11.80 (уш.с., 1Н).

Пример 15. (5-Метил-пиридин-2-ил)-[4-(1-тиазол-4-ил-метил-пирролидин-2-ил)-тиазол-2-ил]-амин (52).

2-(2-Бромо-ацетил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (48)

К охлажденному до -78°С раствору N-Boc-2-ацетил-пирролидина (47) (18.7 г, 87.8 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) прикапывают 1М раствор бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ (93 мл, 93.0 ммоль) в течение 20 мин. Раствор перемешивают при этой температуре 1 ч, добавляют триметилхлорсилан (12.1 мл, 95.5 ммоль) и перемешивают при 0°С 30 мин. Затем раствор снова охлаждают до -78°С и добавляют бром (4.50 мл, 87.8 ммоль). Реакционную массу перемешивают 30 мин, дают нагреться до комнатной температуры и выливают в 10% раствор Na2S2O3 (100 мл). Суспензию экстрагируют этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NH4Cl (100 мл), сушат Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент гексан/этилацетат, 7:1) Выход соединения (48) 17.2 g (67%).

2-(2-Амино-тиазол-4-ил)-пирролидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (49).

Суспензию соединения (48) (8.1 г, 27.8 ммоль) и тиомочевины (2.11 г, 27.8 ммоль) в этаноле (60 мл) кипятят 1 ч. Растворитель упаривают, остаток суспендируют в 2М NaOH (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат MgSO4 и концентрируют в вакууме. Продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат). Выход соединения (49) 4.58 г (61%). APCI-MS (m/z): 270.3 ([М+Н]+, 100%), 214.1 ([M-tBu+H]+, 35%).

2-[2-(5-Метил-пиридин-2-ил-амино)-тиазол-4-ил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (50).

Смесь соединения (49) (1.62 г, 6.0 ммоль), 2-бром-5-метилпиридина (1.1 г, 6.4 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (174 мг, 0.30 ммоль), комплексного катализатора трис(дибензилиденоацетон)дипалладий (0)-хлороформ (150 мг, 0.15 ммоль), трет-бутилата натрия (0.86 г, 9.0 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали в атмосфере аргона в микроволновой печи при 130°С в течение 2 час. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли воду (30 мл), экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, растворитель отгоняли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат-гексан, 1:1). Выход соединения (50) 1.34 г (62%). APCI-MS (m/z): 361.4 ([М+Н]+, 100%).

(5-Метил-пиридин-2-ил)-(4-пирролидин-2-ил-тиазол-2-ил)-амин дигидрохлорид (51)

Соединение (50) (1.08 г, 3.0 ммоль) растворяли в 15 мл этанола, добавляли 3 мл HCl и перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Растворители упаривали досуха, остаток растирали с этилацетатом. Выход дигидрохлорида (51) 850 мг (85%).

APCI-MS (m/z): 261.1 ([М+Н]+, 100%).

(5-Метил-пиридин-2-ил)-[4-(1-тиазол-4-ил-метил-пирролидин-2-ил)-тиазол-2-ил]-амин (52).

К суспензии соединения (51) (94 мг, 0.28 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (116 мкл, 0.83 ммоль) и тиазол-4-карбальдегид (40 мг, 0.42 ммоль), перемешивали 10-15 мин и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (88 мг, 0.42 ммоль). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре 12 ч, выливали в насыщенный раствор карбоната калия (поташ) (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, упаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат). Выход соединения (52) 77 мг (77%).

APCI-MS (m/z): 358.2 ([М+Н]+, 100%).

Пример 16. Макроциклическое соединение (59)

Синтез интермедиата 4-пирролидин-2-ил-тиазол-2-иламина (53)

Интермедиат (49) (2.70 г, 10.04 ммоль) растворяли в 30 мл этанола, добавляли 20 мл 16%-HCl в диоксане и перемешивали при комнатной температуре 5 ч. Растворители упаривали, остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната калия (поташ) и экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Органические фазы объединяли, сушили над карбонатом калия и упаривали. Выход соединения (53) 1.49 г (88%).

APCI-MS (m/z): 170.2 ([М+Н]+, 100%).

Синтез макроциклического соединения (59)

3-(2-Формил-феноксиметил)-бензойной кислоты метиловый эфир (56)

Смесь 2-гидроксибензальдегида (54) (0.73 г, 6 ммоль), бензилбромида (55) (1.37 г, 6 ммоль) и карбоната калия (1 г, 7,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл) кипятили в течение 5 ч (контроль по ТСХ, гексан/этилацетат 9:1). По окончании реакции смесь выливали в воду (150 мл), экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Выход соединения (56) 1.62 г (100%).

3-{2-[2-(2-Аминотиазол-4-ил)-пирролидин-1-метил]-феноксиметил}- бензойной кислоты метиловый эфир (57)

К раствору амина (53) (169 мг, 1 ммоль) и альдегида (56)(270 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавили NaBH(OAc)3 (254 мг, 1.2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. По окончании реакции смесь выливали в насыщенный раствор карбоната калия (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат). Выход соединения (57)180 мг (42%).

3-{2-[2-(2-Аминотиазол-4-ил)-пирролидин-1-метил]-феноксиметил}-бензойная кислота (58)

Эфир (57) (180 мг, 0.42 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли раствор NaOH (84 мг, 2.1 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре 6 ч (ТСХ контроль гексан/этилацетат 9:1). Смесь нейтрализовали HCl (конц.) до pH 6 и упаривали досуха. Использовали полученную смесь на следующей стадии без очистки. Выход соединения (58) количественный.

Синтез макроциклического соединения 59

К раствору аминокислоты (58) (174 мг, 0,42 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) добавляли триэтиламин (0.168 мл, 1.2 ммоль) и TBTU (N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)уроний тетрафторборат) (160 мг, 0.5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 12 ч. По окончании реакции смесь выливали в насыщенный раствор карбоната калия (150 мл), экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат). Выход соединения (59) 21 мг (12%).

APCI-MS (m/z): 392.4 ([М+Н]+, 100%).

Биологическая активность полученных соединений. Исследование ингибирования серин/треониновых киназ

Для соединений, являющихся предметом данного изобретения, была изучена способность ингибировать киназы, представляющие интерес для терапии различных заболеваний, в частности, онкологических заболеваний, туберкулеза, в том числе его резистентных форм. Список киназ, изучению ингибирования которых, в том числе в соответствии с описанными ниже методиками, уделялось наибольшее внимание, включал, (но принципиально не ограничен) киназами CDK9, ERK7, LIMK1, S6k-beta, PknA, PknB.

Соединения, описанные в данном изобретении, имеют наномолярные или микромолярные значения IC50 в отношении ингибирования различных киназ.

Определение ингибирующей способности соединений по изобретению по отношению к CDK9 серин/треониновой киназе

Исследование выполнялось в компании ProQuinase

Методика

Для измерения киназной активности протеинкиназы CDK9/CycT1 использовался радиометрический метод (33PanQinase® Activity Assay), который проводили в 96-луночных платах объемом 50 мкл. Реакционная смесь состояла из следующих компонентов: 70 мМ HEPES-NaOH pH 7.5, 3 мМ MgCl2, 3 мМ MnCl2, 3 мкМ Na-ортованадат, 1.2 мМ DTT, 50 мкг/мл PEG20000, АТФ 1 мкМ [γ-33Р]-АТФ (около 4×1005 импульств/мин), протеинкиназа 1,9 нМ и субстрат 1 мкг/50 мл, в которую добавляли 5 мкл исследуемого соединения в 10% ДМСО.

Реакционную смесь инкубировали при 30°С в течение 60 минут. Реакцию остнавливали добавлением 50 мкл 2% (по объему) H3PO4, платы отсасывали и промывали два раза 200 мкл 0.9% (вес/объем) NaCl. Содержание 33Pi определяли с помощью сцинтилляционного счетчика для микроплат (Микробета, Валлак).

Для каждой лунки платы вычисляли остаточную активность, для каждой концентрации вычисляли остаточную активность и значение IC50 с использованием программы Quattro Workflow V3.1.0 (www.quattro-research.com). Результаты исследований представлены в таблице 1.

Кроме того, была обнаружена высокая эффективность соединений по изобретению в отношении киназ ERK7, LIMK, S6k-beta, к примеру, соединение 31 по изобретению характеризуется значениями IC50 в отношении этих киназ равными соответственно 0.26, 1, 0.42 мкМ.

Определение ингибирующей способности соединений по изобретению по отношению к микобактериальной PknB серин/треониновой киназе.

Исследование выполнялось в компании DiscoveRx.

Методика

Исследование проводили на высокотехнологичной системе для киназного скрининга соединений KINOMEscan™, принадлежащей компании DiscoveRx.

KINOMEscan™ основана на определении способности соединения конкурентно связываться с ДНК-меченой киназой в присутствии иммобилизованного лиганда. Способность конкурировать с иммобилизованным лигандом количественно измеряется при помощи ПЦР ДНК метки.

Е. coli выращивали до лог-фазы и инфицировали Т7 фагом, инкубировали при встряхивании при 32°С до лизиса. Лизаты центрифугировали и отфильтровывали. Оставшиеся киназы продуцировали в клетки HEK-293 и метили ДНК для количественного ПЦР обнаружения. Магнитные шарики, покрытые стрептавидином, обрабатывали биотинилированным низкомолекулярным лигандом в течение 30 минут при комнатной температуре для получения иммобилизованного лиганда. Полученную смолу блокировали избытком биотина и промывали блокирующим буфером (SeaBlock (Pierce), 1% бычьего сывороточного альбумина, 0.05% Твин 20, 1 мМ DTT) для удаления несвязанного лиганда и уменьшения неспецифического связывания. Все реакции проводили в 96-луночных полистирольных планшетах с финальным объемом 0,135 мл. Планшеты, содержащие иммобилизованный лиганд, киназу и исследуемое соединение в блокирующем буфере, инкубировали при встряхивании при комнатной температуре 1 час, смолу промывали промывочным буфером (1×PBS, 0.05% Твин 20), ресуспендировали в новом буфере (1×PBS, 0.05% Твин 20, 0.5 мкМ небиотинилированного лиганда) и инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 30 минут. Концентрацию киназы в элюате измеряли методом ПЦР.

Константу связывания Kd определяли с использованием наивысшей концентрации исследуемых соединений 30000 нМ. Константу связывания Kd вычисляли с использованием стандартной кривой доза - ответ по уравнению Хилла:

,

где Hill Slope принимали за -1.

Проведенные исследования показали, что соединения по изобретению обладают высокой активностью в отношению киназы PknB. Так, в частности, соединение 52 по изобретению характеризуется Kd равной 29 мкМ.

Изучение противотуберкулезной активности соединений по изобретению.

Соединения по изобретению исследовали на способность подавлять рост вирулентного штамма Mycobacterium Tuberculosis (H37Rv) в жидкой среде в рамках программы Open Innovation компании Eli Lilly. Методика исследования подробно описана в статье A Dual Read-Out Assay to Evaluate the Potency of Compounds Active against Mycobacterium tuberculosis; Ollinger J, Bailey MA, Moraski GC, Casey A, Florio S, et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e60531. doi: 10.1371/journal.pone.0060531.

В первичном исследовании соединения испытывали на способность предотвращать рост генетически модифицированного репортерного штамма Mycobacterium Tuberculosis в концентрации 20 мкМ.

Во вторичном исследовании определялась минимальная концентрация ингибирования (MIC), требуемая для полного ингибирования пролиферации Mycobacterium Tuberculosis в жидкой среде. Одновременно соединения исследовали на ингибирование пролиферации клеток HeLa с использованием CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay.

Как показывают данные, представленные в таблице 2, соединений по изобретению эффективно предотвращать рост генетически модифицированного репортерного штамма Mycobacterium Tuberculosis, а также эффективно ингибируют пролиферацию клеток HeLa.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой (ингибирующая концентрация имеет значения в наномолярном диапазоне) активности соединений по изобретению как ингибиторов CDK9 киназы и возможности их применения в качестве эффективных противоопухолевых препаратов.

Кроме того, для соединений по изобретению было также обнаружено, что они эффективно ингибируют микобактериальную киназу PknB (в микромолярной концентрации), Учитывая сложность мишени и малое количество известных ингибиторов этой киназы, соединения по изобретению являются перспективными для создания противотуберкулезных препаратов нового типа.

Таким образом, в результате проведенных исследований было неожиданно обнаружено, что соединения по изобретению общей формулы (I) и общей формулы (II) являются эффективными ингибиторами серин/треониновых киназ и являются перспективными для применения в терапии различных заболеваний, ассоциированных с активностью серин/треониновых киназ, в том числе онкологических заболеваний и туберкулеза.

Несмотря на то что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

1. Соединение общей формулы I или общей формулы II:

,

или его таутомер, стереоизомер, энантиомер или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:

n=0-2;

A выбирается независимо и представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S; А содержит 0-2 заместителя R;

R выбирается независимо и представляет собой метил или этил;

B выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; B содержит 0-3 заместителя R1;

C выбирается независимо и представляет собой фенил, -NH2, -NH-C1-3-алкил, -NH(С1-3-алкил)С1-3-алкил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; C содержит 0-3 заместителя R1;

R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, галоген, фенил, -C5-7-гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S, -COOH, -CONH2, -NH2 или -NHR2;

R2 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, -C(O)-C1-8-алкил;

линкер X выбирается независимо и представляет собой -CH2-, -С(=O)-СН2- или -CH2-O-группу;

линкер Q выбирается независимо и представляет собой -NH- или -NH-C(O)-группу;

линкер Y выбирается независимо и представляет собой -O-(СН2)m или -С(O)-NH-(СН2)m, где m=1-3;

Z выбирается независимо и представляет собой -СН2- группу или атом кислорода.

2. Соединение по п. 1, в котором:

n=0-2;

A выбирается независимо и представляет собой тиазол или пиримидин, А содержит 0-2 заместителя R;

R выбирается независимо и представляет собой метил или этил;

B и C выбираются независимо и представляют собой фенил, тиазол, пиридин, пиримидин или пиразин, опционально замещенные 0-3 заместителями R1;

R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, галоген, фенил, -C5-7-гетероарил, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S, -COOH, -CONH2, NH2 или NHR2;

R2 выбирается независимо и представляет собой -C1-3-алкил, -C(O)-C1-3-алкил;

линкер X выбирается независимо и представляет собой -CH2-, -С(=O)-CH2- или -CH2-O-группу;

линкер Q выбирается независимо и представляет собой -NH- или -NH-C(O)-группу;

линкер Y представляет собой -O-(CH2)- группу или отсутствует;

Z выбирается независимо и представляет собой -CH2- группу или атом кислорода.

3. Соединение по п. 1, выбранное из группы:

2-(2-(4-Метил-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1-(пиперидин-1-ил)этанон;

1-(2-(4-Метил-6-(5-метилтиазол2-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)этанон;

N-(2-(1-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)пиперидин-2-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-5-метилтиазол-2-амин;

N-(2-(1-((5-Фторпиридин-2-ил)метил)пиперидин-2-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-5-метилтиазол-2-амин;

{2-[1-(3-Метил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

{6-Метил-2-[1-(2Н-пиразол-3-илметил)-пиперидин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

{6-Метил-2-[1-(2-метил-тиазол-4-илметил)-пирролидин-2-ил]-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

{2-[1-(5-Фтор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-тиазол-2-ил-амин;

{2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-пиридин-2-ил-амин;

{2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

[6-Метил-2-(1-тиазол-2-илметил-пиперидин-2-ил)-пиримидин-4-ил]-тиазол-2-ил-амин;

{2-[4-(5-Фтор-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

{2-[4-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-тиазол-2-ил)-амин;

{2-[1-(5-Хлор-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-амин;

(5-Метил-пиридин-2-ил)-[4-(1-тиазол-4-ил-метил-пирролидин-2-ил)-тиазол-2-ил]-амин.

4. Применение соединения по любому из пп. 1-3 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с аберрантной активностью серин/треониновой киназы.

5. Применение по п. 4, в котором серин/треониновая киназа представляет собой PnkA, PnkB, CDK9, ERK7, LIMK1 или S6k-beta киназу.

6. Применение по п. 4, в котором заболевание представляет собой туберкулез или онкологическое заболевание.

7. Применение по п. 6, характеризующееся тем, что туберкулез имеет резистентную форму.

8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с аберрантной активностью серин/треониновой киназы, содержащая эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп. 1-3 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или наполнитель.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, характеризующаяся тем, что серин/треониновая киназа представляет собой PnkA, PnkB, CDK9, ERK7, LIMK1 или S6k-beta киназу.

10. Фармацевтическая композиция по п. 8, характеризующаяся тем, что заболевание представляет собой туберкулез или онкологическое заболевание.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, характеризующаяся тем, что туберкулез имеет резистентную форму.

12. Фармацевтическая композиция по п. 8, характеризующаяся тем, что обладает бактерицидным действием.

13. Фармацевтическая композиция по п. 8, характеризующаяся тем, что обладает бактериостатическим действием.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой S; Y представляет собой N; X представляет собой N; R1 выбран из (а) C1-С6 алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя амино, метиламино, диметиламино, C1-С6 алкокси или изоиндолил; (b) -NR8R7, -CH2NR7R8, где R7 и R8 соединены с образованием необязательно замещенного С3-С7 неароматического кольца, которое представляет собой пирролидин, морфолин, пиперазин, пиперидин, 1,4-диазепан, азепан, азетидин, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, и необязательно замещен одним или более C1-С6 алкилами, C1-С6 алкокси, метоксиэтилом, 1-метоксипропаном, изопропилоксиметилом, изопропилоксиэтилом, -С(O(СН2)-O-метилом, -С(O)(СН2)-O-изопропилом, C1-С6 галогеналкилом, -S(O)2-метилом, -S(O)2-изопропилом, оксо, -С(O)(С1-С2)алкил-N(метил)2, -С(O)(С2)алкил-(пирролидином), трет-бутил-С(О)- или фенилом; или (c) -O-(тетрагидро-2Н-пирана); каждый из R2, R3 и R5 представляют собой водород; R4 выбран из С3-С6 циклоалкила, C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и необязательно замещенного гетероарила, выбранного из пиридина, пиразола, пиридазина, пиримидина, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из C1-С6 алкила и CN.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному аминометилхинолона формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой -С(=O)А, -С(=O)ОА, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA или A; А представляет собой С1-6-алкил, фенил, низший циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксина, пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, гетероарил, выбранный из пиридина, пиразола, тиазола, триазола или пиримидина или бициклический гетероарил, выбранный из хинолина, хиназолина, индола, бензотиазола, бензоимидазола или имидазопиридина, возможно замещенный одним или двумя А1; каждый А1 независимо представляет собой А2 или А3; каждый А2 независимо представляет собой галогено или оксо; каждый А3 независимо представляет собой С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, бензил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперидина, диазепана, пирролидина, азепана или пиперазина, бициклический гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксола или диазобициклогептана, гетероарил, выбранный из оксазола, триазола, пиразола, имидазола, тиадиазола, оксадиазола, тиазола или тетразола, амино, С1-6-алкиламино, C1-6-диалкиламино, амидо, группу С1-6-алкилового сложного эфира, сульфонил, сульфонамидо, -С(=O) или -С(=O)O, возможно замещенные одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, гидрокси-циклоалкил, где циклоалкил представляет собой адамантил, амино, С1-6-алкиламино, С1-6-диалкиламино, трет-бутилового сложного эфира карбаминовой кислоты, (С1-6-алкил)-сульфонил-пиперидинил или гидрокси-(С1-6-алкил); R' представляет собой Н или метил; X представляет собой СХ'; X' представляет собой Н или галогено; X1 представляет собой Н, 2-оксазолил, диметиламидо или группу С1-6-алкилового сложного эфира; Y представляет собой СН или N; и Y1 представляет собой Н, галогено, С1-6-алкокси или галогено-(С1-6-алкил).

Изобретение относится, в частности, к усовершенствованному способу получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разделения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает: a) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли соединения (V), и b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе; c) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b); что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) где: R1 выбран из группы, состоящей из: метила; трифторметила; R2 выбран из группы, состоящей из: метила, необязательно замещенного циклопропилом; циклопентила; или R1 и R2, вместе с соединяющими их атомами, образуют 2,2-дифтор-1,3-диоксолановое кольцо формулы (q), конденсированное с фенильной группой, которая несет группы -OR1 и -OR2, где звездочки указывают на атомы углерода, совместно используемые таким фенильным кольцом: R19 представляет собой водород; R3 является одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атомов галогена; Z представляет собой группу -(СН2)n-, где n равно 0 или 1; А представляет собой насыщенную и моноциклическую (С3-С7) гетероциклоалкиленовую группу, выбранную из представленного ниже списка ди-радикалов:; ; ; ; ; ; ; ; ,где символы [3] и [4] указывают на точки присоединения группы А с группами Z и К соответственно; K выбран из группы, состоящей из: -(СН2)mC(О)R4, где m может быть равно 0 или 1; -С(О)(CH2)jR4, где j может быть равно 1 или 2; -SO2(СН2)pR4, где p может быть равно 0, 1 или 2; -(СН2)ySO2R4, где y может быть равно 1 или 2; -(CH2)zR4, где z может быть равно 1; и -С(O)(CH2)2SO2R4; R4 представляет собой кольцевую систему, которая представляет собой моно- или бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, выбранную из фенила, (С3-С8) циклоалкила, (С3-С7) гетероциклоалкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH и О, или гетероарила, такое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами R5, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из списка, состоящего из: -ОН; (С3-С7) гетероциклоалкил(С1-С4) алкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, О; 5-6-членного гетероарила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N и О; группы -OR6, где R6 выбран из группы, состоящей из (C1-С6) галогеналкила; группы -SO2R7, где R7 представляет собой (С1-С4) алкил; и метила, необязательно замещенного одним или несколькими (С3-С7) циклоалкилами; атомов галогена; CN; NR8R9, где R8 и R9 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С4) алкилен-NR13R14, где R13 и R14 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены насыщенное (С3-С7)гетероциклическое кольцо; группы -SO2R15, где R15 выбран из группы, состоящей из: (C1-С4) алкила; группы -C(O)OR17, где R17 выбран из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила; или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими (C1-С6) алкилом; (С1-С2) алкилен-NR8R9, как указано выше; COR10, где R10 представляет собой (C1-С6) алкил; оксо; -SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С4) алкил или NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; -COOR12, где R12 представляет собой Н, (С1-С4) алкил или (С1-С4) алкилен-NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; и -CONR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; где группы R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17 и R19 в каждом случае могут иметь одинаковое или разное значение, если присутствуют в количестве более одной группы; и их N-оксидные производные на пиридиновом кольце или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новому терапевтическому средству для лечения болезни Альцгеймера. В частности, изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I): [в которой Ar1 обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил и т.д.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, в которой X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, тиазоло[5,4-с]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил; Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R5, CN и Cl; L1 выбран из (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r; Y2 означает моно- или трициклический С8-С10-циклоалкил, спиро[2.5]октил, спиро[3.5]нонил, оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил или азабицикло[3.2.1]октил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH и Br;Z1 выбран из , R1 и R3 отсутствуют; R2 представляет собой дейтерий или C1-С6-алкил; R5 представляет собой C1-С6-алкил; R6A выбран из водорода и C1-С6-алкила; каждый R6 и R7 представляют собой водород; R8 выбран из группы, состоящей из C1-С3-алкила, морфолинила и диоксидотиоморфолинила; где R8, означающий C1-С6-алкил, необязательно замещен заместителем, выбранным из R16, OR16, SO2R16 и NHR16; Rk выбран из C1-С6-алкила, морфолинила, циклопропилал и C1-галогеналкил; R16 выбран из С1-С4-алкила, фенила, морфолинила и тетрагидропиранила; где R16, означающий С1-С4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из ОСН3, ОСН2СН2ОСН3 и OCH2CH2NHCH3; q равно 1 или 2; s, m и p равно 0; r равно 0 или 1; n равно 0, 1 или 2.

Предложены соединения 8-фторфталазин-1(2H)-онов формулы II, где один из X1, X2 и X3 представляют собой N и остальные символы имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или их стереоизомеры, гаутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -гало или -CF3; R4 представляет собой -Н или -CH3; каждый из R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -гало, -СН3 или -ОСН3, каждый гало независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I; и m означает целое число 0 или 1; (1) при условии, что если R4 представляет собой -Н, то m означает 1; и (2) при условии, что если R4 представляет собой -Н и атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу, (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу; (3) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н и R9 представляет собой -гало, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (R)-3-метильную группу; (4) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -F и R9 представляет собой -F, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу или (S)-3-метильную группу; и (5) при условии, что если R4 представляет собой -СН3, каждый из атомов углерода в положениях а и с связи а-b и связи c-d находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н, R9 представляет собой -гало, и m означает 1, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где: R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом; - (С1-С6)галогеналкила; - (С3-С7)циклоалкила и - (С3-С7)гетероциклоалкила, содержащего гетероатом О; R3 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С1-С3)алкилтио(С1-С6)алкил; А представляет собой частично ненасыщенную или ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, изображенную в п.1 формулы, где кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, кольцо В представляет собой 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, и n представляет собой целое число от 1 до 3; и где кольцо В и С возможно содержит дополнительные гетероатомы в количестве от 1 до 4, выбранные из N, О или S; p представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой группу оксо; K выбран из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного одной (С3-С7)циклоалкильной группой; - (С3-С6)гетероциклоалкил(С1-С4)алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; - (С3-С6)гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, возможно замещенного одной или более чем одной (C1-С6)алкильной группой; - (С1-С4)галогеналкила; - OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из: - Н; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом или гетероарилом; - атомов галогена; - CN; - NO2; - NR5R6, где R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - Н; - ОН; - (C1-C4)алкил-NR7R8, где R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом; и (C1-C6)алкил-NR9R10, где R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (C1-С6)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С3-С6)гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S, возможно замещенное (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкилкарбонильной группой; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом или гетероарилом, (С3-С6)гетероциклоалкилкарбонилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, гетероарилкарбонилом, причем все из них возможно дополнительно замещены одной или более чем одной (C1-С6)алкильной, (С1-С6)галогеналкильной или (С1-С6)алкоксильной группами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны независимо; - SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С6)алкил; - C(O)R12, где R12 представляет собой (С1-С6)алкил, возможно замещенный (С1-С6)алкоксилом; - (C1-C4)алкил-NR13R14, где R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из групп: - SO2(C1-С6)алкил, Н, (С1-С6)алкил и (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; и - SO2NR15R16, где R15 и R16, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил; где группы с R4 по R16 имеют одинаковые или разные значения в каждом случае, если они присутствуют в более чем одной группе; и где гетероарил представляет собой моно- или бициклические кольцевые системы с 5-10 кольцевыми атомами, содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S; или его пиридин-N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающих антибактериальным действием в которой R1a представляет собой Н или карбокси и R1b представляет собой Н, или R1a и R1b представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S-# или группу *-C(OH)=N-S-# в которой “*” представляет собой точку присоединения R1a и “#” представляет собой точку присоединения R1b; R2 представляет собой Н, (С1-С3)алкил, гидрокси-(С1-С3)алкил, бензил или (С3-С5)циклоалкил; R3 представляет собой Н или галоген; U представляет собой N или CR4; причем R4 означает Н или (С1-С3)алкокси; А представляет собой СН, В представляет собой NH и m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2; или А представляет собой N, В отсутствует, m представляет собой 2 и n представляет собой 2; Y представляет собой СН или N; и Q представляет собой О или S.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

Изобретение относится к соединению общей формулы [1]-(1): где R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы, R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами, R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C1-3 алкильной группы или C1-6 алкоксигруппы; R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу; R9a представляет собой C1-6 алкоксигруппу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C1-3 алкильной группы, или N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы, С3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильнойгруппы, C1-6 алкокси группы, или пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, или R15 и R16 могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группы, R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; аминогруппы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкиламиногруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы; Х2а представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C1-6 алкоксигруппы, и Х3а представляет собой С2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-С(=O), где R22 представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к кристаллической форме I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида, способу ее получения, фармацевтической композиции на ее основе и ее применению.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Cyc1 представляет собой имидазолил или триазолил; Cyc2 представляет собой фенил; Cyc3 представляет собой фенил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из S и N; R1 представляет собой галоген; s равно 0 или 1, R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, С1-8 алкил или С1-8 алкил, который замещен группой, выбранной из пиридила или -OC1-8 алкила; Y представляет собой N или C(R5); R4 представляет собой водород или С1-4 алкил; R5 представляет собой водород или галоген; или R3 и R4 могут быть взяты вместе с образованием С2 алкилена; где один углерод алкиленовой цепи может быть заменен серой; R6 представляет собой С1-8 алкил, Cyc10, галоген или Cyc10, замещенный галогеном или циано, где Cyc10 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 3-4 атома азота; m равно 2, где каждый R6 может быть одинаковым или различным; R7 представляет собой галоген, -NH2, -COOR48, -NHC(О)O-С1-8 алкил, -NHC(О)O-С1-4 алкилен-OC1-8 алкил; R48 представляет собой водород или С1-8 алкил; n равно 1 или 2, где n представляет собой целое число 2, каждый R7 может быть одинаковым или различным; и R62 представляет собой водород, их фармацевтически приемлемым солям или его сольватам.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ie) или его фармацевтически приемлемым солям: где Z представляет собой NR7R8 или S(O)aR7, где а имеет значение 0; R1 представляет собой Н или C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C1-С6 алкоксила; каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и Т1 представляет собой Н, С1-С3 алкил; R3 представляет собой Н или галоген; R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил; R6 представляет собой Н, галоген, -C(O)NRaRb или RS2, где RS2 представляет собой C1-С6 алкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от 0 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из О, N или S, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой Н, C1-С6 алкил или Ra и Rb вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4 алкильный линкер и Т4 представляет собой Н, C1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С(О)-C1-С6алкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O) или С1-С3 алкильный линкер, где Rk представляет собой Н или C1-С6 алкил, и Т5 представляет собой Н, C1-С6 алкил; R8 представляет собой Н, C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном или C1-С6 алкоксилом, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S; или R7 и R8 вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S или N, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-Т6, где Q6 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер и Т6 представляет собой Н, галоген, C1-С6 алкил; и R12 представляет собой галоген, C1-C6 алкоксил, С2-С6 алкенил или C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где один из А1 и А2 представляет собой -NR9-, а другой представляет собой -СН2-; R1 представляет собой галоген; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, галоген; R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил; R6 представляет собой галоген; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкокси, гало-С1-С6-алкокси или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пиридинил, пиразолил, где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила; и R9 представляет собой водород, С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, формил или С1-С6-алкоксикарбонил.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулой (I) или его N-оксиду, где X1, Х2, Х3 и Х4 независимо представляют собой CR4 или N, где 0 или 1 из X1-X4 может представлять собой N; Y1, Y2 и Y3 представляют собой водород; R1 выбран из водорода, , С6 арила, 6-членного гетероциклоалкила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N и О, и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где каждый из С6- арила, 6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; R2 выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; причем если Х5 представляет собой N, R2 выбирают из галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила, и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, циано, оксо, C1-6 алкокси, -C(O)OR5, -C(O)R5, C1-6 алкила, при этом C1-6 алкил может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена и циано; R5 представляет собой C1-6 алкил; и где центральная структура Формулы I, ограниченная Х5, Х6, Х7 и Х8, представляет собой: или Также изобретение относится к конкретным соединениям, способу ингибирования секреции передачи сигналов WNT в клетке, применению соединения формулы (I), способу лечения расстройства, опосредованного путем WNT.

Изобретение относится к производным индолин-2-она, формулы A, которые представляют собой ингибиторы протеинкиназ, предназначенные для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак легких, колоректальный рак, рак печени и острый миеломоноцитарный лейкоз.

Настоящее изобретение относится к новым пиридазинамидам формулы I, где все переменные заместители определены в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.
Наверх