Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения



Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения
Синтетическое промежуточное соединение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-d-арабинофуранозил)цитозина, синтетическое промежуточное соединение тионуклеозида и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2633355:

ФУДЖИФИЛМ КОРПОРЭЙШН (JP)

Изобретение относится к способу получения соединения формулы [1Е]

а также к способу получения 1-(2-дезокси-2-галоген-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина следующей формулы [14]:

Кроме того, изобретение относится к промежуточному соединению формулы [1F]

Технический результат: разработан новый способ получения тионуклеозида, который является пригодным в качестве лекарственного препарата. 11 н. и 13 з.п. ф-лы, 48 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению, пригодному для получения тионуклеозида, который является пригодным в качестве лекарственного препарата и т.д., и способу его получения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, пригодному для получения 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина, пригодного в качестве противоопухолевого агента и т.д., способу его получения.

Уровень техники

Известно, что тионуклеозид, в котором атом кислорода замещен атомом серы, проявляет антивирусную и/или противоопухолевую активность.

Например, известно, что 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин (далее в некоторых случаях относится к «соединению А») обладает высокой противоопухолевой активностью, и что данное соединение является пригодным в качестве противоопухолевого агента (патентный документ 1). В качестве способа получения соединения А известен, например, способ получения 1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α-D-аллофуранозы (патентный документ 1). Кроме того, также известен способ с использованием 5-О-бензил-2,3-О-изопропилиден-L-ликсоно-1,4-лактона (патентный документ 2).

Кроме того, известен способ получения серосодержащего 5-членного циклического соединения, способ, в котором γ-галогенэфир подвергается взаимодействию с тиоацетатом калия (непатентный документ 1), способ, в котором γ-галогенкетон подвергается взаимодействию с гидросульфидом натрия (непатентный документ 2) и т.д.

Литература предшествующего уровня

Патентная литература

Патентный документ 1: публикация международной заявки WO 1997/038001

Патентный документ 2: публикация международной заявки WO 2011/074484

Непатентная литература

Непатентный документ 1: Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 46, pp. 389-398

Непатентный документ 2: European Journal of Organic Chemistry, 2012, pp. 203-210

Сущность изобретения

Проблема для решения изобретением

Однако способ получения, описанный в непатентном документе 1, был проблематичным в том отношении, что способ включает реакцию, которая проводится при криогенной температуре (-78°С), а также в способе используется реагент, с которым следует обращаться осторожно, и имеется низкая стереоселективность. Способ получения, описанный в непатентном документе 2, был проблематичным в отношении ограниченной структуры тионуклеозида и низкой реактивностью.

Кроме того, способы получения, описанные в патентном документе 1 и патентном документе 2, также были проблематичными в том отношении, что они включают большое количество стадий, для них требуется колоночная хроматография, они имеют низкие выхода, и в них используются токсичные реактивы.

Следовательно, имеется большая потребность в разработке способа промышленного получения тионуклеозида и соединения А, который включает быстрое взаимодействие, проводимое с высокой скоростью реакции с высокой стереоселективностью, и для них не требуются условия реакции и реагенты, не предпочтительные для промышленного производства соединений.

Целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, пригодных для получения тионуклеозидов и т.д., и способа их получения.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, пригодных для получения соединения А, которое является пригодным в качестве противоопухолевого агента, и способа его получения.

Способы решения проблемы

Заявители настоящего изобретения провели интенсивные исследования, направленные на достижение вышеуказанных целей. В результате заявители установили, что соединение формулы [1E] может быть получено быстро, с высокой скоростью реакции и с высокой стереоселективностью, подвергнув соединение формулы [1D], приведенной ниже, взаимодействию с серосодержащим соединением. Кроме того, заявители установили, что тионуклеозид может быть получен в промышленных масштабах через соединение формулы [1Аа] из соединения формулы [4Аа].

Кроме того, заявители настоящего изобретения также установили, что соединение формулы [1], приведенное ниже, представляет промежуточное соединение, пригодное для получения соединения А. Кроме того, заявители также установили, что соединение А может быть получено в промышленных масштабах из соединения формулы [4], приведенной ниже, через соединение формулы [1] быстро, с высокой скоростью реакции и с высокой стереоселективностью без использования условий реакции и реагентов, которые не являются предпочтительными для промышленного производства соединения, и тем самым осуществили настоящее изобретение.

В частности, согласно настоящему изобретению обеспечивается способ получения соединения следующей формулы [1E]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A и R3B имеют такие же значения, как приведены ниже),

который включает взаимодействие соединения следующей формулы [1D]:

(где R1A и R1B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, необязательно защищенный карбоксил, необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R2A и R2B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, циано, азид, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенный карбоксил, группу следующей формулы [15]:

(где R2a представляет гидроксил-защитную группу), необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный С1-6 алкокси, необязательно замещенный С1-6 алкилтио, необязательно замещенный арил, необязательно защищенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую оксигруппу или необязательно замещенную гетероциклическую тиогруппу; или R2A и R2B, взятые вместе, могут образовать необязательно замещенный С1-6 алкилиден; R3A и R3B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, циано, азид, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенный карбоксил, группу следующей формулы [16]:

(где R3a представляет гидроксил-защитную группу), необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный С1-6 алкокси, необязательно замещенный С1-6 алкилтио, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую оксигруппу или необязательно замещенную гетероциклическую тиогруппу; или R3A и R3B, взятые вместе, могут образовать необязательно замещенный С1-6 алкилиден; или R2A и R3A, взятые вместе, могут образовать группу следующей формулы [17]:

(где Y1 представляет необязательно замещенный С1-6 алкилен или необязательно замещенный силоксан; и связь слева связана с атомом углерода, связанным с R2A) или связь; или R2A, R2B, R3A и R3B могут образовать необязательно замещенное ароматическое кольцо вместе с атомами углерода, с которыми они связаны; и Х представляет уходящую группу), с серосодержащим соединением.

Кроме того, согласно настоящему изобретению обеспечивается способ получения производного тионуклеозида следующей формулы [11Аа]:

(где основание представляет необязательно замещенное азотистое основание; и R1A, R1B, R2A, R2B, R3A и R3B имеют такие же значения, как приведены выше),

который включает

взаимодействие соединения следующей формулы [4Аа]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A и R3B имеют такие же значения, как приведены выше), с соединением следующей формулы [5]:

(где R7 представляет атом водорода, необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный силил) или его солью, с получением соединения следующей формулы [1Аа]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A и R3B и R7 имеют такие же значения, как приведены выше),

затем взаимодействие соединения формулы [1Аа] согласно следующему способу (1) или (2):

(1) способ взаимодействия соединения формулы [1Aa] с галогенирующим агентом в присутствии основания, или

(2) способ взаимодействия соединения формулы [1Aa] в присутствии основания с соединением следующей формулы [6]:

(где R8 представляет необязательно замещенный С1-6 алкил или необязательно замещенный арил; и Х1 представляет атом галогена), с получением соединения следующей формулы [1Ва]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 и R8 имеют такие же значения, как приведены выше), и затем взаимодействие соединения формулы [1Ва] с галогенидом щелочного металла,

с получением соединения следующей формулы [1Са]:

(где R4a представляет атом галогена; и R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B и R7 имеют такие же значения, как приведены выше),

затем гидролиз соединения формулы [1Ca] с получением соединения следующей формулы [1Dd]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B и R4a имеют такие же значения, как приведены выше),

затем взаимодействие соединения формулы [1Dd] с серосодержащим соединением с получением соединения следующей формулы [1Ea]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A и R3B имеют такие же значения, как приведены выше),

затем взаимодействие соединения формулы [1Еа] с соединением следующей формулы [7]:

(где R9 представляет необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный С1-6 алкилсульфонил или необязательно замещенный арилсульфонил; и Х2 представляет атом галогена), или с соединением следующей формулы [8]:

(где R9 имеет такие же значения, как приведены выше) с получением соединения следующей формулы [9Аа]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B и R9 имеют такие же значения, как приведены выше),

затем взаимодействие соединения формулы [9Aa] с защищенным азотистым основанием, и

затем снятие защиты с полученного продукта реакции, при необходимости.

Кроме того, согласно настоящему изобретению обеспечивается способ получения производного тионуклеозида следующей формулы [11Ab]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B и основание имеют такие же значения, как приведены выше),

который включает

гидролиз соединения следующей формулы [1Ba]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 и R8 имеют такие же значения, как приведены выше), c получением соединения следующей формулы [1De]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B и R8 имеют такие же значения, как приведены выше),

затем взаимодействие соединения формулы [1De] с серосодержащим соединением с получением соединения следующей формулы [1Eb]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A и R3B имеют такие же значения, как приведены выше),

затем взаимодействие соединения формулы [1Eb] с соединением следующей формулы [7]:

(где R9 и Х2 имеют такие же значения, как приведены выше), с соединением следующей формулы [8]:

(где R9 имеет такие же значения, как приведены выше), с получением соединения следующей формулы [9Ab]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B и R9 имеют такие же значения, как приведены выше),

затем взаимодействие соединения формулы [9Ab] с защищенным азотистым основанием, и

затем снятие защиты с полученного продукта реакции, при необходимости.

Кроме того, согласно настоящему изобретению обеспечивается способ получения 1-(2-дезокси-2-галоген-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина следующей формулы [14]:

(где R3 имеет такие же значения, как приведены выше),

который включает

взаимодействие соединения следующей формулы [4]:

(где R1a представляет гидроксил-защитную группу; R2a представляет гидроксил-защитную группу; или R1a и R2a, взятые вместе, могут образовать необязательно замещенный С1-3 алкилен; и R3 представляет атом галогена), с соединением следующей формулы [5]:

(где R7 имеет такие же значения, как приведены выше) или его солью, с получением соединения следующей формулы [1a]:

(где R1a, R2a, R3 и R7 имеют такие же значения, как приведены выше),

затем взаимодействие соединения формулы [1а] согласно следующему способу (1) или (2):

(1) способ взаимодействия соединения формулы [1a] с галогенирующим агентом в присутствии основания, или

(2) способ взаимодействия соединения формулы [1a] в присутствии основания с соединением следующей формулы [6]:

(где R8 представляет необязательно замещенный С1-6 алкил или необязательно замещенный арил; и Х1 представляет атом галогена) с получением соединения следующей формулы [1b]:

(где R1a, R2a, R3, R7 и R8 имеют такие же значения, как приведены выше), и затем взаимодействие соединения формулы [1b] с галогенидом щелочного металла,

с получением соединения следующей формулы [1с]:

(где R4a представляет атом галогена; и R1a, R2a, R3 и R7 имеют такие же значения, как приведены выше),

затем гидролиз соединения формулы [1с] с получением соединения следующей формулы [1d]:

(где R1a, R1a, R3 и R4a имеют такие же значения, как приведены выше),

затем взаимодействие соединения формулы [1d] с серосодержащим соединением с получением соединения следующей формулы [1е]:

(где R1a, R2a и R3 имеют такие же значения, как приведены выше),

затем взаимодействие соединения формулы [1е] с соединением следующей формулы [7]:

(где R9 представляет необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный С1-6 алкилсульфонил или необязательно замещенный арилсульфонил; и Х2 представляет атом галогена) или с соединением следующей формулы:

(где R9 имеет такие же значения, как приведены выше) с получением соединения следующей формулы [9]:

(где R1a, R2a, R3 и R9 имеют такие же значения, как приведены выше),

затем взаимодействие соединения формулы [9] согласно одному из следующих способов (1)-(4):

(1) способ взаимодействия соединения формулы [9] с защищенным цитозином или защищенным N4-ацилцитозином с получением соединения следующей формулы [11]:

(где R10 представляет атом водорода или необязательно замещенный ацил, и R1a, R2a и R3 имеют такие же значения, как приведены выше) и затем снятие защиты с соединения формулы [11],

(2) способ взаимодействия соединения формулы [9] с защищенным цитозином с получением соединения следующей формулы [11a]:

(где R1a, R2a и R3 имеют такие же значения, как приведены выше), затем взаимодействие соединения формулы [11a] с соединением следующей формулы [12]:

(где R10a представляет необязательно замещенный ацил; и Х4 представляет атом галогена) или с соединением следующей формулы [13]:

(где R10a имеет такие же значения, как приведены выше) с получением соединения следующей формулы [11b]:

(где R1a, R2a, R3 и R10a имеют такие же значения, как приведены выше), и затем снятие защиты с соединения формулы [11b],

(3) способ галогенирования соединения формулы [9] с получением соединения следующей формулы [10]:

(где Х3 представляет атом водорода; и R1a, R2a и R3 имеют такие же значения, как приведены выше), затем взаимодействие соединения формулы [10] с защищенным цитозином или защищенным N4-ацилцитозином с получением соединения следующей формулы [11]:

(где R1a, R2a, R3 и R10 имеют такие же значения, как приведены выше), и затем снятие защиты с соединения формулы [11], и

(4) способ галогенирования соединения формулы [9] с получением соединения следующей формулы [10]:

(где R1a, R2a, R3 и Х3 имеют такие же значения, как приведены выше), затем взаимодействие соединения формулы [10] с защищенным цитозином с получением соединения следующей формулы [11а]:

(где R1a, R2a и R3 имеют такие же значения, как приведены выше), затем взаимодействие соединения формулы [11а] с соединением следующей формулы [12]:

(где R10a и Х4 имеют такие же значения, как приведены выше), или с соединением следующей формулы [13]:

(где R10a имеет такие же значения, как приведены выше) с получением соединения следующей формулы [11b]:

(где R1a, R2a, R3 и R10a имеют такие же значения, как приведены выше), и затем снятие защиты с соединения формулы [11b].

Кроме того, согласно настоящему изобретению обеспечивается соединение следующей формулы [1F]:

(где R1 представляет атом водорода или гидроксил-защитную группу; R2 представляет атом водорода или гидроксил-защитную группу; или R1 и R2, взятые вместе, могут образовать необязательно замещенный С1-3 алкилен; R3C представляет атом водорода, атом галогена, группу следующей формулы [16]:

(где R3a представляет гидроксил-защитную группу) или необязательно замещенный С1-6 алкил; R3D представляет атом водорода, атом галогена, группу следующей формулы [16]:

(где R3a имеет такие же значения, как приведены выше) или необязательно замещенный С1-6 алкил; R4 представляет атом галогена, гидроксил, необязательно замещенный C1-6 алкилсульфонилокси или необязательно замещенный арилсульфонилокси; R5 и R6, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [2]:

(где Y представляет атом кислорода или группу следующей формулы [3]):

(где R7 имеет такие же значения, как приведены выше); или R4 и R5 вместе представляют атом серы; и R6 представляет гидроксил, при условии, что:

когда R5 и R6, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [2a]:

то один из R3C и R3D представляет атом галогена, другой представляет атом водорода, и R4 представляет атом галогена, необязательно замещенный С1-6 алкилсульфонилокси или необязательно замещенный арилсульфонилокси;

когда R4 и R5 вместе представляют атом серы, то один из R3C и R3D представляет атом водорода, и другой представляет атом галогена, группу следующей формулы [16]:

(где R3a имеет такие же значения, как приведены выше) или необязательно замещенный С1-6 алкил;

когда R4 и R5 вместе представляют атом серы, то один из R3C и R3D представляет атом водорода, и другой представляет группу следующей формулы [16]:

(где R3a представляет гидроксил-защитную группу), R2 представляет гидроксил-защитную группу;

когда R5 и R6, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [3]:

(где R7 имеет такие же значения, как приведены выше), то один из R3C и R3D представляет группу следующей формулы [16]:

(где R3a имеет такие же значения, как приведены выше), другой представляет атом водорода, и R4 представляет атом йода, гидроксил, необязательно замещенный C1-6 алкилсульфонилокси или необязательно замещенный арилсульфонилокси, R1 представляет необязательно замещенный ацил, и R2 представляет необязательно замещенный ацил; и

когда R5 и R6 вместе представляют группу следующей формулы [3]:

(где R7 имеет такие же значения, как приведены выше), то R3C представляет атом водорода, R3D представляет атом водорода, и R4 представляет гидроксил, R1 представляет необязательно замещенный ароил, и R2 представляет необязательно замещенный ароил).

Кроме того, согласно настоящему изобретению обеспечивается соединение следующей формулы [1]:

(где R1 представляет атом водорода или гидроксил-защитную группу; R2 представляет атом водорода или гидроксил-защитную группу; или R1 и R2, взятые вместе, могут образовать необязательно замещенный С1-3 алкилен; R3 представляет атом галогена; R4 представляет атом галогена, гидроксил, необязательно замещенный C1-6 алкилсульфонилокси или необязательно замещенный арилсульфонилокси; R5 и R6 вместе представляют группу следующей формулы [2]:

(где Y представляет атом кислорода или группу формулы следующей формулы [3]):

(где R7 представляет атом водорода или необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный силил)); или R4 и R5 вместе представляют атом серы; и R6 представляет гидроксил при условии, что:

когда R5 и R6, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [2а]:

(то R4 представляет атом галогена, необязательно замещенный С1-6 алкилсульфонилокси или необязательно замещенный арилсульфонилокси).

Кроме того, согласно настоящему изобретению обеспечивается соединение следующей формулы [1G]:

(где R1C представляет метил или необязательно замещенный арил, R1D представляет атом водорода, R2C представляет атом водорода или необязательно замещенный арил; R3E представляет атом водорода, необязательно замещенный С1-6 алкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио или необязательно замещенную гетероциклическую тиогруппу, или R2C и R3E, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [17];

(где Y1 представляет необязательно замещенный С1-6 алкилен или необязательно замещенный силоксан, и связь слева связана с атомом углерода, связанным с R2C) или связь, при условии, что когда один из R1C и R1D представляет метил, то другой представляет атом водорода, и R2C представляет атом водорода; R3E представляет необязательно замещенный С1-6 алкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио или необязательно замещенную гетероциклическую тиогруппу; или R1C представляет атом водорода, R1D представляет атом водорода, R2C представляет атом водорода, и R3E представляет необязательно замещенный ароиламино; или R1C представляет атом водорода, R1D представляет атом водорода, R2C и R3E образуют бензольное кольцо, замещенное защищенной гидроксильной группой, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны; или R1C представляет необязательно защищенный карбоксил, R1D представляет необязательно защищенный карбоксил, R2C представляет атом водорода, и R3E представляет атом водорода).

Преимущественные эффекты изобретения

Соединение по настоящему изобретению является пригодным в качестве промежуточного соединения для получения тионуклеозида, способ получения по настоящему изобретению является пригодным в качестве способа получения тионуклеозида.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению является пригодным в качестве промежуточного соединения для получения соединения А. Способ получения по настоящему изобретению является пригодным в качестве способа получения соединения А.

Варианты осуществления изобретения

Ниже настоящее изобретение будет подробно описано.

В настоящем изобретении отдельные термины имеют следующие значения, если не указано иначе.

В том смысле, в котором здесь используется термин «атом галогена», он означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С1-6 алкил», он означает линейные или разветвленные С1-6 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С2-6 алкенил», он означает линейные или разветвленные С2-6 алкенильные группы, такие как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, 1,3-бутадиенил, пентенил и гексенил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С2-6 алкинил», он означает линейные или разветвленные С2-6 алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С3-8 циклоалкил», он означает линейные или разветвленные С3-8 циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «арил», он означает фенил или нафтил и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «ароматический С1-6 алкил», он означает ароматические С1-6 алкильные группы, такие как бензил, дифенилметил, тритил, фенэтил и нафтилметил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С1-3 алкилен», он означает метилен, этилен или пропилен и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С1-6 алкилиден», он означает линейные и разветвленные С1-6 алкилиденовые группы, такие как метилиден, этилиден, пропилиден, бутилиден, пентилиден и гексилиден.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С1-6 алкоксигруппа», он означает линейные и разветвленные С1-6 алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутоки, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

В том смысле, в котором здесь используется термин «арилокси», он означает фенокси или нафтилокси и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С1-6 алкокси-С1-6 алкил», он означает С1-6 алкокси-С1-6 алкильные группы, такие как метоксиметил и 1-этоксиэтил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С2-6 алканоил», он означает линейные и разветвленные С1-6 алканоильные группы, такие как ацетил, пропионил, валерил, изовалерил и пивалоил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «ароил», он означает бензоил или нафтоил и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «гетероциклический карбонил», он означает никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил или фуроил и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «(α-замещенный) аминоацетил», он означает (α-замещенные) аминоацетильные группы, имеющие необязательно защищенный N-конец, которые получены из аминокислот (таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин).

В том смысле, в котором здесь используется термин «ацил», он означает формил, сукцинил, глутарил, малеоил, фталоил, C2-6 алканоил, ароил, гетероциклический карбонил или (α-замещенный) аминоацетил и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С2-6 алканоилокси», он означает линейный и разветвленный С1-6 алканоилокси, такой как ацетилокси и пропионилокси.

В том смысле, в котором здесь используется термин «ароилокси», он означает бензоилокси или нафтоилокси и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «ацилокси», он означает С2-6 алканоилокси или ароилокси.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С1-6 алкоксикарбонил», он означает линейные и разветвленные С1-6 алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и 1,1-диметилпропоксикарбонил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «арилоксикарбонил» он означает фенилоксикарбонил или нафтилоксикарбонил и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «ароматический С1-6 алкоксикарбонил», он означает ароматические С1-6 алкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил и нафтилметилоксикарбонил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С1-6 алкоксикарбонилокси», он означает линейный и разветвленный С1-6 алкоксикарбонилокси, такой как метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси и 1,1-диметилпропоксикарбонилокси.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С1-6 алкиламино», он означает линейный и разветвленный С1-6 алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино и гексиламино.

В том смысле, в котором здесь используется термин «ди(С1-6 алкил)амино», он означает линейный и разветвленный ди(С1-6 алкил)амино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, ди(трет-бутил)амино, дипентиламино, дигексиламино, (этил)(метил)амино и (метил)(пропил)амино.

В том смысле, в котором здесь используется термин «ароиламино», он означает аминогруппы, замещенные ароильными группами, такие как бензоиламино.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С1-6 алкилтио», он означает С1-6 алкилтио, такой как метилтио, этилтио и пропилтио.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С1-6 алкилсульфонил», он означает С1-6 алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «арилсульфонил», он означает бензолсульфонил, п-толуолсульфонил или нафталенсульфонил и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «С1-6 алкилсульфонилокси», он означает С1-6 алкилсульфонилокси, такой как метилсульфонилокси, этилсульфонилокси и пропилсульфонилокси.

В том смысле, в котором здесь используется термин «арилсульфонилокси», он обозначает фенилсульфонилокси или нафтилсульфонилокси и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «ароматическое кольцо», он означает бензольное кольцо и нафталиновое кольцо и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «силоксан», он означает дисилоксан или трисилоксан и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа», он означает моноциклические азотсодержащие гетероциклические группы, которые содержат только атом азота в качестве гетероатома, образующего кольцо, такие как азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиперидил, тетрагидропиридил, пиридил, гомопиперидинил, октагидроазоцинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиперазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, гомопиперазинил, триазолил и тетразолил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «моноциклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа», он означает тетрагидрофуранил, фуранил, тетрагидропиранил или пиранил и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «моноциклическая серосодержащая гетероциклическая группа», он означает тиенил и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «моноциклическая азот-кислородсодержащая гетероциклическая группа», он означает моноциклические азот-кислородсодержащие гетероциклические группы, содержащие только атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, образующего кольцо, такие как оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил и морфолинил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «моноциклическая азот-серосодержащая гетероциклическая группа», он означает моноциклические азот-серосодержащие группы, содержащие только атом азота и атом серы в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такие как тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тиоморфолинил, 1-окситиоморфолинил и 1,1-диоксидотиоморфолинил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «моноциклическая гетероциклическая группа», он означает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую серосодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую азот-кислородсодержащую гетероциклическую группу или моноциклическую азот-серосодержащую гетероциклическую группу и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «бициклическая азотсодержащая гетероциклическая группа», он означает бициклические азотсодержащие гетероциклические группы, содержащие только атом азота в качестве гетероатома, образующего кольцо, такие как индолинил, изоиндолинил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, хинолил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, хинолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, дигидрохиноксалинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил и хинуклидинил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «бициклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа», он означает бициклические кислородсодержащие гетероциклические группы, содержащие атом кислорода в качестве гетероатома, образующего кольцо, такие как 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хроманил, хроменил, изохроманил, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодиоксанил и 1,4-бензодиоксанил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «бициклическая серосодержащая гетероциклическая группа», он означает бициклические серосодержащие гетероциклические группы, содержащие только атом серы в качестве гетероатома, образующего кольцо, такие как 2,3-дигидробензотиенил и бензотиенил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «бициклическая азот-кислородсодержащая гетероциклическая группа», он означает бициклические азот-кислородсодержащие гетероциклические группы, содержащие только атом азота и атом кислорода, образующих кольцо, такие как бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензоморфолинил, дигидропиранопиридил, дигидродиоксинопиридил и дигидропиридоксазинил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «бициклическая азот-серосодержащая гетероциклическая группа», он означает бициклические азот-серосодержащие гетероциклические группы, содержащие только атом азота и атом серы, образующих кольцо, такие как бензотиазолил, безизотиазолил и бензотиадиазолил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «бициклическая гетероциклическая группа», он означает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую серосодержащую гетероциклическую группу, бициклическую азот-кислородсодержащую гетероциклическую группу или бициклическую азот-серосодержащую гетероциклическую группу и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «гетероциклическая группа», он означает моноциклическую гетероциклическую группу или бициклическую гетероциклическую группу.

В том смысле, в котором здесь используется термин «гетероциклическая оксигруппа», он означает группу, в которой атом водорода(-Н), связывающийся с атомом углерода, образующим кольцо гетероциклической группы, замещен атомом кислорода (-О).

В том смысле, в котором здесь используется термин «гетероциклическая тиогруппа», он означает группу, в которой атом водорода(-Н), связывающийся с атомом углерода, образующий кольцо гетероциклической группы, замещен атомом серы (-S).

В том смысле, в котором здесь используется термин «силил», он означает триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трибутилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил и т.д.

В том смысле, в котором здесь используется термин «силилирование», он означает замещение атома водорода гидроксила, аминогруппы, карбоксила, амида или меркапто на силильную группу.

В том смысле, в котором здесь используется термин «N4-ацилцитозин», он означает цитозины, в которых аминогруппа защищена необязательно замещенным ацилом, такие как N4-формилцитозин, N4-ацетилцитозин, N4-пропионилцитозин, N4-пивалолилцитозин, N4-бензоилцитозин, N4-(4-метилбензоил)цитозин, N4-(4-бромбензоил)цитозин, N4-(4-нитробензоил)цитозин и N4-(4-метоксибензоил)цитозин.

В том смысле, в котором здесь используется термин «защищенный цитозин», он означает цитозины, защищенные силильной группой, такие как N4,О-бис(триметилсилил)-4-амино-2-гидроксипиримидин и N4,О-бис(триэтилсилил)-4-амино-2-гидроксипиримидин.

В том смысле, в котором здесь используется термин «защищенный N4-ацилцитозин», он означает N4-ацилцитозины, защищенные силильной группой, такие как 2-триметилсилилокси-4-ацетиламиинопиримидин, N4,О-бис(триметилсилил)-4-ацетиламино-2-гидроксипиримидин, 2-триэтилсилилокси-4-ацетиламинопиримидин, N4,О-бис(триэтилсилил)-4-ацетиламино-2-гидроксипиримидин, 2-триметилсилилокси-4-бензоиламинопиримидин и N4,О-бис(триметилсилил)-4-бензоиламино-2-гидроксипиримидин.

В том смысле, в котором здесь используется термин «азотистое основание», он означает необязательно замещенный аденин, необязательно замещенный гуанин, необязательно замещенный цитозин, необязательно замещенный тимин или необязательно замещенный урацил.

В том смысле, в котором здесь используется термин «защищенное азотистое основание», он означает азотистые основания, в которых аминогруппа и/или гидроксильная группа защищены силильными группами.

В том смысле, в котором здесь используется термин «уходящая группа», он означает атом галогена, C1-6 алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси. C1-6 алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Гидроксил-защитная группа включает все группы, которые, в общем, могут использоваться в качестве защитных групп для гидроксильных групп. Примеры гидроксил-защитных групп включают описанные W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 16-366, 2007, John Wiley & Sons, INC.

Конкретные примеры гидроксил-защитных групп включают C1-6 алкил, C1-6 алкенил, ароматический C1-6 алкил, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, ацил, C1-6 алкоксикарбонил, C1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и силил. Данные группы могут быть необязательно защищены одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Аминозащитная группа включает все группы, которые, в общем, могут использоваться в качестве защитных групп для аминогрупп. Примеры аминозащитной группы включают группы, описанные W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC.

Конкретные примеры аминозащитной группы включают ароматический C1-6 алкил, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, ацил, C1-6 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, C1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил и силил. Данные группы могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Карбоксил-защитная группа включает все группы, которые, в общем, могут использоваться в качестве защитных групп для карбоксильных групп. Примеры карбоксил-защитной группы включают группы, описанные W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533-646, 2007, John Wiley & Sons, INC.

Конкретные примеры карбоксил-защитной группы включают C1-6 алкил, C2-6 алкенил, арил, ароматический C1-6 алкил, C1-6 алкокси- C1-6 алкил и силил. Данные группы могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Группа заместителя А: атом галогена, циано, нитро, необязательно защищенная аминогруппа, необязательно защищенная гидроксильная группа, необязательно защищенный карбоксил, карбамоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, сульфамоил, необязательно замещенный или более группами, выбранными из группы заместителя В, С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С2-6 алкенил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С2-6 алкинил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, арил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С1-6 алкокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, арилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, ацил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С1-6 ацилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, арилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С1-6 алкоксикарбонилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С1-6 алкиламино, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, ди(С1-6 алкил)амино, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С1-6 алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С1-6 алкилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С1-12 силил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, гетероциклическая группа, необязательно замещенная одной или более группами, выбранными из группы заместителя В и оксогруппа.

Группа заместителя В: атом галогена, циано, нитро, необязательно защищенная аминогруппа, необязательно защищенная гидроксильная группа, необязательно защищенная карбоксильная группа, С1-6 алкил, арил, С1-6 алкокси, гетероциклическая группа и оксогруппа.

Алифатические углеводороды включают пентан, гексан или циклогексан и т.д.

Галогенированные углеводороды включают метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан и т.д.

Спирты включают метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или 2-метил-2-пропанол и т.д.

Простые эфиры включают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля или диэтиловый эфир диэтиленгликоля и т.д.

Сложные эфиры включают метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилоацетат или бутилацетат и т.д.

Кетоны включают ацетон, 2-бутанон или 4-метил-2-пентанон и т.д.

Нитрилы включают ацетонитрил и т.д.

Амиды включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон и т.д.

Сульфоксиды включают диметилсульфоксид и т.д.

Карбоновая кислота включает уксусную кислоту и т.д.

Ароматические углеводороды включают бензол, хлорбензол, дихлорбензол, нитробензол, толуол или ксилен и т.д.

Мочевины включают 1,3-диметил-2-имидазолидинон и т.д.

Основание включает органическое основание и неорганическое основание.

Органическое основание включает триэтиламин, пиридин или N-метилимидазол и т.д.

Неорганическое основание включает гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или фосфат натрия и т.д.

С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил и гетероциклическая группа, которые представлены R1A и R1B, могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Арильная группа, представленная R1C, может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-6 алкокси, С2-6 алкинилтио, арил, арилокси, арилтио, гетероциклическая группа, гетероциклическая оксигруппа и гетероциклическая тиогруппа, которые представлены R2A и R2B, могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Арильная группа, представленная R2C, может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-6 алкилиден, который образован вместе с R2A и R2B, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-6 алкокси, С1-6 алкинилтио, арил, арилокси, арилтио, гетероциклическая группа, гетероциклическая оксигруппа и гетероциклическая тиогруппа, которые представлены R3A и R3B, могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-6 алкилиден, который образован вместе с R3A и R3B, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-6 алкил, который представлен R3A и R3B, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-6 алкилтио, арилокси, арилтио, гетероциклическая тиогруппа и ароиламино, которые представлены R3E, могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Ароматическое кольцо, которое образовано R2A, R2B, R3A и R3B вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, может быть необязательно замещено одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Бензольное кольцо, которое образовано R2A, R2B, R3A и R3B вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, может быть необязательно замещено одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-6 алкилен или необязательно замещенный силоксан, который представлен Y1, могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Азотистое основание или защищенное азотистое основание могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Ацил и ароил, которые представлены R1 и R2, могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-3 алкилен, который образован вместе R1 и R2, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-3 алкилен, который образован вместе R1a и R2a, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Бензоил, который представлен R1a, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Бензоил, который представлен R2a, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-6 алкилсульфонилокси, который представлен R4, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Арилсульфонилокси, который представлен R4, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-6 алкил, который представлен R7, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Арил, который представлен R7, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Гетероциклическая группа, которая представлена R7, может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Силил, который представлен R7, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-6 алкил, который представлен R8, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Арил, который представлен R8, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Ацил, который представлен R9, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

С1-6 алкилсульфонил, который представлен R9, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Арилсульфонил, который представлен R9, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Ацил, который представлен R10 и R10a, может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Предпочтительные примеры соединения формулы [1F] включают следующие соединения.

Соединение, в котором R1 представляет гидроксил-защитную группу, является предпочтительным.

Соединение, в котором R2 представляет гидроксил-защитную группу, является предпочтительным.

Соединение, в котором R1 и R2 каждый представляет гидроксил-защитную группу, является предпочтительным.

В качестве такой гидроксил-защитной группы, представленной R1 или R2, С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ацил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, силил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, циннамоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ацил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, силил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, циннамоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, является предпочтительным; С2-6 алканоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, или ароил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А является еще более предпочтительным; ацетил, пивалоил или бензоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, является еще более предпочтительным; бензоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, является еще более предпочтительным; бензоил, 4-хлорбензоил, 2,4-дихлорбензоил, 4-нитробензоил, 4-метоксибензоил, 4-(трифторметил)бензоил, 4-фенилбензоил, 3,5-диметилбензоил или 4-метилбензоил, является особенно предпочтительным, и бензоил является наиболее предпочтительным.

Соединение, в котором R3C представляет атом водорода или атом галогена, является предпочтительным; соединение, в котором R3C представляет атом водорода, атом фтора или атом хлора, является более предпочтительным; и соединение, в котором R3C представляет атом водорода или атом фтора, является еще более предпочтительным.

Соединение, в котором R3D представляет атом водорода или атом галогена, является предпочтительным; соединение, в котором R3D представляет атом водорода, атом фтора или атом хлора, является более предпочтительным; и соединение, в котором R3D представляет атом водорода или атом фтора, является еще более предпочтительным.

Соединение, в котором R4 представляет атом галогена, гидроксил, C1-6 алкилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, или арилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, является предпочтительным; соединение, в котором R4 представляет атом хлора, атом брома, гидроксил, метилсульфонил, 2-нитробензолсульфонилокси, 3-нитробензолсульфонилокси, 4-нитробензолсульфонилокси, 2,4,5-трихлорбензолсульфонилоки или пентафторбензолсульфонилокси, является более предпочтительным; и соединение, в котором R4 представляет гидроксил, атом хлора, атом брома, метилсульфонил или 2,4,5-трихлорбензолсульфонилокси, является еще более предпочтительным.

Предпочтительным является соединение, в котором, когда R5 и R6, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [2a]:

то, один из R3C и R3D представляет атом галогена, и другой представляет атом водорода; и более предпочтительным является соединение, в котором один из R3C и R3D представляет атом фтора, и другой представляет атом водорода. Соединение, в котором R4 представляет атом галогена, необязательно замещенный С1-6 алкилсульфонилокси или необязательно замещенный арилсульфонилокси, является предпочтительным.

Предпочтительным является соединение, в котором, когда R4 и R5 вместе представляют атом серы, то один из R3C и R3D представляет атом водорода, и другой представляет атом галогена; и более предпочтительным является соединение, в котором другой представляет атом фтора.

Предпочтительным является соединение, в котором, когда R4 и R5 вместе представляют атом серы, то один из R3C и R3D представляет атом водорода, и другой представляет группу следующей формулы [16]:

(где R3a представляет гидроксил-защитную группу), R2 представляет гидроксил-защитную группу.

Предпочтительным является соединение, в котором, R5 и R6, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [3]:

(где R7 имеет такие же значения, как приведены выше), один из R3C и R3D представляет группу следующей формулы [16]:

(где R3a имеет такие же значения, как приведены выше), другой представляет атом водорода, и R4 представляет атом йода, гидроксил, необязательно замещенный C1-6 алкилсульфонилокси или необязательно замещенный арилсульфонилокси, R1 представляет необязательно замещенный ацил, и R2 представляет необязательно замещенный ацил.

Предпочтительным является соединение, в котором, когда R5 и R6, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [3]:

(где R7 имеет такие же значения, как приведены выше), то один из R3C и R3D представляет атом водорода, другой представляет атом водорода, и R4 представляет гидроксил, R1 представляет необязательно замещенный ароил, и R2 представляет необязательно замещенный ароил.

Предпочтительным является соединение, в котором, когда Y представляет группу следующей формулы [3]:

(где R7 имеет такие же значения, как приведены выше), то R7 представляет атом водорода, необязательно замещенный С1-6 алкил или необязательно замещенный арил; более предпочтительным является соединение, в котором R7 представляет атом водорода, метил, бензил или фенил; и еще более предпочтительным является соединение, в котором R7 представляет метил или бензил.

Предпочтительным является соединение, в котором, когда R4 и R5 вместе представляют атом серы, то R6 представляет гидроксил.

Предпочтительные примеры соединения формулы [1] включают следующие соединения.

Соединение, в котором R1 представляет гидроксил-защитную группу, является предпочтительным.

Соединение, в котором R2 представляет гидроксил-защитную группу, является предпочтительным.

Соединение, в котором R1 и R2 каждый представляет гидроксил-защитную группу, является предпочтительным.

R1 и R2 могут быть идентичными, или отличаться друг от друга.

В качестве такой гидроксил-защитной группы, представленной R1 или R2, С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ацил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, силил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, циннамоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, является предпочтительным; ароматический С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ацил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, силил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А или циннамоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, является более предпочтительным; С2-6 алканоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, или ароил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, является еще более предпочтительным; ацетил, пивалоил или бензоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, является еще более предпочтительным; бензоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, является особенно предпочтительным; бензоил, 4-хлорбензоил, 2,4-дихлорбензоил, 4-нитробензоил, 4-метоксибензоил, 4-(трифторметил)бензоил, 4-фенилбензоил, 3,5-диметилбензоил или 4-метилбензоил, является особенно предпочтительным, и бензоил является наиболее предпочтительным.

Бензоил, использованный в качестве защитной группы, является преимущественным в том отношении, что он легко удаляется во время снятия защиты, он выдерживает реакционные условия, необходимые для способа получения по настоящему изобретению. Кроме того, соединение, защищенное бензоилом, которое получено способом получения по настоящему изобретению, имеет высокую кристалличность, и его легко выделять.

Соединение, в котором R3 представляет атом фтора или атом хлора, является предпочтительным; и соединение, в котором R3 представляет атом фтора, является более предпочтительным.

Соединение, в котором R4 представляет атом галогена, гидроксил или арилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, является предпочтительным; соединение, в котором R4 представляет атом хлора, атом брома, гидроксил, 2-нитробензолсульфонилокси, 3-нитробензолсульфонилокси, 4-нитробензолсульфонилокси, 2,4,5-трихлорбензолсульфонилокси или пентафторбензолсульфонилокси, является более предпочтительным; и соединение, в котором R4 представляет гидроксил, атом хлора, атом брома или 2,4,5-трихлорбензолсульфонилокси, является еще более предпочтительным.

Предпочтительным является соединение, в котором, когда R4 представляет атом галогена, гидроксил, необязательно замещенный C1-6 алкилсульфонилокси или необязательно замещенный арилсульфонилокси, то R5 и R6, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [2]:

(где Y имеет такие же значения, как приведены выше).

Вышеуказанное соединение, в котором Y представляет атом кислорода, является более предпочтительным.

Предпочтительным является соединение, в котором, когда Y представляет группу следующей формулы [3]:

(где R7 имеет такие же значения, как приведены выше), то R7 представляет атом водорода, необязательно замещенный C1-6 алкил или необязательно замещенный арил; вышеуказанное соединение, в котором R7 представляет атом водорода, метил, бензил или фенил, является более предпочтительным; и вышеуказанное соединение R7 представляет метил или бензил, является еще более предпочтительным.

Соединение, в котором, когда R4 и R5 вместе представляют атом серы, то R6 представляет гидроксил, является предпочтительным.

Предпочтительные примеры соединения формулы [1G], включают следующие соединения.

Соединение, в котором R1C представляет метил, и R1D представляет атом водорода, является предпочтительным.

Соединение, в котором R2C и R3E, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [17]:

(где Y имеет такие же значения, как приведены выше) или связь, является предпочтительным.

Соединение, в котором Y1 предпочтительно представляет С1-6 алкилен.

Предпочтительные примеры способа получения по настоящему изобретению включают следующие способы получения.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R1A и R1B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, необязательно защищенный карбоксил, необязательно замещенный С1-6 алкил или необязательно замещенный арил; более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R1A и R1B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода или С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; и еще более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R1A и R1B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, метил или группу следующей формулы [18]:

(где R1a имеет такие же значения, как приведены выше).

Поскольку реакция закрытия цикла по настоящему изобретению имеет высокую реактивность и высокую стереоселективность, то она обеспечивает особенно высокие эффекты, когда, по меньшей мере, R1A и R1B являются заместителем.

Особенно предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором один из R1A и R1B представляет атом водорода, и другой представляет метил или группу следующей формулы [18]:

(где R1a имеет такие же значения, как приведены выше).

Предпочтительным является способ с использованием соединения, в котором R1a представляет С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ацил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, силил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, циннамоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил; более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R1a представляет ароматический С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ацил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, силил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, циннамоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; еще более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R1a представляет С2-6 алканоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, или ароил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; еще более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R1a представляет ацетил, пивалоил или бензоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; еще более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R1a представляет бензоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; еще более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R1a представляет бензоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; особенно предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R1a представляет бензоил, 4-хлорбензоил, 2,4-дихлорбензоил, 4-нитробензоил, 4-метоксибензоил, 4-(трифторметил)бензоил, 4-фенилбензоил, 3,5-диметилбензоил или 4-метилбензоил; и наиболее предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R1a представляет бензоил.

Бензоил, использованный в качестве защитной группы, является преимущественным в том отношении, что он легко удаляется во время снятия защиты, он выдерживает реакционные условия, необходимые для способа получения по настоящему изобретению. Кроме того, соединение, защищенное бензоилом, которое получено способом получения по настоящему изобретению, имеет высокую кристалличность, и его легко выделять.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R2A и R2B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, атом галогена, циано, группу следующей формулы [15]:

(где R2a имеет такие же значения, как приведены выше) или необязательно замещенный арил; более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R2A и R2B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода или группу следующей формулы [15]:

(где R2a имеет такие же значения, как приведены выше) или необязательно замещенный арил; и более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R2A и R2B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода или группу следующей формулы [15]:

(где R2a имеет такие же значения, как приведены выше).

Особенно предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором один из R2A и R2B представляет атом водорода, и другой представляет группу следующей формулы [15]:

(где R2a имеет такие же значения, как приведены выше).

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R2a представляет С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ацил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, силил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, циннамоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил; более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R2a представляет ароматический С1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ацил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, ароматический С1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, силил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А или циннамоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; еще более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R2a представляет С2-6 алканоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, или ароил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; еще более предпочтительным является способом получения с использованием соединения, в котором R2a представляет ацетил, пивалоил или бензоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; еще более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R2a представляет бензоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; еще более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R2a представляет бензоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; особенно предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R2a представляет бензоил, 4-хлорбензоил, 2,4-дихлорбензоил, 4-нитробензоил, 4-метоксибензоил, 4-(трифторметил)бензоил, 4-фенилбензоил, 3,5-диметилбензоил или 4-метилбензоил; и наиболее предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R2a представляет бензоил.

Бензоил, использованный в качестве защитной группы, является преимущественным в том отношении, что он легко удаляется во время снятия защиты, он выдерживает реакционные условия, необходимые для способа получения по настоящему изобретению. Кроме того, соединение, защищенное бензоилом, которое получено способом получения по настоящему изобретению, имеет высокую кристалличность, и его легко выделять.

R1a и R2a могут быть идентичными, или отличаться друг от друга.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R3A и R3B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, атом галогена, необязательно защищенную аминогруппу, группу следующей формулы [16]:

(где R3a имеет такие же значения, как приведены выше), необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С1-6 алкилтио, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио или необязательно замещенную гетероциклическую тиогруппу; и более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R3A и R3B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, атом галогена, группу следующей формулы [16]:

(где R3a имеет такие же значения, как приведены выше) или арилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором один из R3A и R3B представляет атом водорода, и другой представляет атом галогена, группу следующей формулы [16]:

(где R3a имеет такие же значения, как приведены выше) или арилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; и более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором один из R3A и R3B представляет атом водорода, и другой представляет атом галогена или группу следующей формулы [16]:

(где R3a имеет такие же значения, как приведены выше).

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R2A и R3A, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [17]:

(где Y1 имеет такие же значения, как приведены выше) или связь.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором Y1 представляет необязательно замещенный С1-6 алкилен.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R3 представляет атом фтора или атом хлора; и более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R3 представляет атом фтора.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R4 представляет атом галогена, гидроксил или арилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R4 представляет атом хлора, атом брома, гидроксил, 2-нитробензолсульфонилокси, 3-нитробензолсульфонилокси, 4-нитробензолсульфонилокси, 2,4,5-трихлорбензолсульфонилокси или пентафторбензолсульфонилокси; и еще более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R4 представляет гидроксил, атом хлора, атом брома или 2,4,5-трихлорбензолсульфонилокси.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R4 представляет атом галогена, гидроксил, необязательно замещенный C1-6 алкилсульфонилокси или необязательно замещенный арилсульфонилокси, и R5 и R6, взятые вместе, представляют группу следующей формулы [2]:

(где Y имеет такие же значения, как приведены выше).

Более предпочтительным является способ получения с использованием вышеуказанного соединения, в котором Y представляет атом кислорода.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором, когда Y представляет группу следующей формулы [3]:

(где R7 имеет такие же значения, как приведены выше), то R7 представляет атом водорода, необязательно замещенный С1-6 алкил или необязательно замещенный арил; и более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R7 представляет атом водорода, метил, бензил или фенил; и еще более предпочтительным является способ с использованием соединения, в котором R7 представляет метил или бензил.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором, когда R4 и R5 вместе представляют атом серы, то R6 представляет гидроксил.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R9 представляет необязательно замещенный ацил; более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R9 представляет ацил; и еще более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором в котором R9 представляет ацетил.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором Х3 представляет атом брома.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором азотистое основание представляет аденин, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, гуанин, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, цитозин, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, тимин, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А, или урацил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А; и более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором азотистое основание представляет цитозин, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя А.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором защищенный цитозин представляет N4,O-бис(триметилсилил)-4-амино-2-гидроксипиримидин.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором защищенный N4-ацилцитозин представляет 2-триметилсилилокси-4-ацетиламинопиримидин или N4,O-бис(триметилсилил)-4-ацетиламино-2-гидроксипиримидин; и более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором N4-ацилцитозин представляет N4,O-бис(триметилсилил)-4-ацетиламино-2-гидроксипиримидин.

Предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R10a представляет формил, необязательно замещенный С2-6 алканоил или необязательно замещенный ароил; более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R10a представляет С2-6 алканоил; и еще более предпочтительным является способ получения с использованием соединения, в котором R10a представляет ацетил.

На стадии получения соединения формулы [11b] из соединения формулы [11a] предпочтительно использовать соединение формулы [13].

Способ получения 1-(2-дезокси-2-галоген-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина из соединения формулы [9] предпочтительно представляет способ (3) или (4), и более предпочтительно способ (4).

В случае использования способа (3) предпочтительно использовать защищенный N4-ацилцитозин.

Предпочтительно выделить соединение формулы [11b] в виде твердого вещества. При выделении чистота соединения А повышается.

Далее будет описан способ получения по настоящему изобретению.

Способ получения 1

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B и Х имеют такие же значения, как приведены выше).

Соединение формулы [1E] может быть получено взаимодействием соединения формулы [1D] с серосодержащим соединением.

Растворитель в данной реакции особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды, мочевины и воду. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, амиды и мочевины. Среди них амиды являются предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1 и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1D].

Примеры серосодержащего соединения, использованного в данной реакции, включают сероводородную кислоту и ее соль.

Примеры соли сероводородной кислоты включают гидросульфид натрия, сульфид натрия, гидросульфид калия, гидросульфид кальция и сульфид магния. Среди них гидросульфид натрия является предпочтительным.

Серосодержащее соединение может использоваться в молярном соотношении, составляющим от 0,2:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении, составляющим от 0,5:1 до 2,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении, составляющим от 0,7:1 до 1,5:1 по отношению к соединению формулы [1D].

Температура реакции может находиться в пределах от -20°С до 100°С. Предпочтительно от -10°С до 80°С, и более предпочтительно от -5°С до 60°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

В настоящем способе получения серосодержащее соединение присоединяется по формильной группе соединения формулы [1D], и затем проходит реакция нуклеофильного замещения, и затем кольцо замыкается. Таким образом, можно полагать, что реакция проводится в короткий период времени, с высокой реактивностью и с высокой стереоселективностью. Однако настоящее изобретение не ограничивается данным механизмом реакции.

Следует отметить, что соединение формулы [1D] может быть получено, подвергнув сахара реакции раскрытия цикла, или другим способом.

Способ получения 2

где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R4a, R7, R8, R9, Х1, Х2 и основание имеют такие же значения, как приведены выше.

(Первая стадия)

Например, ((2R,3R,4S)-3-бензоилокси-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилбензоат известен как соединение формулы [4Aa].

Например, О-метилгидроксиламин и О-бензилгидроксиламин известны в качестве соединений формулы [5] или их солей.

Соединение формулы [1Aa] может быть получено, подвергнув соединение формулы [4Aa] взаимодействию с соединением формулы [5] или его солью.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, спирты, нитрилы, ароматические углеводороды и воду.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1Аа].

Соединение формулы [5], используемое в данной реакции или его соль, может использоваться в молярном соотношении, составляющим от 0,5:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении, составляющим от 0,8:1 до 5,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 2,0:1 по отношению к соединению формулы [4Аа].

В том случае, когда используется соединение формулы [5], то предпочтительно добавить в реакционную систему основание.

Примеры основания включают органические основания и неорганические основания. Среди прочего, триэтиламин и бикарбонат натрия являются предпочтительными.

Основание может использоваться в молярном соотношении от 0,1:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,2:1 до 2,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 0,5:1 до 1,5:1 по отношению к соединению формулы [5].

Температура реакции может находиться в пределах от -10°С до 100°С. Предпочтительно от -5°С до 80°С, и более предпочтительно от 0°С до 60°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Вторая стадия)

В качестве соединений формулы [6] известны, например, 4-нитробензолсульфонилхлорид, 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорид и пентафторбензолсульфонилхлорид.

Соединение формулы [1Ba] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1Aa] взаимодействию с соединением формулы [6] в присутствии основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают сложные эфиры, нитрилы и ароматические углеводороды.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1Аа].

Примеры основания включают органические основания и неорганические основания. Среди них триэтиламин и N-метилимидазол являются предпочтительными.

Основание может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 4,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 3,0:1 по отношению к соединению формулы [1Аа].

Соединение формулы [6], используемое в данной реакции или его соль, может использоваться в молярном соотношении, составляющим от 0,5:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении, составляющим от 0,8:1 до 4,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 2,0:1 по отношению к соединению формулы [1Аа].

Температура реакции может находиться в пределах от -10°С до 100°С. Предпочтительно от -5°С до 80°С, и более предпочтительно от 0°С до 60°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Третья стадия)

Соединение формулы [1Ca] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1Ba] взаимодействию с галогенидом щелочного металла.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды и мочевины. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, амиды и мочевины. Среди них амиды и мочевины являются более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1Ва].

Примеры галогенида щелочного металла, используемого в данной реакции, включают фторид лития, фторид натрия, фторид калия, бромид лития, бромид натрия, бромид калия, хлорид лития, хлорид натрия, хлорид калия, йодид лития, йодид натрия и йодид калия. Среди них бромид лития является предпочтительным.

Галогенид щелочного металла может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 20:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 8,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 5,0:1 по отношению к соединению формулы [1Ва].

Температура реакции может находиться в пределах от -50°С до 150°С. Предпочтительно от -10°С до 120°С, и более предпочтительно от 0°С до 100°С, и еще более предпочтительно от 20°С до 80°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Альтернативный способ)

Соединение формулы [1Ca] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1Aa] взаимодействию с галогенирующим агентом в присутствии основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды, мочевины и воду. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, амиды, ароматические углеводороды и мочевины. Среди них амиды являются более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1Аа].

Примеры галогенирующего агента, используемого в данной реакции, включают хлорирующий агент или бромирующий агент.

Примеры хлорирующего агента включают фосфорилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, реактив Вильсмейера (N,N-диметилформамид-пентахлорид фосфора, N,N-диметилформамид-оксихлорид фосфора и т.д.), реактив Ридона (Ph3PCl2, трифенилфосфин-тетрахлорид углерода), тионилхлорид и сульфурилхлорид. Среди прочего, сульфурилхлорид является предпочтительным.

Примеры бромирующего агента включают трибромид фосфора, N,N-диметилформамид-трибромид фосфора, трифенилфосфин-тетрабромид углерода и трифенилфосфин дибромид.

Галогенирующий агент может использоваться в молярном соотношении от 0,1:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 5,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 2,0:1 по отношению к соединению формулы [1Аа].

Примеры основания, используемого в данной реакции, включают органические основания и неорганические основания. Среди прочего, триэтиламин и пиридин являются предпочтительными.

Основание может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 50:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 20:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 10:1 по отношению к соединению формулы [1Аа].

В данной реакции предпочтительно добавить в реакционную систему соль.

Примеры соли включают хлорид лития, бромид лития, бромид натрия, бромид кальция и пиридина гидрохлорид.

В данной реакции галогенирования, в общем, получают эпимерную смесь. Для того, чтобы повысить оптическую чистоту соединения формулы [1Ca], предпочтительно использовать сульфурилхлорид и хлорид лития в комбинации.

Соль может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 20:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 5,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 3,0:1 по отношению к соединению формулы [1Аа].

Температура реакции может находиться в пределах от -50°С до 80°С. Предпочтительно от -40°С до 60°С, и более предпочтительно от -30°С до 40°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Четвертая стадия)

Соединение формулы [1Dd] может быть получено гидролизом соединения формулы [1Ca] в присутствии кислоты.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды, мочевины и воду. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, амиды и воду. Среди них простые эфиры и вода являются боле предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1Са].

Примеры кислоты, используемой в данной реакции, включают соляную кислоту, серную кислоту, толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, глиоксиловую кислоту и фосфорную кислоту. Среди прочего, глиоксиловая кислота является предпочтительной.

Кислота может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 100:1, предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 60:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,5:1 до 40:1 по отношению к соединению формулы [1Са].

В данной реакции предпочтительно добавить в реакционную систему карбонильное соединение.

Примеры карбонильного соединения включают: кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; и альдегиды, такие как формальдегид, бензальдегид, глиоксаль и глиоксиловая кислота. Среди них альдегиды являются предпочтительными, и глиоксиловая кислота является более предпочтительной.

Карбонильное соединение может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 100:1, предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 60:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,5:1 до 40:1 по отношению к соединению формулы [1Са].

Температура реакции может находиться в пределах от -10°С до 120°С. Предпочтительно от 0°С до 100°С, и более предпочтительно от 20°С до 80°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Пятая стадия)

Соединение формулы [1Еа] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1Dd] взаимодействию с серосодержащим соединением.

Реакцию можно проводить согласно способу, описанному в способе получения 1.

(Шестая стадия)

В качестве соединений формулы [7] известны, например, ацетилхлорид, бензоилхлорид, бензолсульфонилхлорид и метансульфонилхлорид.

В качестве соединений формулы [8], известны, например, уксусный ангидрид и пропионовый ангидрид.

Соединение формулы [9Аа] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1Еа] взаимодействию с соединением формулы [7] или соединением формулы [8].

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы и амиды. Среди них простые эфиры, нитрилы и амиды являются более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1Еа].

Соединение формулы [7] или соединение [8] может использоваться в данной реакции в молярном соотношении от 0,5:1 до 50:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 20:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 10:1 по отношению к соединению формулы [1Еа].

В данной реакции предпочтительно добавить в реакционную систему основание. Примеры основания включают органические основания и неорганические основания. Среди прочего, триэтиламин является предпочтительным.

Основание может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 50:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 20:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1Еа].

Температура реакции может находиться в пределах от -10°С до 100°С. Предпочтительно от -5°С до 80°С, и более предпочтительно от 0°С до 60°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Седьмая стадия)

Азотистое основание или защищенное азотистое основание, используемое здесь, особым образом не ограничивается, при условии, что о нем известно, что оно используется в реакции гликозилирования.

Соединение формулы [11Аа] может быть получено, подвергнув соединение формулы [9Аа] взаимодействию с азотистым основанием или защищенным азотистым основанием в присутствии кислоты.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, нитрилы и ароматические углеводороды. Среди них галогенированные углеводороды и ароматические углеводороды являются более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1,0:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1,0:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [9Аа].

Примеры кислоты, используемой в данной реакции, включают кислоты Льюиса, такие как хлорид алюминия, бромид алюминия, тетрахлорид олова, тетрахлорид титана, изопропоксид титана (IV), хлорид цинка и триметилсилилтрифторметансульфонат.

Предпочтительные кислоты включают хлорид алюминия, тетрахлорид олова и триметилсилилтрифторметансульфонат, более предпочтительно триметилсилилтрифторметансульфонат.

Количество используемой кислоты особым образом не ограничивается. Кислота может использоваться в молярном соотношении от 0,0001:1 до 10:1, и предпочтительно в молярном соотношении от 0,001:1 до 1,0:1 по отношению к соединению формулы [9Аа].

Азотистое основание или защищенное азотистое основание может использоваться в данной реакции в молярном соотношении от 1,0:1 до 50:1, предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 10:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 5:1 по отношению к соединению формулы [9Аа].

Температура реакции может находиться в пределах от 20°С до 150°С, и предпочтительно от 20°С до 100°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 30 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 1 часа до 10 часов.

В том случае, когда соединение формулы [11Aa] содержит защитную группу, то тионуклеозид можно получить снятием защиты.

Данную реакцию проводят согласно способу, описанному в Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696-926, John Wiley & Sons, INC и т.д.

Способ получения 3

где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7, R8, R9, Х2 и основание имеют такие же значения, как приведены выше.

(Первая стадия)

Соединение формулы [1De] может быть получено гидролизом соединения формулы [1Ba] в присутствии кислоты.

Данную реакцию можно провести согласно способу, описанному в способе получения 2 (четвертая стадия).

(Вторая стадия)

Соединение формулы [1Eb] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1De] взаимодействию с серосодержащим соединением.

Данную реакцию можно провести согласно способу, описанному в способе получения 1.

(Третья стадия)

Соединение формулы [9Ab] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1Eb] взаимодействию с соединением формулы [7] или соединением формулы [8].

Данную реакцию можно провести согласно способу, описанному в способе получения 2 (шестая стадия).

(Четвертая стадия)

Соединение формулы [11Ab] может быть получено, подвергнув соединение формулы [9Ab] взаимодействию с азотистым основанием или защищенным азотистым основанием в присутствии кислоты.

Данную реакцию можно провести согласно способу, описанному в способе получения 2 (седьмая стадия).

Способ получения 4

где R1a, R2a, R3, R4a, R7, R8, R9, Х1 и Х2 имеют такие же значения, как приведены выше.

(Первая стадия)

Например, ((2R,3R,4S)-3-бензоилокси-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилбензоат известен как соединение формулы [4].

О-метилгидроксиламин, О-бензилгидроксиламин и тому подобное известны в качестве соединений формулы [5] или их солей.

Соединение формулы [1a] может быть получено, подвергнув соединение формулы [4] взаимодействию с соединением формулы [5] или его солью.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, спирты, нитрилы, ароматические углеводороды и воду.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [4].

Соединение формулы [5] или его соль может использоваться в данной реакции в молярном соотношении, составляющим от 0,5:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении, составляющим от 0,8:1 до 5,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 2,0:1 по отношению к соединению формулы [4].

В том случае, когда используется соль соединения формулы [5], то предпочтительно добавить в реакционную систему основание.

Примеры основания включают органические основания и неорганические основания. Среди прочего, триэтиламин и бикарбонат натрия являются предпочтительными.

Основание может использоваться в молярном соотношении от 0,1:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,2:1 до 2,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 0,5:1 до 1,5:1 по отношению к соединению формулы [5].

Температура реакции может находиться в пределах от -10°С до 100°С. Предпочтительно от -5°С до 80°С, и более предпочтительно от 0°С до 60°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Вторая стадия)

В качестве соединений формулы [6] известны, например, 4-нитробензолсульфонилхлорид, 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорид и пентафторбензолсульфонилхлорид.

Соединение формулы [1b] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1a] взаимодействию с соединением формулы [6] в присутствии основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают сложные эфиры, нитрилы и ароматические углеводороды.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1а].

Примеры основания включают органические основания и неорганические основания. Среди прочего, триэтиламин и N-метилимидазол являются предпочтительными.

Основание может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 4,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 3,0:1 по отношению к соединению формулы [1а].

Соединение формулы [6] может использоваться в данной реакции в молярном соотношении, составляющим от 0,5:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении, составляющим от 0,8:1 до 4,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 2,0:1 по отношению к соединению формулы [1а].

Температура реакции может находиться в пределах от -10°С до 100°С. Предпочтительно от -5°С до 80°С, и более предпочтительно от 0°С до 60°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Третья стадия)

Соединение формулы [1с] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1b] взаимодействию с галогенидом щелочного металла.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды и мочевины. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, амиды и мочевины. Среди них амиды и мочевины являются более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1b].

Примеры галогенида щелочного металла, используемого в данной реакции, включают фторид лития, фторид натрия, фторид калия, бромид лития, бромид натрия, бромид калия, хлорид лития, хлорид натрия, хлорид калия, йодид лития, йодид натрия и йодид калия. Среди них бромид лития является предпочтительным.

Галогенид щелочного металла может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 20:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 8,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 5,0:1 по отношению к соединению формулы [1b].

Температура реакции может находиться в пределах от -50°С до 150°С. Предпочтительно от -10°С до 120°С, и более предпочтительно от 0°С до 100°С, и еще более предпочтительно от 20°С до 80°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Альтернативный способ)

Соединение формулы [1с] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1a] взаимодействию с галогенирующим агентом в присутствии основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды, мочевины и воду. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, амиды, ароматические углеводороды и мочевины. Среди них амиды являются более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1а].

Примеры галогенирующего агента, используемого в данной реакции, включают хлорирующий агент или бромирующий агент.

Примеры хлорирующего агента включают фосфорилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, реактив Вельсмейера (N,N-диметилформамид-пентахлорид фософора, N,N-диметилформамид-оксихлорид фосфора и т.д.), реактив Ридона (Ph3PCl2, трифенилфосфин-тетрахлорид углерода), тионилхлорид и сульфурилхлорид. Среди прочего, сульфурилхлорид является предпочтительным.

Примеры бромирующего агента включают трибромид фосфора, N,N-диметилформамид-трибромид фосфора, трифенилфосфин-тетрабромид углерода и трифенилфосфиндибромид.

Галогенирующий агент может использоваться в молярном соотношении от 0,1:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 5,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 2,0:1 по отношению к соединению формулы [1а].

Примеры основания, используемого в данной реакции, включают органические основания и неорганические основания. Среди прочего, триэтиламин и пиридин являются предпочтительными.

Основание может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 50:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 20:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 10:1 по отношению к соединению формулы [1а].

В данной реакции предпочтительно добавить в реакционную систему соль.

Примеры соли включают хлорид лития, бромид лития, бромид натрия, бромид кальция и пиридина гидрохлорид.

В данной реакции галогенирования, в общем, получают эпимерную смесь. Для того чтобы повысить оптическую чистоту соединения формулы [1с], предпочтительно использовать сульфурилхлорид и хлорид лития в комбинации.

Соль может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 20:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 5,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 3,0:1 по отношению к соединению формулы [1а].

Температура реакции может находиться в пределах от -50°С до 80°С. Предпочтительно от -40°С до 60°С, и более предпочтительно от -30°С до 40°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Четвертая стадия)

Соединение формулы [1d] может быть получено гидролизом соединения формулы [1с] в присутствии кислоты.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды, мочевины и воду. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, амиды и воду. Среди них простые эфиры и вода являются более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1с].

Примеры кислоты, используемой в данной реакции, включают соляную кислоту, серную кислоту, толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, глиоксиловую кислоту и фосфорную кислоту. Среди прочего, глиоксиловая кислота является предпочтительной.

Кислота может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 100:1, предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 60:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,5:1 до 40:1 по отношению к соединению формулы [1с].

В данной реакции предпочтительно добавить в реакционную систему карбонильное соединение.

Примеры карбонильного соединения включают: кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; и альдегиды, такие как формальдегид, бензальдегид, глиоксаль и глиоксиловая кислота. Среди них альдегиды являются предпочтительными, и глиоксиловая кислота является более предпочтительной.

Карбонильное соединение может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 100:1, предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 60:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,5:1 до 40:1 по отношению к соединению формулы [1с].

Температура реакции может находиться в пределах от -10°С до 120°С. Предпочтительно от 0°С до 100°С, и более предпочтительно от 20°С до 80°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Пятая стадия)

Соединение формулы [1е] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1d] взаимодействию с серосодержащим соединением.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды, мочевины и воду. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, амиды и мочевины. Среди них амиды являются более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1d].

Примеры серосодержащего соединения, используемого в данной реакции, включают сероводородную кислоту и ее соль.

Примеры соли сероводородной кислоты включают гидросульфид натрия, сульфид натрия, гидросульфид калия, гидросульфид кальция и сульфид магния. Среди них гидросульфид натрия является предпочтительным.

Сероводородная кислота или ее соль может использоваться в молярном соотношении от 0,2:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,5:1 до 2,0:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 0,7:1 до 1,5:1 по отношению к соединению формулы [1d].

Температура реакции может находиться в пределах от -20°С до 100°С. Предпочтительно от -10°С до 80°С, и более предпочтительно от -5°С до 60°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(Шестая стадия)

В качестве соединений формулы [7] известны, например, ацетилхлорид, бензоилхлорид, бензолсульфонилхлорид и метансульфонилхлорид.

В качестве соединений формулы [8] известны, например, уксусный ангидрид и пропионовый ангидрид.

Соединение формулы [9] может быть получено, подвергнув соединение формулы [1e] взаимодействию с соединением формулы [7] или соединением формулы [8].

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы и амиды. Среди них простые эфиры, нитрилы и амиды являются более предпочтительными.

Количество растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1е].

Соединение формулы [7] или соединение формулы [8] может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 50:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 20:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 10:1 по отношению к соединению формулы [1е].

В данной реакции предпочтительно добавить в реакционную систему основание. Примеры основания включают органические основания и неорганические основания. Среди прочего, триэтиламин является предпочтительным.

Основание может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 50:1, предпочтительно в молярном соотношении от 0,8:1 до 20:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [1е].

Температура реакции может находиться в пределах от -10°С до 100°С. Предпочтительно от -5°С до 80°С, и более предпочтительно от 0°С до 60°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

Способ (1)

где R1a, R2a, R3, R9 и R10 имеют такие же значения, как приведены выше.

(Первая стадия)

Защищенный цитозин или защищенный N4-ацилцитозин может быть получен, подвергнув цитозин или N4-ацилцитозин взаимодействию с силилирующим агентом в присутствии катализатора.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, нитрилы и ароматические углеводороды. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды и ароматические углеводороды. Среди них ароматические углеводороды являются более предпочтительными, и хлорбензол и толуол являются еще более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1,0:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1,0:1 до 15:1 по отношению к цитозину и N4-ацилцитозину.

Примером силилирующего агента, используемого в данной реакции, является 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан.

Количество используемого силилирующего агента особым образом не ограничивается. Силилирующий агент может использоваться в молярном соотношении, составляющим от 1,0:1 до 50:1, и предпочтительно в молярном соотношении, составляющим от 1,0:1 до 10:1 по отношению к цитозину и N4-ацилцитозину.

Примеры катализатора, используемого в данной реакции, включают соли аммония, такие как гидросульфат аммония.

Катализатор может использоваться в молярном соотношении, составляющим от 0,001:1 до 1:1, и предпочтительно в молярном соотношении, составляющим от 0,01:1 до 0,1:1 по отношению к цитозину и N4-ацилцитозину.

Температура реакции может находиться в пределах от 20°С до 150°С, и предпочтительно от 50°С до 150°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 10 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

Данную реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона).

Предпочтительно защищенный цитозин и защищенный N4-ацилцитозин непосредственно используют в последующей реакции без выделения.

Соединение формулы [11] может быть получено, подвергнув соединение формулы [9] взаимодействию с защищенным цитозином или защищенным N4-ацилцитозином в присутствии кислоты.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, амиды, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, нитрилы и ароматические углеводороды. Среди них галогенированные углеводороды и ароматические углеводороды являются более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1,0:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1,0:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [9].

Примеры кислоты, используемой в данной реакции, включают кислоты Льюиса, такие как хлорид алюминия, бромид алюминия, тетрахлорид олова, тетрахлорид титана, изопропоксид титана (IV), хлорид цинка и триметилсилилтрифторметансульфонат.

Предпочтительные кислоты включают хлорид алюминия, тетрахлорид олова и триметилсилилтрифторметансульфонат, и среди них триметилсилилтрифторметансульфонат является более предпочтительным.

Количество используемой кислоты особым образом не ограничивается. Кислота может использоваться в молярном соотношении от 0,0001:1 до 10:1, и предпочтительно в молярном соотношении от 0,001:1 до 1,0:1 по отношению к соединению формулы [9].

Защищенный цитозин и защищенный N4-ацилцитозин может использоваться в данной реакции в молярном соотношении от 1,0:1 до 50:1, предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 10:1, и предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 5:1 по отношению к соединению формулы [9].

Температура реакции может находиться в пределах от 20°С до 150°С, и предпочтительно от 20°С до 100°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 30 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 1 часа до 10 часов.

(Вторая стадия)

Соединение формулы [14] может быть получено снятием защиты с соединения формулы [11].

Данную реакцию можно провести согласно способу, описанному в патентном документе 1 или в Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696-926, 2007, John & Sons, INC.

Предпочтительным примером снятия защиты является способ с использованием основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры и воду. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают спирты и воду. Среди них спирты являются более предпочтительными.

Количество растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1,0:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1,0:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [11].

Примеры основания, используемого в данной реакции, включают: неорганические основания, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, аммиак; и алкоголяты металлов, такие как метилат натрия и этилат натрия.

Предпочтительные примеры основания включают аммимак и алкоголяты металлов.

Предпочтительные примеры включают аммимак и алкоксиды металлов. Среди них аммиак и метоксид натрия являются более предпочтительными.

Количество основания особым образом не ограничивается. Основание может использоваться в молярном соотношении от 0,001:1 до 10:1, и предпочтительно в молярном соотношении от 0,01:1 до 1,0:1.

Температура реакции может находиться в пределах от 0°С до 100°С, и предпочтительно от 10°С до 70°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 7 суток, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Способ (2)

где R1a, R2a, R3, R9, R10a и Х4 имеют такие же значения, как приведены выше.

(Первая стадия)

Соединение формулы [11a] может быть получено, подвергнув соединение формулы [9] взаимодействию с защищенным цитозином.

Данную реакцию можно проводить согласно способу, описанному в способе получения 1 (первая стадия).

Предпочтительно соединение формулы [11a] непосредственно используется в последующей реакции без выделения.

(Вторая стадия)

В качестве соединений формулы [12] известны, например, ацетилхлорид, пропионилхлорид, пивалоилхлорид и бензоилхлорид.

В качестве соединения формулы [13] известен, например, уксусный ангидрид.

Соединение формулы [1b] может быть получено, подвергнув соединение формулы [11a] взаимодействию с соединением формулы [12] или соединением формулы [13] в присутствии или отсутствии основания и в присутствии или отсутствии катализатора.

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы и ароматические углеводороды. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды и ароматические углеводороды. Среди них галогенированные углеводороды и ароматические углеводороды являются более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 50:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 15:1 по отношению к соединению формулы [11а].

В том случае, когда используется соединение формулы [12], то предпочтительно в реакционную систему добавить основание.

Примеры основания включают органические основания и неорганические основания, и среди них органические основания являются предпочтительными.

Основание может использоваться в молярном соотношении от 0,5:1 до 10:1, предпочтительно в молярном соотношении от 1,0:1 до 5,0:1 по отношению к соединению формулы [11а].

В том случае, когда используется соединение формулы [13], то предпочтительно в реакционную систему добавить катализатор.

Примеры катализатора включают органические основания. Среди них предпочтительным является диметиламинопиридин.

Катализатор может использоваться в молярном соотношении, составляющим от 0,001:1 до 1,0:1, и предпочтительно в молярном соотношении, составляющим от 0,01:1 до 1,0:1 по отношению к соединению формулы [11a].

Соединение формулы [12] или соединение формулы [13] может использоваться в молярном соотношении, составляющим от 1,0:1 до 20:1, и предпочтительно в молярном соотношении, составляющим от 1,0:1 до 10:1 по отношению к соединению формулы [11а].

Температура реакции может находиться в пределах от -20°С до 100°С, и предпочтительно от -10°С до 80°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 50 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 24 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

В данной реакции предпочтительно выделить соединение формулы [11b] в виде твердого вещества. При выделении соединения [11b] можно повысить чистоту соединения формулы [14].

(Третья стадия)

Соединение формулы [14] может быть получено снятием защиты с соединения формулы [11b].

Данную реакцию можно проводить согласно способу, описанному в способе получения 1 (вторая стадия).

Способ (3)

где R1a, R2a, R3, R9, R10a и Х3 имеют такие же значения, как приведены выше.

(Первая стадия)

Соединение формулы [10] может быть получено галогенированием соединения формулы [9].

Растворитель, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, карбоновые кислоты, кетоны, нитрилы, амиды и сульфоксиды. Данные растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительные примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, простые эфиры, карбоновые кислоты и нитрилы. Среди них галогенированные углеводороды являются более предпочтительными.

Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается. Растворитель может использоваться в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 100:1, и предпочтительно в соотношении (об./мас.), составляющим от 1:1 до 10:1 по отношению к соединению формулы [9].

Примеры реагента, используемого в галогенировании, включают гидрогалогенид, галогенид щелочного металла и галогенирующий агент.

Примеры гидрогалогенида включают хлористый водород, бромистый водород и йодистый водород. Среди них бромистый водород является предпочтительным.

Примеры галогенида щелочного металла включают бромид лития, бромид натрия, бромид калия, хлорид лития, хлорид натрия, хлорид калия, йодид лития, йодид натрия и йодид калия.

Примеры галогенирующего агента, используемого в данной реакции, включают фосфорилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, тионилхлорид, сульфурилхлорид и трибромид фосфора.

Предпочтительным реагентом является гидрогалогенид, и среди прочего, бромистый водород является предпочтительным.

Реагент может использоваться в молярном соотношении, составляющим от 1:1 до 100:1, предпочтительно в молярном соотношении, составляющим от 1:1 до 10:1, и более предпочтительно в молярном соотношении от 1:1 до 5:1 по отношению к соединению формулы [9].

Температура реакции может находиться в пределах от -30°С до 40°С, и предпочтительно от -5°С до 10°С.

Время реакции может составлять от 5 минут до 10 часов. Предпочтительно оно равняется от 5 минут до 3 часов, и более предпочтительно от 5 минут до 1 часа.

(Вторая стадия)

Соединение формулы [11] может быть получено, подвергнув соединение формулы [10] взаимодействию с защищенным цитозином или защищенным N4-ацилцитозином.

Данную реакцию можно проводить согласно способу, описанному в патентном документе 1 или способе (1) (первая стадия).

(Третья стадия)

Соединение формулы [14] может быть получено снятием защиты с соединения формулы [11].

Данную реакцию можно провести согласно способу, описанному в способе 1 (вторая стадия).

Способ (4)

где R1a, R2a, R3, R9, R10a, Х3 и Х4 имеют такие же значения, как приведены выше.

(Первая стадия)

Соединение формулы [10] может быть получено галогенированием соединения формулы [9].

Данную реакцию можно провести согласно способу, описанному в способе (3) (первая стадия).

(Вторая стадия)

Соединение формулы [11а] может быть получено, подвергнув соединение формулы [10] взаимодействию с защищенным цитозином.

Данную реакцию можно проводить согласно способу, описанному в способе (3) (вторая стадия).

(Третья стадия)

В качестве соединений формулы [12] известны, например, ацетилхлорид, пропионилхлорид, пивалоилхлорид и бензоилхлорид.

В качестве соединения формулы [13] известен, например, уксусный ангидрид.

Соединение формулы [11b] может быть получено, подвергнув соединение формулы [11а] взаимодействию с соединением формулы [12] или соединением формулы [13].

Данную реакцию можно проводить согласно способу, описанному в способе (2) (вторая стадия).

(Четвертая стадия)

Соединение формулы [14] может быть получено снятием защиты с соединения формулы [11b].

Данную реакцию можно провести согласно способу, описанному в способе (1) (вторая стадия).

В вышеописанных способах получения защитные группы для гидроксильной группы, аминогруппы или карбоксильной группы можно перегруппировать, где это подходит.

Соединения, полученными вышеописанными способами получения, могут быть выделены или очищены обычными способами, такими как экстракция, кристаллизация, отгонка и колоночная хроматография. Кроме того, соединения, получены вышеописанными способами получения, можно непосредственно использовать в последующей реакции без выделения.

Соединение, содержащее формил, которое получено вышеописанным способом получения, в некоторых случаях, может включать водные аддукты и спиртовые аддукты. Настоящее изобретение включает все эти аддукты.

Соединения, полученные вышеописанными способами получения, в некоторых случаях могут включать таутомеры и энантиомеры. Настоящее изобретение включает данные изомеры.

Кроме того, существуют кристаллические полиморфы, соли, гидраты или сольваты, настоящее изобретение включает все кристаллические полиморфы, соли, гидраты или сольваты.

Ниже настоящее изобретение будет описано в последующих примерах. Однако данные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Примеры

Если не указано иначе, то использовали картридж SNAP KP-Sil (Biotage Japan Ltd.), колонку FR-260 Hi-Flash™ (YAMAZEN) или Wakogel C-200 для колоночной хроматографии на силикагеле.

Использованное соотношение при смешивании растворителей при приготовлении элюента указывает объемное соотношение.

Например, выражение «смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 50/50» означает, что элюент, состоящий из «смеси гексан:этилацетат=90:10» сменяли на элюент, состоящий из «смеси гексан:этилацетат=50:50».

1Н-ЯМР спектры снимали с использованием прибора Bruker AV400N (Bruker) или Bruker AV300 (Bruker) с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Общее δ-значение указано в м.д.

19F-ЯМР спектры снимали с использованием прибора Bruker AV400N (Bruker), общее δ-значение указано в м.д.

ЖХ/МС анализ проводили в следующих условиях.

Прибор для анализа: Waters SQD

Колонка: Waters BEHC 18, 1,7 мкм, 2,1×30 мм

Растворитель: жидкость А: 0,1% муравьиная кислота/вода

жидкость В: 0,1% муравьиная

кислота/ацетонитрил

Градиент: 0,00 минут (жидкость А/жидкость В = 95/5), 2,00 минуты (жидкость А/жидкость В = 5/95), 3,00 минуты (жидкость А/жидкость В = 5/95), 3,01 минуты (жидкость А/жидкость В = 100/0), 3,80 минуты (жидкость А/жидкость В = 100/0)

Скорость потока: 0,5 мл/мин

Температура колонки: комнатная температура

Метод ионизации: ионизация распылением электронов (ESI) (где детектируются положительные и отрицательные ионные пики)

Волна детектирования: 254 нм

Отдельные сокращенные обозначения, использованные в примерах, имеют следующие значения:

Ac: ацетил

Bn: бензил

Bz: бензоил

Cbz: бензилоксикарбонил

Et: этил

Me: метил

Ms: метилсульфонил

Ph: фенил

PMB: 4-метоксибензил

iPr: изопропил

TBDPS: трет-бутил(дифенил)силил

THP: тетрагидропиранил

TIPS: трис(пропан-2-ил)силил

Tol: (4-метилфенил)карбонил

ДМСО-d6: дейтерированный диметилсульфоксид

RT (мин): время удерживания (мин)

Пример 1

(1)

474 мл Метанола и 21,4 г О-метилгидроксиламина гидрохлорида добавляли к 119 г ((2R,3R,4S)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилбензоата. Затем к смеси добавляли по каплям 35,7 мл триэтиламина при температуре от 0°С до 10°С, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 400 мл этилацетата и 400 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном с получением 92,6 г (2R,3R,4R)-1-(бензоилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

Затем снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 78:22.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 3,05 (0,22H, д, J=5,6 Гц), 3,11 (0,78H, д, J=6,0 Гц), 3,83 (2,34H, с), 3,92 (0,66H, с), 4,35-4,49 (м, 2H), 4,55-4,68 (м, 1H), 5,42-5,54 (м, 0,78H), 5,48-5,67 (м, 0,78H), 5,74 (0,22H, ддд, J=28,0, 8,0, 1,6 Гц), 6,06 (0,22H, ддд, J=46,4, 4,8, 1,6 Гц), 6,84 (0,22H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 7,38-7,48 (4,78H, м), 7,54-7,63 (2H, м), 8,00-8,10 (4H, м)

(2)

64,4 г 4-нитробензолсульфонилхлорида добавляли к раствору 87,0 г (2R,3R,4R)-1-(бензоилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата в 300 мл этилацетата при температуре от 0°С до 10°С. Затем к смеси добавляли по каплям 40,5 мл триэтиламина при 15°С или ниже в течение 30 мин, и затем полученную смесь перемешивали при температуре 26°С в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 300 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия, и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 2 часов. Затем водный слой отбрасывали, и органический слой последовательно промывали смешанным раствором из 100 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л и 100 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и смешанным раствором из 100 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл 10% водного раствора хлорида натрия. Полученную фракцию высушивали над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 126 г (2R,3R,4R)-1-(бензоилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((4-нитробензол)сульфонил)окси)пентан-3-илбензоата в виде светло-желтого твердого вещества.

Затем снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 1:2.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,20-8,15 (2H, м), 8,10-8,05 (2H, м), 8,03-7,96 (2H, м), 7,92-7,86 (2H, м), 7,64-7,54 (2H, м), 7,48-7,38 (4,23H, м), 6,82 (0,77H, дд, J=11,2, 4,4 Гц), 5,94 (0,77H, ддд, J=26,4, 6,0, 2,4 Гц), 5,84 (0,77H, ддд, J=46,8, 4,4, 2,4 Гц), 5,77 (0,23H, ддд, J=23,2, 5,6, 2,8 Гц), 5,43 (0,23H, ддд, J=6,8, 5,6, 2,8 Гц), 5,40 (0,77H, ддд, J=7,2, 6,0, 2,8 Гц), 5,34 (0,23H, ддд, J=46,0, 6,8, 2,8 Гц), 4,76 (0,23H, дд, J=12,4, 2,8 Гц), 4,75 (0,77H, дд, J=12,4, 2,8 Гц), 4,52 (0,77H, дд, J=12,4, 7,2 Гц), 4,51 (0,23H, дд, J=12,4, 6,8 Гц), 3,89 (2,31H, с), 3,85 (0,69H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -204,4--204,7 (0,77F, м), -196,4--196,6 (0,23F, м)

(3)

153,4 г безводного бромида лития добавляли к раствору 101,5 г (2R,3R,4R)-1-(бензоилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((4-нитробензол)сульфонил)окси)пентан-3-илбензоата в 350 мл N,N-диметилформамида шестью порциями при температуре от 50°С до 60°С. Полученную смесь перемешивали при 57°С в течение 4 часов 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 400 мл этилацетата и 250 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л и затем водный слой отбрасывали. Органический слой последовательно промывали 250 мл соляной кислотой с концентрацией 1 моль/л и 250 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 79,9 г коричневого маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что коричневый маслянистый продукт представлял смесь (2S,3S,4R)-1-(бензоилокси)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата и (2R,3S,4R)-1-(бензоилокси)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата (87:13) и что соотношение син/анти-изомеров (2S,3S,4R)-1-(бензоилокси)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата равнялось 82:18.

(2S,3S,4R)-1-(бензоилокси)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоат.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,15-8,00 (4H, м), 7,65-7,55 (2H, м), 7,51-7,40 (4,82H, м), 6,87 (0,18H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 6,07 (0,18H, ддд, J=46,8, 4,4, 3,2 Гц), 5,94 (0,18H, ддд, J=24,4, 6,0, 3,2 Гц), 5,82 (0,82H, ддд, J=16,4, 6,0, 2,8 Гц), 5,52 (0,82H, дт, J=46,8, 6,0 Гц), 4,84-4,71 (1H, м), 4,64-4,55 (2H, м), 3,89 (2,46H, с), 3,85 (0,54H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -193,3--193,5 (0,82F, м), -203,1--203,4 (0,18F, м)

(4)

170 мл 50% водного раствора глиоксиловой кислоты добавляли к раствору 79,9 г коричневого маслянистого продукта, полученного в примере 1(3), в 255 мл тетрагидрофурана и затем полученную смесь перемешивали при 56°С в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к смеси добавляли 255 мл этилацетата и 170 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой последовательно промывали 170 мл 10% водного раствора хлорида натрия и смешанным раствором из 170 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 170 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 70,4 г коричневого маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт представлял смесь (2S,3S,4R)-1-(бензоилокси)-2-бром-4-фтор-5-оксопентан-3-илбензоата и его водного аддукта.

(5)

26,7 г гидросульфида натрия н-гидрата (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к раствору 70,4 г коричневого маслянистого продукта, полученного в примере 1(4), в 700 мл N-метилпирролидона при температуре от 0°С до 10°С, и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 13,4 г гидросульфида натрия н-гидрата и полученную таким образом смесь перемешивали при температуре от 0°С до 10°С в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1050 мл этилацетата и 700 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой последовательно промывали смешанным раствором из 700 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л и 350 мл 10% водного раствора хлорида натрия и смешанным раствором из 350 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 350 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 52,1 г ((2R,3S,4S)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метилбензоата в виде светло-коричневого маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,08-7,97 (4H, м), 7,63-7,31 (6H, м), 6,05 (0,61H, ддд, J=12,0, 7,2, 5,6 Гц), 5,83 (0,39H, ддд, J=12,4, 2,8, 2,0 Гц), 5,64 (0,39H, ддд, J=9,6, 8,4, 2,0 Гц), 5,49 (0,61H, м), 5,31 (0,39H, дт, J=47,6, 2,0 Гц), 5,20 (0,61H, ддд, J=51,2, 7,2, 4,0 Гц), 4,67 (0,61H, дд, J=11,6, 6,8 Гц), 4,60 (0,61H, дд, J=11,6, 6,8 Гц), 4,53-4,47 (0,78H, м), 4,21 (0,39H, тдд, J=8,0, 2,8, 1,2 Гц), 3,75 (0,61H, тд, J=6,8, 5,6 Гц), 3,01 (0,61H, д, J=4,8 Гц, -OH), 2,64 (0,39H, д, J=8,4 Гц, -OH)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -183,6-183,9 (0,61F, м), -192,3-192,6 (0,39F, м)

(6)

26,0 мл уксусного ангидрида добавляли к раствору 52,1 г ((2R,3S,4S)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метилбензоата в 210 мл тетрагидрофурана и затем к смеси по каплям добавляли 58,0 мл триэтиламина при температуре 10°С или ниже. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 100 мл этилацетата, 210 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и затем полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем водный слой отбрасывали, и органический слой последовательно промывали смешанным раствором из 150 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л и 100 мл 10% водного раствора хлорида натрия и смешанным раствором из 50 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали метанолом с получением 29,3 г ((2R,3S,4S)-5-(ацетилокси)-3-(бензоилокси)-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата в виде белого твердого вещества.

(7)

9,2 мл раствора 30% бромистоводородной/уксусной кислоты добавляли к раствору 5,0 г ((2R,3S,4S)-5-(ацетилокси)-3-(бензоилокси)-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата в 20 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на льду, и полученную смесь перемешивали при температуре от 5°С до 7°С в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли 10 мл 30% водного раствора ацетата натрия. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой объединяли с экстрактом и затем полученную смесь промывали 25% водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой дважды экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой объединяли с экстрактом и затем полученную смесь промывали 3% водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой объединяли с экстрактом и полученную смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 15 мл раствора в метиленхлориде ((2R,3S,4S)-3-(бензоилокси)-5-бром-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата.

Отдельно в атмосфере азота 7,7 г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана и 15,8 мг сульфата аммония добавляли к суспензии 3,66 г ацетилцитозина в 15 мл этилбензола и затем полученную смесь перемешивали при температуре от 110°С до 115°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 7,5 г белого твердого вещества.

1,25 мл N-этилпирролидона добавляли к полученному белому твердому веществу и затем к смеси добавляли по каплям 15 мл вышеуказанного раствора в метиленхлориде при температуре от 70°С до 75°С. Полученную таким образом смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли 75 мл метиленхлорида, 4 мл воды и 5 г целита с последующим перемешиванием при температуре от 27°С до 28°С в течение 2 часов. Затем нерастворившееся вещество удаляли фильтрованием и затем остаток промывали метиленхлоридом. Фильтрат объединяли с промывной жидкостью, и затем смесь промывали раствором 2,85 г гидрофосфата калия и 0,38 г дигидрофосфата калия в 14,3 мл воды. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой объединяли с экстрактом, и затем нерастворившееся вещество удаляли фильтрованием. Растворитель заменяли пропилацетатом. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и затем промывали пропилацетатом с получением 1,53 г ((2R,3S,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан-2-ил)метил-4-бензоата в виде белого твердого вещества.

(8)

20 мл 25% водного аммиака добавляли к раствору 2,03 г ((2R,3S,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан-2-ил)метил-4-бензоата в 40 мл метанола и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем растворитель концентрировали при пониженном давлении и затем выпавшее в осадок твердое вещество промывали метанолом с получением 374 мг (2R,3S,4S,5R)-3-гидрокси-2-гидроксиметил-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолана в виде белого твердого вещества.

Промывную жидкость концентрировали при пониженном давлении и затем выпавшее в осадок твердое вещество растворяли в 150 мл этилацетата. 80 мл растворителя выпаривали при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и затем промывали этилацетатом с получением 491 мг (2R,3S,4S,5R)-3-гидрокси-2-гидроксиметил-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолана в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 7,99 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28-7,20 (2H, шир.с), 6,46 (1H, дд, J=14,5, 5,3 Гц), 5,88 (1H, д, J=4,6 Гц), 5,77 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,25 (1H, т, J=5,3 Гц), 4,92 (1H, дт, J=50,9, 5,3 Гц), 4,30-4,19 (1H, м), 3,78-3,54 (2H, м), 3,23 (1H, кв., J=5,9 Гц)

Пример 2

(1)

В атмосфере азота 76 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли по каплям к суспензии 150 г (3S,4R,5R)-4-(бензоилокси)-5-(бензоилокси)метил)-3-фтороксолан-2-илбензоата в 105 мл уксусной кислоты при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 450 мл толуола и 450 мл воды, и затем полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. После этого водный слой отбрасывали. Полученный органический слой последовательно промывали 450 мл воды и 450 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 136 г ((2R,3R,4S)-3-(бензоилокси)-5-бром-4-фтороксолан-2-ил)метилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате определения 1Н-ЯМР было установлено, что полученные соединения все находились в α-форме.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,11 (2H, дд, J=8,0, 0,8 Гц), 8,07 (2H, дд, J=8,0, 0,8 Гц), 7,63 (1H, тт, J=8,0, 0,8 Гц), 7,56 (1H, тт, J=8,0, 0,8 Гц), 7,49 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,43 (2H, т, J=8,0 Гц), 6,64 (1H, д, J=12,4 Гц), 5,60 (1H, д, J=50,0 Гц), 5,54 (1H, дд, J=22,0, 3,0 Гц), 4,68-4,86 (3H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -165,8--166,1 (1F, м)

(2)

270 мл ацетонитрила и 300 мл 10% водного раствора бикарбоната натрия добавляли к 136 г ((2R,3R,4S)-3-(бензоилокси)-5-бром-4-фтороксолан-2-ил)метилбензоата и затем полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 150 мл толуола и затем водный слой отбрасывали. Затем остаток охлаждали до 25°С с получением раствора в смеси толуол/ацетонитрил ((2R,3R,4S)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилбензоата. Полученный ((2R,3R,4S)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилбензоат использовали в виде раствора для последующей реакции без выделения.

(3)

135 мл воды и 40,2 г О-метилгидроксиламина гидрохлорида добавляли к раствору в смеси толуол/ацетонитрил ((2R,3R,4S)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилбензоата. Затем к смеси добавляли по каплям 58,2 мл триэтиламина при температуре от 25°С до 30°С и затем полученную смесь перемешивали в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 150 мл толуола и 300 мл 10% водного раствора хлорида натрия и затем водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 122 г (2R,3R,4R)-1-(бензоилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 3:1.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,10-8,00 (4H, м), 7,63-7,54 (2H, м), 7,48-7,38 (4,75H, м), 6,84 (0,25H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 6,06 (0,25H, ддд, J=46,4, 4,8, 1,6 Гц), 5,74 (0,25H, ддд, J=28,0, 8,0, 1,6 Гц), 5,75 (0,75H, ддд, J=45,6, 6,8, 2,4 Гц), 5,49 (0,75H, ддд, J=26,0, 8,4, 2,4 Гц), 4,64 (0,75H, дд, J=12,0, 2,4 Гц), 4,60 (0,25H, дд, J=11,2, 2,4 Гц), 4,50-4,35 (2H, м), 3,91 (0,75H, с), 3,82 (2,25H, с), 3,11 (0,75H, д, J=6,0 Гц), 3,05 (0,25H, д, J=5,6 Гц)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -199,9--200,2 (0,75F, м), -207,3--207,5 (0,25F, м)

Пример 3

(1)

В атмосфере азота 6,50 г хлорида лития добавляли к смешанному раствору 30,0 г (2R,3R,4R)-1-(бензоилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата в 150 мл N,N-диметилацетамида и 30 мл пиридина. Затем к смеси добавляли по каплям 6,40 мл сульфурилхлорида при температуре от -20°С до 0°С в течение 20 мин, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 300 мл этилацетата, 150 мл 20% водного раствора хлорида натрия и 100 мл воды, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой дважды промывали 150 мл раствора соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л, и затем 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 34,2 г (2S,3S,4R)-1-(бензоилокси)-2-хлор-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

(2S,3S,4R)-1-(бензоилокси)-2-хлор-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоат непосредственно использовали в последующей реакции без выделения.

Небольшое количество реакционного раствора разводили дейтерированным хлороформом и затем снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 85:15.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 3,84 (0,45H, с), 3,88 (2,55H, с), 4,54-4,74 (3H, м), 5,52 (0,85H, дт, J=46,4, 6,4 Гц), 5,85 (0,85H, ддд, J=17,2, 5,9, 3,2 Гц), 5,88-6,00 (0,15H, м), 5,95-6,12 (0,15H, м), 6,88 (0,15H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 7,40-7,53 (4,85H, м), 7,55-7,66 (2H, м), 8,01-8,15 (4H, м)

(2)

В атмосфере азота смесь 30,6 г (2S,3S,4R)-1-(бензоилокси)-2-хлор-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата, полученного в примере 3(1), 183 мл тетрагидрофурана и 133 мл глиоксиловой кислоты перемешивали при 60°С в течение 10 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 300 мл этилацетата, 200 мл 20% водного раствора хлорида натрия, 300 мл воды и 65,1 г бикарбоната натрия, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 27,3 г бесцветного маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт представлял смесь (2S,3S,4S)-1-(бензоилокси)-2-хлор-4-фтор-5-оксопентан-3-илбензоата и его водного аддукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 4,69-4,78 (3H, м), 5,37 (1H, дд, J=46,8, 4,0 Гц), 5,85 (1H, дт, J=20,8, 3,6 Гц), 7,39-7,53 (4H, м), 7,54-7,66 (2H, м), 8,01-8,12 (4H, м), 9,83 (1H, д, J=6,4 Гц)

(3)

В атмосфере азота 96,2 мг моногидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору 350 мг бесцветного маслянистого продукта, полученного в примере 3(2), в 5,25 мл N-метилпирролидона, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 7,90 мл этилацетата, 5,25 мл 20% водного раствора хлорида натрия и 5,25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:этилацетат=3:1) с получением 80,0 мг ((2R,3S,4S)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 3,74 (0,55H, кв., J=6,8 Гц), 4,17-4,23 (0,45H, м), 4,44-4,55 (0,90H, м), 4,56-4,64 (0,55H, м), 4,64-4,72 (0,55H, м), 5,20 (0,55H, ддд, J=51,5, 7,6, 4,0 Гц), 5,32 (0,45H, дт, J=47,6, 2,4 Гц), 5,48 (0,55H, т, J=4,4 Гц), 5,64 (0,45H, дд, J=8,411,2, 1,6 Гц), 5,82 (0,45H, дт, J=12,8, 3,2 Гц), 6,04-6,12 (0,55H, м), 7,28-7,65 (6H, м), 7,94-8,16 (4H, м)

(4)

В атмосфере азота 39,5 мл триэтиламина и 17,9 мл уксусного ангидрида добавляли по каплям к раствору 10,3 г ((2R,3S,4S)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метилбензоата в 20 мл этилацетата и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 50 мл этилацетата, 20 мл 20% водного раствора хлорида натрия и 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и водный слой отбрасывали. Затем к органическому слою добавляли 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=3/1) с получением 8,35 г ((2R,3S,4S)-5-(ацетилокси)-3-(бензоилокси)-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата в виде коричневого маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,12 (1,29H, с), 2,13 (1,71H, с), 3,74 (0,57H, кв., J=6,8 Гц), 4,11 (0,43H, кв., J=6,8 Гц), 4,43-4,59 (1,43H, м), 4,69 (0,57H, дд, J=11,1, 6,0 Гц), 5,31 (0,57H, ддд, J=50,8, 9,1, 4,8 Гц), 5,39 (0,43H, дт, J=47,6, 3,2 Гц), 5,85 (0,43H, дт, J=12,0, 4,0 Гц), 6,08 (0,57H, дт, J=11,6, 8,4 Гц), 6,18 (0,57H, д, J=4,8 Гц), 6,24 (0,43H, дд, J=13,6, 2,0 Гц), 7,28-7,36 (1,14H, м), 7,37-7,65 (4,86H, м), 7,92-7,98 (1,14H, м), 8,00-8,09 (2,86H, м)

Пример 4

(1)

200 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия добавляли к суспензии 17,2 г гидрохлорида О-бензилгидроксиламина в 86 мл этилацетата и водный слой отбрасывали. Затем растворитель концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 130 мл метиленхлорида, 19,4 г ((2R,3R,4S)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилбензоата, 13,6 г бикарбоната натрия и 1,36 г пиридиния п-толуолсульфоната, и затем полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем к смеси добавляли 100 мл этилацетата, 100 мл 20% водного раствора хлорида натрия и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=3/1) с получением 36,4 г (2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-5-((бензилокси)имино)-4-фтор-2-гидроксипентилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,88 (0,31H, с), 2,91 (0,69H, с), 4,33-4,46 (2H, м), 4,55-4,64 (1H, м), 5,06 (1,38H, с), 5,16 (0,62H, дд, J=6,8, 5,5 Гц), 5,49 (0,69H, ддд, J=25,9, 7,6, 1,6 Гц), 5,58 (0,69H, ддд, J=46,7, 6,4, 2,4 Гц), 5,79 (0,31H, дд, J=27,5, 7,9 Гц), 6,10 (0,31H, ддд, J=46,7, 4,8, 2,0 Гц), 6,90 (0,31H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 7,24 (5H, м), 7,38-7,53 (4,69H, м), 7,54-7,64 (2H, м), 7,99-8,10 (4H, м)

(2)

В атмосфере азота смесь 1,00 г (2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-5-((бензилокси)имино)-4-фтор-2-гидроксипентилбензоата, 5,00 мл N,N-диметилформамида и 1,00 мл пиридина охлаждали до -20°С. Поддерживая внутреннюю температуру при 0°С или ниже, к реакционной смеси добавляли по каплям 0,210 мл сульфурилхлорида в течение 20 минут и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 10 мл этилацетата, 5 мл 20% водного раствора хлорида натрия и 5 мл воды, и затем водный слой отбрасывали. К органическому слою добавляли 5 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л, и затем водный слой отбрасывали. Данную операцию повторяли дважды. Затем к органическому слою добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=3/1) с получением 1,01 г (2S,3S,4R)-3-(бензилокси)-5-((бензилокси)имино)-2-хлор-4-фторпентилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 4,48-4,75 (3H, м), 5,07 (0,4H, с), 5,11 (1,6H, с), 5,52 (0,8H, дт, J=46,8, 6,0 Гц), 5,84 (0,8H, ддд, J=16,4, 6,0, 3,2 Гц), 5,89-6,00 (0,2H, м), 6,01-6,18 (0,2H, м), 6,92 (0,2H, дд, J=8,1, 3,6 Гц), 7,25-7,34 (5H, м), 7,39-7,51 (4,8H, м), 7,53-7,64 (2H, м), 8,00-8,12 (4H, м)

(3)

В атмосфере азота смесь 0,610 г (2S,3S,4R)-3-(бензоилокси)-5-((бензилокси)имино)-2-хлор-4-фторпентилбензоата, 3,00 мл бензальдегида и 0,300 мл концентрированной серной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 5 мл этилацетата, 5 мл 20% водного раствора хлорида натрия и 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=3/1) с получением 0,260 г бесцветного маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт представлял собой смесь (2S,3S,4R)-1-(бензилокси)-2-хлор-4-фтор-5-оксопентан-3-илбензоата и его водного аддукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 4,69-4,78 (3H, м), 5,37 (1H, дд, J=46,8, 4,0 Гц), 5,85 (1H, дт, J=20,8, 3,6 Гц, 7,39-7,53 (4H, м), 7,54-7,66 (2H, м), 8,01-8,12 (4H, м), 9,83 (1H, д, J=6,4 Гц)

Пример 5

(1)

Смесь 1,70 г (2R,3R,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метоксиоксолан-3-ола, 30 мл тетрагидрофурана, 4,24 мл триэтиламина, 2,8 мл уксусного ангидрида и 0,01 г 4-диметиламинопиридина перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором бикарбоната натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 2,2 г ((2R,3R,4S)-3-(ацетилокси)-4-фтор-5-метоксиоксолан-2-ил)метилацетата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 5,28-5,12 (2H, м), 5,01 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,31 (1H, дд, J=3,6, 11,2 Гц), 4,10-4,02 (2H, м), 3,34 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,23 (3H, с)

(2)

Смесь 2,1 г ((2R,3R,4S)-3-(ацетилокси)-4-фтор-5-метоксиоксолан-2-ил)метилацетата, 9 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл воды перемешивали при 50°С в течение 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением ((2R,3R,4S)-3-(ацетилокси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилацетата в виде бесцветного маслянистого продукта.

Смесь полученного ((2R,3R,4S)-3-(ацетилокси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилацетата, 10 мл метанола, 0,85 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина и 0,7 мл триэтиламина перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=1/1) с получением 0,35 г (2R,3R,4R)-1-(ацетилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-3-илацетата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 7,51 (0,75H, дд, J=6,8, 7,2 Гц), 7,02 (0,25H, дд, J=4,8, 10,4 Гц), 5,93-5,73 (1,25H, м), 5,36 (0,75H, ддд, J=2,8, 6,8, 45,6 Гц), 5,12 (0,25H, ддд, J=1,6, 9,2, 29,6 Гц), 4,97 (0,75H, ддд, J=2,4, 8,4, 26,4 Гц), 4,05-3,85 (3H, м), 3,83 (0,75H, с), 3,80 (2,25H, с), 2,06 (2,25H, с), 2,04 (0,75H, с), 1,99 (3H, м)

(3)

Смесь 0,35 г (2R,3R,4R)-1-(ацетилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-метоксиимино)пентан-3-илацетата, 5 мл ацетонитрила, 0,15 мл N-метилимидазола и 0,41 г 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида перемешивали при 25°С в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 0,10 г 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида и затем полученную смесь оставляли при 25°С на 3 суток. Затем к реакционной смеси добавляли 1,0 мл N-метилимидазола, и затем полученную смесь оставляли при 25°С на 1 сутки. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и его дважды промывали разведенной соляной кислотой, и затем водным раствором бикарбоната натрия. Полученную фракцию высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=3/1) с получением 0,44 г бесцветного твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовали из метанола с получением 0,29 г (2R,3R,4R)-1-(ацетилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-3-илацетата в виде бесцветного твердого вещества.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,33 (1,0H, м), 8,23 (1,0H, м), 7,55 (0,75H, дд, J=6,0, 7,2 Гц), 7,05 (0,25H, дд, J=4,8, 11,2 Гц), 5,81 (0,25H, ддд, J=2,0, 4,8, 46,4 Гц), 5,53 (0,25H, ддд, J=2,4, 5,2, 28,4 Гц), 5,49-5,33 (1,5H, м), 5,18-5,11 (1H, м), 4,35-4,12 (2H, м), 3,81 (3H, м), 2,07 (3H, м), 1,86-1,85 (3H, м)

Пример 6

(1)

В атмосфере азота 0,53 мл пентафторбензолсульфонилхлорида добавляли по каплям к раствору 1,3 г (2R,3R,4R)-1-(бензоилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоатеина, 4 мл этилацетата и 4,0 мл триэтиламина при температуре от 0° до 4°С, и затем полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям 0,27 мл триэтиламина и 0,26 мл пентафторбензолсульфонилхлорида, и затем полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 5,4 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и диметиламинопиридин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,8 г (2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((пентафторбензол)сульфонил)окси)пентилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 3,86 (2,16H, с), 3,92 (0,84H, с), 4,57 (1H, дд, J=13,2, 7,2 Гц), 4,80 (0,72H, дд, J=12,8, 2,8 Гц), 4,81 (0,28H, дд, J=12,8, 2,8 Гц), 5,42 (0,72H, ддд, J=45,6, 6,4, 3,2 Гц), 5,51-5,60 (1H, м), 5,83 (0,72H, ддд, J=22,8, 5,6, 3,2 Гц), 5,90 (0,28H, ддд, J=46,8, 4,4, 2,4 Гц), 6,00 (0,28H, ддд, J=26,0, 5,6, 2,4 Гц), 6,84 (0,28H, дд, J=11,2, 4,4 Гц), 7,38-8,07 (10,72H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -133,79 (2F, м), -142,45 (1F, м), -157,66 (2F, м), -196,43 (0,72F, ддд, J=45,6, 22,8, 6,8 Гц), -204,90 (0,28F, ддд, J=46,8, 26,0, 11,2 Гц)

(2)

В атмосфере азота 430 мг безводного бромида лития добавляли к раствору 615 мг (2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((пентафторбензол)сульфонил)окси)пентилбензоата в 2,2 мл диметилимидазолидинона, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 3 мл воды и 3 мл этилацетата и затем водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 379 мг (2S,3S,4R)-1-(бензоилокси)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 3,85 (0,51H, с), 3,88 (2,49H, с), 4,52-4,65 (2H, м), 4,70-4,85 (1H, м), 5,52 (0,83H, ддд, J=46,8, 6,4, 6,4 Гц), 5,82 (0,83H, ддд, J=16,4, 6,4, 2,8 Гц), 5,94 (0,17H, ддд, J=24,4, 6,0, 2,8 Гц), 6,07 (0,17H, ддд, J=47,2, 4,4, 2,8 Гц), 6,87 (0,17H, дд, J=10,8, 4,4 Гц), 7,41-8,16 (10,83H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -193,45 (0,83F, ддд, J=46,8, 16,4, 6,4 Гц), -203,28 (0,17F, ддд, J=47,2, 24,4, 10,8 Гц)

Пример 7

(1)

В атмосфере азота 5,1 мл 1-метилимидазола добавляли по каплям к раствору 20,0 г (2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата и 17,3 г 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида в 50 мл ацетонитрила при температуре от 0° до 4°С, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 50 мл воды, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием и его дважды промывали 50 мл воды и затем дважды 25 мл метанола с получением 28,3 г (2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентилбензоата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 3,85 (2,22H, с), 3,91 (0,78H, с), 4,54 (1H, дд, J=12,8, 6,4 Гц), 4,73 (0,74H, дд, J=12,8, 3,2 Гц), 4,75 (0,26H, дд, J=12,8, 2,8 Гц), 5,37-5,52 (1,74H, м), 5,82 (0,74H, ддд, J=22,8, 5,6, 2,8 Гц), 5,90 (0,26H, шир.с, J=48,0 Гц), 6,00 (0,26H, ддд, J=26,0, 5,6, 2,0 Гц), 6,83 (0,26H, дд, J=11,2, 4,4 Гц), 7,38-8,11 (12,74H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -196,70 (0,74F, ддд, J=45,6, 22,8, 6,8 Гц), -204,90 (0,26F, ддд, J=48,0, 26,0, 11,2 Гц)

(2)

В атмосфере азота 291 мг безводного бромида лития добавляли к раствору 421 мг (2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентилбензоата в 1,34 мл диметилимидазолидинона и затем полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь анализировали высокоэффективной жидкостной хроматографией. В результате было установлено, что выход реакции составляет 98%, и был получен (2S,3S,4R)-3-(бензоилокси)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоат.

Пример 8

(1)

В атмосфере азота 0,30 мл 1-метилимидазола добавляли по каплям к раствору 1,0 г (2R,3R,4R)-1-(бензоилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата и 857 мг 3-нитробензолсульфонилхлорида в 5,0 мл ацетонитрила при температуре от 0°С до 4°С, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 5,0 мл этилацетата и затем водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,59 г (2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((3-нитробензол)сульфонил)окси)пентилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 3,84 (2,01H, с), 3,89 (0,99H, с), 4,50 (1H, дд, J=12,8, 6,4 Гц), 4,73-4,80 (1H, м), 5,33 (0,67H, ддд, J=45,6, 6,8, 3,2 Гц), 5,39-5,48 (1H, м), 5,73-5,87 (1H, м), 5,95 (0,33H, ддд, J=26,4, 6,0, 2,4 Гц), 6,80 (0,33H, дд, J=11,2, 4,4 Гц), 7,30-8,75 (14,67H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -196,64 (0,67F, ддд, J=45,6, 23,3, 6,8 Гц), -204,77 (0,33F, ддд, J=46,7, 26,4, 11,2 Гц)

(2)

В атмосфере азота 73,6 мг безводного бромида лития добавляли к раствору 103 мг (2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((3-нитробензол)сульфонил)окси)пентилбензоата в 0,34 мл N,N-диметилформамида и затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 часов 30 минут. Затем реакционную смесь анализировали высокоэффективной жидкостной хроматографией. В результате было установлено, что выход реакции составляет 98%, и был получен (2S,3S,4R)-1-(бензоилокси)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоат.

Пример 9

(1)

В атмосфере азота 0,30 мл 1-метилимидазола добавляли по каплям к раствору 1,0 г (2R,3R,4R)-1-(бензоилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоата и 857 мг 2-нитробензолсульфонилхлорида в 5,0 мл ацетонитрила при температуре от 0°С до 4°С, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 5,0 мл этилацетата и затем водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,44 г (2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((2-нитробензол)сульфонил)окси)пентилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 3,83 (2,13H, с), 3,90 (0,87H, с), 4,56 (1H, дд, J=12,8, 6,0 Гц), 4,84 (1H, дд, J=12,8, 2,8 Гц), 5,42 (0,71H, ддд, J=45,6, 6,4, 3,2 Гц), 5,39-5,55 (1,71H, м), 5,87 (0,71H, ддд, J=23,6, 6,0, 2,8 Гц), 5,93 (0,29H, ддд, J=49,2, 4,4, 2,4 Гц), 6,80 (0,29H, дд, J=11,2, 4,4 Гц), 7,35-8,15 (14,71H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -197,12 (0,71F, ддд, J=45,6, 23,6, 6,8 Гц), -205,10 (0,29F, ддд, J=49,2, 26,4, 11,2 Гц)

(2)

В атмосфере азота 875 мг безводного бромида лития добавляли к раствору 1,15 г (2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((2-нитробензол)сульфонил)окси)пентилбензоата в 4 мл N,N-диметилформамида, и затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Затем реакционную смесь анализировали высокоэффективной жидкостной хроматографией. В результате было установлено, что выход реакции составляет 98%, и был получен (2S,3S,4R)-1-(бензоилокси)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-3-илбензоат.

Пример 10

(1)

Смесь 800 мг (2R,3R,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метоксиоксолан-3-ола, 67 мг хлорида тетрабутиламмония, 4 мл толуола, 481 мг гидроксида натрия, 4 мл воды и 1,56 г 4-метилбензоилхлорида перемешивали при 5°С в течение 1 часа, и затем при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Затем органический слой отделяли, затем его дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 1/10 до 1/2) с получением 1,61 г ((2R,3R,4S)-4-фтор-5-метокси-3-((4-метилфенил)карбонилокси)оксолан-2-ил)метил-4-метилбензоата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,98-7,93 (4H, м), 7,25-7,20 (4H, м), 5,79 (1H, ддд, J=17,2, 6,0, 6,0 Гц), 5,25 (1H, ддд, J=52,4, 6,4, 4,4 Гц), 5,07 (1H, д, J=4,4 Гц), 4,72 (1H, дд, J=11,6, 6,4 Гц), 4,56 (1H, дд, J=11,6, 6,4 Гц), 4,38-4,34 (1H, м), 3,48 (3H, с), 2,43 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -206,73 (1F, дд, J=52,1, 17,5 Гц)

(2)

Смесь 800 мг ((2R,3R,4S)-4-фтор-5-метокси-3-((4-метилфенил)карбонилокси)оксолан-2-ил)метил-4-метилбензоата, 2,2 мл трифторуксусной кислоты и 268 мг воды перемешивали при 50°С в течение 7 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 50 мл этилацетата и полученную смесь три раза промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли и затем его высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 1/10 до 1/2) с получением 720 мг ((2R,3R,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-((4-метилфенил)карбонилокси)оксолан-2-ил)метил-4-метилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,97-7,93 (4H, м), 7,24-7,21 (4H, м), 5,68 (1H, дд, J=10,0, 3,6 Гц), 5,47 (1H, дд, J=22,0, 4,4 Гц), 5,16 (1H, д, J=49,2 Гц), 4,74-4,67 (2H, м), 4,60-4,56 (1H, м), 2,93 (1H, дд, J=3,4, 3,4 Гц), 2,42 (3H, с), 2,40 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -190,09 (1F, ддд, J=49,3, 22,4, 10,4 Гц)

(3)

(2R,3R,4R)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)-3-((4-метилфенил)карбонилокси)пентил-4-метилбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,97-7,89 (4H, м), 7,39 (0,80H, дд, J=6,8, 6,8 Гц), 7,26-7,21 (4H, м), 6,83 (0,20H, дд, J=11,1, 4,7 Гц), 6,05 (0,20H, ддд, J=46,4, 4,2, 1,5 Гц), 5,70 (0,20H, дд, J=28,2, 1,9 Гц), 5,56 (0,80H, ддд, J=45,4, 6,9, 2,3 Гц), 5,44 (0,80H, ддд, J=26,0, 8,4, 2,4 Гц), 4,61 (0,80H, дд, J=12,4, 3,2 Гц), 4,57 (0,20H, дд, J=11,1, 1,9 Гц), 4,45-4,34 (2H, м), 3,91 (0,60H, с), 3,83 (2,40H, с), 3,03 (0,80H, д, J=5,8 Гц), 2,98 (0,20H, д, J=2,4 Гц), 2,42-2,41 (6H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -200,06 (0,8F, ддд, J=45,2, 25,7, 6,9 Гц), -207,4 (0,2F, ддд, J=46,5, 28,2, 11,1 Гц)

(4)

(2R,3R,4R)-2-фтор-1-(метоксиимино)-5-((4-метилфенил)карбонилокси)-4-((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-3-ил-4-метилбензоата получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,06 (1H, с), 7,83 (4H, дд, J=45,8, 8,2 Гц), 7,41-7,39 (1,18H, м), 7,26-7,20 (4H, м), 6,83 (0,82H, дд, J=11,0, 4,6 Гц), 6,00-5,91 (1,41H, м), 5,85-5,83 (0,41H, м), 5,77 (0,18H, ддд, 22,8, 5,9, 3,1 Гц), 5,46 (0,09H, ддд, J=28,5, 6,5, 2,9 Гц), 5,41-5,36 (0,91H, м), 4,72-4,65 (1H, м), 4,56-4,51 (1H, м), 3,90 (2,46H, с), 3,86 (0,54H, с), 2,42 (6H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -196,58 (0,18F, ддд, J=45,6, 22,6, 6,7 Гц), -204,85 (0,82F, ддд, J=46,5, 26,3, 11,0 Гц)

(5)

(2S,3S,4R)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)-3-((4-метилфенил)карбонилокси)пентил-4-метилбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,02-7,88 (4H, м), 7,47 (0,86H, дд, J=6,4, 6,4 Гц), 7,28-7,19 (4H, м), 6,86 (0,14H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 6,05 (0,14H, ддд, J=47,0, 4,7, 3,0 Гц), 5,91 (0,14H, ддд, J=24,8, 5,7, 3,1 Гц), 5,79 (0,86H, ддд, J=17,2, 5,7, 3,1 Гц), 5,51 (0,86H, ддд, J=46,8, 5,2, 5,3 Гц), 4,79-4,70 (1,14H, м), 4,62-4,54 (1,86H, м), 3,88 (2,58H, м), 3,85 (0,42H, м), 2,43-2,40 (6H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -193,52 (0,86F, ддд, J=46,7, 16,8, 6,3 Гц), -203,30 (0,14F, ддд, J=46,9, 24,6, 10,8 Гц)

(6)

(2S,3S,4S)-2-бром-4-фтор-3-((4-метилфенил)карбонилокси)-5-оксопентил-4-метилбензоат и его водный аддукт получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(4).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,81 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,01-7,88 (4H, м), 7,26-7,18 (4H, м), 5,80-4,61 (5H, м), 2,42-2,34 (6H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -210,08 (1F, ддд, J=47,1, 20,8, 6,5 Гц)

(7)

((2R,3S,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-((4-метилфенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метилбензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 1(5).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,01-7,87 (4H, м), 7,26-7,14 (4H, м), 6,03-5,97 (0,54H, м), 5,81 (0,46H, дт, J=12,1, 4,6 Гц), 5,62 (0,46H, дд, J=9,6 Гц), 5,49 (0,54H, дд, J=9,6, 5,2 Гц), 5,37 (0,23H, м), 5,25 (0,50H, м), 5,12 (0,27H, м), 4,68-4,56 (1,1H, м), 4,48-4,46 (0,92H, м), 4,19-4,15 (0,46H, м), 3,74 (0,54H, дд, J=12,0, 6,8 Гц), 2,81 (0,54H, дд, J=5,8, 1,4 Гц), 2,45-2,37 (6,46H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -183,63 (0,54F, дд, J=47,4, 11,4 Гц), -192,74 (0,46F, ддд, J=51,2, 11,5, 5,1 Гц)

(8)

12 мг диметиламинопиридина и 622 мг 2-пиколина добавляли к раствору 1,35 г ((2R,3S,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-((4-метилфенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метилбензоата 8,1 мл тетрагидрофурана, и затем к смеси добавляли 511 мг уксусного ангидрида при температуре 10°С или ниже. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат. Полученную смесь три раза промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол и твердое вещество собирали фильтрованием с получением 546 мг ((2R,3S,4S,5R)-5-ацетилокси-4-фтор-3-((4-метилфенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метилбензоата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,88 (4H, дд, J=28,0, 8,0 Гц), 7,16 (4H, дд, J=32,0, 8,0 Гц), 6,17 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,08-6,01 (1H, м), 5,30 (1H, ддд, J=50,8, 9,6, 4,5 Гц), 4,66 (1H, дд, J=11,2, 6,0 Гц), 4,47 (1H, дд, J=11,4, 6,6 Гц), 3,72 (1H, дд, J=13,4, 6,6 Гц), 2,42 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,12 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -191,83 (1F, дд, J=50,8, 11,7 Гц)

(9)

((2R,3S,4S,5R)-5-бром-4-фтор-3-((4-метилфенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метилбензоата получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(7).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,01-7,86 (4H, м), 7,27-7,20 (4H, м), 5,82-5,80 (0,5H, м), 5,77-5,75 (0,5H, м), 5,73-5,71 (1H, м), 5,68-5,67 (0,5H, м), 5,58-5,56 (0,5H, м), 4,66-4,60 (1H, м), 4,57-4,49 (1H, м), 4,34-4,28 (1H, м), 2,42 (3H, с), 2,40 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -163,52 (1F, дд, J=46,9, 14,4 Гц)

(10)

Используя раствор в метиленхлориде ((2R,3S,4S,5R)-5-бром-4-фтор-3-((4-метилфенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метилбензоата, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтор-3-((4-метилфенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метилбензоат получали в виде желто-коричневого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 22(2).

m/z(ESI-положительный тип): 540,5 [M+H]+

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -195,82 (1F, ддд, J=49,0, 23,5, 9,2 Гц)

(11)

(2R,3S,4S,5R)-3-гидрокси-2-гидроксиметил-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан получали способом, аналогичным описанному в примере 1(8).

Пример 11

(1)

((2R,3R,4S)-3-((4-хлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-метоксиоксолан-2-ил)метил-4-хлорбензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(1), за исключением того, что время реакции составляло 8 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,02-7,96 (4H, м), 7,45-7,26 (4H, м), 5,83 (1H, ддд, J=17,2, 6,0, 6,0 Гц), 5,25 (1H, ддд, J=52,0, 6,4, 4,4 Гц), 5,07 (1H, д, J=4,4 Гц), 4,73 (1H, дд, J=11,6, 4,0 Гц), 4,56 (1H, дд, J=11,6, 6,4 Гц), 4,37-4,33 (1H, м), 3,48 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -191,75 (1F, дд, J=50,6, 11,9 Гц)

(2)

((2R,3R,4S)-3-((4-хлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метил-4-хлорбензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,01-7,97 (4H, м), 7,45-7,39 (4H, м), 5,69 (1H, д, J=10,0 Гц), 5,46 (1H, дд, J=21,8, 4,2 Гц), 5,16 (1H, д, J=49,2 Гц), 4,76-4,59 (3H, м), 2,92 (1H, шир.с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -190,45 (1F, ддд, J=49,1, 21,9, 10,1 Гц)

(3)

(2R,3R,4R)-3-((4-хлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентил-4-хлорбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,98-7,92 (4H, м), 7,58 (0,86H, дд, J=6,0, 6,0 Гц), 7,45-7,39 (4H, м), 6,82 (0,14H, дд, J=11,2, 4,6 Гц), 6,04 (0,14H, ддд, J=46,4, 4,6, 2,0 Гц), 5,75 (0,14H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 5,55-5,50 (1,72H, м), 4,63-4,54 (1H, м), 4,46-4,35 (2H, м), 3,91 (0,42H, с), 3,85 (2,58H, с), 3,08 (0,86H, д, J=6,6, 1,1 Гц), 2,91 (0,25H, д, J=6,0 Гц)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -200,31 (0,86F, ддд, J=46,5, 23,6, 5,7 Гц), -207,35 (0,14F, ддд, J=45,2, 29,2, 10,4 Гц)

(4)

(2R,3R,4R)-1-((4-хлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-3-ил-4-хлорбензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,99 (1H, с), 7,96-7,89 (4H, м), 7,65 (1H, с), 7,44-7,40 (4H, м), 7,35 (1H, м), 5,62-5,58 (1H, м), 5,37-5,22 (2H, м), 4,84-4,79 (1H, м), 4,68-4,63 (1H, м), 3,83 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -190,52 (1F, ддд, J=47,4, 17,4, 6,5 Гц)

(5)

(2S,3S,4R)-2-бром-3-((4-хлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)пентил-4-хлорбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,02-7,91 (4H, м), 7,46-7,40 (5H, м), 5,87 (1H, ддд, J=6,1, 6,1, 1,7 Гц), 5,14 (1H, ддд, J=46,8, 27,2, 11,7 Гц), 4,65-4,64 (2H, м), 4,53-4,48 (1H, м), 3,81 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -171,64 (1F, ддд, J=46,6, 8,7, 5,2 Гц)

(6)

(2S,3S,4S)-2-бром-3-((4-хлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-оксопентил-4-хлорбензоат и его водный аддукт получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(4), за исключением того, что реакцию проводили при 60°С в течение 7 часов и затем при комнатной температуре в течение 3 суток.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,80-9,78 (1H, м), 8,02-7,90 (4H, м), 7,48-7,39 (4H, м), 5,80-4,54 (5H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -194,14 (1F, ддд, J=47,3, 18,5, 4,4 Гц)

(7)

((2R,3S,4S)-3-((4-хлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метил-4-хлорбензоат получали в виде желто-коричневого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 1(5), за исключением того, что реакцию проводили при комнатной температуре в течение 24 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,00-7,90 (4H, м), 7,44-7,31 (4H, м), 6,04-6,01 (0,56H, м), 5,79 (0,44H, дт, J=12,6, 5,3 Гц), 5,68-5,62 (0,44H, м), 5,48 (0,54H, дд, J=8,8, 4,4 Гц), 5,37-5,36 (0,22H, м), 5,27-5,24 (0,50H, м), 5,12-5,11 (0,28H, м), 4,65-4,59 (1,3H, м), 4,49-4,47 (0,7H, м), 4,20-4,15 (0,44H, м), 2,79 (0,54H, д, J=4,0 Гц), 2,37 (0,54H, д, J=8,0 Гц)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -183,81 (0,54F, дд, J=46,7, 11,8 Гц), -192,29 (0,46F, ддд, J=51,6, 11,8, 4,2 Гц)

(8)

((2R,3S,4S,5R)-5-ацетилокси-3-((4-хлорфенил)карбонилокси)-4-фтортиолан-2-ил)метил-4-хлорбензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(8).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,96 (4H, дд, J=14,0, 2,4 Гц), 7,41 (4H, дд, J=18,8, 8,4 Гц), 6,23 (1H, дд, J=14,0, 2,0 Гц), 5,82 (1H, ддд, J=12,0, 8,0, 3,0 Гц), 5,38 (1H, ддд, J=44,8, 3,4, 2,3 Гц), 4,55-4,43 (2H, м), 4,10-4,07 (1H, м), 2,12 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -191,76 (1F, дд, J=50,8, 11,7 Гц)

(9)

((2R,3S,4S,5R)-5-бром-3-((4-хлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-тиолан-2-ил)метил-4-хлорбензоат получали в виде желто-коричневого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 1(7).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,01 (4H, дд, J=16,8, 8,4 Гц), 7,42 (4H, дд, J=10,8, 8,4 Гц), 5,82-5,80 (0,5H, м), 5,77-5,76 (0,5H, м), 5,74-5,73 (1H, м), 5,69 (0,5H, шир.с), 5,58-5,56 (0,5H, м), 4,65-4,50 (1H, м), 4,32-4,26 (1H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -163,51 (1F, дд, J=47,2, 14,5 Гц)

(10)

((2R,3S,4S,5R)-3-((4-хлорфенил)карбонилокси)-5-(4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан-2-ил)метил-4-хлорбензоат получали в виде светло-желтого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 22(2).

m/z(ESI-положительный тип): 580,4 [M+H]+

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -196,19 (1F, ддд, J=49,1, 23,9, 8,7 Гц)

(11)

(2R,3S,4S,5R)-3-гидрокси-2-гидроксиметил-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан получали способом, аналогичным описанному в примере 1(8).

Пример 12

(1)

((2R,3R,4S)-4-фтор-5-метокси-3-((4-метоксифенил)карбонилокси)оксолан-2-ил)метил-4-метоксибензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 10(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,03-7,98 (4H, м), 6,93-6,88 (4H, м), 5,45 (1H, дд, J=23,2, 4,8 Гц), 5,21-5,03 (2H, м), 4,71 (1H, дд, J=12,0, 3,6 Гц), 4,60 (1H, дд, J=12,0, 4,4 Гц), 4,47-4,50 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,45 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -190,34 (1F, ддд, J=49,3, 23,1, 10,5 Гц)

(2)

((2R,3R,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-((4-метоксифенил)карбонилокси)оксолан-2-ил)метил-4-метоксибензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 10(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,03-7,97 (4H, м), 6,94-6,88 (4H, м), 5,68 (1H, дд, J=10,4, 3,6 Гц), 5,45 (1H, дд, J=22,2, 4,2 Гц), 5,15 (1H, д, J=49,2 Гц), 4,72-4,55 (3H, м), 3,34 (1H, дд, J=3,4 Гц)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -189,89--190,10 (1F, м)

(3)

(2R,3R,4R)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)-3-((4-метоксифенил)карбонилокси)пентил-4-метоксибензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,04-7,96 (4H, м), 7,39 (0,70H, дд, J=6,0, 6,0 Гц), 6,94-6,89 (4H, м), 6,83 (0,30H, дд, J=11,0, 4,8 Гц), 6,05 (0,30H, ддд, J=46,5, 4,8, 1,9 Гц), 5,71-5,62 (0,30H, м), 5,56 (0,70H, ддд, J=45,4, 6,9, 2,3 Гц), 5,42 (0,70H, ддд, J=26,0, 8,4, 2,3 Гц), 4,62-4,54 (1H, м), 4,42-4,32 (2H, м), 3,91 (0,9H, с), 3,87-3,85 (6H, м), 3,83 (2,1H, с), 3,06 (0,7H, д, J=2,4 Гц), 3,01 (0,3H, д, J=2,4 Гц)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -200,11 (0,7F, ддд, J=45,2, 26,0, 6,8 Гц), -207,36 (0,3F, ддд, J=46,5, 28,4, 10,9 Гц)

(4)

(2R,3R,4R)-2-фтор-1-(метоксиимино)-5-((4-метоксифенил)карбонилокси)-4-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-3-ил-4-метоксибензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,07-8,06 (1H, с), 7,98-7,82 (4H, м), 7,43-7,39 (1,73H, м), 6,93-6,88 (4H, м), 6,82 (0,27H, дд, J=11,0, 4,5 Гц), 5,96-5,95 (0,27H, м), 5,87 (0,27H, ддд, 22,7, 5,3, 2,3 Гц), 5,75 (0,73H, ддд, 22,9, 5,9, 3,1 Гц), 5,50-5,47 (0,36H, м), 5,42-5,36 (1,36H, м), 4,70-4,64 (1H, м), 4,53-4,48 (1H, м), 3,90-3,83 (9H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -196,63 (0,73F, ддд, J=45,6, 23,0, 6,8 Гц), -204,89 (0,27F, ддд, J=46,5, 26,3, 11,0 Гц)

(5)

(2S,3S,4R)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)-3-((4-метоксифенил)карбонилокси)пентил-4-метоксибензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,08-7,94 (4H, м), 7,46 (1H, дд, J=6,5, 6,5 Гц), 6,96-6,89 (4H, м), 5,77 (1H, ддд, J=16,8, 6,0, 3,2 Гц), 5,50 (1H, ддд, J=46,8, 6,3, 6,3 Гц), 4,75-4,69 (1H, м), 4,57-4,53 (2H, м), 3,88-3,84 (9H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -193,50 (1F, ддд, J=46,1, 16,9, 6,2 Гц)

(6)

Смесь (2S,3S,4S)-2-бром-4-фтор-3-((4-метоксифенил)карбонилокси)-5-оксопентил-4-метоксибензоат и его водный аддукт получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(4), за исключением того, что реакцию проводили при 60°С в течение 14 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,85-9,70 (1H, м), 8,02-7,91 (4H, м), 6,94-6,86 (4H, м), 6,07-4,38 (5H, м), 3,87-3,84 (6H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -210,07 (1F, ддд, J=47,3, 20,9, 6,4 Гц)

(7)

((2R,3S,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-((4-метоксифенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метоксибензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(5), за исключением того, что реакцию проводили при комнатной температуре в течение 5 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,02-7,93 (4H, м), 6,93-6,82 (4H, м), 6,32-5,97 (0,54H, м), 5,80 (0,46H, дт, J=12,2, 4,9 Гц), 5,61 (0,46H, дт, J=9,7, 9,7 Гц), 5,48 (0,54H, дд, J=9,5, 5,0 Гц), 5,36-5,35 (0,23H, м), 5,25-5,23 (0,50H, м), 5,14-5,09 (0,27H, м), 4,65-4,54 (1,3H, м), 4,47-4,45 (0,7H, м), 4,25-4,17 (0,46H, м), 3,87-3,83 (6H, м), 3,73 (0,54H, д, J=12,3, 6,7 Гц), 2,78 (0,54H, д, J=5,3 Гц), 2,69 (0,46H, д, J=8,6 Гц)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -183,54 (0,54F, дд, J=47,1, 11,4 Гц), -192,82 (0,46F, ддд, J=51,4, 11,7, 5,1 Гц)

(8)

((2R,3S,4S,5R)-5-ацетилокси-4-фтор-3-((4-метоксифенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метоксибензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(8).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,98 (4H, дд, J=9,8, 9,8 Гц), 6,89 (4H, дд, J=16,4, 8,8 Гц), 6,22 (1H, дд, J=13,6, 1,8 Гц), 5,81 (1H, ддд, J=12,3, 8,2, 3,0 Гц), 5,37 (1H, ддд, J=45,0, 3,5, 2,2 Гц), 4,54-4,40 (2H, м), 4,15-4,03 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,85 (3H, с), 2,11 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -191,95 (1F, дд, J=50,8, 11,7 Гц)

(9)

((2R,3S,4S,5R)-5-бром-4-фтор-3-((4-метоксифенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метоксибензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 1(7).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,03 (4H, дд, J=20,9, 8,9 Гц), 6,91 (4H, дд, J=11,3, 8,9 Гц), 5,81-5,79 (0,5H, м), 5,76-5,74 (0,5H, м), 5,72-5,71 (1H, м), 5,68 (0,5H, шир.с), 5,58-5,56 (0,5H, м), 4,64-4,47 (1H, м), 4,33-4,27 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,85 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -163,56 (1F, дд, J=47,2, 14,8 Гц)

(10)

Используя раствор в метиленхлориде ((2R,3S,4S,5R)-5-бром-4-фтор-3-((4-метоксифенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метоксибензоата получали ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидроксипиримидин-1-ил)-4-фтор-3-((4-метоксифенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метоксибензоат в виде светло-желтого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 22(2).

m/z(ESI-положительный тип): 572,5 [M+H]+

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -196,14 (1F, ддд, J=49,6, 23,7, 8,9 Гц)

(11)

(2R,3S,4S,5R)-3-гидрокси-2-гидроксиметил-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан получали способом, аналогичным описанному в примере 1(8).

Пример 13

(1)

((2R,3R,4S)-4-фтор-5-метокси-3-((4-(трифторметил)фенил)карбонилокси)оксолан-2-ил)метил-4-(трифторметил)бензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,21-8,15 (4H, м), 7,68-7,75 (4H, м), 5,83 (1H, ддд, J=17,2, 6,0, 6,0 Гц), 5,28 (1H, ддд, J=52,0, 6,4, 4,4 Гц), 5,09 (1H, д, J=4,4 Гц), 4,78 (1H, дд, J=12,0, 4,0 Гц), 4,62 (1H, дд, J=12,0, 6,4 Гц), 4,41-4,37 (1H, м), 3,49 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -63,16 (3F, с), -63,23 (3F, с), -206,61 (1F, дд, J=52,3, 16,9 Гц)

(2)

((2R,3R,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-((4-(трифторметил)фенил)карбонилокси)оксолан-2-ил)метил-4-(трифторметил)бензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 10(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,18 (4H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,73 (4H, дд, J=12,4, 4,4 Гц), 5,72 (1H, дд, J=9,8, 2,6 Гц), 5,51 (1H, дд, J=21,6, 4,0 Гц), 5,19 (1H, д, J=49,2 Гц), 4,82-4,78 (1H, м), 4,72-4,64 (2H, м), 2,85 (1H, дд, J=3,2, 3,2 Гц)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -63,16 (3F, с), -63,24 (3F, с), -190,66 (1F, дддд, J=49,0, 21,7, 9,6, 2,4 Гц)

(3)

(2R,3R,4R)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)-3-((4-(трифторметил)фенил)карбонилокси)пентил-4-(трифторметил)бензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,19-8,11 (4H, м), 7,74-7,69 (4H, м), 7,40 (0,64H, дд, J=6,4, 6,4 Гц), 6,83 (0,36H, дд, J=11,2, 4,4 Гц), 6,10 (0,36H, ддд, J=46,4, 4,5, 2,0 Гц), 5,82 (0,36H, дд, J=8,1, 1,9 Гц), 5,65 (0,32H, дд, J=6,4, 2,4 Гц), 5,57-5,48 (0,96H, м), 4,67-4,60 (1H, м), 4,51-4,41 (2H, м), 3,93 (1,08H, с), 3,82 (1,92H, с), 2,88 (0,64H, д, J=5,8 Гц), 2,83 (0,36H, д, J=5,9 Гц).

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -63,23 (3F, с), -63,28 (3F, с), -200,2 (0,64F, ддд, J=45,2, 25,3, 7,2 Гц), -207,4 (0,36F, ддд, J=46,3, 27,5, 11,3 Гц)

(4)

(2R,3R,4R)-2-фтор-1-(метоксиимино)-4-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)-5-((4-(трифторметил)фенил)карбонилокси)пентан-3-ил)-4-(трифторметил)бензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,15-8,05 (5H, м), 7,75-7,70 (4H, м), 7,50 (1H, с), 7,41 (0,65H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 6,81 (0,35H, дд, J=11,3, 4,4 Гц), 6,02 (0,35H, ддд, J=25,7, 5,9, 2,5 Гц), 5,95-5,93 (0,17H, м), 5,86-5,78 (0,82H, м), 5,51-5,38 (1,65H, м), 4,81-4,74 (1H, м), 4,63-4,57 (1H, м), 3,92 (1,95H, с), 3,83 (1,05H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -63,23 (3F, с), -63,30 (3F, с), -196,6 (0,65F, ддд, J=45,6, 21,9, 6,9 Гц), -204,9 (0,35F, ддд, J=46,9, 25,9, 11,4 Гц)

(5)

(2S,3S,4R)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)-3-((4-(трифторметил)фенил)карбонилокси)пентил-4-(трифторметил)бензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,23-8,08 (4H, м), 7,76-7,66 (4H, м), 7,49 (0,82H, дд, J=6,4, 6,4 Гц), 6,87 (0,18H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 6,07 (0,18H, ддд, 47,0, 4,6, 3,3 Гц), 5,93 (0,18H, ддд, 23,8, 5,7, 3,2 Гц), 5,83 (0,82H, ддд, 15,6, 6,2, 3,0 Гц), 5,53 (0,82H, ддд, 46,8, 6,3, 6,3 Гц), 4,81-4,70 (1H, м), 4,81-4,74 (1H, м), 4,65-4,58 (1H, м), 3,90 (2,46H, с), 3,88 (0,54H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -63,24 (3F, с), -63,27 (3F, с), -193,37 (0,82F, ддд, J=46,7, 15,4, 6,4 Гц), -202,98 (0,18F, ддд, J=47,1, 23,5, 10,7 Гц)

(6)

Смесь (2S,3S,4S)-2-бром-4-фтор-5-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)карбонилокси)пентил-4-(трифторметил)бензоат и его водный аддукт получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(4), за исключением того, что реакцию проводили при 60°С в течение 8 часов и затем при 70°С в течение 2 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,84 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,23-8,03 (4H, м), 7,78-7,57 (4H, м), 5,89-4,09 (5H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -63,28 (3F, с), -63,36 (3F, с), -210,07 (1F, ддд, J=47,1, 20,1, 5,8 Гц)

(7)

((2R,3S,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-((4-(трифторметил)фенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-(трифторметил)бензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 1(5), за исключением того, что реакцию проводили в течение 6 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,18-8,07 (4H, м), 7,75-7,58 (4H, м), 6,10-6,06 (0,53H, м), 5,84 (0,47H, дт, 13,0, 6,0 Гц), 5,67 (0,47H, дд, J=10,2, 7,1 Гц), 5,49 (0,53H, дд, J=8,4, 4,1 Гц), 5,40-5,39 (0,23H, м), 5,30-5,27 (0,50H, м), 5,17-5,14 (0,27H, м), 5,17-4,65 (1,3H, м), 4,55-4,53 (0,7H, м), 4,22 (0,47H, м), 3,78 (0,53H, дд, J=13,0, 6,2 Гц), 2,91 (0,53H, д, J=4,4 Гц), 2,45 (0,47H, д, J=7,0 Гц)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -63,28 (3F, с), -63,30 (3F, с), -184,00 (0,47F, дд, J=47,4, 11,9 Гц), -192,00 (0,53F, ддд, J=51,4, 11,8, 3,7 Гц)

(8)

((2R,3S,4S,5R)-5-ацетилокси-4-фтор-3-((4-(трифторметил)фенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-(трифторметил)бензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(8), за исключением того, что использовали гексан вместо метанола в качестве растворителя, который добавляли к полученному остатку.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,05 (4H, дд, J=22,0, 8,0 Гц), 7,62 (4H, дд, J=48,2, 8,2 Гц), 6,19 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,11-6,04 (1H, м), 5,32 (1H, ддд, J=50,6, 9,1, 4,5 Гц), 4,62 (1H, ддд, J=55,6, 11,4, 6,6 Гц), 3,78 (1H, дд, J=13,6, 6,8 Гц), 2,16 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -63,32 (3F, с), -63,33 (3F, с), -191,78 (1F, дд, J=50,6, 11,9 Гц)

(9)

((2R,3S,4S,5R)-5-бром-4-фтор-3-((4-(трифторметил)фенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-(трифторметил)бензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(7).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,19 (4H, дд, J=15,8, 8,0 Гц), 7,72 (4H, дд, J=9,0, 9,0 Гц), 5,87-5,85 (0,5H, м), 5,82-5,80 (0,5H, м), 5,76 (1H, шир.с), 5,71 (0,5H, шир.с), 5,61 (0,5H, шир.с), 4,68-4,59 (2H, м), 4,36-4,30 (1H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -63,20 (3F, с), -63,28 (3F, с), -163,52 (1F, дд, J=46,9, 14,4 Гц)

(10)

Используя раствор в метиленхлориде ((2R,3S,4S,5R)-5-бром-4-фтор-3-((4-(трифторметил)фенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-(трифторметил)бензоата получали ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидроксипиримидин-1-ил)-4-фтор-3-((4-(трифторметил)фенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-(трифторметил)бензоат в виде светло-желтого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 22(2).

m/z(ESI-положительный тип): 648,5 [M+H]+

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -196,23 (1H, ддд, J=49,7, 24,5, 8,7 Гц)

(11)

(2R,3S,4S,5R)-3-гидрокси-2-гидроксиметил-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан получали способом, аналогичным описанному в примере 1(8).

Пример 14

(1)

((2R,3R,4S)-4-фтор-5-метокси-3-((3-фенил-2-пропеноил)окси)оксолан-2-ил)метил-3-фенил-2-пропеноат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,74 (2H, дд, J=16,0, 5,6), 7,54-7,51 (4H, м), 7,42-7,36 (6H, м), 6,47 (2H, дд, J=16,0, 6,8 Гц), 5,63 (1H, ддд, J=17,2, 6,0, 6,0 Гц), 5,20 (1H, ддд, J=52,4, 6,4, 4,4 Гц), 5,05 (1H, д, J=4,4 Гц), 4,62 (1H, дд, J=11,6, 4,0 Гц), 4,40 (1H, дд, J=11,6, 7,2 Гц), 4,31-4,24 (1H, м), 3,52 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -206,91 (1F, дд, J=52,3, 16,9 Гц)

(2)

((2R,3R,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-((3-фенил-2-пропеноил)окси)оксолан-2-ил)метил-3-фенил-2-пропеноат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 10(2), за исключением того, что температура реакции составляла 70°С и время реакции равнялось 4 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,75 (2H, дд, J=16,0, 8,0 Гц), 7,54-7,51 (4H, м), 7,41-7,37 (6H, м), 6,48 (2H, дд, J=16,0, 4,4 Гц), 5,67 (1H, дд, J=10,4, 2,8 Гц), 5,51 (1H, дд, J=21,6, 4,0 Гц), 5,32 (1H, дд, J=22,2, 4,2 Гц), 5,09 (1H, д, J=49,2 Гц), 4,65-4,58 (2H, м), 4,48-4,42 (1H, м), 3,15 (1H, шир.с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -190,06 (1F, ддд, J=49,1, 22,1, 10,3 Гц)

(3)

(2R,3R,4R)-2-фтор-4-гидрокси-1-(метоксиимино)-5-((3-фенил-2-пропеноил)окси)пентан-3-ил)-3-фенил-2-пропеноат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,75 (2H, дд, J=19,7, 16,1 Гц), 7,53-7,50 (4H, м), 7,41-7,37 (6,77H, м), 6,85 (0,23H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 6,48 (2H, дд, J=16,0, 14,8 Гц), 6,01 (ддд, J=46,4, 4,8, 2,0 Гц), 5,57 (ддд, J=28,4, 8,0, 2,0 Гц), 5,53 (ддд, J=45,4, 6,6, 2,4 Гц), 5,33 (ддд, J=26,0, 8,1, 2,5 Гц), 4,50-4,40 (1H, м), 4,32-4,28 (2H, м), 3,94 (0,7H, с), 3,02-2,99 (1H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -200,15 (0,77F, ддд, J=45,6, 26,0, 7,2 Гц), -207,29 (0,23F, ддд, J=46,7, 28,2, 11,3 Гц)

(4)

(2R,3R,4R)-2-фтор-1-(метоксиимино)-5-((3-фенил-2-пропеноил)окси)-4-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-3-ил-3-фенил-2-пропеноат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,17 (1H, с), 7,78-7,63 (3H, м), 7,54-7,50 (4H, м), 7,41-7,36 (6,77H, м), 6,81 (0,23H, дд, J=11,1, 4,4 Гц), 6,33 (1,54H, дд, J=77,6, 16,0 Гц), 6,32 (0,46H, дд, J=65,2, 16,0 Гц), 5,89 (0,23H, м), 5,79 (0,23H, ддд, 19,0, 5,5, 2,4 Гц), 5,66 (0,77H, ддд, 23,6, 6,4, 3,2 Гц), 5,37 (0,77H, ддд, 45,8, 6,5, 3,1 Гц), 5,29-5,25 (1H, м), 4,59-4,55 (1H, м), 4,43-4,38 (1H, м), 3,94 (0,69H, с), 3,89 (2,31H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -197,2 (0,77F, ддд, J=45,6, 23,4, 6,9 Гц), -205,2 (0,23F, ддд, J=46,7, 26,4, 11,3 Гц)

(5)

(2S,3S,4R)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)-1-((3-фенил-2-пропеноил)окси)пентан-3-ил-3-фенил-2-пропеноат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,78 (2H, дд, J=28,0, 16,0 Гц), 7,57-7,51 (4H, м), 7,46 (0,87H, дд, J=6,5, 6,5 Гц), 7,41-7,37 (6H, м), 6,87 (0,13H, дд, J=11,0, 4,8 Гц), 6,50 (2H, дд, J=29,6, 16,0 Гц), 6,03 (0,13H, дд, J=47,2, 4,6, 3,3 Гц), 5,75 (0,13H, дд, J=25,1, 5,8, 3,1 Гц), 5,65 (0,87H, ддд, 17,6, 5,6, 3,6 Гц), 5,53 (0,82H, ддд, 46,8, 6,3, 6,3 Гц), 4,66-4,44 (3H, м), 3,92 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -193,71 (1F, ддд, J=46,7, 17,3, 6,4 Гц)

(6)

Смесь (2S,3S,4S)-2-бром-4-фтор-5-оксо-1-((3-фенил-2-пропеноил)окси)пентан-3-ил-3-фенил-2-пропеноата и его водного аддукта получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(4), за исключением того, что реакцию проводили при 40°С в течение 2 часов и при 70°С в течение 13 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,86-9,79 (1H, м), 8,86-7,67 (2H, м), 7,58-7,26 (10H, м), 6,53-6,45 (2H, м), 5,79-4,11 (5H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -210,09-210,34 (1F, м)

(7)

((2R,3S,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-((3-фенил-2-пропеноил)окси)тиолан-2-ил)метил-3-фенил-2-пропеноат получали в виде коричневого маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(5), за исключением того, что реакцию проводили в течение 4 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,76-7,69 (2H, м), 7,53-7,46 (4H, м), 7,41-7,31 (6H, м), 6,45 (0,94H, дд, J=15,8, 6,2 Гц), 6,43 (1,06H, дд, J=22,8, 16,0 Гц), 5,91-5,84 (0,53H, м), 5,70 (0,47H, дт, 11,9, 4,8 Гц), 5,59 (0,47H, дд, 9,8, 9,8 Гц), 5,45 (0,53H, дд, J=9,6, 4,8 Гц), 5,30-5,29 (0,23H, м), 5,19-5,16 (0,50H, м), 5,06-5,04 (0,27H, м), 4,53-4,50 (1,3H, м), 4,55-4,53 (0,7H, м), 4,09-4,05 (0,47H, м), 3,62 (0,53H, дд, J=12,3, 6,7 Гц), 2,88 (0,53H, д, J=5,4 Гц), 2,52 (0,47H, д, J=9,0 Гц)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -183,75 (0,48F, дд, J=47,1, 11,5 Гц), -192,65 (0,52F, ддд, J=51,2, 11,8, 4,6 Гц)

(8)

((2R,3S,4S,5R)-5-ацетилокси-4-фтор-3-((3-фенил-2-пропеноил)окси)тиолан-2-ил)метил-3-фенил-2-пропеноат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(8).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,71 (2H, дд, J=33,8, 16,2 Гц), 7,49-7,29 (10H, м), 6,42 (2H, дд, J=43,2, 16,0 Гц), 6,15 (1H, д, J=4,0 Гц), 5,23-5,86 (1H, м), 5,22 (1H, ддд, J=50,8, 8,9, 4,5 Гц), 4,46 (1H, ддд, J=58,4, 11,3, 6,9 Гц), 3,61 (1H, дд, J=13,8, 7,0 Гц), 2,18 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -192,04 (1F, дд, J=50,5, 12,0 Гц)

(9)

((2R,3S,4S,5R)-5-бром-4-фтор-3-((3-фенил-2-пропеноил)окси)тиолан-2-ил)метил-3-фенил-2-пропеноат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(7).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,83-7,69 (2H, м), 7,55-7,45 (4H, м), 7,42-7,31 (6H, м), 6,51-6,38 (2H, м), 5,67-5,66 (1,5H, м), 5,63-5,61 (0,5H, м), 4,65-4,59 (1H, м), 4,54-4,38 (2H, м), 4,23-4,18 (1H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -163,52 (1F, дд, J=49,1, 15,0 Гц)

(10)

Используя раствор в метиленхлориде ((2R,3S,4S,5R)-5-бром-4-фтор-3-((3-фенил-2-пропеноил)окси)тиолан-2-ил)метил-3-фенил-2-пропеноата получали ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидроксипиримидин-1-ил)-4-фтор-3-((3-фенил-2-пропеноил)окси)тиолан-2-ил)метил-3-фенил-2-пропеноат в виде желто-коричневого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 22(2).

m/z(ESI-положительный тип): 564,5 [M+H]+

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -195,90 (1F, ддд, J=49,0, 23,5, 9,2 Гц)

(11)

(2R,3S,4S,5R)-3-гидрокси-2-гидроксиметил-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан получали способом, аналогичным описанному в примере 1(8).

Пример 15

(1)

((2R,3R,4S)-3-((2,4-дихлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-метоксиоксолан-2-ил)метил-2,4-дихлорбензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(1), за исключением того, что время реакции составляло 1 часа.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,89-7,81 (2H, м), 7,50-7,47 (2H, м), 7,34-7,29 (2H, м), 5,44 (1H, дд, J=22,8, 4,8 Гц), 5,20-5,02 (2H, м), 4,77 (1H, дд, J=12,0, 3,6 Гц), 4,61 (1H, дд, J=12,0, 3,6 Гц), 4,49 (1H, дд, J=8,4, 3,6 Гц), 3,44 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -190,42 (1F, ддд, J=48,9, 22,0, 10,0 Гц)

(2)

((2R,3R,4S)-3-((2,4-дихлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метил-2,4-дихлорбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 10(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,87 (2H, дд, J=15,6, 8,4 Гц), 7,50 (2H, дд, J=11,6, 2,0 Гц), 7,35-7,29 (2H, м), 5,68 (1H, д, J=10,0 Гц), 5,46 (1H, дд, J=21,2, 4,0 Гц), 5,15 (1H, д, J=48,8 Гц), 4,77-4,67 (2H, м), 4,62-4,58 (1H, м), 2,87 (1H, шир.с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -190,37 (1F, ддд, J=48,9, 21,4, 10,1 Гц)

(3)

(2R,3R,4R)-3-((2,4-дихлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентил-2,4-дихлорбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,84 (2H, дд, J=12,0, 8,4 Гц), 7,50-7,48 (2H, м), 7,44 (0,74H, дд, J=7,4, 6,2 Гц), 7,33-7,30 (2H, м), 6,87 (0,26H, дд, J=11,3, 4,4 Гц), 6,03 (ддд, J=46,4, 4,4, 2,0 Гц), 5,82 (дд, J=8,4, 2,0 Гц), 5,63-5,61 (0,37H, м), 5,54-5,45 (1,1H, м), 4,60-4,55 (1H, м), 4,48-4,39 (2H, м), 3,94 (0,8H, с), 3,86 (2,2H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -200,08 (0,74F, ддд, J=44,8, 25,0, 7,3 Гц), -207,25 (0,26F, ддд, J=46,3, 28,0, 11,5 Гц)

(4)

(2R,3R,4R)-1-((2,4-дихлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-3-ил-2,4-дихлорбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,07 (1H, с), 7,83-7,75 (2H, м), 7,51-7,42 (3,76H, м), 7,35-7,26 (2H, м), 6,85 (0,24H, дд, J=11,3, 4,4 Гц), 6,00 (0,24H, ддд, J=25,8, 5,8, 2,4 Гц), 5,93-5,91 (0,12H, м)5,84-5,76 (0,88H, м), 5,49-5,47 (0,38H, м), 5,38-5,29 (1,14H, м), 4,74-4,55 (2H, м), 3,93 (0,72H, с), 3,88 (2,28H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -197,30 (0,88F, ддд, J=45,6, 21,6, 7,0 Гц), -204,36 (0,12F, ддд, J=46,7, 25,7, 11,4 Гц)

(5)

(2S,3S,4R)-2-бром-3-((2,4-дихлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)пентил-2,4-дихлорбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,88 (2H, дд, J=16,0, 9,6 Гц), 7,51-7,45 (2,77H, м), 7,35-7,30 (2H, м), 6,88 (0,23H, дд, J=11,4, 4,6 Гц), 6,11-6,09 (0,12H, м), 5,99-5,94 (0,23H, м), 5,90-5,88 (0,12H, м), 5,82 (0,77H, ддд, 16,0, 5,8, 3,4 Гц), 5,50 (0,77H, ддд, 46,4, 6,2, 6,2 Гц), 4,79-4,70 (1H, м), 4,60-4,54 (2H, м), 3,93 (0,7H, с), 3,90 (2,3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -193,48 (0,77F, ддд, J=46,7, 15,9, 6,1 Гц), -202,59 (0,23F, ддд, J=47,1, 24,4, 11,2 Гц)

(6)

Смесь (2S,3S,4S)-2-бром-3-((2,4-дихлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-оксопентил-2,4-дихлорбензоата и его водного аддукта получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(4), за исключением того, что реакцию проводили при 70°С в течение 6 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,84 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,90-7,82 (2H, м), 7,50-7,45 (2H, м), 7,34-7,27 (2H, м), 5,89-4,05 (5H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -209,92 (1F, ддд, J=46,5, 20,6, 5,7 Гц)

(7)

((2R,3S,4S)-3-((2,4-дихлорфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метил-2,4-дихлорбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(5), за исключением того, что реакцию проводили в течение 4 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,93-7,78 (2H, м), 7,50-7,44 (2H, м), 7,35-7,30 (2H, м), 6,01-5,95 (0,59H, м), 5,84 (0,41H, дт, 11,6, 4,3 Гц), 5,63 (0,41H, дд, J=6,0, 6,0 Гц), 5,49 (0,59H, дд, J=7,8, 3,8 Гц), 5,37-5,36 (0,21H, м), 5,26-5,23 (0,50H, м), 5,13-5,10 (0,29H, м), 4,71-4,58 (1,2H, м), 4,53-4,43 (0,8H, м), 4,20-4,16 (0,41H, м), 3,74 (0,59H, дд, J=12,2, 6,7 Гц), 2,84 (0,59H, дд, J=5,5, 1,2 Гц), 2,56 (0,41H, д, J=9,0 Гц)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -183,85 (0,41F, дд, J=47,1, 11,1 Гц), -192,53 (0,59F, ддд, J=51,2, 11,3, 4,9 Гц)

(8)

((2R,3S,4S,5R)-5-ацетилокси-3-((2,4-дихлорфенил)карбонилокси)-4-фтортиолан-2-ил)метил-2,4-дихлорбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 10(8).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,79 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,46 (2H, дд, J=22,8, 2,0 Гц), 7,27 (2H, ддд, J=30,4, 8,4, 2,0 Гц), 6,16 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,03-5,98 (1H, м), 5,29 (1H, ддд, J=50,6, 8,8, 4,6 Гц), 4,40 (1H, ддд, J=7,06, 11,4, 6,4 Гц), 3,73 (1H, дд, J=13,6, 6,4 Гц), 2,15 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -192,62 (1F, дд, J=50,6, 11,5 Гц)

Пример 16

(1)

2,2 г (2R,3R,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метоксиоксолан-3-ола растворяли в 26,4 мл пиридина и затем к полученному раствору добавляли 6,1 г 4-нитробензоилхлорида при охлаждении на льду. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат. Полученную смесь дважды промывали водой и затем один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, и ее затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением 4,0 г ((2R,3R,4S)-4-фтор-5-метокси-3-((4-нитрофенил)карбонилокси)оксолан-2-ил)метил-4-нитробензоата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,38 (4H, д, J=8,6 Гц), 8,25 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,22 (2H, д, J=8,9 Гц), 5,72 (1H, тд, J=11,5, 5,8 Гц), 5,52 (1H, ддд, J=51,6, 6,5, 4,4 Гц), 5,16 (1H, д, J=4,3 Гц), 4,70 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,54-4,50 (2H, м), 3,35 (3H, с)

(2)

((2R,3R,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-((4-нитрофенил)карбонилокси)оксолан-2-ил)метил-4-нитробензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(2).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,39 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,36 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,21 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,19 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,53 (1H, д, J=10,9 Гц), 5,43 (1H, дд, J=23,1, 5,0 Гц), 5,18 (1H, д, J=49,2 Гц), 4,67 (3H, тдд, J=19,2, 9,9, 4,0 Гц), 3,31 (1H, с)

(3)

(2R,3R,4R)-3-((4-нитрофенил)карбонилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентил-4-нитробензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,33 (2H, д, J=2,3 Гц), 8,30 (2H, д, J=2,6 Гц), 8,17 (2H, д, J=4,6 Гц), 8,14 (2H, т, J=3,8 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,3, 5,9 Гц), 6,20 (1H, дд, J=22,0, 7,1 Гц), 6,10 (1H, д, J=6,6 Гц), 5,46 (1H, дд, J=24,9, 8,4 Гц), 4,40 (2H, дт, J=14,0, 4,8 Гц), 3,86 (1H, с), 3,71 (3H, с)

(4)

(2R,3R,4R)-3-((4-нитрофенил)карбонилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорфенил)сульфонил)окси)пентил-4-нитробензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,36 (2H, д, J=5,0 Гц), 8,33 (2H, д, J=5,0 Гц), 8,23 (0,75H, с), 8,22 (0,25H, с), 8,18 (0,75H, с), 8,15 (0,25H, с), 8,11-8,06 (4H, м), 7,71 (0,25H, дд, J=8,1, 5,8 Гц), 7,51 (0,75H, дд, J=8,9, 5,6 Гц), 7,00 (0,25H, дд, J=11,6, 4,6 Гц), 6,14 (0,25H, дд, J=45,2, 4,3 Гц), 5,75-5,67 (1,50H, м), 4,85 (1H, дд, J=12,4, 3,1 Гц), 4,68 (2H, дт, J=26,4, 9,1 Гц), 3,79 (0,75H, с), 3,75 (2,25H, с)

(5)

(2S,3S,4R)-3-((4-нитрофенил)карбонилокси)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентил-4-нитробензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,39 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,34 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,20 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,13 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,78 (0,2H, т, J=6,4 Гц), 7,64 (0,8H, дд, J=7,6, 5,0 Гц), 5,92-5,88 (1H, м), 5,35 (1H, дт, J=46,0, 7,3 Гц), 5,15 (1H, дт, J=11,3, 4,0 Гц), 4,72 (2H, дт, J=20,0, 8,8 Гц), 3,84 (0,6H, с), 3,63 (2,4H, с)

(6)

Смесь (2S,3S,4S)-3-((4-нитрофенил)карбонилокси)-2-бром-4-фтор-5-оксопентил-4-нитробензоата и его водного аддукта получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(4).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 9,67 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,38 (2H, д, J=6,9 Гц), 8,34 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,21 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,12 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,55 (1H, дд, J=21,3, 6,4 Гц), 5,61 (1H, дд, J=45,4, 4,8 Гц), 4,79 (2H, ддд, J=42,4, 21,1, 8,8 Гц), 4,59-4,40 (1H, м)

Пример 17

(1)

4,0 г (2R,3R,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метоксиоксолан-3-ола растворяли в 40 мл пиридина и затем к полученному раствору добавляли 10,1 г 2-нафтоилхлорида при охлаждении на льду. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат. Органический слой отделяли и его три раза промывали соляной кислотой с концентрацией 1 моль/л, и затем один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь этилацетат/гексан = от 1/9 до 5/5) с получением 5,7 г ((2R,3R,4S)-4-фтор-5-метокси-3-((2-нафтоилокси)оксолан-2-ил)метил-2-нафтоата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,67 (1H, с), 8,63 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,07-8,00 (6H, м), 7,69-7,59 (5H, м), 5,55 (1H, дд, J=23,9, 4,8 Гц), 5,38 (1H, д, J=18,2 Гц), 5,28 (1H, д, J=20,5 Гц), 4,76-4,68 (3H, м), 3,42 (3H, с)

(2)

((2R,3R,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-((2-нафтоил)окси)оксолан-2-ил)метил-2-нафтоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 10(2).

1Н-ЯМР(CDCl3-d6)δ: 8,63 (2H, д, J=7,3 Гц), 8,10-8,03 (2H, м), 7,90 (6H, м), 7,56 (4H, м), 5,76 (1H, д, J=10,9 Гц), 5,61 (1H, дд, J=22,1, 4,3 Гц), 5,27 (1H, д, J=49,2 Гц), 4,83 (2H, дт, J=11,7, 4,0 Гц), 4,72 (1H, дд, J=12,9, 6,3 Гц), 3,09 (1H, с)

(3)

(2R,3R,4R)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)-3-(2-нафтоилокси)пентил-2-нафтоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,33 (2H, д, J=2,3 Гц), 8,30 (2H, д, J=2,6 Гц), 8,17 (2H, д, J=4,6 Гц), 8,14 (2H, т, J=3,8 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,3, 5,9 Гц), 6,20 (1H, дд, J=22,0, 7,1 Гц), 6,10 (1H, д, J=6,6 Гц), 5,46 (1H, дд, J=24,9, 8,4 Гц), 4,40 (2H, дт, J=14,0, 4,8 Гц), 3,86 (1H, с), 3,71 (3H, с)

(4)

(2R,3R,4R)-4-фтор-5-(метоксиимино)-3-(2-нафтоилокси)-2-(((2,4,5-трихлорфенил)сульфонил)окси)пентил-2-нафтоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,61 (1H, с), 8,49 (1H, с), 8,09 (0,3H, с), 8,08 (0,7H, с), 8,03-7,83 (8H, м), 7,65-7,53 (4H, м), 7,47 (0,7H, т, J=6,8 Гц), 7,32 (0,3H, с), 6,89 (0,3H, дд, J=11,1, 4,5 Гц), 6,11 (0,7H, ддд, J=26,3, 5,7, 2,7 Гц), 5,92 (1H, дкв., J=22,9, 3,0 Гц), 5,57 (1H, дкв., J=16,0, 3,1 Гц), 5,48 (1H, дкв., J=20,2, 3,2 Гц), 4,84 (1H, ддд, J=12,6, 7,9, 3,0 Гц), 4,67 (1H, дд, J=12,9, 6,3 Гц), 3,94 (0,9H, с), 3,86 (2,1H, с)

(5)

(2S,3S,4R)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)-3-(2-нафтоилокси) пентил-2-нафтоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,67 (0,2H, с), 8,61 (0,8H, с), 8,57 (0,2H, с), 8,11 (0,8H, т, J=4,3 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,6, 1,7 Гц), 7,92-7,87 (7H, м), 7,61-7,54 (5H, м), 6,93 (0,2H, дд, J=11,2, 4,6 Гц), 6,04 (0,8H, дкв., J=21,1, 3,1 Гц), 5,92 (1H, дкв., J=16,8, 3,0 Гц), 5,61 (1H, дт, J=46,7, 6,2 Гц), 4,88-4,82 (1H, м), 4,78-4,66 (2H, м), 3,89 (2,4H, с), 3,86 (0,6H, с)

(6)

Смесь (2S,3S,4S)-2-бром-4-фтор-3-(2-нафтоилокси)-5-оксопентил-2-нафтоата и его водного аддукта получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(4).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,88 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,60 (2H, д, J=14,5 Гц), 8,02 (2H, тд, J=8,8, 1,8 Гц), 7,92-7,84 (5H, м), 7,59-7,51 (5H, м), 5,95 (1H, дт, J=21,4, 3,8 Гц), 5,56 (1H, д, J=4,0 Гц), 5,41 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,81-4,69 (2H, м)

(7)

((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-5-гидрокси-3-((2-нафтоил)окси)тиолан-2-ил)метил-2-нафтоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 1(5).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,58 (1H, д, J=20,8 Гц), 8,49 (1H, д, J=13,5 Гц), 8,05 (0,5H, дд, J=8,6, 1,7 Гц), 7,97 (1H, дт, J=8,3, 2,1 Гц), 7,90-7,82 (4H, м), 7,71 (2H, тд, J=13,8, 5,9 Гц), 7,60-7,46 (4H, м), 7,38 (0,5H, т, J=7,6 Гц), 6,23-6,14 (0,5H, м), 5,96-5,91 (0,5H, м), 5,67 (0,5H, д, J=10,6 Гц), 5,42 (0,5H, дт, J=32,3, 3,1 Гц), 5,32 (0,5H, т, J=6,4 Гц), 5,19 (0,5H, дд, J=7,3, 4,0 Гц), 4,75-4,67 (1H, м), 4,62 (1H, дд, J=14,5, 6,3 Гц), 4,34 (0,5H, дд, J=7,8, 4,1 Гц), 3,88 (0,5H, дд, J=13,4, 6,1 Гц), 3,05 (0,5H, с), 2,67 (0,5H, с)

(8)

((2R,3S,4S,5R)-5-ацетилокси-4-фтор-3-((2-нафтоил)окси)тиолан-2-ил)метил-2-нафтоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(8).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,60 (0,35H, с), 8,58 (0,35H, с), 8,53 (0,65H, с), 8,42 (0,65H, с), 8,03 (0,70H, д, J=8,6 Гц), 7,94 (1,30H, ддд, J=13,2, 8,6, 1,7 Гц), 7,87-7,47 (9,35H, м), 7,35 (0,65H, т, J=6,9 Гц), 6,19-6,08 (2H, м), 5,56-5,28 (1H, м), 4,75 (0,70H, дд, J=11,4, 7,1 Гц), 4,60 (1,30H, т, J=8,1 Гц), 4,24-4,21 (0,35H, м), 3,88 (0,65H, кв., J=6,8 Гц), 2,16 (1,05H, с), 2,16 (1,95H, с)

(9)

((2R,3S,4S,5R)-5-бром-4-фтор-3-((2-нафтоил)окси)тиолан-2-ил)метил-2-нафтоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 1(7).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,65 (2H, д, J=27,6 Гц), 8,11-7,80 (8H, м), 7,64-7,47 (4H, м), 5,96 (0,5H, шир.с), 5,91 (0,5H, шир.с), 5,82 (0,5H, шир.с), 5,78 (0,5H, шир.с), 5,74 (0,5H, шир.с), 5,66 (0,5H, шир.с), 4,76-4,62 (2H, м), 4,48-4,42 (1H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ:

-163,66 (1F, дд, J=48,0, 14,5 Гц)

(10)

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтор-3-((2-нафтоил)окси)тиолан-2-ил)метил-2-нафтоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 22(2).

m/z(ESI-положительный тип): 664,6 [M+H]+

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -195,71 (1F, ддд, J=49,6, 22,7, 9,0 Гц)

(11)

(2R,3S,4S,5R)-3-гидрокси-2-гидроксиметил-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан получали способом, аналогичным описанному в примере 1(8).

Пример 18

(1)

2,5 г (2R,3R,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метоксиоксолан-3-ола растворяли в 25 мл пиридина и затем к полученному раствору добавляли 7,2 г 4-фенилбензоилхлорида при охлаждении на льду. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат. Органический слой отделяли и его дважды промывали водой и затем один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем его высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь этилацетат/гексан = от 1/9 до 6/4) с получением 3,3 г ((2R,3R,4S)-3-(((1,1'-бифенил)-4-карбонил)окси)-4-фтор-5-метоксиоксолан-2-ил)метил-(1,1’-бифенил)-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,05 (4H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,76-7,72 (4H, м), 7,50-7,45 (6H, м), 5,48 (1H, дд, J=23,8, 5,0 Гц), 5,34 (1H, д, J=9,6 Гц), 5,24 (1H, д, J=28,7 Гц), 4,71-4,59 (3H, м), 3,40 (3H, с)

(2)

((2R,3R,4S)-3-(((1,1'-бифенил)-4-карбонил)окси)-4-фтор-5-метоксиоксолан-2-ил)метил-(1,1'-бифенил)-4-карбоксилат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(2).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,06 (4H, т, J=8,6 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,77-7,72 (4H, м), 7,52-7,45 (6H, м), 7,07 (1H, дд, J=4,0, 2,6 Гц), 5,54 (1H, дд, J=10,6, 4,3 Гц), 5,44 (1H, дд, J=23,4, 4,6 Гц), 5,15 (1H, д, J=49,9 Гц), 4,68-4,58 (3H, м)

(3)

(2R,3R,4R)-3-(((1,1'-бифенил)-4-карбонил)окси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентил-(1,1'-бифенил)-4-карбоксилат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,09-7,98 (4H, м), 7,88-7,68 (8H, м), 7,50-7,44 (6H, м), 7,12 (0,3H, дд, J=10,6, 4,6 Гц), 6,06 (1,7H, ддд, J=32,5, 14,2, 5,6 Гц), 5,54 (2H, тт, J=39,1, 7,7 Гц), 5,15 (0,3H, д, J=48,9 Гц), 4,69-4,57 (0,7H, м), 4,41-4,26 (2H, м), 3,88 (0,9H, с), 3,75 (2,1H, с)

(4)

(2R,3R,4R)-3-(((1,1'-бифенил)-4-карбонил)окси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорфенил)сульфонил)окси)пентил-(1,1'-бифенил)-4-карбоксилат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,14 (1H, с), 8,05 (2H, дд, J=19,7, 11,1 Гц), 7,97 (1H, с), 7,81 (8H, м), 7,50 (8H, м), 7,20 (0,5H, дд, J=11,2, 4,6 Гц), 6,09 (0,5H, дкв., J=48,2, 3,1 Гц), 5,86 (1H, дт, J=23,1, 3,8 Гц), 5,68 (2H, тт, J=29,9, 9,4 Гц), 4,70 (2H, дт, J=27,4, 9,7 Гц), 3,79 (3H, с)

(5)

(2S,3S,4R)-3-(((1,1'-бифенил)-4-карбонил)окси)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентил-(1,1'-бифенил)-4-карбоксилат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,10-8,01 (2H, м), 7,95 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,88-7,83 (3H, м), 7,80 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,68 (5H, м), 7,47 (6H, м), 6,01-5,93 (1H, м), 5,46 (1H, дт, J=47,4, 6,9 Гц), 5,05 (1H, т, J=45,2 Гц), 4,71 (3H, ддд, J=25,6, 14,5, 7,8 Гц), 3,86 (3H, с)

(6)

Смесь (2S,3S,4R)-3-(((1,1'-бифенил)-4-карбонил)окси)-2-бром-4-фтор-5-оксопентил-(1,1'-бифенил)-4-карбоксилата и его водного аддукта получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 1(4).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 9,69 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,06 (2H, м), 8,00 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,86 (2H, дд, J=8,6, 2,6 Гц), 7,77 (2H, дд, J=8,4, 4,1 Гц), 7,70 (3H, д, J=12,6 Гц), 7,53-7,43 (7H, м), 6,55 (1H, дд, J=20,1, 5,9 Гц), 6,06 (1H, ддд, J=22,1, 5,0, 3,3 Гц), 5,82 (1H, дкв., J=14,9, 4,0 Гц), 5,01-4,95 (1H, м), 4,77-4,67 (1H, м)

(7)

((2R,3S,4S)-3-(((1,1'-бифенил)-4-карбонил)окси)-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метил-(1,1'-бифенил)-4-карбоксилат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 1(5).

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,04 (2H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 7,87 (2H, т, J=8,4 Гц), 7,79 (2H, дд, J=8,6, 3,0 Гц), 7,71-7,67 (2H, м), 7,63-7,39 (10H, м), 6,84 (1H, дд, J=6,1, 1,8 Гц), 6,09 (0,5H, дт, J=14,2, 5,9 Гц), 5,76 (0,5H, дд, J=14,5, 6,9 Гц), 5,66 (0,5H, дт, J=14,4, 5,4 Гц), 5,39-5,30 (1H, м), 5,18 (0,5H, дт, J=17,2, 5,1 Гц), 4,48 (2H, ддд, J=29,3, 15,8, 9,3 Гц), 4,18 (0,5H, дд, J=12,9, 7,3 Гц), 3,83 (0,5H, дд, J=13,2, 7,3 Гц)

(8)

((2R,3S,4S)-3-(((1,1'-бифенил)-4-карбонил)окси)-5-ацетилокси-4-фтортиолан-2-ил)метил-(1,1'-бифенил)-4-карбоксилат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(8).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,11 (0,5H, д, J=8,6 Гц), 8,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,98 (1,5H, д, J=8,6 Гц), 7,67-7,38 (14H, м), 6,25 (0,25H, т, J=6,9 Гц), 6,14 (1,5H, тт, J=10,7, 3,7 Гц), 5,89 (0,25H, тд, J=8,5, 4,2 Гц), 5,42 (0,25H, ддд, J=48,0, 4,0, 2,6 Гц), 5,33 (0,75H, ддд, J=50,7, 9,1, 4,5 Гц), 4,69 (1H, дд, J=11,4, 6,8 Гц), 4,54 (1H, дд, J=10,9, 6,6 Гц), 4,15 (0,25H, ддд, J=13,2, 6,8, 2,1 Гц), 3,79 (0,75H, кв., J=6,8 Гц), 2,17 (2,25H, д, J=2,3 Гц), 2,14 (0,75H, с)

(9)

((2R,3S,4S,5R)-3-(((1,1'-бифенил)-4-карбонил)окси)-5-бром-4-фтортиолан-2-ил)метил-(1,1'-бифенил)-4-карбоксилат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(7).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,14 (2H, дд, J=21,0, 8,4 Гц), 7,69-7,37 (16H, м), 5,89-5,70 (0,5H, м), 5,84-5,82 (0,5H, м), 5,78-5,77 (0,5H, м), 5,75 (0,5H, шир.с), 5,71 (0,5H, шир.с), 5,62-5,61 (0,5H, м), 4,70-4,56 (2H, м), 4,40-4,34 (1H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -163,62 (1F, дд, J=48,9, 14,3 Гц)

(10)

С использованием раствора в метиленхлориде ((2R,3S,4S,5R)-3-(((1,1'-бифенил)-4-карбонил)окси)-5-бром-4-фтортиолан-2-ил)метил-(1,1'-бифенил)-4-карбоксилата получали ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтор-3-(((1,1'-бифенил)-4-карбонил)окси)тиолан-2-ил)метил-(1,1'-бифенил)-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 22(2).

m/z(ESI-положительный тип): 612,6 [M+H]+

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -195,70 (1F, ддд, J=49,6, 22,7, 9,0 Гц)

(11)

(2R,3S,4S,5R)-3-гидрокси-2-гидроксиметил-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан получали способом, аналогичным описанному в примере 1(8).

Пример 19

(1)

((2R,3R,4S)-3-(2,2-диметилпропионилокси)-4-фтор-5-метоксиоксолан-2-ил)метилтриметилацетат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(1), за исключением того, что время реакции составляло 2 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 5,11-5,04 (2H, м), 4,80 (1H, д, J=47,6 Гц), 4,42 (1H, дд, J=12,0, 3,6 Гц), 4,27 (1H, дд, J=12,0, 4,4 Гц), 4,17 (1H, м), 3,39 (3H, с), 1,21 (18H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -190,55 (1F, ддд, J=49,5, 23,0, 10,5 Гц)

(2)

((2R,3R,4S)-3-(2,2-диметилпропионилокси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилтриметилацетат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 10(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 5,57 (1H, дд, J=10,4, 4,0 Гц), 5,11 (1H, дд, J=22,0, 3,6 Гц), 4,92 (1H, д, J=49,6 Гц), 4,42-4,35 (2H, м), 4,27-4,23 (1H, м), 2,96 (1H, дд, J=11,8, 3,2 Гц), 1,21 (9H, с), 1,20 (9H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -190,09 (1F, ддд, J=49,8, 22,6, 11,2, Гц)

(3)

(2R,3R,4R)-3-(2,2-диметилпропионилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентилтриметилацетат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,29 (0,73H, дд, J=8,1, 6,4 Гц), 6,75 (0,27H, дд, J=11,3, 4,6 Гц), 5,91 (0,27H, ддд, J=46,5, 4,6, 1,8 Гц), 5,43 (0,73H, ддд, J=45,3, 6,4, 2,3 Гц), 5,38 (0,27H, ддд, J=28,6, 8,7, 1,8 Гц), 4,74 (0,73H, ддд, J=25,7, 8,8, 2,4 Гц), 4,27-3,91 (3H, м), 3,91 (0,80H, с), 3,88 (2,20H, с), 2,78 (0,73H, д, J=6,4 Гц), 2,73 (0,27H, д, J=6,4 Гц), 1,23 (9H, с), 1,22 (9H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -201,5 (0,7F, ддд, J=43,5, 23,8, 6,2 Гц), -208,1 (0,3F, ддд, J=46,5, 28,7, 11,6 Гц)

(4)

(2R,3R,4R)-3-(2,2-диметилпропионилокси)-2-фтор-1-(метоксиимино)-4-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентантриметилацетат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,16 (1H, с), 7,69 (1H, с), 7,22 (0,67H, дд, J=7,8, 6,4 Гц), 6,64 (0,33H, дд, J=11,3, 4,4 Гц), 5,73-5,67 (0,33H, м), 5,63-5,60 (0,33H, м), 5,36 (0,67H, ддд, J=51,9, 6,4, 3,6), 5,38-5,35 (0,34H, м), 5,19-5,53 (1H, м), 5,13-5,09 (0,33H, м), 4,44-4,40 (1H, м), 4,21-4,16 (1H, м), 3,90 (2,01H, с), 3,89 (0,99H, с), 1,19 (9H, с), 1,17 (9H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -199,40 (0,71F, ддд, J=48,0, 26,2, 8,0 Гц), -206,33 (0,29F, ддд, J=49,9, 30,1, 12,4 Гц)

(5)

(2S,3S,4R)-2-бром-3-(2,2-диметилпропионилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)пентилтриметилацетат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,38 (0,83H, дд, J=6,5, 6,5 Гц), 6,75 (0,17H, дд, J=11,2, 4,7), 5,85 (0,17H, ддд, J=47,4, 4,7, 3,0), 5,64 (0,17H, м), 5,37-5,47 (2,25H, м), 5,23 (0,41H, м), 4,57-4,18 (2H, м), 3,91 (2,49H, с), 3,89 (0,51H, с), 1,27 (9H, с), 1,23 (9H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -194,50 (0,84F, ддд, J=46,6, 16,6, 6,6 Гц), -203,81 (0,16F, ддд, J=47,3, 25,7, 11,2 Гц)

(6)

Смесь (2S,3S,4S)-2-бром-3-(2,2-диметилпропионилокси)-4-фтор-5-оксипентилтриметилацетата и его водного продукта получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(4), за исключением того, что реакцию проводили при 60°С в течение 8 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,72 (1H, д, J=6,6 Гц), 5,58-4,56 (5H, м), 1,27-1,23 (18H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -210,77 (1F, ддд, J=46,8, 20,9, 6,5 Гц)

(7)

((2R,3S,4S)-3-(2,2-диметилпропионилокси)-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метилтриметилацетат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(5).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 5,62-5,44 (1,5H, м), 5,41 (0,5H, м), 5,16 (0,25H, м), 5,06-5,03 (0,5H, м), 4,94-4,90 (0,25H, м), 4,38-4,28 (1H, м), 4,16-4,10 (1H, м), 3,85 (0,5H, дд, J=7,4, 7,4), 3,42 (0,5H, дд, J=13,1, 5,7), 2,97 (0,5H, шир.с), 2,46 (0,5H, шир.с), 1,23-1,21 (18H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -184,20 (0,54F, ддд, J=47,1, 11,1, 11,1 Гц), -193,48 (0,46F, ддд, J=51,8, 10,9, 5,4 Гц)

(8)

14 мг уксусного ангидрида добавляли к раствору 40 мг ((2R,3S,4S)-3-(2,2-диметилпропионилокси)-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метилтриметилацетата, 0,3 мг диметиламинопиридина и 19 мг 2-пиколина в 1,0 мл тетрагидрофурана при температуре 10°С или ниже, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 44 мг ((2R,3S,4S)-5-ацетилокси-3-(2,2-диметилпропионилокси)-4-фтортиолан-2-ил)метилтриметилацетата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 6,14 (0,41H, дд, J=13,8, 2,1 Гц), 6,10 (0,59H, д, J=4,5), 5,64 (0,59H, ддд, J=16,5, 9,0, 7,7), 5,43 (0,41H, ддд, J=12,2, 3,4, 3,4), 5,18 (0,41H, ддд, J=47,4, 3,4, 2,1), 5,10 (0,59H, ддд, J=50,8, 9,0, 4,5), 4,36 (0,59H, дд, J=11,5, 4,7), 4,23 (0,41H, дд, J=11,2, 7,4), 4,12-4,07 (1H, м), 3,78 (0,41H, м), 3,42 (0,59H, ддд, J=7,7, 4,7, 4,7), 2,16 (1,77H, с), 2,10 (1,23H, с), 1,25 (5,31H, с), 1,23 (3,69H, с), 1,21 (5,31H, с), 1,20 (3,96H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -187,09 (0,44F, ддд, J=50,5, 13,9, 13,9 Гц), -192,57 (0,56F, дд, J=50,9, 11,8 Гц)

Пример 20

(1)

((2R,3R,4S)-3-((3,5-диметилфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-метоксиоксолан-2-ил)метил-3,5-диметилбензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(1), за исключением того, что время реакции составляло 1 часа.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,67-7,64 (4H, м), 7,22-7,17 (2H, м), 5,46 (1H, дд, J=23,8, 4,8 Гц), 5,22-5,03 (2H, м), 4,70 (1H, дд, J=12,0, 4,0 Гц), 4,62 (1H, дд, J=12,0, 4,8 Гц), 4,52-4,49 (1H, м), 3,46 (3H, с), 2,36 (6H, с), 2,32 (6H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -190,21 (1F, ддд, J=49,1, 23,1, 10,7 Гц)

(2)

((2R,3R,4S)-3-((3,5-диметилфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метил-3,5-диметилбензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 10(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,68 (2H, с), 7,65 (2H, с), 7,22 (1H, с), 7,17 (1H, с), 5,69 (1H, дд, J=10,4, 3,8 Гц), 5,46 (1H, дд, J=21,8, 3,8 Гц), 5,16 (1H, д, J=49,2 Гц), 4,71-4,69 (3H, м), 2,36 (6H, с), 2,32 (6H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -190,45 (1F, дддд, J=49,3, 22,3, 10,9, 2,4 Гц)

(3)

(2R,3R,4R)-3-((3,5-диметилфенил)карбонилокси)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентил-3,5-диметилбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,67 (2H, с), 7,62 (2H, с), 7,40 (0,80H, дд, J=6,8, 6,8 Гц), 7,23 (1H, с), 7,20 (1H, с), 6,84 (0,20H, дд, J=11,1, 4,6 Гц), 6,06 (0,20H, ддд, J=46,4, 4,6, 2,0 Гц), 5,70 (0,20H, ддд, J=28,5, 8,2, 1,9 Гц), 5,57 (0,80H, ддд, J=45,2, 6,8, 2,4 Гц), 5,43 (0,80H, ддд, J=26,0, 8,4, 2,4 Гц), 4,60-4,51 (1H, м), 4,48-4,34 (2H, м), 3,92 (0,60H, с), 3,84 (2,40H, с), 3,03 (0,80H, д, J=6,2 Гц), 2,98 (0,20H, д, J=13,7 Гц), 2,36 (6H, с), 2,35 (6H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -200,07 (0,86F, ддд, J=45,3, 26,0, 7,0 Гц), -207,47 (0,14F, ддд, J=46,3, 28,4, 4,6 Гц)

(4)

(2R,3R,4R)-1-((3,5-диметилфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-3-ил-3,5-диметилбензоат получали в виде белого твердого вещества способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,05 (1H, с), 7,65 (2H, с), 7,51 (2H, с), 7,41 (1H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 7,37 (1H, с), 7,23 (1H, с), 7,20 (1H, с), 5,78 (1H, ддд, J=23,2, 6,1, 3,0 Гц), 5,52-5,50 (0,50H, м), 5,44-5,38 (1,50H, м), 4,67 (1H, дд, J=12,8, 2,9 Гц), 4,53 (1H, дд, J=12,9, 6,2 Гц), 3,87 (3H, с), 2,36 (12H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -196,79 (1F, ддд, J=45,7, 23,3, 6,7 Гц)

(5)

(2S,3S,4R)-2-бром-3-((3,5-диметилфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-(метоксиимино)пентил-3,5-диметилбензоат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,72 (2H, с), 7,65 (2H, с), 7,48 (1H, дд, J=6,4, 6,4 Гц), 7,23 (1H, с), 7,20 (1H, с), 5,80-5,75 (1H, м), 5,53 (1H, ддд, J=46,8, 6,4, 6,2 Гц), 4,76-4,69 (1H, м), 4,63-4,56 (2H, м), 3,89 (3H, с), 2,40 (6H, с), 2,35 (6H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -193,60 (1F, ддд, J=46,7, 17,3, 6,2 Гц)

(6)

Смесь (2S,3S,4S)-2-бром-3-((3,5-диметилфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-оксопентил-3,5-диметилбензоата и его водного аддукта получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(4), за исключением того, что реакцию проводили при 60°С в течение 11 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,82 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,65 (2H, с), 7,29 (2H, с), 7,23 (1H, с), 7,20 (1H, с), 5,82 (1H, ддд, J=21,7, 3,5, 3,5 Гц), 5,41 (1H, дд, J=46,9, 3,5, Гц), 4,61-4,19 (3H, м), 2,37-2,34 (12H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -210,09 (1F, ддд, J=46,8, 21,9, 6,7 Гц)

(7)

((2R,3S,4S)-3-((3,5-диметилфенил)карбонилокси)-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метил-3,5-диметилбензоат получали в виде желтого маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(5).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,65 (1H, с), 7,61 (1H, с), 7,59 (1H, с), 7,57 (1H, с), 7,21 (0,50H, с), 7,19 (0,50H, с), 7,17 (0,50H, с), 7,12 (0,50H, с), 6,07-6,00 (0,50H, м), 5,80 (0,50H, ддд, J=12,4, 2,5, 2,5 Гц), 5,61 (0,50H, ддд, J=9,3, 9,3, 6,1 Гц), 5,48-5,46 (0,50H, м), 5,37-5,36 (0,25H, м), 5,26-5,23 (0,50H, м), 5,14-5,11 (0,25H, м), 4,65-4,56 (1,25H, м), 4,48-4,46 (0,75H, м), 4,22-4,16 (0,50H, м), 3,77-3,72 (0,50H, м), 2,34-2,33 (6H, м), 2,32 (3H, с), 2,25 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -183,72 (0,50F, ддд, J=47,7, 12,0, 12,0 Гц), -192,40 (0,50F, ддд, J=51,2, 11,3, 3,7 Гц)

(8)

((2R,3S,4S)-5-ацетилокси-3-((3,5-диметилфенил)карбонилокси)-4-фтортиолан-2-ил)метил-3,5-диметилбензоат получали в виде желтого маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 19(8).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,64-7,61 (2,9H, м), 7,53 (1,1H, с), 7,45 (0,45H, с), 7,19 (0,55H, с), 7,16 (0,45H, с), 7,08 (0,55H, с), 6,23 (0,45H, дд, J=13,8, 2,3 Гц), 6,16 (0,55H, д, J=4,5 Гц), 6,05 (0,55H, ддд, J=16,2, 9,0, 7,3 Гц), 5,82 (0,45H, ддд, J=12,4, 4,0, 3,8 Гц), 5,38 (0,45H, ддд, J=47,7, 3,8, 2,3 Гц), 5,29 (0,55H, ддд, J=50,7, 9,0, 4,5 Гц), 4,66-4,62 (1H, м), 4,54-4,41 (1,55H, м), 4,13-4,07 (0,45H, м), 2,34-2,31 (9H, м), 2,23 (3H, м), 2,17-2,13 (3H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -187,11 (0,5F, ддд, J=48,1, 13,2, 13,2 Гц), -191,86 (0,5F, дд, J=53,8, 12,3 Гц)

Пример 21

(1)

((2R,3R,4S)-4-фтор-5-метокси-3-(метоксикарбонилокси)оксолан-2-ил)метилметилформиат получали в виде белого твердого вещества продукта способом, аналогичным описанному в примере 10(1), за исключением того, что время реакции составляло 5 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 5,11 (1H, д, J=10,0 Гц), 5,03-4,91 (2H, м), 4,50 (1H, дд, J=11,6, 7,2 Гц), 4,33 (1H, дд, J=11,6, 5,2 Гц), 4,31-4,29 (1H, м), 3,83 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,41 (3H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -191,20 (1F, ддд, J=49,1, 22,2, 10,5 Гц)

(2)

((2R,3R,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-(метоксикарбонилокси)оксолан-2-ил)метилметилформиат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 10(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 5,59 (0,84H, дд, J=10,0, 3,6 Гц), 5,47-5,42 (0,16H, м), 5,20 (0,16H, ддд, J=17,2, 4,0, 4,0 Гц), 5,02 (0,84H, д, J=48,8 Гц), 5,05-4,98 (16H, м), 4,31-4,15 (2H, м), 4,36-4,32 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,50 (1H, шир.с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -191,10 (0,88F, ддд, J=48,9, 21,1, 10,2 Гц), -206,53 (0,12F, ддд, J=51,2, 16,9, 6,0 Гц)

(3)

(2R,3R,4R)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)-3-(метоксикарбонилокси)пентилметилформиат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,42 (0,78H, дд, J=6,8, 6,8 Гц), 6,85 (0,22H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 5,91 (0,22H, ддд, J=46,4, 4,8, 2,0 Гц), 5,41 (0,78H, ддд, J=45,2, 6,8, 2,8 Гц), 5,25-5,15 (0,22H, м), 5,00 (0,78H, ддд, J=24,2, 8,2, 2,8 Гц), 4,52-4,19 (3H, м), 3,89 (3H, с), 3,83 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,08 (1H, шир.с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -199,93 (0,75F, ддд, J=45,2, 24,3, 4,9 Гц), -207,93 (0,25F, ддд, J=46,3, 27,1, 10,5 Гц)

(4)

(2R,3R,4R)-2-фтор-1-(метоксиимино)-5-(метоксикарбонилокси)-4-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-3-илметилформиат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(1).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,13-8,08 (1H, м), 7,70-7,68 (1H, м), 7,39-7,30 (0,87H, м), 6,83-6,75 (0,13H, м), 5,80-5,66 (0,24H, м), 5,54-5,45 (0,13H, м), 5,36-5,27 (0,76H, м), 5,19-5,15 (0,50H, м), 5,12-5,01 (1,37H, м), 4,54-4,42 (1,13H, м), 4,34-4,26 (0,87H, м), 3,93-3,73 (9H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -196,34 (0,74F, ддд, J=45,3, 20,9, 6,4 Гц), -205,27 (0,26F, ддд, J=46,7, 25,2, 11,1 Гц)

(5)

(2S,3S,4R)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)-3-(метоксикарбонилокси)пентилметилформиат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 7(2).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,48-7,41 (0,80H, м), 6,96-6,83 (0,20H, м), 5,95 (0,12H, ддд, J=47,0, 4,8, 3,4 Гц), 5,45-5,09 (1,88H, м), 4,56-4,31 (3H, м), 3,94-3,80 (9H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: 193,89 (0,71F, ддд, J=46,1, 16,6, 6,0 Гц), 203,12 (0,29F, ддд, J=47,1, 24,5, 10,9 Гц)

(6)

Смесь (2S,3S,4S)-2-бром-4-фтор-3-(метоксикарбонилокси)-5-оксипентилметилформиата и его водного аддукта получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(4), за исключением того, что реакцию проводили при 60°С в течение 9 часов.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,78 (1H, м), 5,48-5,18 (2H, м), 4,57-4,34 (3H, м), 3,84-3,80 (6H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -210,73 (1F, ддд, J=47,3, 21,8, 6,2 Гц)

(7)

((2R,3S,4S)-4-фтор-5-гидрокси-3-(метоксикарбонилокси)тиолан-2-ил)метилметилформиата получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 1(5).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 5,57-5,46 (1H, м), 5,38-5,35 (0,80H, м), 5,25-5,23 (0,20H, м), 5,12-5,09 (0,70H, м), 4,99-4,97 (0,30H, м), 4,71-4,31 (1,30H, м), 4,23-4,19 (0,70H, м), 3,84 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,77-3,73 (1H, м)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -185,10 (0,43F, д, J=46,7 Гц), -192,12 (0,57F, дд, J=51,5, 12,0 Гц)

(8)

((2R,3S,4S)-5-ацетилокси-4-фтор-3-(метоксикарбонилокси)тиолан-2-ил)метилметилформиат получали в виде бесцветного маслянистого продукта способом, аналогичным описанному в примере 19(8).

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 6,12-6,06 (1H, м), 5,51 (0,60H, ддд, J=15,6, 8,8, 6,8 Гц), 5,38-5,31 (0,60H, м), 5,23-5,19 (0,50H, м), 5,10-5,07 (0,30H, м), 4,45 (0,60H, дд, J=11,2, 5,6 Гц), 4,32-4,20 (1,40, м), 3,95-3,84 (3,40H, м), 3,80-3,79 (3H, м), 3,54-3,51 (0,60H, м), 2,17 (1,80H, с), 2,12 (1,20H, с)

19F-ЯМР(CDCl3)δ: -187,31 (0,37F, ддд, J=47,8, 14,1, 14,1 Гц), -191,72 (0,63F, дд, J=50,5, 11,3 Гц)

Пример 22

(1)

94 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли к раствору 100 г ((2R,3S,4S)-5-ацетилокси-3-(бензоилокси)-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата в 600 мл метиленхлорида при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. После этого к реакционной смеси добавляли 500 мл воды и затем полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем органический слой отделяли и затем промывали 600 мл 7% водного раствора бикарбоната натрия с получением 620 мл раствора в метиленхлориде ((2R,3S,4S)-3-(бензоилокси)-5-бром-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата.

(2)

В атмосфере газообразного азота 193 г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана добавляли к суспензии 66,4 г цитозина и 316 мг сульфата аммония в 200 мл толуола и затем полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником, пока реакционная смесь не превращалась в гомогенный раствор. Затем 620 мл раствора в метиленхлориде ((2R,3S,4S)-3-(бензоилокси)-5-бром-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата, полученного на стадии (1), как описано выше, добавляли по каплям к реакционной смеси при 70°С, и затем полученную смесь перемешивали при 70° в течение 12 часов, отгоняя метиленхлорид. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли 146 мг 4-диметиламиинопиридина. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям 122 г уксусного ангидрида при 60°С, и затем полученную смесь перемешивали при 60°С или выше в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли 2000 мл метиленхлорида и 600 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л. Органический слой отделяли и затем метиленхлорид отгоняли на наружной бане при 45°С. Затем к полученному остатку добавляли 1500 мл пропилацетата, и затем полученную смесь нагревали до 80°С. Затем смесь перемешивали до окончания отгонки компонентов дистиллята. Затем реакционную смесь охлаждали до 10°С и затем твердое вещество собирали фильтрованием с получением 78,0 г ((2R,3S,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата.

(3)

60 мг 28% раствора метилята натрия/метанола добавляли к суспензии 800 мг ((2R,3S,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата в 10 мл метанола при 22°С и затем полученную смесь перемешивали в течение 5 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 5°С, и к смеси добавляли 140 мкл метансульфоновой кислоты и 2,4 мл воды, таким образом, что твердое вещество растворялось. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляли 12,6 мл ацетона. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 90 минут и затем при 5°С в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением 478 мг (2R,3S,4S,5R)-3-гидрокси-2-гидроксиметил-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиоланметансульфоната в виде белого твердого вещества.

Пример 23

(1)

9,4 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли к раствору 10 г (2R,3S,4S)-5-ацетилокси-3-(бензоилокси)-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата в 60 мл метиленхлорида при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. После этого к реакционной смеси добавляли 70 мл воды и затем полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем органический слой отделяли и затем промывали 70 мл 7% водного раствора бикарбоната натрия с получением 58 мл раствора в метиленхлориде ((2R,3S,4S)-3-(бензоилокси)-5-бром-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата.

(2)

В атмосфере газообразного азота 19,3 г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана добавляли к суспензии 6,6 г цитозина и 32 мг сульфата аммония в 20 мл толуола, и затем полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником, пока реакционная смесь не превращалась в гомогенный раствор. Затем 58 мл раствора в метиленхлориде ((2R,3S,4S)-3-(бензоилокси)-5-бром-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата, полученного на стадии (1), как описано выше, добавляли по каплям к реакционной смеси при 70°С и затем полученную смесь перемешивали при 70° в течение 10 часов, отгоняя метиленхлорид. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли 15 мг 4-диметиламинопиридина. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям 20 мл изомасляного ангидрида при 60°С и затем полученную смесь перемешивали при 70°-80°С в течение 1 часа. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли 30 мл метиленхлорида и 30 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л. Органический слой отделяли, к нему добавляли 6 мл триэтиламина, и метиленхлорид отгоняли. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и затем твердое вещество собирали фильтрованием с получением 5,7 г ((2R,3S,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(4-(2-метилпропанамидо)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоата.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 1,07 (дд, J=6,8, 1,2 Гц, 6H), 2,71 (гепт., J=6,8 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=12,0, 7,0 Гц, 1H), 4,65 (дд, J=9,9, 6,5 Гц, 1H), 4,74 (дд, 11,3, 7,5 Гц, 1H), 5,71 (ддд, J=49,4, 5,4, 5,4 Гц, 1H), 5,99 (ддд, J=11,1, 5,4, 5,4 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 2H), 7,57 (дд, J=7,7, 7,7 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=7,4, 7,4 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=1,3, 8,4 Гц, 2H), 8,01 (дд, J=1,3, 8,4 Гц, 2H), 8,45 (д, J=7,4 Гц, 1H), 10,98 (шир.с, 1H)

Пример 24

((2R,3S,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(4-(пропанамидо)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоат получали способом, аналогичным описанному в примере 23.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 1,04 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,43 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 4,07 (дд, J=11,9, 6,7 Гц, 1H), 4,65 (дд, J=10,5, 6,8 Гц, 1H), 4,74 (дд, 11,3, 7,4 Гц, 1H), 5,72 (ддд, J=49,3, 5,5, 5,5 Гц, 1H), 5,99 (ддд, J=11,1, 5,4, 5,4 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=13,1, 5,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 2H), 7,57 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=7,4, 7,4 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,2 Гц, 2H), 8,01 (д, J=7,3 Гц, 2H), 8,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,96 (шир.с, 1H)

Пример 25

((2R,3S,4S,5R)-3-(бензоилокси)-5-(4-(бутанамидо)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтортиолан-2-ил)метилбензоат получали способом, аналогичным описанному в примере 23.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,58 (кв.т, J=7,4, 7,4 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,3 Гц, 2H), 4,08 (дд, J=11,9, 7,0 Гц, 1H), 4,65 (дд, J=10,1, 6,7 Гц, 1H), 4,74 (дд, 11,4, 7,4 Гц, 1H), 5,72 (ддд, J=49,3, 5,5, 5,5 Гц, 1H), 5,99 (ддд, J=11,2, 5,5, 5,5 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=13,2, 5,5 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 2H), 7,57 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=7,4, 7,4 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=1,3, 8,3 Гц, 2H), 8,01 (дд, J=1,3, 8,4 Гц, 2H), 8,48 (д, J=7,7 Гц, 1H), 10,97 (шир.с, 1H)

Пример 26

(1)

438 мг 60% гидрида натрия добавляли к раствору 727 мг 2-дезокси-2-фтор-1-О-метил-D-арабинофуранозида в 15 мл N,N-диметилформамида при охлаждении на льду и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,20 мл бензилбромида и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 75/25) с получением 1,35 г 2-дезокси-2-фтор-1-О-метил-3,5-бис-О-бензил-D-арабинофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что аномерное отношение составляло 1:1.

Время удерживания (мин): 1,80.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,38-7,25 (10H, м), 5,11 (0,5H, дд, J=6,3, 4,3 Гц), 4,96-4,92 (1,5H, м), 4,64 (2H, ABq, J=21,9, 11,2 Гц), 4,57 (2H, с), 4,28-4,11 (2H, м), 3,62-3,50 (2H, м), 3,40 (3H, с)

(2)

1,26 мл трифторуксусной кислоты и 0,14 мл воды добавляли к 1,35 г 2-дезокси-2-фтор-1-О-метил-3,5-бис-О-бензил-D-арабинофуранозида и полученную смесь перемешивали при температуре 55°-60°С в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали один раз водой и затем два раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 65/35) с получением 954 мг 2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-бензил-D-арабинофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что аномерное отношение составляло 8:2.

Время удерживания (мин): 1,54.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,40-7,25 (10H, м), 5,48 (0,8H, дд, J=9,9, 6,6 Гц), 5,30 (0,2H, дкв., J=10,4, 2,1 Гц), 4,96 (0,2H, дт, J=52,8, 4,6 Гц), 4,95 (0,8H, дд, J=50,1, 1,3 Гц), 4,69 (0,4H, дд, J=11,2, 2,6 Гц), 4,62 (1H, д, 5,3 Гц), 4,60 (0,6H, дд, J=3,3, 11,2 Гц), 4,55 (2H, с), 4,52-4,43 (1H, м), 4,38-4,27 (0,2H, м), 4,07-3,97 (0,8H, м), 3,64-3,44 (2H, м), 2,99 (1H, м)

(3)

325 мг хлорида О-метилгидроксиламмония и 0,415 мл триэтиламина добавляли к раствору 954 мг 2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-бензил-D-арабинофуранозида в 10 мл метанола и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 70/30) с получением 1,09 г (2R,3R,4R)-2-фтор-4-гидрокси-3,5-бис(бензилокси)пентанала О-метилоксима в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 63:37.

Время удерживания (мин): 1,66.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,51 (0,63H, т, J=6,9 Гц), 7,40-7,20 (10H, м), 7,01 (0,37H, дд, J=11,9, 4,6 Гц), 5,82 (0,37H, ддд, J=46,9, 4,6, 1,3 Гц), 5,31 (0,63H, ддд, J=46,1, 6,6, 3,3 Гц), 4,72-4,42 (4H, м), 3,97 (1H, шир.с), 3,91-3,56 (1H, м), 3,90 (1,11H, с, ), 3,87 (1,89H, с), 3,71-3,64 (2H, м), 2,47 (1H, шир.с)

(4)

1,26 г 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида и 0,430 мл 1-метилимидазола добавляли к раствору 1,09 г (2R,3R,4R)-2-фтор-4-гидрокси-3,5-бис(бензилокси)пентанала О-метилоксима в 10,4 мл ацетонитрила при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Твердое вещество собирали фильтрованием, и затем органический слой отделяли. Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением 1,50 г (2R,3R,4R)-2-фтор-3,5-бис(бензилокси)-4-(2,4,5-трихлорфенокси)пентанала О-метилоксима в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 68:32.

Время удерживания (мин): 2,22.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,09 (0,32H, с), 8,09 (0,68H, с), 7,43 (1H, с), 7,40 (0,68H, т, J=7,7 Гц), 7,37-7,15 (10H, м), 6,88 (0,32H, дд, J=11,2, 4,6 Гц), 5,61 (0,32H, ддд, J=47,6, 4,6, 2,4 Гц), 5,14 (0,68H, ддд, J=46,4, 6,6, 4,0 Гц), 4,88-4,75 (1H, м), 4,72-4,54 (2H, м), 4,45-4,25 (2,32H, м), 4,20-4,07 (0,68H, ддд, J=22,5, 5,3, 4,0 Гц), 3,88 (3H, с), 3,86-3,75 (2H, м)

(5)

430 мг бромида лития добавляли к раствору 1,50 г (2R,3R,4R)-2-фтор-3,5-бис(бензилокси)-4-(2,4,5-трихлорфенокси)пентанала О-метилоксима в 6 мл тетрагидрофурана и 5,4 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 75/25) с получением 662 мг (2S,3S,4S)-4-бром-2-фтор-3,5-бис(бензилокси)пентанала О-метилоксима в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 86:14.

Время удерживания (мин): 2,00.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,42 (0,86H, т, J=6,9 Гц), 7,33 (10H, м), 6,90 (0,14H, дд, J=11,2, 5,3 Гц), 5,81 (0,14H, дкв., J=47,6, 2,6 Гц), 5,32 (0,86H, дт, J=46,9, 6,6 Гц), 4,75 (1,72H, ABq, 40,3, 11,2 Гц), 4,68 (0,28H, ABq, 19,8, 8,6 Гц), 4,55 (0,28H, ABq, 12,6, 10,6 Гц), 4,48 (1,72H, с), 4,33-4,21 (0,14H, м), 4,19-4,10 (1H, м), 4,09-3,98 (0,86H, м), 3,91 (2,58H, с), 3,90 (0,42H, м), 3,93-3,83 (1H, м), 3,83-3,76 (0,14H, м), 3,71 (0,86H, м)

(6)

3,3 мл 50% глиоксиловой кислоты добавляли к раствору 662 мг (2S,3S,4S)-4-бром-2-фтор-3,5-бис(бензилокси)пентанала О-метилоксима в 6,6 мл тетрагидрофурана и затем полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 4,83 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 655 мг бесцветного маслянистого (2S,3S,4S)-4-бром-2-фтор-3,5-бис(бензилокси)пентанала и его водного продукта.

Время удерживания (мин): 1,54.

(7)

289 мг моногидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору 655 мг (2S,3S,4S)-4-бром-2-фтор-3,5-бис(бензилокси)пентанала и его водного аддукта в 6 мл 1-метилпирролидона при охлаждении на льду и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1,25 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением раствора в 1-метилпирролидоне 2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-бензил-4-тио-D-арабинофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что аномерное отношение составляло 57:43.

Время удерживания (мин): 1,66; 1,68.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,39-7,21 (10H, м), 6,14 (0,57H, д, J=5,9 Гц), 5,77 (0,43H, д, J=7,9 Гц), 5,51-5,40 (0,43H, м), 5,29-5,23 (0,57H, м), 5,08 (0,43H, ддд, J=50,2, 4,6, 3,3 Гц), 4,96 (0,57H, ддд, J=52,2, 7,9, 4,0 Гц), 4,77-4,57 (2H, м), 4,54 (1,14H, с), 4,50 (0,86, с), 4,42-4,31 (0,57H, м), 4,17-1,06 (0,43H, м), 3,88-3,51 (2H, м), 3,19-3,15 (1H, м), 3,08 (2H, т, J=5,0 Гц), 2,99 (1H, т, J=6,6 Гц)

(8)

5,4 мл тетрагидрофурана, 0,293 мл уксусного ангидрида, 0,541 мл триэтиламина и кусочек 4-диметиламинопиридина добавляли к раствору в 1-метилпирролидоне 2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-(бензилокси)-4-тио-D-арабинофуранозида, полученного в примере 26(7), и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,25 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 95/5 до 60/40) с получением 394 мг 1-ацетил-2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-бензил-4-тио-D-арабинофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 55:45.

Время удерживания (мин): 1,89.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,39-7,22 (10H, м), 6,05 (0,55H, т, J=4,5 Гц), 6,02 (0,45H, дд, J=10,6, 3,3 Гц), 5,20 (0,45H, ддд, J=50,1, 5,3, 3,3 Гц), 5,14 (0,55H, ддд, J=51,0, 8,6, 4,6 Гц), 4,80-4,46 (4H, м), 4,36-4,23 (0,55H, м), 4,21-4,09 (0,45H, м), 3,81-3,37 (3H, м), 2,11 (1,65H, с), 2,06 (1,35H, с)

(9)

0,119 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты-уксусной кислоты добавляли к раствору 116,2 мг 1-ацетил-2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-бензил-4-тио-D-арабинофуранозида в 2,3 мл дихлорметана и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого к реакционной смеси добавляли воду. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением раствора в дихлорметане 1-бром-2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-бензил-4-тио-D-арабинофуранозида.

0,521 мл N,O-бистриметилсилилацетамида добавляли к 83 мг цитозина при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 1,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли раствор в дихлорметане 1-бром-2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-бензил-4-тио-D-арабинофуранозида и затем растворитель выпаривали. После этого полученный остаток дополнительно перемешивали при 80°С в течение 2,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и соляную кислоту с концентрацией 2 моль/л. Органический слой отделяли и его промывали водой и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/метанол) с получением 61,3 мг 1-(3,5-бис-О-бензил-2-дезокси-2-фтор-4-тио-D-арабинофуранозил)цитозина в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 31:69.

Время удерживания (мин): 1,30.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,99 (0,69H, дд, J=7,6, 1,7 Гц), 7,83 (0,31H, д, J=7,3 Гц), 7,40-7,24 (10H, м), 7,21-7,16 (1H, м), 6,68 (0,69H, дд, J=18,5, 4,6 Гц), 6,34 (0,31H, дд, J=15,9, 2,0 Гц), 6,20-5,80 (1H, шир.с), 5,69 (0,31H, д, J=7,3 Гц), 5,60 (0,69H, д, J=7,3 Гц), 5,15 (0,31H, дт, J=47,4, 2,5 Гц), 5,11 (0,69H, дт, J=51,0, 4,5 Гц), 4,61 (1,38H, ABq, J=12,6, 11,7), 4,52 (1,24H, шир.с), 4,48 (1,38H, ABq, 12,9, 4,8 Гц), 4,26 (1H, м), 3,93 (0,31H, т, J=5,9 Гц), 3,70-3,55 (2,38H, м), 3,53-3,47 (0,31H, м)

(10)

0,065 мл раствора 1 моль/л трибромида бора-дихлорметана добавляли к раствору 9,6 мг 1-(3,5-бис-О-бензил-2-дезокси-2-фтор-4-тио-D-арабинофуранозил)цитозина в 1 мл дихлорметана при охлаждении на льду. Несмотря на то, что температура постепенно повышалась до комнатной температуры, полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли гексан, и затем твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали толуолом и этилацетатом с получением 5,3 мг 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-D-арабинофуранозил)цитозина в виде белого твердого вещества.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 36/64.

Время удерживания (мин): 0,22; 0,27.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,02-7,93 (1H, м), 7,40-7,15 (2H, м), 6,46 (0,64H, дд, J=14,5, 5,3 Гц), 6,15 (0,36H, дд, J=17,2, 5,9 Гц), 5,93 (0,36H, д, J=4,6 Гц), 5,84 (0,64H, д, J=4,6 Гц), 5,82-5,71 (1H, м), 5,26 (0,64H, т, J=5,3 Гц), 5,06 (0,36H, дт, J=52,2, 5,9 Гц), 5,03 (1H, дд, J=11,2, 4,6 Гц), 4,91 (0,64H, дт, J=46,2, 5,3 Гц), 4,29-4,18 (0,64H, м), 4,15-4,02 (0,36H, м), 3,82-3,67 (0,36H, м), 3,65-3,54 (1H, м), 3,51-3,28 (1H, м), 3,26-3,15 (0,64H, м)

Пример 27

(1)

0,941 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана добавляли к раствору 1,87 г 3,5-бис-О-бензил-2-дезокси-2-фтор-D-арабинофуранозида в 37,5 мл дихлорметана при комнатной температуре и затем к полученной смеси добавляли 49 мг п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата при охлаждении на льду. Полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 60/40) с получением 2,33 г 3,5-бис-О-бензил-2-дезокси-2-фтор-1-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-D-арабинофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

Время удерживания (мин): 1,96.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,06 (4H, м), 7,51 (6H, м), 5,68 (1H, д, J=10,6 Гц), 5,59-5,48 (1H, дд, 21,9, 4,5 Гц), 5,20 (1H, д, J=49,5 Гц), 5,06-5,02 (1H, м), 4,77-4,59 (2H, м), 4,53 (1H, кв., 4,2 Гц), 3,94-3,84 (1H, м), 3,64-3,53 (1H, м), 1,90-1,40 (6H, м)

(2)

28% раствора метилята натрия/метанола добавляли к раствору в метаноле 2,33 г 3,5-бис-О-бензил-2-дезокси-2-фтор-1-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-D-арабинофуранозида, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 50/50 до 0/100) с получением 1,08 г 2-дезокси-2-фтор-1-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-D-арабинофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

Время удерживания (мин): 0,69.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 5,58-5,50 (1H, м), 5,03 (1H, шир.с), 4,94 (1H, дд, 44,7, 2,7 Гц), 4,30-4,07 (3H, м), 3,92-3,52 (3H, м), 2,33 (1H, д, J=9,2 Гц), 2,14-2,08 (1H, м), 1,84-1,54 (7H, м)

(3)

456 мг 60% гидрида натрия добавляли к раствору 1,08 г 2-дезокси-2-фтор-1-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-D-арабинофуранозида в 20 мл N,N-диметилформамида при охлаждении на льду и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 25 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 1,43 мл 4-метоксибензилхлорида и затем полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь еще перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем ее оставляли на всю ночь при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 60/40) с получением 1,42 г 2-дезокси-2-фтор-1-О-метил-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3,5-бис-О-(4-метоксибензил)-D-арабинофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что аномерное отношение составляло 8:2.

Время удерживания (мин): 1,92.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,25-7,20 (4H, м), 6,90-6,83 (4H, м), 5,49 (0,8H, д, J=12,6 Гц), 5,40-5,34 (0,2H, м), 5,12 (0,4H, д, J=2,0 Гц), 4,99-4,89 (1,6H, м), 4,64-4,62 (4H, м), 4,22-4,15 (1H, м), 4,12-3,84 (2H, м), 3,81 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,75-3,63 (3H, м), 1,89-1,43 (6H, м)

(4)

1,42 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л добавляли к раствору 1,42 г 2-дезокси-2-фтор-1-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3,5-бис-О-(4-метоксибензил)-D-арабинофуранозида в 14,2 мл ацетона, и затем полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 1,25 часа. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и затем его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 50/50) с получением 1,14 г 2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-(4-метоксибензил)-D-арабинофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что аномерное отношение составляло 8:2.

Время удерживания (мин): 1,50.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,29-7,17 (4H, м), 6,92-6,83 (4H, м), 5,46 (0,8H, дд, J=10,2, 7,6 Гц), 5,28 (0,2H, ддд, J=11,4, 3,9, 1,2 Гц), 4,94 (0,2H, дт, J=52,8, 4,8 Гц), 4,91 (0,8H, дд, J=50,4, 1,3 Гц), 4,93-4,87 (0,2H, д, J=1,3 Гц), 4,62-4,39 (4,8H, м), 4,10-3,91 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,77-3,67 (0,8H, м), 3,58-3,43 (2,2H, м)

(5)

315 мг хлорида О-метилгидроксиламмония и 0,403 мл триэтиламина добавляли к раствору 1,14 г 2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-(4-метоксибензил)-D-арабинофуранозида в 11 мл метанола и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 95/5 до 50/50) с получением 1,02 г (2R,3R,4R)-2-фтор-4-гидрокси-3,5-бис((4-метоксибензил)оксипентанала О-метилоксима в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 69:31.

Время удерживания (мин): 1,58.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,47 (0,69H, т, J=6,9 Гц), 7,29-7,21 (2H, м), 7,18-7,10 (2H, м), 7,00 (0,31H, дд, J=11,2, 4,6 Гц), 6,87 (4H, м), 5,80 (0,31H, ддд, J=47,1, 4,6, 2,0 Гц), 5,35 (0,69H, ддд, J=46,2, 6,9, 3,0 Гц), 4,56-4,34 (4H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 3,90 (0,93H, м), 3,86 (2,07H, с), 3,82-3,78 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,71 (0,31H, дд, J=7,8, 3,3 Гц), 3,64-3,56 (1,69H, м)

(6)

2,03 г 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида и 0,772 мл 1-метилимидазола добавляли к раствору 1,02 г (2R,3R,4R)-2-фтор-4-гидрокси-3,5-бис(4-метоксибензил)окси)пентанала О-метилоксима в 20 мл ацетонитрила при комнатной температуре, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 часа и затем при 40°С в течение 1,25 часа. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, и твердое вещество удаляли фильтрованием. Органический слой высушивали при пониженном давлении, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 75/25) с получением 1,15 г (2R,3R,4R)-2-фтор-3,5-бис((4-метоксибензил)окси)-4-(2,4,5-трихлорфенокси)пентанала О-метилоксима в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 65:35.

Время удерживания (мин): 2,15.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,08 (0,35H, с), 8,08 (0,65H, с), 7,43 (1H, с), 7,36 (0,65H, т, J=6,9 Гц), 7,18-7,10 (4H, м), 6,92-6,80 (4,35H, м), 5,58 (0,35H, дкв., J=47,6, 2,4 Гц), 5,10 (0,65H, дкв., J=46,6, 3,5 Гц), 4,85-4,72 (1H, м), 4,62-4,46 (2H, м), 4,40-4,21 (2,35H, м), 4,08 (0,65H, дкв., J=23,8, 2,9 Гц), 3,87 (1,95H, с), 3,87 (1,05H, с), 3,81 (3,90H, с), 3,80 (2,10H, с), 3,81-3,72 (2H, м)

(7)

451 мг бромида лития добавляли к раствору 1,15 г (2R,3R,4R)-2-фтор-3,5-бис((4-метоксибензил)окси-4-(2,4,5-трихлорфенокси)пентанала О-метилоксима в 6 мл тетрагидрофурана и 6 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона, и затем полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 7 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и 25% водный раствор бромида лития. Органический слой отделяли и его промывали 12% водным раствором бромида лития и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 60/40) с получением 857 мг (2S,3S,4S)-4-бром-2-фтор-3,5-бис(4-метоксибензил)окси)пентанала О-метилоксима в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 82:18.

Время удерживания (мин): 1,92.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,40 (0,82H, т, J=6,9 Гц), 7,24 (4H, м), 6,92-6,83 (4,18H, м), 5,79 (0,18H, ддд, J=50,9, 6,0, 2,4 Гц), 5,29 (0,82H, дт, J=46,9, 6,6 Гц), 4,66 (1,64H, ABq, J=10,5, 24,3 Гц), 4,58 (0,36H, ABq, J=18,0, 10,5 Гц), 4,48 (0,36H, с), 4,42 (1,64H, ABq, J=12,0, 1,3 Гц), 4,29-4,06 (1H, м), 3,98 (0,82H, дкв., J=17,3, 3,3 Гц), 3,90 (3H, с), 3,88-3,70 (0,18H, м), 3,81 (1H, с), 3,81 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,71-3,63 (1H, м)

(8)

4,2 мл 35% раствора формальдегида и 4,2 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л добавляли к раствору 857 мг (2S,3S,4S)-4-бром-2-фтор-3,5-бис(4-метоксибензил)окси)пентанала О-метилоксима в 17 мл ацетона при комнатной температуре, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 часа. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 60/40) с получением 598 мг бесцветного маслянистого (2S,3S,4S)-4-бром-2-фтор-3,5-бис((4-метоксибензил)окси)пентанала и его водного аддукта.

Время удерживания (мин): 1,66.

(9)

210 мг моногидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору 598 мг (2S,3S,4S)-4-бром-2-фтор-3,5-бис((4-метоксибензил)окси)пентанала в 6 мл 1-метилпирролидона и его водного аддукта при охлаждении на льду и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный раствор соли. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 30/70) с получением 453 мг 2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-(4-метоксибензил)-4-тио-D-арабинофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

Время удерживания (мин): 1,58; 1,61.

m/z(ESI-положительный тип): 409,3 [M+H]+

(10)

0,210 мл уксусного ангидрида, 0,462 мл триэтиламина и 5 мг 4-диметиламинопиридина добавляли к раствору 453 мг 2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-((4-метоксибензил)-4-тио-D-арабинофуранозида в 9 мл тетрагидрофурана при той же температуре, указанной выше, в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 50/50) с получением 447 мг 1-ацетил-2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-(4-метоксибензил)-4-тио-D-арабинофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что аномерное отношение составляло 1:1.

Время удерживания (мин): 1,79; 1,81.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,25-7,18 (4H, м), 6,90-6,83 (4H, м), 6,03 (0,5H, т, J=3,3 Гц), 6,01 (0,5H, J=13,8, 3,3 Гц), 5,25 (0,5H, ддд, J=50,1, 5,1, 3,3 Гц), 5,09 (0,5H, ддд, J=51,0, 8,4, 4,8 Гц), 4,73-4,46 (2H, м), 4,46 (1H, с), 4,42 (1H, ABq, J=12,0, 3,3 Гц), 4,30-4,07 (1H, м), 3,80 (6H, с), 3,79-3,55 (1,5H, м), 3,50-3,31 (1,5H, м), 2,10 (1,5H, с), 2,07 (1,5H, с)

(11)

0,277 мл N,O-бистриметилсилилацетамида добавляли к раствору 47,2 мг цитозина и 95,7 мг 1-ацетил-2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-(4-метоксибензил)-4-тио-D-арабинофуранозида в 1 мл ацетонитрила при комнатной температуре, и затем полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 75°С в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли 0,154 мл триметилсилилтрифторметансульфоната, и полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли дихлорметан и воду. Органический слой отделяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/метанол = от 100/0 до 50/50) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (NH-колонка, смесь хлороформ/метанол = от 100/0 до 90/10) с получением 8,8 мг 1-(2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-(4-метоксибензил)-4-тио-D-арабинофуранозил)цитозина в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 53:47.

Время удерживания (мин): 1,30.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,04 (0,47H, дд, J=7,3, 1,3 Гц), 7,90 (0,53H, д, J=7,3 Гц), 7,25-7,19 (3H, м), 7,13-7,07 (1H, м), 6,92-6,79 (4H, м), 6,68 (0,47H, дд, J=17,8, 4,6 Гц), 6,36 (0,53H, дд, J=15,5, 2,3 Гц), 5,58 (0,53H, д, J=7,9 Гц), 5,52 (0,47H, д, J=7,3 Гц), 5,13 (0,53H, дт, J=46,9, 2,6 Гц), 5,09 (0,47H, дт, J=50,2, 4,6 Гц), 4,47-4,36 (3H, м), 4,28-4,19 (1H, м), 3,89 (1H, кв., J=6,8 Гц), 3,83-3,75 (1H, м), 3,82 (1,41H, с), 3,81 (1,59H, с), 3,79 (3H, с), 3,64-3,42 (2H, м)

(12)

0,2 мл трифторуксусной кислоты добавляли к раствору 8,8 мг 1-(2-дезокси-2-фтор-3,5-бис-О-(4-метоксибензил)-4-тио-D-арабинофуранозил)цитозина в 2 мл дихлорметана и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH-колонка, смесь хлороформ/метанол = от 90/10 до 60/40) с получением 3,1 мг 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-D-арабинофуранозил)цитозина в виде белого твердого вещества.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 56:44.

Время удерживания (мин): 0,22.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,02-7,94 (1H, м), 7,34-7,15 (2H, м), 6,46 (0,44H, дд, J=14,5, 5,3 Гц), 6,15 (0,56H, дд, J=17,8, 5,9 Гц), 5,92 (0,56H, д, J=5,3 Гц), 5,87 (0,44H, д, J=4,6 Гц), 5,79 (0,56H, д, J=7,3 Гц), 5,77 (0,44H, д, J=7,3 Гц), 5,24 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,06 (0,56H, дт, J=52,2, 5,9 Гц), 5,03 (1H, дд, J=11,2, 4,6 Гц), 4,91 (0,44H, дт, J=46,2, 5,3 Гц), 4,24 (0,44H, дт, J=10,7, 5,3 Гц), 4,09 (0,56H, дт, J=2,7, 6,4 Гц), 3,82-3,67 (0,66H, м), 3,65-3,54 (1H, м), 3,51-3,28 (1H, м), 3,26-3,15 (0,44H, м)

Пример 28

(1)

В атмосфере азота 0,44 г гидрида натрия и 2,03 г 4-метилбензилбромида добавляли к раствору 0,70 г (2R,3R,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метоксиоксолан-3-ола в 7,0 мл N,N-диметилформамида при охлаждении на льду, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 2,5 мл метанола для окончания реакции и затем к смеси добавляли этилацетат и гексан. Реакционную смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 60/40) с получением 1,33 г (3S,4R,5R)-3-фтор-2-метокси-4-((4-метилбензил)окси)-5-(((4-метилбензил)окси)метил)оксолана в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,23-7,11 (8H, м), 5,10 (0,5H, дд, J=5,9, 4,3 Гц), 4,93-4,91 (1,5H, м), 4,66-4,52 (4H, м), 4,23-4,09 (2H, м), 3,57-3,48 (2H, м), 3,40 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,34 (3H, с)

(2)

9,8 мл уксусной кислоты, 3,3 мл воды и 0,56 мл концентрированной серной кислоты добавляли к 1,31 г (3S,4R,5R)-3-фтор-2-метокси-4-((4-метилбензил)окси)-5-(((4-метилбензил)окси)метил)оксолана, и затем полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и гексан, и полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 30/70) с получением 0,74 г (3S,4R,5R)-3-фтор-4-((4-метилбензил)окси)-5-(((4-метилбензил)окси)метил)оксолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 22:78.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,21-7,12 (8H, м), 5,46 (0,78H, дд, J=10,1, 7,1 Гц), 5,28 (0,22H, дд, J=10,6, 2,1 Гц), 4,94 (0,22H, дт, J=52,6, 4,8 Гц), 4,92 (0,78H, дд, J=50,4, 1,0 Гц), 4,67-4,42 (5H, м), 4,30 (0,22H, дт, J=17,8, 4,8 Гц), 4,00 (0,78H, ддт, J=19,0, 3,8, 1,0 Гц), 3,92 (0,22H, дд, J=10,6, 1,3 Гц), 3,57-3,42 (2H, м), 2,97 (0,78H, дд, J=7,1, 1,0 Гц), 2,35 (6H, с)

(3)

В атмосфере азота 3,6 мл метанола и 0,20 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина добавляли к раствору 0,72 г (3S,4R,5R)-3-фтор-4-((4-метилбензил)окси)-5-(((4-метилбензил)окси)метил)оксолан-2-ола, к смеси добавляли по каплям 0,34 мл триэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 0,10 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина и 0,25 мл триэтиламина, и полученную смесь еще перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат, и полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 50/50) с получением 0,65 г (2R,3R,4R)-2-фтор-4-гидрокси-3,5-бис((4-метилбензил)окси)пентанала О-метилоксима в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 67:33.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,48 (0,67H, т, J=7,1 Гц), 7,23-7,11 (8H, м), 7,00 (0,33H, дд, J=11,6, 4,6 Гц), 5,81 (0,33H, ддд, J=46,2, 4,6, 1,8 Гц), 5,28 (0,67H, ддд, J=46,2, 7,1, 3,1 Гц), 4,58-4,28 (4H, м), 3,97-3,82 (4,33H, м), 3,74-3,60 (2,67H, м), 2,45 (0,33H, д, J=6,9 Гц), 2,43 (0,67H, д, J=6,9 Гц), 2,35 (3H, с), 2,34 (3H, с)

(4)

В атмосфере азота 6,4 мл ацетонитрила, 0,60 г 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида и 0,21 мл N-метилимидазола добавляли к 0,64 г (2R,3R,4R)-2-фтор-4-гидрокси-3,5-бис(4-метилбензилокси)пентанала О-метилоксима, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат, и полученную смесь последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 70/30) с получением 1,01 г (2R,3R,4R)-4-фтор-5-(метоксиимино)-1,3-бис(4-метилбензил)окси)пентан-2-ил-2,4,5-трихлорбензолсульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 66:34.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,08 (0,34H, с), 8,07 (0,66H, с), 7,40 (1H, с), 7,38 (0,66H, т, J=6,9 Гц), 7,14-7,05 (8H, м), 6,88 (0,34H, дд, J=11,6, 4,6 Гц), 5,59 (0,34H, ддд, J=47,6, 4,6, 2,6 Гц), 5,12 (0,66H, ддд, J=46,5, 6,9, 3,8 Гц), 4,82 (0,66H, тд, J=5,3, 3,3 Гц), 4,77 (0,34H, тд, J=5,6, 2,4 Гц), 4,65-4,49 (2H, м), 4,40-4,23 (2,34H, м), 4,10 (0,66H, ддд, J=23,7, 5,3, 3,8 Гц), 3,87 (3H, с), 3,85-3,82 (2H, м), 2,35-2,33 (6H, м)

(5)

В атмосфере азота 10 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 0,82 г безводного бромида лития добавляли к 1,00 г (2R,3R,4R)-4-фтор-5-(метоксиимино)-1,3-бис((4-метилбензил)окси)пентан-2-ил-2,4,5-трихлорбензолсульфоната, и затем полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и н-гексан, и полученную смесь последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 60/40) с получением 0,56 г (2R,3S,4S)-4-бром-2-фтор-3,5-бис((4-метилбензил)окси)пентанала О-метилоксима в виде светло-желтого маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 84:16.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,40 (0,84H, т, J=6,6 Гц), 7,23-7,11 (8H, м), 6,89 (0,16H, дд, J=11,2, 5,0 Гц), 5,79 (0,16H, ддд, J=47,7, 5,0, 3,0 Гц), 5,29 (0,84H, дт, J=47,2, 6,6 Гц), 4,77-4,43 (4H, м), 4,28-4,08 (1,16H, м), 4,00 (0,84H, ддд, J=17,2, 6,6, 3,3 Гц), 3,92-3,87 (3,16H, м), 3,83 (0,84H, дд, J=10,2, 7,3 Гц), 3,77 (0,16H, ддд, J=11,2, 5,9, 2,3 Гц), 3,69 (0,84H, ддд, J=10,2, 5,9, 2,3 Гц), 2,35 (3H, с), 2,34 (3H, с)

(6)

В атмосфере азота 11 мл ацетона, 2,7 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л и 1,0 мл 37% водного раствора формальдегида добавляли к 0,55 г (2R,3S,4S)-4-бром-2-фтор-3,5-бис(4-метилбензил)окси)пентанала О-метилоксима, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 90/10 до 50/50) с получением 0,50 г бесцветного маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт представлял смесь (2S,3S,4S)-4-бром-2-фтор-3,5-бис((4-метилбензил)окси)пентанала и его водного аддукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,76 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,23-7,13 (8H, м), 5,06 (1H, дд, J=47,7, 3,8 Гц), 4,66-4,48 (4H, м), 4,34 (1H, тд, J=5,9, 4,8 Гц), 4,22 (1H, ддд, J=22,6, 4,8, 3,8 Гц), 3,94 (1H, дд, J=10,9, 5,4 Гц), 3,76 (1H, ддд, J=10,9, 6,4, 2,5 Гц), 2,35 (3H, с), 2,34 (3H, с)

(7)

0,19 г моногидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору 0,50 г бесцветного маслянистого продукта, полученного в примере 28(6), в 4,8 мл 1-метил-2-пирролидона при охлаждении на льду, и затем полученную смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водой, 0,5 М соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 90/10 до 50/50) с получением 0,36 г (3S,4S,5R)-3-фтор-4-((4-метилбензил)окси)-5-(((4-метилбензил)окси)метил)тиолан-2-ола в виде светло-желтого маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 40:60.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,23-7,13 (8H, м), 5,43 (0,40H, ддт, J=12,2, 8,9, 1,3 Гц), 5,20-5,03 (1,30H, м), 4,90 (0,30H, дд, J=7,3, 4,0 Гц), 4,72-4,46 (4H, м), 4,36 (0,60H, дд, J=7,4, 1,8 Гц), 4,31 (0,40H, дд, J=7,1, 4,6 Гц), 3,95 (0,40H, т, J=7,9 Гц), 3,66-3,37 (3,20H, м), 3,03 (0,40H, дд, J=12,2, 1,3 Гц), 2,35 (6H, с)

(8)

В атмосфере азота 0,17 мл уксусного ангидрида и 0,38 мл триэтиламина добавляли к раствору 0,34 г (3S,4S,5R)-3-фтор-4-((4-метилбензил)окси-5-(((4-метилбензил)окси)метил)тиолан-2-ола в 3,4 мл тетрагидрофурана при охлаждении на льду, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = от 90/10 до 60/40) с получением 0,31 г (3S,4S,5R)-3-фтор-4-((4-метилбензил)окси)-5-(((4-метилбензил)окси)метил)тиолан-2-ил-ацетата в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 40:60.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,21-7,12 (8H, м), 6,03 (0,40H, д, J=4,6 Гц), 6,02 (0,60H, дд, J=16,7, 3,2 Гц), 5,17 (0,60H, ддд, J=50,1, 5,4, 3,2 Гц), 5,09 (0,40H, ддд, J=50,9, 8,6, 4,6 Гц), 4,74-4,41 (4H, м), 4,26 (0,40H, ддд, J=12,6, 8,6, 4,9 Гц), 4,12 (0,60H, ддд, J=15,4, 6,9, 5,4), 3,74 (0,60H, ддд, J=6,9, 5,3, 1,1 Гц), 3,66-3,60 (1H, м), 3,51-3,34 (1,40H, м), 2,35 (6H, с), 2,10 (1,80H, с), 2,06 (1,20H, с)

(9)

В атмосфере азота 0,14 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли к раствору 0,15 г (3S,4S,5R)-3-фтор-4-((4-метилбензил)окси)-5-(((4-метилбензил)окси)метил)тиолан-2-илацетата в 0,60 мл метиленхлорида, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия с получением раствора в метиленхлориде (3S,4S,5R)-2-бром-3-фтор-4-((4-метилбензил)окси)-5-(((4-метилбензил)окси)метил)тиолана.

В другой реакционный сосуд в атмосфере азота вносили 0,10 г цитозина и 0,58 мл N,O-бис(триметилсилил)ацетамида, и затем полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 часа. После охлаждения на воздухе к реакционной смеси добавляли раствор в метиленхлориде (3S,4S,5R)-2-бром-3-фтор-4-((4-метилбензил)окси)-5-(((4-метилбензил)окси)метил)тиолана, и затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и полученную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол = от 100/0 до 90/10) с получением 72 мг (3S,4S,5R)-2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-3-фтор-4-((4-метилбензил)окси)-5-(((4-метилбензил)окси)метил)тиолана в виде светло-желтого маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 38:62.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,08 (0,62H, дд, J=7,3, 1,7 Гц), 7,95 (0,38H, д, J=7,3 Гц), 7,23-7,05 (8H, м), 6,69 (0,62H, дд, J=18,0, 4,5 Гц), 6,39 (0,38H, дд, J=15,2, 2,0 Гц), 5,56 (0,38H, д, J=7,3 Гц), 5,50 (0,62H, д, J=7,3 Гц), 5,14 (0,38H, дт, J=46,6, 2,0 Гц), 5,11 (0,62H, дт, J=50,5, 4,5 Гц), 4,63-4,40 (4H, м), 4,29-4,15 (1H, м), 3,92 (0,38H, т, J=7,6 Гц), 3,65-3,56 (2,24H, м), 3,49 (0,38H, ддд, J=9,2, 6,8, 2,0 Гц), 2,37-2,34 (6H, м)

(10)

В атмосфере азота 3,05 мл раствора в метиленхлориде трихлорида бора с концентрацией 1 моль/л добавляли к раствору 70 мг (3S,4S,5R)-2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-3-фтор-4-((4-метилбензил)окси)-5-(((4-метилбензил)окси)метил)тиолана в 4,6 мл метиленхлорида при охлаждении на сухом льду/ацетоне, и полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 3,5 часа. После этого температуру реакционной смеси повышали до 0°С и затем смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 3,0 мл метанола и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого твердое вещество собирали фильтрованием и затем его очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол = от 100/0 до 60/40) с получением 63 мг (2R,3S,4S)-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тиолан-3-ола в виде белого твердого вещества.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 24:76.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 7,99 (0,76H, дд, J=7,3, 1,3 Гц), 7,97 (0,24H, д, J=7,3 Гц), 7,31-7,20 (2H, шир.), 6,46 (0,76H, дд, J=14,5, 5,0 Гц), 6,15 (0,24H, дд, J=17,5, 5,9 Гц), 5,95 (0,24H, д, J=5,0 Гц), 5,90 (0,76H, д, J=5,0 Гц), 5,80 (0,24H, д, J=7,3 Гц), 5,78 (0,76H, д, J=7,3 Гц), 5,26 (0,76H, т, J=5,3 Гц), 5,18-4,82 (1,24H, м), 4,29-4,20 (0,76H, м), 4,14-4,03 (0,27H, м), 3,80-3,56 (2H, м), 3,25-3,19 (1H, м)

Пример 29

(1)

В атмосфере азота 0,97 г гидрида натрия и 4,66 г 4-хлорбензилбромида добавляли к раствору 1,35 г (2R,3R,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метоксиоксолан-3-ола в 13 мл N,N-диметилформамида при охлаждении на льду, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого к реакционной смеси добавляли 5 мл метанола для окончания реакции, и затем к смеси добавляли этилацетат и гексан. Полученную реакционную смесь последовательно промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 60/40) с получением 3,32 г (2R,3R,4S)-3-((4-хлорбензил)окси)-2-(((4-хлорбензил)окси)метил)-4-фтор-5-метоксиоксолана в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,33-7,20 (8H, м), 5,10 (0,5H, дд, J=6,1, 4,5 Гц), 4,93-4,91 (1,5H, м), 4,68-4,52 (4H, м), 4,13-4,07 (2H, м), 3,59-3,49 (2H, м), 3,40 (3H, с)

(2)

27 мл уксусной кислоты, 6,6 мл воды и 1,06 мл концентрированной серной кислоты добавляли к 3,32 г (2R,3R,4S)-3-((4-хлорбензил)окси)-2-(((4-хлорбензил)окси)метил)-4-фтор-5-метоксиоксолана, и затем полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 4,5 мл воды и 0,53 мл концентрированной серной кислоты, и затем полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и гексан, и полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 30/70) с получением 2,92 г (3S,4R,5R)-4-((4-хлорбензил)окси)-5-(((4-хлорбензил)окси)метил)-3-фтороксолон-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 18:82.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,35-7,29 (4H, м), 7,25-7,20 (4H, м), 5,49 (0,82H, дд, J=10,2, 6,3 Гц), 5,31 (0,18H, ддд, J=10,2, 3,8, 2,3 Гц), 4,95 (0,18H, дт, J=52,8, 4,6 Гц), 4,95 (0,82H, дд, J=50,2, 1,3 Гц), 4,68-4,48 (4H, м), 4,43 (0,82H, тд, J=5,6, 4,3 Гц), 4,26 (0,18H, дт, J=17,6, 4,6 Гц), 4,10 (0,18H, дт, J=5,0, 3,8 Гц), 3,99 (0,82H, ддт, J=19,8, 4,3, 0,9 Гц), 3,70 (0,18H, дд, J=10,2, 1,5 Гц), 3,62-3,48 (2H, м), 2,88 (0,82H, дд, J=6,6, 1,3 Гц)

(3)

В атмосфере азота 14 мл метанола и 0,72 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина добавляли к 2,89 г (3S,4R,5R)-4-((4-хлорбензил)окси)-5-(((4-хлорбензил)окси)метил)-3-фтороксолон-2-ола, к смеси добавляли по каплям 1,21 мл триэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 50/50) с получением 3,09 г (2R,3R,4R)-3,5-бис((4-хлорбензил)окси)-2-фтор-4-гидроксипентанала О-метилоксима в виде белого твердого вещества.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 65:35.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,47 (0,65H, т, J=6,9 Гц), 7,35-7,13 (8H, м), 6,99 (0,35H, дд, J=11,6, 4,6 Гц), 5,80 (0,35H, ддд, J=46,9, 4,6, 1,7 Гц), 5,28 (0,65H, ддд, J=45,9, 6,9, 3,3 Гц), 4,62-4,39 (4H, м), 4,00-3,83 (4,35H, м), 3,76-3,56 (2,65H, м), 2,42 (0,35H, д, J=6,6 Гц), 2,40 (0,65H, д, J=6,6 Гц)

(4)

В атмосфере азота 31 мл ацетонитрила, 2,81 г 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида и 1,02 мл N-метилимидазола добавляли к 3,08 г (2R,3R,4R)-3,5-бис((4-хлорбензил)окси)-2-фтор-4-гидроксипентанала О-метилоксима, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 70/30) с получением 4,72 г (2R,3R,4R)-1,3-бис((4-хлорбензил)окси)-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-2-ил-2,4,5-трихлорбензолсульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 68:32.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,08 (0,32H, с), 8,07 (0,68H, с), 7,42 (1H, с), 7,37 (0,68H, т, J=6,7 Гц), 7,33-7,27 (4H, м), 7,21-7,08 (4H, м), 6,87 (0,32H, дд, J=11,6, 4,6 Гц), 5,58 (0,32H, ддд, J=47,6, 4,6, 3,0 Гц), 5,12 (0,68H, ддд, J=46,5, 6,7, 4,2 Гц), 4,84 (0,68H, ддд, J=5,6, 4,8, 3,0 Гц), 4,77 (0,32H, тд, J=5,6, 2,3 Гц), 4,68-4,53 (2H, м), 4,41-4,29 (2,16H, м), 4,25 (0,16H, дд, J=5,6, 2,3 Гц), 4,10 (0,68H, тд, J=23,1, 4,5 Гц), 3,88 (3H, с), 3,86-3,73 (2H, м)

(5)

В атмосфере азота 47 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 3,64 г безводного бромида лития добавляли к 4,71 г (2R,3R,4R)-1,3-бис((4-хлорбензил)окси)-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-2-ил-2,4,5-трихлорбензолсульфоната и затем полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 14 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и гексан, и полученную смесь последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 60/40) с получением 2,78 г (2R,3S,4S)-4-бром-3,5-бис((4-хлорбензил)окси)-2-фторпентанала О-метилоксима в виде светло-желтого маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 81:19.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,42 (0,81H, т, J=6,6 Гц), 7,34-7,21 (8H, м), 6,89 (0,19H, дд, J=11,6, 4,8 Гц), 5,79 (0,19H, ддд, J=47,6, 4,8, 3,0 Гц), 5,31 (0,81H, дт, J=47,2, 6,6 Гц), 4,80-4,39 (4H, м), 4,30-4,11 (1,19H, м), 4,00 (0,81H, ддд, J=16,8, 6,6, 3,3 Гц), 3,913 (2,43H, с), 3,905 (0,57H, с), 3,89-3,77 (1,19H, м), 3,70 (0,81H, ддд, J=10,2, 5,9, 2,3 Гц)

(6)

В атмосфере азота 55 мл ацетона, 14 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л и 4,80 мл 37% водного раствора формальдегида добавляли к 2,75 г (2R,3S,4S)-4-бром-3,5-бис((4-хлорбензил)окси)-2-фторпентанала О-метилоксима, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 80/20 до 20/80) с получением 2,56 г светло-желтого маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт представлял смесь (2S,3S,4S)-4-бром-3,5-бис((4-хлорбензил)окси)-2-фторпентанала и его водного аддукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,80 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,35-7,15 (8H, м), 5,13 (1H, дд, J=47,6, 3,6 Гц), 4,66-4,44 (4H, м), 4,37 (1H, дт, J=5,9, 5,1 Гц), 4,22 (1H, ддд, J=23,0, 5,1, 3,6 Гц), 3,94 (1H, дд, J=10,9, 5,3 Гц), 3,78 (1H, ддд, J=10,9, 5,9, 2,5 Гц)

(7)

0,91 г гидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору 2,50 г светло-желтого маслянистого продукта, полученного в примере 29(6), в 25 мл 1-метил-2-пирролидона при охлаждении на льду и затем полученную смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 1,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водой, 0,5 М соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 50/50) с получением 1,92 г (3S,4S,5R)-4-((4-хлорбензил)окси)-5-(((4-хлорбензил)окси)метил)-3-фтортиолан-2-ола в виде светло-желтого маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 63:37.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,42-7,19 (8H, м), 5,45 (0,37H, ддд, J=11,6, 9,2, 1,2 Гц), 5,15 (0,63H, ддд, J=8,3, 3,6, 3,0 Гц), 5,13 (0,37H, дт, J=47,9, 1,2 Гц), 5,01 (0,63H, ддд, J=52,2, 7,1, 4,1 Гц), 4,72-4,41 (4H, м), 4,35-4,36 (1H, м), 3,93 (0,37H, т, J=7,8 Гц), 3,59-3,34 (3,26H, м), 2,89 (0,37H, дд, J=11,6, 1,0 Гц)

(8)

0,86 мл уксусного ангидрида и 1,90 мл триэтиламина добавляли к раствору 1,89 г (3S,4S,5R)-4-((4-хлорбензил)окси)-5-(((4-хлорбензил)окси)метил)-3-фтортиолан-2-ола в 19 мл тетрагидрофурана при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 60/40) с получением 1,77 г (3S,4S,5R)-4-((4-хлорбензил)окси)-5-(((4-хлорбензил)окси)метил)-3-фтортиолан-2-илацетата в виде светло-желтого маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 40:60.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,33-7,20 (8H, м), 6,04 (0,40H, д, J=4,3 Гц), 6,02 (0,60H, дд, J=16,8, 3,0 Гц), 5,19 (0,60H, ддд, J=50,0, 5,4, 3,0 Гц), 5,11 (0,40H, ддд, J=50,9, 8,3, 4,3 Гц), 4,76-4,41 (4H, м), 4,24 (0,40H, ддд, J=12,2, 8,3, 6,6 Гц), 4,12 (0,60H, ддд, J=15,4, 6,6, 5,4), 3,75 (0,60H, кв.д, J=6,6, 1,0 Гц), 3,65-3,60 (1H, м), 3,50 (0,60H, дд, J=9,6, 6,6 Гц), 3,47 (0,40H, ддд, J=9,7, 6,6, 1,0 Гц), 3,37 (0,40H, кв., J=6,6 Гц), 2,11 (1,8H, с), 2,08 (1,2H, с)

(9)

В атмосфере азота 0,17 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли к раствору 0,20 г (3S,4S,5R)-4-((4-хлорбензил)окси)-5-(((4-хлорбензил)окси)метил)-3-фтортиолан-2-илацетата в 0,80 мл метиленхлорида и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния с получением раствора в метиленхлориде, содержащего (3S,4S,5R)-2-бром-4-((4-хлорбензил)окси)-5-(((4-хлорбензил)окси)метил)-3-фтортиолана.

В другой реакционный сосуд в атмосфере азота вносили 0,12 г цитозина и 0,53 мл N,O-бис(триметилсилил)ацетамида, и затем полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения на воздухе к реакционной смеси добавляли раствор в метиленхлориде (3S,4S,5R)-2-бром-4-((4-хлорбензил)окси)-5-(((4-хлорбензил)окси)метил)-3-фтортиолана и затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол = от 100/0 до 80/20) с получением 0,18 г (3S,4S,5R)-2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-((4-хлорбензил)окси)-5-(((4-хлорбензил)окси)метил)-3-фтортиолана в виде светло-желтого маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 36:64.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,01 (0,64H, дд, J=7,6, 1,8 Гц), 7,93 (0,36H, д, J=7,6 Гц), 7,36-7,09 (8H, м), 6,73 (0,64H, дд, J=19,2, 4,3 Гц), 6,38 (0,36H, дд, J=15,0, 2,3 Гц), 5,54 (0,36H, д, J=7,6 Гц), 5,53 (0,64H, д, J=7,6 Гц), 5,20 (0,36H, дт, J=47,2, 2,3 Гц), 5,14 (0,64H, дт, J=50,5, 4,3 Гц), 4,65-4,41 (4H, м), 4,28-4,21 (1H, м), 3,95-3,89 (0,36H, м), 3,66-3,60 (2,28H, м), 3,54-3,48 (0,36H, м)

(10)

В атмосфере азота 6,8 мл раствора в метиленхлориде трибромида бора с концентрацией 1 моль/л добавляли к раствору 0,17 г (3S,4S,5R)-2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-((4-хлорбензил)окси)-5-(((4-хлорбензил)окси)метил)-3-фтортиолана в 11 мл метиленхлорида при охлаждении на сухом льду/ацетоне, и полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 3,5 часа. После этого температуру реакционной смеси повышали до 0°С и затем смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 7,5 мл метанола и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем твердое вещество собирали фильтрованием и его последовательно промывали этилацетатом и гексаном. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол = от 100/0 до 60/40) с получением 63 мг (2R,3S,4S)-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тиолан-3-ола в виде белого твердого вещества.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 27:73.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 7,99 (0,73H, дд, J=7,3, 1,3 Гц), 7,97 (0,27H, д, J=7,3 Гц), 7,31-7,20 (2H, шир.), 6,46 (0,73H, дд, J=14,7, 5,3 Гц), 6,15 (0,27H, дд, J=17,5, 5,9 Гц), 5,95 (0,27H, д, J=5,3 Гц), 5,89 (0,73H, д, J=5,3 Гц), 5,80 (0,27H, д, J=7,3 Гц), 5,78 (0,73H, д, J=7,3 Гц), 5,26 (0,73H, т, J=5,3 Гц), 5,18-4,82 (1,27H, м), 4,29-4,20 (0,73H, м), 4,14-4,03 (0,27H, м), 3,80-3,54 (2H, м), 3,25-3,19 (1H, м)

Пример 30

(1)

В атмосфере азота 55 мл метиленхлорида и 2,60 мл 1-метилимидазола добавляли к 1,37 г (2R,3R,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метоксиоксолан-3-ола, и затем к смеси добавляли по каплям 3,52 мл (бензилокси)карбонилхлорида при охлаждении на льду. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем полученный остаток растворяли в этилацетате. Полученную фракцию последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 95/5 до 70/30) с получением 2,91 г бензил ((2R,3R,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)окси)-4-фтор-5-метоксиоксолан-2-ил)метилкарбоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,40-7,33 (10H, м), 5,33-5,22 (1H, м), 5,14 (0,5H, дд, J=5,6, 4,3 Гц), 4,97-4,96 (1,5H, м), 4,53 (1H, дд, J=11,2, 4,0 Гц), 4,31 (1H, дд, J=11,2, 7,6 Гц), 4,21 (1H, ддд, J=7,6, 5,1, 4,0 Гц), 3,45 (3H, с)

(2)

21 мл уксусной кислоты, 5,2 мл воды и 0,67 мл концентрированной серной кислоты добавляли к 2,58 г бензил ((2R,3R,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)окси)-4-фтор-5-метоксиоксолан-2-ил)метилкарбоната и затем полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 0,30 мл концентрированной серной кислоты и полученную смесь еще перемешивали при 70°С в течение 7 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную реакционную смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 95/5 до 50/50) с получением 1,69 г бензил ((2R,3R,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)окси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилкарбоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 20:80.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,40-7,33 (10H, м), 5,56 (0,80H, дд, J=10,2, 4,0 Гц), 5,42 (0,20H, ддд, J=8,6, 6,6, 3,6 Гц), 5,23-5,14 (4,20H, м), 5,03 (0,80H, дд, J=21,3, 4,1 Гц), 5,02 (0,80H, дд, J=48,2, 1,0 Гц), 4,96 (0,20H, дт, J=50,9, 3,6 Гц), 4,53-4,43 (2H, м), 4,34 (0,80H, дд, J=12,4, 6,8 Гц), 4,17 (0,20H, дд, J=5,9, 4,1 Гц), 3,34 (0,20H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 2,70 (0,80H, дд, J=4,0, 2,8 Гц)

(3)

8,4 мл метанола и 0,37 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина добавляли к раствору 1,68 г бензил ((2R,3R,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)окси)-4-фтор-5-гидроксиоксолан-2-ил)метилкарбоната и затем к смеси добавляли по каплям 0,61 мл триэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 95/5 до 60/40) с получением 1,66 г дибензил ((2R,3R,4R)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-1,3-диил)дикарбоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 77:23.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,41-7,33 (10,77H, м), 6,82 (0,23H, дд, J=11,2, 4,6 Гц), 5,89 (0,23H, ддд, J=46,2, 4,6, 2,1 Гц), 5,39 (0,77H, ддд, J=45,2, 6,4, 2,8 Гц), 5,29-5,13 (4,23H, м), 5,01 (0,77H, ддд, J=24,0, 8,0, 2,9 Гц), 4,35-4,09 (3H, м), 3,89 (0,69H, с), 3,84 (2,31H, с), 2,62 (0,77H, д, J=5,9 Гц), 2,60 (0,23H, д, J=6,9 Гц)

(4)

В атмосфере азота 10 мл ацетонитрила, 1,55 г 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида и 0,87 мл N-метилимидазола добавляли к 1,66 г дибензил ((2R,3R,4R)-4-фтор-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-1,3-диил)дикарбоната и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 75/25) с получением 2,40 г дибензил ((2R,3R,4R)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-1,3-диил)дикарбоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 78:22.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,11 (0,22H, с), 8,10 (0,78H, с), 7,51 (1H, с), 7,43-7,33 (10,78H, м), 6,78 (0,22H, дд, J=11,4, 4,5 Гц), 5,71 (0,22H, ддд, J=46,9, 4,5, 2,8 Гц), 5,54 (0,22H, ддд, J=25,1, 5,8, 2,8 Гц), 5,37 (0,78H, ддд, J=21,5, 5,6, 4,0 Гц), 5,31 (0,39H, дд, J=6,3, 4,0 Гц), 5,22-5,03 (5,17H, м), 5,00 (0,22H, тд, J=5,8, 2,6 Гц), 4,46-4,39 (1H, м), 4,36-4,30 (1H, м), 3,87 (0,66H, с), 3,85 (2,34H, с)

(5)

В атмосфере азота 24 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 1,65 г безводного бромида лития добавляли к 2,40 г дибензил (2R,3R,4R)-4-фтор-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-1,3-диил)дикарбоната и затем полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 9 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 80/20) с получением 1,25 г дибензил ((2R,3S,4S)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-1,3-диил)дикарбоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 79:21.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,42-7,34 (10,79H, м), 6,82 (0,21H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 5,94 (0,21H, ддд, J=46,9, 4,8, 3,1 Гц), 5,47-5,16 (5,79H, м), 4,59-4,31 (3H, м), 3,89 (3H, с)

(6)

В атмосфере азота 22 мл ацетона, 5,6 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л и 1,87 мл 37% водного раствора формальдегида добавляли к 1,11 г дибензил ((2R,3S,4S)-2-бром-4-фтор-5-(метоксиимино)пентан-1,3-диил)дикарбоната и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 85/15 до 20/80) с получением 1,07 г бесцветного маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт представлял смесь дибензил ((2R,3S,4S)-2-бром-4-фтор-5-оксопентан-1,3-диил)дикарбоната и его водного аддукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,74 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,39-7,31 (10H, м), 5,38 (1H, дт, J=22,0, 4,0 Гц), 5,20-5,13 (5H, м), 4,62-4,31 (3H, м)

(7)

0,37 г гидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору 1,05 г бесцветного маслянистого продукта, полученного в примере 30(6), в 11 мл 1-метил-2-пирролидона при охлаждении на льду, и затем полученную смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водой, 0,5 М/л соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 40/60) с получением 0,64 г бензил ((2R,3S,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)окси-4-фтор-5-гидрокситилан-2-ил)метилкарбоната в виде светло-желтого маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 36:64.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,40-7,31 (10H, м), 5,53-5,45 (1H, м), 5,40 (0,36H, дтд, J=10,2, 2,0, 1,0 Гц), 5,34 (0,64H, т, J=4,0 Гц), 5,27-5,10 (4,68H, м), 4,95 (0,32H, дд, J=7,3, 4,0 Гц), 4,46 (0,64H, дд, J=10,6, 6,4 Гц), 4,37 (0,64H, дд, J=10,6, 6,4 Гц), 4,22 (0,72H, дд, J=7,3, 1,0 Гц), 4,03-3,97 (0,36H, м), 3,54 (0,64H, тд, J=6,4, 5,3 Гц)

(8)

0,28 мл уксусного ангидрида и 0,61 мл триэтиламина добавляли к раствору 0,64 г бензил ((2R,3S,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)окси-4-фтор-5-гидрокситиолан-2-ил)метилкарбоната в 6,4 мл тетрагидрофурана при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 40/60) с получением 0,58 г (3S,4S,5R)-4-(((бензилокси)карбонил)окси)-5-(((бензилокси)карбонил)окси)метил)-3-фтортиолан-2-илацетата в виде светло-желтого маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 40:60.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,39-7,34 (10H, м), 6,08 (0,60H, дд, J=14,5, 1,7 Гц), 6,05 (0,40H, д, J=4,3 Гц), 5,51 (0,40H, ддд, J=11,9, 8,8, 7,1 Гц), 5,38-5,03 (5,60H, м), 4,47 (0,40H, дд, J=11,1, 5,8 Гц), 4,34-4,20 (1,60H, м), 3,89 (0,60H, кв., J=6,4 Гц), 3,51 (0,40H, кв., J=6,5 Гц), 2,11 (1,20H, с), 2,07 (1,80H, с)

(9)

В атмосфере азота 0,08 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли к раствору 100 мг (3S,4S,5R)-4-(((бензилокси)карбонил)окси)-5-(((бензилокси)карбонил)окси)метил)-3-фтортиолан-2-илацетата в 0,40 мл метиленхлорида и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия с получением раствора в метиленхлориде бензил ((2R,3S,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)окси)-5-бром-4-фтортиолан-2-ил)метилкарбоната.

В другой реакционный сосуд в атмосфере азота вносили 59 мг цитозина и 0,36 мл N,O-бис(триметилсилил)ацетамида и затем полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 часа. После охлаждения на воздухе к реакционной смеси добавляли раствор в метиленхлориде бензил ((2R,3S,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)окси)-5-бром-4-фтортиолан-2-ил)метилкарбоната и затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол = от 100/0 до 80/20) с получением 15 мг бензил ((2R,3S,4S)-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-3-(((бензилокси)карбонил)окси)-4-фтортиолан-2-ил)метилкарбоната в виде белого твердого вещества.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 24:76.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,96 (0,76H, дд, J=7,3, 2,1 Гц), 7,96 (0,24H, д, J=7,3 Гц), 7,41-7,34 (10H, м), 6,82 (0,76H, дд, J=23,8, 4,0 Гц), 6,35 (0,24H, дд, J=15,2, 2,3 Гц), 5,77-5,66 (1,24H, м), 5,43-5,07 (5,76H, м), 4,45-4,30 (2H, м), 4,08 (0,24H, т, J=7,6 Гц), 3,80 (0,76H, т, J=7,6 Гц)

(10)

1,0 мл раствора аммиака с концентрацией 7 моль/л/метанол добавляли к 15 мг бензил ((2R,3S,4S)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3-(((бензилокси)карбонил)окси)-4-фтортиолан-2-ил)метилкарбоната и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь хлороформ/метанол = от 100/0 до 65/35) с получением 6,6 мг (2R,3S,4S)-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тиолан-3-ола в виде белого твердого вещества.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 26:74.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 7,99 (0,74H, дд, J=7,3, 1,3 Гц), 7,97 (0,26H, д, J=7,3 Гц), 7,29-7,19 (2H, шир.), 6,46 (0,74H, дд, J=14,5, 5,0 Гц), 6,15 (0,26H, дд, J=17,5, 5,9 Гц), 5,94 (0,26H, д, J=5,0 Гц), 5,88 (0,74H, д, J=5,0 Гц), 5,79 (0,26H, д, J=7,3 Гц), 5,78 (0,74H, д, J=7,3 Гц), 5,26 (0,74H, т, J=5,3 Гц), 5,17-4,82 (1,26H, м), 4,29-4,20 (0,74H, м), 4,14-4,03 (0,26H, м), 3,79-3,56 (2H, м), 3,25-3,19 (1H, м)

Пример 31

(1)

Смесь 1,15 г (2R,3R,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метоксиоксолан-3-ола, 20 мл N,N-диметилформамида, 5,33 мл трет-бутилдифенилхлорсилана и 2,83 г имидазола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 1 сутки. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 9/1) с получением 3,15 г (3S,4R,5R)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтор-2-метоксиоксолана в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,59-7,51 (8H, м), 7,41-7,24 (12H, м), 4,94 (1H, д, J=5,3 Гц), 4,92 (1H, ддд, J=52,8, 5,9, 4,6 Гц), 4,32 (1H, дт, J=16,5, 5,3 Гц), 4,13-4,07 (1H, м), 3,38 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,29 (3H, с), 1,06 (9H, с), 0,97 (9H, с)

(2)

1,0 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли к раствору 1,66 г (3S,4R,5R)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтор-2-метоксиоксолана в 10 мл метиленхлорида при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и затем полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. После этого органический слой отделяли и его промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 10 мл ацетонитрила и 10 мл 10% водного раствора бикарбоната натрия, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь оставляли на ночь. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 9/1) с получением 0,65 г (3S,4R,5R)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтороксолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,65-7,24 (20H, м), 5,37 (1H, т, J=9,2 Гц), 4,76 (1H, дд, J=50,2, 1,3 Гц), 4,45 (1H, тд, J=5,4, 2,9 Гц), 4,38-4,32 (1H, м), 3,47-4,43 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=8,6z), 1,07 (9H, с), 0,91 (9H, с)

(3)

0,13 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина и 1,0 мл метанола добавляли к 0,65 г (3S,4R,5R)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтороксолан-2-ола и затем к смеси добавляли по каплям 0,19 мл триэтиламина при охлаждении на льду. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 9/1) с получением 0,32 г (2R,3R,4R)-3,5-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-4-гидроксипентанала О-метилоксима в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 4:1.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,63-7,50 (8H, м), 7,46-7,28 (12,75H, м), 6,72 (0,25H, дд, J=11,2, 4,6 Гц), 5,73 (0,25H, ддд, J=46,6, 4,6, 2,0 Гц), 5,10 (0,75H, ддд, J=46,1, 7,3, 4,0 Гц), 4,10 (0,25H, ддд, J=28,1, 6,3, 1,7 Гц), 3,98-3,77 (2,75H, м), 3,76 (2,25H, с), 3,60-3,50 (1,75H, м), 2,66 (0,25H, дд, J=4,0, 1,3 Гц), 2,55 (0,25H, ддд, J=28,1, 6,3, 1,7 Гц), 1,01 (9H, с), 0,97 (6,75H, с), 0,94 (2,25H, с)

(4)

Смесь 0,32 г (2R,3R,4R)-3,5-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-4-гидроксипентанала О-метилоксима, 2 мл ацетонитрила, 1 мл тетрагидрофурана, 0,1 мл N-метилимидазола и 0,15 г 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и затем реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 3 суток. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 19/1) с получением 0,24 г (2R,3R,4R)-3,5-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-4-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентанал-О-метилоксима в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,01 (1H, с), 7,63-7,56 (8H, м), 7,46-7,28 (13H, м), 7,15 (1H, т, J=6,9 Гц), 5,01 (1H, дт, J=47,6, 7,3 Гц), 4,90 (1H, т, J=7,3 Гц), 4,32 (1H, ддд, J=13,2, 6,6, 1,3 Гц), 4,03 (1H, дд, J=11,2, 5,9 Гц), 3,83 (1H, дд, J=11,2, 6,6 Гц), 3,79 (3H, с), 0,99 (9H, с), 0,97 (9H, с)

(5)

114 мг безводного бромида лития и 1,0 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона добавляли к 236 мг (2R,3R,4R)-3,5-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-4-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентанал-О-метилоксима в 1,0 мл тетрагидрофурана и затем полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 10 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 19/1) с получением 173 мг (2R,3S,4S)-4-бром-3,5-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фторпентанала О-метилоксима в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,71-7,53 (8H, м), 7,46-7,29 (12H, м), 7,17 (0,86H, т, J=7,3 Гц), 6,57 (0,14H, дд, J=10,6, 5,3 Гц), 5,75 (0,14H, дт, J=47,3, 4,6 Гц), 5,13 (0,86H, дт, J=46,9, 6,6 Гц), 4,26-4,19 (1H, м), 4,08-4,00 (1H, м), 3,87-3,78 (4,58H, м), 3,65 (0,42H, с), 1,03 (9H, с), 1,00 (9H, с)

(6)

0,18 мл 37% водного раствора формальдегида, 0,20 мл воды и 0,04 мл концентрированной соляной кислоты добавляли к 173 мг (2R,3S,4S)-4-бром-3,5-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фторпентанала О-метилоксима в 1,0 мл ацетона и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 7/3) с получением 114 мг бесцветного маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт представлял смесь (2R,3S,4S)-4-бром-3,5-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фторпентанала и его водного аддукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,66-7,57 (8H, м), 7,44-7,27 (12H, м), 4,93 (1H, дд, J=46,9, 4,0 Гц), 4,42 (1H, ддд, J=18,5, 4,0, 2,6 Гц), 4,16-4,09 (2H, м), 3,88 (1H, ддд, J=12,9, 8,9, 2,6 Гц), 1,03 (9H, с), 1,01 (9H, с)

(7)

87 мг 15-18% водного раствора гидросульфида натрия добавляли к раствору 114 мг бесцветного маслянистого продукта, полученного в примере 31(6), в 0,5 мл N,N-диметилформамида при температуре от 0°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь промывали три раза 10% насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением светло-желтого маслянистого продукта, содержащего (3S,4S,5R)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(((трет-бутилфенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидротиофен-2-ола.

Светло-желтый маслянистый продукт непосредственно использовали в последующей реакции.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,74-7,22 (20H, м), 5,43-5,28 (1H, м), 4,96 (0,5H, д, J=48,2 Гц), 4,86 (0,5H, ддд, J=51,5, 5,9, 4,0 Гц), 4,60-4,53 (1H, м), 3,93 (0,5H, т, J=7,9 Гц), 3,48-3,32 (2H, м), 3,26 (0,5H, дд, J=9,2, 5,3 Гц), 1,08 (4,5H, с), 1,07 (4,5H, с), 0,92 (4,5H, с), 0,91 (4,5H, с)

(8)

0,1 мг диметиламинопиридина и 0,1 мл уксусного ангидрида добавляли к раствору светло-желтого маслянистого продукта, полученного в примере 31(7), в 1,0 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем ее оставляли при комнатной температуре на ночь. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 9/1) с получением 67 мг (3S,4S,5R)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидротиофен-2-илацетата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,60-7,48 (8H, м), 7,44-7,23 (12H, м), 6,02 (0,5H, дд, J=4,6, 1,3 Гц), 5,96 (0,5H, дд, J=16,2, 3,0 Гц), 5,06 (0,5H, ддд, J=48,9, 5,0, 3,0 Гц), 4,99 (0,5H, ддд, J=50,9, 8,6, 4,6 Гц), 4,34-4,18 (1H, м), 3,84-3,77 (0,5H, м), 3,66-3,60 (1H, м), 3,41 (0,5H, тд, J=7,6, 3,3 Гц), 3,31-3,18 (1H, м), 2,12 (1,5H, с), 1,89 (1,5H, с), 1,03 (4,5H, с), 0,99 (4,5H, с), 0,95 (9H, с)

(9)

0,03 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли к раствору 59 мг (3S,4S,5R)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидротиофен-2-илацетата в 1,0 мл метиленхлорида и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и воду. Органический слой отделяли и его промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением светло-коричневого маслянистого продукта, содержащего (3S,4S,5R)-2-бром-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидротиофена.

24 мг цитозина и 0,2 мл N,O-бис(триметилсилил)ацетамида добавляли к полученному светло-коричневому маслянистому продукту и затем полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/1 до 0/1) с получением 43 мг (3S,4S,5R)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидротиофен-2-ил)цитозина в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 15:85.

1Н-ЯМР(CDCl3+D2O)δ: 8,12 (0,15H, д, J=7,3 Гц), 7,69-7,25 (20,85H, м), 6,89 (0,85H, дд, J=23,1, 4,0 Гц), 6,26 (0,15H, дд, J=16,2, 2,3 Гц), 5,71 (0,15H, д, J=7,3 Гц), 5,55 (0,85H, д, J=7,3 Гц), 5,02 (0,15H, дт, J=48,2, 2,6 Гц), 4,85 (0,85H, дт, J=51,1, 3,3 Гц), 4,42 (0,85H, д, J=7,3 Гц), 4,30 (0,15H, дт, J=11,7, 3,0 Гц), 3,88 (0,15H, т, J=6,6 Гц), 3,65-3,48 (2,7H, м), 3,34 (0,15H, т, J=9,2 Гц), 1,07 (7,65H, с), 0,99 (1,35H, с), 0,91 (9H, с)

(10)

0,24 мл раствора 1 моль/л фторида тетрабутиламмония/тетрагидрофурана добавляли к раствору 43 мг ((3S,4S,5R)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидротиофен-2-ил)цитозина в 1,0 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем оставляли на ночь. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/метанол = от 1/0 до 2/1) с получением 14 мг 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-D-арабинофуранозил)цитозина в виде белого твердого вещества.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 16:84.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 8,01-7,96 (1H, м), 7,30-7,22 (2H, шир.), 6,46 (0,84H, дд, J=14,5, 5,3 Гц), 6,15 (0,16H, дд, J=17,2, 5,9 Гц), 5,93 (0,16H, д, J=5,3 Гц), 5,87 (0,84H, д, J=4,0 Гц), 5,80-5,76 (1H, м), 5,25 (0,84H, т, J=5,3 Гц), 5,17-4,82 (1,16H, м), 4,29-4,20 (0,84H, м), 4,15-4,06 (0,16H, м), 3,80-3,55 (2H, м), 3,25-3,16 (1H, м)

Пример 32

(1)

2,9 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли к раствору 5,0 г 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоил-D-рибофуранозы в 1,3 мл уксусной кислоты при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После этого к реакционной смеси добавляли 20 мл толуола и 20 мл воды, и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем водный слой отбрасывали. Полученный органический слой промывали 20 мл 10% водного раствора бикарбоната натрия, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. 10 мл ацетонитрила и 10 мл 10% водного раствора бикарбоната натрия добавляли к полученному маслянистому продукту и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем оставляли на ночь. После этого к реакционной смеси добавляли 20 мл толуола и 10 мл воды, и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. После этого водный слой отбрасывали и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого продукта, содержащего 2,3,5-три-О-бензоил-D-рибофуранозу.

Бесцветный маслянистый продукт непосредственно использовали в последующей реакции.

(2)

1,3 г О-метилгидроксиламина гидрохлорида и 5,0 мл метанола добавляли к бесцветному маслянистому продукту, полученному в примере 32(1), и затем к смеси добавляли по каплям 1,8 мл триэтиламина при охлаждении на льду. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 10 мл толуола и 10 мл 10% водного раствора хлорида натрия. Водный слой отбрасывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 2/1) с получением 2,7 г (2R,3R,4S)-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-1,3,4-триилтрибензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 4:1.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,05-8,01 (4H, м), 7,99-7,94 (2H, м), 7,62-7,35 (9,8H, м), 6,92 (0,2H, д, J=5,9 Гц), 6,57 (0,2H, дд, J=5,9, 2,6 Гц), 6,16 (0,8H, дд, J=6,6, 3,3 Гц), 5,87 (0,2H, дд, J=8,9, 3,0 Гц), 5,81 (0,8H, дд, J=7,9, 3,3 Гц), 4,68-4,62 (1H, м), 4,46-4,31 (2H, м), 4,03 (0,6H, с), 3,92 (2,4H, с), 3,24 (0,2H, шир.с), 3,06 (0,8H, шир.с)

(3)

Смесь 2,7 г (2R,3R,4S)-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-1,3,4-триилтрибензоата, 5 мл ацетонитрила, 0,5 мл N-метилимидазола и 1,7 г 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и затем реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 3 суток. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 3/1) с получением 3,0 г (2R,3R,4S)-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-1,3,4-триилтрибензата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,08-7,96 (5H, м), 7,91-7,88 (2H, м), 7,64-7,33 (10,75H, м), 6,91 (0,25H, д, J=5,9 Гц), 6,55 (0,25H, т, J=5,3 Гц), 6,06-5,95 (1,75H, м), 5,55-5,49 (0,75H, м), 5,48-5,42 (0,25H, м), 4,91-4,84 (1H, м), 4,69-4,62 (1H, м), 3,97 (0,75H, с), 3,85 (2,25H, с)

(4)

1,8 г безводного бромида лития и 4,0 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона добавляли к 3,0 г (2R,3R,4S)-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-1,3,4-триилтрибензоат в 4,0 мл тетрагидрофурана и затем полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 4/1) с получением 1,5 г (2S,3S,4S)-2-бром-5-(метоксиимино)пентан-1,3,4-триилтрибензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,12-7,93 (6H, м), 7,65-7,36 (9,87H, м), 6,82 (0,13H, д, J=5,9 Гц), 6,53 (0,13H, т, J=6,6 Гц), 6,14-6,06 (0,13mH, м), 6,04-5,95 (1,74H, м), 4,84-4,54 (3H, м), 3,80 (0,39H, с), 3,70 (2,61H, с)

(5)

2,8 мл 50% водного раствора глиоксиловой кислоты добавляли к раствору 1,5 г (2S,3S,4S)-2-бром-5-(метоксиимино)пентан-1,3,4-триилтрибензоата в 5,0 мл ацетонитрила и затем полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду и затем водный слой отбрасывали. Органический слой последовательно промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия и водой, и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1,4 г бесцветного маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт представлял смесь (2S,3S,4S)-2-бром-5-оксопентан-1,3,4-триилтрибензоата и его водного аддукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,73 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,13-7,98 (6H, м), 7,66-7,39 (9H, м), 6,03 (1H, дд, J=7,3, 3,3 Гц), 5,68 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,85-1,74 (2H, м), 6,03 (1H, дд, J=10,6, 6,6 Гц)

(6)

1,2 г 15-18% водного раствора гидросульфида натрия добавляли к раствору 1,4 г маслянистого продукта, полученного в примере 32(5), в 4,0 мл N,N-диметилформамида при температуре от 0°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 15 мл этилацетата и 15 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и водный слой отбрасывали. Органический слой дважды промывали 15 мл 10% водного раствора хлорида натрия с получением раствора в этилацетате 2,3,5-три-О-4-тио-D-рибофуранозы.

Этилацетатный раствор непосредственно использовали в последующей реакции.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,12-7,88 (6H, м), 7,63-7,29 (9H, м), 6,03 (1H, дд, J=7,9, 3,3 Гц), 5,88 (1H, дд, J=4,0, 2,0 Гц), 5,50 (1H, дд, J=4,6, 2,0 Гц), 4,74 (1H, дд, J=11,6, 6,3 Гц), 4,61 (1H, дд, J=11,9, 5,9 Гц), 4,23 (1H, тд, J=7,3, 5,5 Гц), 2,64 (1H, д, J=4,6 Гц)

(7)

1,6 мг диметиламинопиридина и 0,28 мл уксусного ангидрида добавляли к этилацетатному раствору, полученному в примере 32(6) и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем ее оставляли при комнатной температуре на 3 суток. Затем к реакционной смеси добавляли воду. Водный слой отбрасывали и органический слой промывали водой. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовали из метанола с получением 402 мг 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоил-4-тио-β-D-рибофуранозы в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,08-8,02 (2H, м), 7,98-7,95 (2H, м), 7,91-7,88 (2H, м), 7,64-7,58 (1H, м), 7,55-7,44 (4H, м), 7,36-7,29 (4H, м), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 5,99 (1H, дд, J=4,0, 2,0 Гц), 5,91 (1H, дд, J=8,6, 4,0 Гц), 4,73 (1H, дд, J=11,2, 5,9 Гц), 4,53 (1H, дд, J=11,2, 5,9 Гц), 4,25 (1H, дт, J=8,6, 5,9 Гц), 2,12 (3H, с)

(8)

0,44 мл N,O-бис(триметилсилил)ацетамида добавляли к суспензии 208 мг 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоил-4-тио-β-D-рибофуранозы и 67 мг цитозина в 2,0 мл ацетонитрила, и затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. После этого к реакционной смеси добавляли 0,22 мл триметилсилилтрифторметансульфоната и затем полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/метанол = от 1/0 до 4/1) с получением 70 мг 1-(2,3,5-три-О-бензоил-4-тио-β-D-рибофуранозил)цитозина в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,14-7,95 (6H, м), 7,89 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,63-7,36 (9H, м), 6,90 (1H, д, J=5,9 Гц), 5,94-5,89 (2H, м), 5,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,79 (1H, дд, J=11,9, 5,9 Гц), 4,66 (1H, дд, J=11,6, 5,0 Гц), 4,10-4,05 (1H, м)

(9)

0,1 мл 28% раствора метилята натрия/метанола добавляли к суспензии 70 мг 1-(2,3,5-три-О-бензоил-4-тио-β-D-рибофуранозил)цитозина в 2,0 мл метанола и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем оставляли на ночь. После этого к реакционной смеси добавляли 0,2 мл уксусной кислоты и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/метанол = от 1/0 до 2/1) с получением 18 мг 1-(4-тио-β-D-рибофуранозил)цитозина в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 7,97 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,14 (2H, шир.д), 5,94 (1H, д, J=6,6 Гц), 5,76 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,42 (1H, шир.с), 5,29 (1H, шир.с), 5,14 (1H, шир.с), 4,08-3,98 (2H, м), 3,69-3,51 (2H, м), 3,20 (1H, дд, J=9,2, 5,9 Гц)

Пример 33

(1)

22 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и 617 мг хлорида тетрабутиламмония добавляли к раствору 6,58 г 2-дезокси-1-О-метил-D-рибофуранозида в 44 мл толуола, и затем к смеси добавляли 10,8 мл бензоилхлорида при температуре от 10°С до 25°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 70/30) с получением 11,8 г 2-дезокси-3,5-О-дибензоил-1-О-метил-D-рибофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате определения 1Н-ЯМР было установлено, что аномерное отношение составляло 1:1.

Время удерживания (мин): 1,73; 1,76.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,13-7,99 (4H, м), 7,63-7,51 (2H, м), 7,49-7,38 (4H, м), 5,67-5,59 (0,5H, м), 5,49-5,40 (0,5H, м), 5,24 (0,5H, дд, J=5,6, 2,3 Гц), 5,20 (0,5H, д, J=4,6 Гц), 4,70-4,45 (3H, м), 3,43 (1,5H, с), 3,37 (1,5H, с), 2,64-2,50 (1H, м), 2,36 (0,5H, тд, J=9,6, 4,6 Гц), 2,21 (0,5H, дд, J=14,5, 1,3 Гц)

(2)

32,4 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л добавляли к раствору 6,49 г 2-дезокси-3,5-О-дибензоил-1-О-метил-D-рибофуранозида в 32,4 мл уксусной кислоты, и затем полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 2,58 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 20 мл уксусной кислоты и 20 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л, и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение более 2,58 часа. После этого к реакционной смеси добавляли толуол и воду. Органический слой отделяли, и его промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния с получением 6,23 г 2-дезокси-3,5-О-дибензоил-D-рибофуранозида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате определения 1Н-ЯМР было установлено, что аномерное отношение составляло 6:4.

Время удерживания (мин): 1,41; 1,44.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,11-7,99 (4H, м), 7,63-7,51 (2H, м), 7,51-7,37 (4H, м), 5,80-5,69 (1H, м), 5,67-5,60 (0,4H, м), 5,54-5,48 (0,6H, м), 4,76-4,47 (3H, м), 3,11-3,03 (0,4H, м), 2,86 (0,6H, т, J=5,3 Гц), 2,62-2,48 (1H, м), 2,45-2,25 (1H, м)

(3)

1,98 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина, 3,78 мл триэтиламина и 3 мл раствора 5-10% соляной кислоты/метанола добавляли к раствору 6,23 г 2-дезокси-3,5-О-дибензоил-D-рибофуранозида в 62 мл метанола, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11,7 часа. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении, и к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 6,65 г (2R,3S)-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-1,3-диилдибензоата в виде светло-желтого маслянистого продукта.

Определяли 1Н-ЯМР. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 64:36.

Время удерживания (мин): 1,50.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,04 (4H, д, J=7,9 Гц), 7,62-7,54 (2H, м), 7,51-7,30 (4,64H, м), 6,85 (0,36H, т, J=5,9 Гц), 5,47-5,37 (1H, м), 4,61 (1H, д, J=3,3 Гц), 4,57 (1H, д, J=3,3 Гц), 4,44 (0,64H, дд, J=5,9, 2,6 Гц), 4,40 (0,36H, дд, J=5,9, 2,6 Гц), 4,29-4,17 (1H, м), 3,87 (1,08, с), 3,78 (1,92H, с), 3,07-2,85 (1H, м), 2,82 (1H, т, J=5,9 Гц)

(4)

5,51 г 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида и 2,14 мл 1-метилимидазола добавляли к раствору 6,65 г (2R,3S)-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-1,3-диилдибензоата в 67 мл ацетонитрила при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 20 мл этилацетата и 30 мл гексана, и твердое вещество удаляли фильтрованием. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 8,97 г (2R,3S)-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорфенил)сульфонил)окси)пентан-1,3-диилдибензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 54:46.

Время удерживания (мин): 2,06.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,00-8,00 (1H, каждый с), 7,93 (4H, т, J=7,6 Гц), 7,64-7,54 (2H, м), 7,50-7,39 (5H, м), 7,34 (0,54H, д, J=4,0 Гц), 6,80 (0,46H, т, J=5,6 Гц), 5,56-5,49 (1H, м), 5,42-5,30 (1H, м), 4,63 (1H, шир.с), 4,61 (1H, с), 3,86 (1,38H, с), 3,77 (1,62H, с), 2,99-2,91 (1H, м), 2,90-2,83 (0,46H, м), 2,82-2,71 (0,54H, м)

(5)

1,52 г бромида лития добавляли к раствору 8,97 г (2R,3S)-5-(метоксиимино)-2-(((2,4,5-трихлорфенил)сульфонил)окси)пентан-1,3-диилдибензоата в 17,9 мл тетрагидрофурана и 16,1 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и затем полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и 25% водный раствор бромида лития. Органический слой отделяли и его промывали 13% водным раствором бромида лития и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 75/25) с получением 4,84 г (2R,3S)-2-бром-5-(метоксиимино)пентан-1,3-диилдибензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 55:45.

Время удерживания (мин): 1,87.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,11-8,01 (4H, м), 7,64-7,54 (2H, м), 7,51-7,37 (4,55H, м), 6,78 (0,45H, т, J=5,3 Гц), 5,73-5,60 (1H, м), 4,77-4,67 (1H, м), 4,64-4,43 (2H, м), 3,86 (1,35H, с), 3,75 (1,65H, с), 3,09-2,87 (1H, м), 2,84 (1H, т, J=6,3)

(6)

7,1 мл 35% водного раствора формальдегида, 4,3 мл воды и 1,4 мл концентрированной соляной кислоты добавляли к раствору 3,54 г (2R,3S)-2-бром-5-(метоксиимино)пентан-1,3-диилдибензоата в 35 мл ацетона при комнатной температуре, и затем полученную смесь перемешивали при 30° в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 3,75 г бесцветного маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт представлял смесь (2S,3S)-2-бром-5-оксопентан-1,3-диилдибензоата и его водного аддукта.

Время удерживания (мин): 1,71; 1,81.

(7)

Раствор 720 мг моногидросульфида натрия н-гидрата в 5 мл 1-метилпирролидона добавляли к раствору 3,75 г бесцветного маслянистого продукта, полученного в примере 33(6), в 33 мл 1-метилпирролидона при охлаждении на льду, и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1,42 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 249 мг моногидросульфида натрия н-гидрата, и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 0,58 часа. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и солевой раствор. Органический слой отделяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением раствора в 1-метилпирролидоне 2-дезокси-3,5-О-дибензоил-4-тио-D-рибофуранозида.

Время удерживания (мин): 1,56.

m/z(ESI-положительный тип): 341,1 [M+H-Н2О]+

(8)

29,2 мл тетрагидрофурана, 0,916 мл уксусного ангидрида и 10 мг 4-диметиламинопиридина добавляли к раствору в 1-метилпирролидоне 2-дезокси-3,5-О-дибензоил-4-тио-D-рибофуранозида, полученного в примере 33(7), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь гексан/этилацетат = от 100/0 до 75/25). К полученному твердому веществу добавляли 4 мл метанола и затем твердое вещество собирали фильтрованием с получением 0,942 г 1-О-ацетил-2-дезокси-3,5-О-дибензоил-4-тио-β-D-рибофуранозида в виде белого твердого вещества.

Время удерживания (мин): 1,77.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 7,96 (4H, дт, J=7,9, 1,3 Гц), 7,71-7,61 (2H, м), 7,56-7,44 (4H, м), 6,11 (1H, дд, J=5,9, 3,3 Гц), 5,77-5,69 (1H, м), 4,55-4,40 (2H, м), 3,99 (1H, кв.д, J=5,9, 1,3 Гц), 2,76-2,54 (2H, м), 2,01 (3H, с)

(9)

0,700 мл N,O-бис(триметилсилил)ацетамида добавляли к 111 мг цитозина и 200 мг 1-О-ацетил-2-дезокси-3,5-О-дибензоил-4-тио-β-D-рибофуранозида в 2 мл ацетонитрила при комнатной температуре, и затем полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 70 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 0,361 мл триметилсилилтрифторметансульфоната и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 2,5 часа и затем при 80°С в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли дихлорметан и воду. Органический слой отделяли и затем его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/метанол = от 100/0 до 40/60) и затем ВЭЖХ с получением 1-(2-дезокси-3,5-бис-О-бензоил-4-тио-D-рибофуранозил)цитозина в виде коричневого маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что соотношение α/β-изомеров составляло 53:47.

Полученный коричневый маслянистый продукт разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением 13,6 мг 1-(2-дезокси-3,5-бис-О-бензоил-4-тио-D-рибофуранозил)цитозина.

Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии:

Колонка: Sunfire prep C18 OBD 10 мкм, 19 мм×150 мм (Waters)

Подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота-вода/0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил (объемное соотношение: от 70/30 до 55/45)

Скорость потока: 17 мл/мин

Детектирование: УФ (254 нм)

Температура: комнатная температура

Время удерживания: α-форма: 7,34 мин; β-форма: 8,50 мин

β-форма

Время удерживания (мин): 1,25 мин

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,09-8,02 (4H, м), 7,95 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,63-7,54 (2H, м), 7,45 (4H, д, J=7,9 Гц), 6,71 (1H, т, J=7,3 Гц), 5,80 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,75 (1H, кв., J=3,7 Гц), 4,59 (2H, д, 6,6 Гц), 4,00 (1H, тд, 6,6, 3,3 Гц), 2,99-2,13 (2H, шир.с), 2,82 (1H, дкв., 13,9, 3,5 Гц), 2,44-2,33 (1H, м)

α-форма

Время удерживания (мин): 1,19 мин

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,22 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,08 (2H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,85 (2H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,62-7,52 (2H, м), 7,50-7,36 (4H, м), 6,45 (1H, дд, J=7,3, 2,0 Гц), 5,80 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,73-5,67 (1H, м), 4,56-4,38 (2H, м), 4,24 (1H, дт, J=6,9, 2,0 Гц), 2,95-2,82 (1H, м), 2,66 (1H, дт, J=15,2, 2,6 Гц)

(10)

1 мл раствора 7 моль/л аммиака/метанола добавляли к раствору 9,6 мг 1-(2-дезокси-3,5-бис-О-бензоил-4-тио-β-D-рибофуранозил)цитозина в 1 мл метанола и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь этилацетат/метанол = от 95/5 до 30/70) с получением 4,7 мг 1-(2-дезокси-4-тио-β-D-рибофуранозил)цитозина в виде белого твердого вещества.

Время удерживания (мин): 0,27 мин

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 7,93(1H, д, J=7,3 Гц), 7,19 (1H, шир.с), 7,12 (1H, шир.с), 6,35 (1H, дд, J=8,6, 6,6 Гц), 5,78 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,23 (1H, д, J=3,3 Гц), 5,12 (1H, т, J=5,3 Гц), 4,36-4,29 (1H, м), 3,64-3,22 (3H, м), 2,28-2,01 (2H, м), 1,83 (1H, с)

Пример 34

(1)

0,2 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли по каплям к раствору 238 мг 1-О-метил-2,3,5-три-О-бензоил-L-ликсозы в 1,0 мл уксусной кислоты при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и воду и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем водный слой отбрасывали. Полученный органический слой промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением коричневого маслянистого продукта.

Отдельно 0,2 мл раствора 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли по каплям к раствору 238 мг 1-О-метил-2,3,5-три-О-бензоил-L-ликсозы в 1,0 мл метиленхлорида при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и воду и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем водный слой отбрасывали. Полученный органический слой промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному маслянистому продукту добавляли 2,0 мл ацетона и 2,0 мл воды и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением коричневого маслянистого продукта.

Коричневые маслянистые продукты, полученные в двух вышеуказанных операциях, объединяли друг с другом, и затем объединенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 3/1) с получением 462 мг бесцветного маслянистого продукта, содержащего 2,3,5-три-О-бензоил-L-ликсозу.

(2)

125 мг гидрохлорида О-метилгидроксиламина и 1,0 мл метанола добавляли к 462 мг смеси, содержащей 2,3,5-три-О-бензоил-L-ликсозу, и затем к смеси добавляли 0,18 мл триэтиламина при охлаждении на льду. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 3/1) с получением 201 мг (2S,3R,4S)-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-1,3,4-триилтрибензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 4:1.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,08-7,98 (6H, м), 7,62-7,32 (9,8H, м), 6,91 (0,2H, д, J=5,9 Гц), 6,56 (0,2H, т, J=6,3 Гц), 6,06 (0,8H, т, J=6,9 Гц), 5,83-5,76 (1H, м), 4,58-4,44 (2H, м), 4,39-4,35 (1H, м), 3,88 (0,6H, с), 3,74 (2,4H, с)

(3)

2,0 мл этилацетата и 0,08 мл триэтиламина добавляли к 201 мг (2S,3R,4S)-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-1,3,4-триилтрибензоата и затем к смеси добавляли по каплям 0,04 мл метансульфонилхлорида при охлаждении на льду. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли 0,2 мл триэтиламина и 0,1 мл метансульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 3/1) с получением 197 мг (2S,3S,4S)-5-(метоксиимино)-2-((метилсульфонил)окси)пентан-1,3,4-триилтрибензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,10-8,00 (6H, м), 7,62-7,41 (9,8H, м), 6,87 (0,2H, д, J=5,9 Гц), 6,47 (0,2H, дд, J=5,9, 4,6 Гц), 6,07-6,03 (1H, м), 5,95 (0,8H, т, J=6,3 Гц), 5,47 (0,8H, дт, J=7,5, 3,3 Гц), 5,39 (0,2H, тд, J=6,3, 3,3 Гц), 4,85-4,75 (1H, м), 4,69-4,60 (1H, м), 4,39-4,35 (1H, м), 3,91 (0,6H, с), 3,77 (2,4H, с), 3,05 (2,4H, с), 3,01 (0,6H, с)

(4)

0,35 мл 50% водного раствора глиоксиловой кислоты добавляли к раствору 197 мг (2S,3S,4S)-5-(метоксиимино)-2-((метилсульфонил)окси)пентан-1,3,4-триилтрибензоата в 1,0 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 9 часов, и затем оставляли при комнатной температуре на ночь. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, и водный слой отбрасывали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 1/1) с получением 130 мг (2S,3S,4R)-2-((метилсульфонил)окси-5-(оксипентан)-1,3,4-триилтрибензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,73 (1H, с), 8,11-8,04 (6H, м), 7,66-7,42 (9H, м), 6,09 (1H, т, J=5,3 Гц), 5,68 (1H, д, J=5,9 Гц), 5,61-5,56 (1H, м), 4,81 (1H, дд, J=12,6, 4,0 Гц), 4,66 (1H, дд, J=12,6, 6,6 Гц), 3,05 (3H, с)

(5)

0,11 мл 15-18% водного раствора моногидросульфида натрия добавляли к раствору 130 мг (2S,3S,4R)-2-((метилсульфонил)окси-5-(оксипентан)-1,3,4-триилтрибензоата в 0,5 мл N,N-диметилформамида при температуре от 0°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 10 мл этилацетата и полученную смесь три раза промывали 10% водным раствором хлорида натрия с получением раствора в этилацетате 2,3,5-три-О-бензоил-4-тио-D-рибофуранозы.

0,1 мг диметиламинопиридина и 0,025 мл уксусного ангидрида добавляли к полученному этиацетатному раствору. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем оставляли при комнатной температуре на 4 суток. Затем реакционную смесь промывали водой и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовали из 10 мл метанола с получением 28 мг 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоил-4-тио-β-D-рибофуранозы в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,06-8,02 (2H, м), 7,98-7,95 (2H, м), 7,91-7,88 (2H, м), 7,64-7,58 (1H, м), 7,55-7,44 (4H, м), 7,36-7,29 (4H, м), 6,06 (1H, д, J=1,3 Гц), 5,99 (1H, дд, J=3,6, 1,7 Гц), 5,91 (1H, дд, J=8,6, 4,0 Гц), 4,74 (1H, дд, J=11,2, 5,9 Гц), 4,53 (1H, дд, J=11,2, 5,9 Гц), 4,25 (1H, дт, J=8,6, 5,9 Гц), 2,12 (3H, с)

Пример 35

(1)

13,5 мл раствора 1,5 моль/л гидрида диизобутилалюминия/толуола добавляли по каплям к раствору 3,8 г 5-метил-3-феноксиоксолан-2-она в 40 мл толуола при -78°С, и затем полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 1 мл метанола и затем 50 мл 20% водного раствора тартрата калия-натрия при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем водный слой отбрасывали. Водный слой экстрагировали 100 мл этилацетата и затем объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 3,9 г 5-метил-3-феноксиоксолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 6,85-7,30 (5H, м), 5,40-5,55 (1H, м), 4,70-4,80 (1H, м), 4,45-4,55 (1H, м), 3,15-3,40 (2H, м), 1,65-2,60 (2H, м), 1,35-1,40 (3H, м)

(2)

20 мл метанола и 1,8 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина добавляли к 3,6 г 5-метил-3-феноксиоксолан-2-ола, который представлял бесцветный маслянистый продукт, и затем к смеси добавляли по каплям 2,79 мл триэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часа. После этого метанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 100 мл этилацетата и 100 мл воды, и водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 3,65 г 5-(метоксиимино)-4-феноксипентан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 6,65-7,40 (6H, м), 4,90-5,60 (1H, м), 4,00-4,20 (1H, м), 3,70-4,00 (3H, м), 1,50-2,50 (3H, м), 1,20-1,30 (3H, м)

(3)

3,3 мл триэтиламина добавляли к раствору 3,6 г 5-(метоксиимино)-4-феноксипентан-2-ола в 36 мл тетрагидрофурана и затем к смеси добавляли 1,2 мл метансульфонилхлорида при температуре от 0°С до 10°С. Полученную смесь перемешивали при 15°С или ниже в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата и 200 мл воды и водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь гексан/этилацетат = 4/1) с получением 4,4 г 5-(метоксиимино)-4-феноксипентан-2-илметансульфоната в виде светло-желтого маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 6,60-7,40 (6H, м), 4,90-5,40 (2H, м), 3,80-4,00 (3H, м), 2,70-3,10 (3H, м), 1,90-2,40 (2H, м), 1,45-1,55 (3H, м)

(4)

15 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л добавляли к смеси 2,0 г 5-(метоксиимино)-4-феноксипентан-2-илметансульфоната, 4,8 мл 36% водного раствора формалина и 60 мл ацетона, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл воды. После этого водный слой отбрасывали. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь гексан/этилацетат = 4/1) с получением 0,66 г смеси бесцветного маслянистого 5-оксо-4-феноксипентан-2-илметансульфоната и его водного аддукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,71-9,76 (1H, м), 7,26-7,33 (2H, м), 7,01-7,04 (1H, м), 6,88-6,92 (2H, м), 5,05-5,15 (1H, м), 4,67-4,77 (1H, м), 3,00 (1,4H, с), 2,83 (1,6H, с), 2,0-2,4 (2H, м), 1,48-1,55 (3H, м)

(5)

0,53 г гидросульфида натрия н-гидрата (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к раствору 0,62 г 5-оксо-4-феноксипентан-2-илметансульфоната в 6 мл N,N-диметилформамида при температуре от 0°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл воды и водный слой отбрасывали. Органический слой промывали 30 мл воды и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 4/1) с получением 0,34 г 5-метил-3-фенокситиолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,25-7,35 (2H, м), 6,90-7,00 (3H, м), 5,40-5,55 (1H, м), 4,90 (1H, м), 3,75-3,90 (1H, м), 2,40-2,70 (1H, м), 1,90-2,20 (2H, м), 1,42-1,46 (3H, м)

Пример 36

1,83 г 15% водного раствора гидросульфида натрия добавляли к раствору 400 мг 2-хлорметил-4,6-дибензилоксибензальдегида в 4,5 мл N,N-диметилформамида при температуре от 0°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 40 мл этилацетата и 20 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и водный слой отбрасывали. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и к смеси добавляли 30 мл гексана. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением 206 мг 5,7-бис(бензилокси)-1,3-дигидробензотиофен-1-ола в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,30-7,45 (10H, м), 6,68 (1H, дд, J=2,1, 6,9 Гц), 6,48 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,47 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,14 (H, д, J=12,3 Гц), 5,09 (1H, д, J=12,3 Гц), 5,03 (2H, с), 4,49 (1H, дд, J=2,1, 14,7 Гц), 4,02 (1H, д, J=14,7 Гц), 2,45 (1H, д, J=6,9 Гц)

Пример 37

2,1 мл трифторметансульфоновой кислоты добавляли к раствору 13,8 г 5-(гидроксиметил)оксолан-2-она и 19,0 г 2,4,6-трис(бензилокси)-1,3,5-триазина в 150 мл диоксана при температуре от 5°С до 10°С, затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 400 мл этилацетата и 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и его последовательно промывали 300 мл воды и 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 2/3 до 1/1) с получением 22,4 г 5-((бензилокси)метил)оксолан-2-она в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,33-7,28 (5H, м), 4,68-4,61 (1H, м), 4,572 (1H, с), 4,566 (1H, с), 3,68 (1H, дд, J=10,8, 4,5 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,8, 4,2 Гц), 2,57-2,42 (2H, м), 2,35-2,06 (2H, м)

(2)

В атмосфере азота 2,3 г тетрагидробората натрия добавляли к раствору 9,9 г 5-((бензилокси)метил)оксолан-2-она в 12 мл этанола и 48 мл тетрагидрофурана при температуре от 5°С до 10°С, и затем к смеси добавляли по каплям раствор 7,0 г хлорида кальция в 25 мл этанола в течение 20 мин. Затем к смеси добавляли 25 мл тетрагидрофурана и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 200 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата и соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л. Органический слой отделяли. Полученный органический слой последовательно промывали 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем дважды промывали 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 9,4 г 5-(бензилокси)пентан-1,4-диола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,35-7,31 (5H, м), 4,55 (2H, с), 3,89-3,81 (1H, м), 3,71-3,58 (2H, м), 3,49 (1H, дд, J=9,3, 3,3 Гц), 3,36 (1H, дд, J=9,3, 7,8 Гц), 2,92 (1H, шир.с), 2,55 (1H, шир.с), 1,67-1,41 (4H, м)

(3)

В атмосфере азота 0,96 г гидрида натрия (60 мас.% суспензия в масле) к раствору 5,0 г 5-(бензилокси)пентан-1,4-диола в 50 мл тетрагидрофурана при температуре от 5°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям 5,3 мл триизопропилсилилхлорида при температуре от 5°С до 10°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к смеси добавляли 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отделяли. Полученный органический слой последовательно промывали 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и затем его высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 1/5 до 1/5) с получением 5,4 г 1-бензилокси-5-((триизопропил)силилокси)пентан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,35-7,26 (5H, м), 4,56 (2H, с), 3,85-3,79 (1H, м), 3,72 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,49 (1H, дд, J=9,3, 3,9 Гц), 3,38 (1H, дд, J=9,3, 7,2 Гц), 2,86 (1H, д, J=3,3 Гц), 1,76-1,45 (4H, м), 1,15-1,00 (21H, м)

(4)

0,35 мл метансульфонилхлорида добавляли по каплям к раствору 1,5 г 1-бензилокси-5-((триизопропил)силилокси)пентан-2-ола и 0,7 мл триэтиламина в 15 мл этилацетата при температуре от 5°С до 10°С, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли смесь 100 мл этилацетата и 50 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л. Органический слой отделяли. Полученный органический слой последовательно промывали 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и затем его высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1,8 г 1-бензилокси-5-((триизопропил)силилокси)пентан-2-илметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,36-7,26 (5H, м), 4,92-4,83 (1H, м), 4,58 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,54 (1H, д, J=17,6 Гц), 3,77-3,58 (4H, м), 3,02 (3H, с), 1,90-1,52 (4H, м), 1,15-1,00 (21H, м)

(5)

0,33 г п-толуолсульфоновой кислоты добавляли к раствору 1,53 г 1-бензилокси-5-((триизопропил)силилокси)пентан-2-олметансульфоната в 20 мл метанола и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь добавляли к смеси 50 мл этилацетата и 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и его последовательно промывали 10 мл воды и 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 2/3 до 3/2) с получением 0,8 г 1-бензилокси-5-гидроксипентан-2-илметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,36-7,26 (5H, м), 4,93-4,84 (1H, м), 4,58 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,53 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,74-3,57 (4H, м), 3,02 (3H, с), 1,84-1,64 (4H, м)

(6)

440 мг 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)она (периодинан Десс-Мартина) добавляли к раствору 200 мг 1-бензилокси-5-гидроксипентан-2-илметансульфоната в 2 мл дихлорметана и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 100 мг периодинана Дресс-Мартина и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь добавляли к смеси 50 мл этилацетата и 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и полученную смесь фильтровали через целит. Органический слой отделяли. Полученный органический слой дважды промывали 30 мл водного раствора тиосульфата натрия и затем 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 1/2 до 1/1) с получением 141 мг 1-бензилокси-5-оксопентан-2-илметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,79 (1H, с), 7,36-7,26 (5H, м), 4,89-4,80 (1H, м), 4,57 (1H, д, J=13,5 Гц), 4,52 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,67-3,57 (2H, м), 3,01 (3H, с), 2,79-2,61 (2H, м), 2,10-1,83 (2H, м)

(7)

58 мг гидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору 103 мг 1-бензилокси-5-оксопентан-2-илметансульфоната в 3 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь добавляли к смеси 30 мл этилацетата и 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и его промывали 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 1/3 до 1/2) с получением 49 мг 5-((бензилокси)метил)тиолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате определения 1Н-ЯМР было установлено, что соотношение цис/транс-изомеров составляло 50:50.

Кроме того, через 3; 30; 60; 90 и 120 минут после начала реакции примерно 20 мг реакционной смеси точно взвешивали на точных весах, и остальное количество 1-бензилокси-5-оксопентан-2-илметансульфоната, использованное в качестве исходного вещества, анализировали ВЭЖХ. В результате было установлено, что остальное количество составляло 53% через 3 минуты после начала реакции и что вещество полностью расходовалось через 30 минут после начала реакции.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,38-7,26 (5H, м), 5,55-5,45 (1H, м), 4,59 (1H, с), 4,56 (0,5H, д, J=12,0 Гц), 4,45 (0,5H, д, J=12,0 Гц), 3,85-3,57 (2H, м), 3,42-3,31 (1H, м), 2,72 (0,5H, д, J=6,90 Гц), 2,29-1,87 (4,5H, м)

Пример 38

(1)

3,35 г Гидрохлорида О-метилгидроксиламина добавляли к смеси 8,02 г 2,3,5-трис(О-бензил)-D-арабинофуранозы, 48 мл ацетонитрила и 24 мл воды и затем к смеси добавляли по каплям 3,45 мл триэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 80 мл этилацетата и 50 мл 8% водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и затем водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли с экстрактом и затем полученную смесь высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 8,48 г (2R,3R,4R)-1,3,4-трис(бензилокси)-5-(метоксиимино)пентан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 78:22.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,60 (0,22H, д, J=1,5 Гц), 2,68 (0,78H, д, J=1,5 Гц), 3,56-3,60 (2,22H, м), 3,67 (0,78H, дд, J=7,1, 3,6 Гц), 3,79 (0,22H, дд, J=7,5, 3,0 Гц), 3,85 (0,66H, с), 3,86 (2,34H, с), 3,97-4,04 (1H, м), 4,27 (0,78H, дд, J=7,8, 3,9 Гц), 4,38-4,65 (6H, м), 4,93 (0,22H, дд, J=6,0, 3,0 Гц), 6,90 (0,22H, д, J=6,3 Гц), 7,23-7,35 (15H, м), 7,43 (0,78H, дд, J=8, 1, 0,6 Гц)

(2)

1,54 мл триэтиламина и 0,89 мл N-метилимидазола добавляли к раствору 3,33 г (2R,3R,4R)-2,3,5-трис(бензилокси)-4-гидроксипентанала О-метилоксима в 33 мл ацетонитрила, и затем добавляли по каплям 0,86 мл метансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 40 мл воды и 80 мл этилацетата. Органический слой отделяли. Полученный органический слой последовательно промывали смешанным раствором из 20 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л и 20 мл 10% водного раствора хлорида натрия и смешанным раствором из 20 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 20 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3,16 г (2R,3S,4R)-1,3,4-трис(бензилокси)-5-(метоксиимино)пентан-2-илметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 75:25.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,93 (2,25H, с), 2,95 (0,75H, с), 3,80 (1H, дд, J=11,4, 6,9 Гц), 3,85 (0,75H, с), 3,86 (2,25H, с), 3,90 (1H, дд, J=11,4, 2,1 Гц), 3,98 (0,75H, т, J=4,5 Гц), 4,16 (0,75H, ддд, J=7,7, 4,5, 0,6 Гц), 4,41-4,62 (4,25H, м), 4,67 (2H, дд, J=20,4, 11,1 Гц), 4,80 (0,25H, дд, J=7,5, 4,5 Гц), 4,99 (1H, м), 6,81 (0,25H, д, J=6,3 Гц), 7,24-7,37 (15,75H, м)

(3)

В атмосфере азота 10 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л и 3,10 мл 35% водного раствора формальдегида добавляли к раствору 2,06 г (2R,3S,4R)-1,3,4-трис(бензилокси)-5-(метоксиимино)пентан-2-илметансульфоната в 40 мл ацетона и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 40 мл 10% водного раствора хлорида натрия и 40 мл этилацетата. Органический слой отделяли и его промывали смешанным раствором из 20 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 20 мл 10% водного раствора хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,50 г (2R,3S,4S)-1,3,4-трис(бензилокси)-5-оксопентан-2-илметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,97 (1H, с), 3,76 (1H, дд, J=11,4, 6,6 Гц), 3,89 (1H, дд, J=11,4, 3,0 Гц), 4,04 (1H, дд, J=3,3, 0,9 Гц), 4,18 (1H, дд, J=5,3, 3,3 Гц), 4,47-4,60 (4H, м), 4,67 (2H, дд, J=22,2, 11,4 Гц), 5,97 (1H, м), 7,20-7,25 (2H, м), 7,27-7,36 (13H, м)

(4)

0,06 г гидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору 0,10 г (2R,3S,4S)-1,3,4-трис(бензилокси)-5-оксопентан-2-илметаносульфоната в 2 мл N,N-диметилформамида и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 2 мл воды и 5 мл этилацетата. Органический слой отделяли и его промывали 5 мл 10% водного раствора хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 0,02 г (3S,4S,5S)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тиолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 3,69 (1H, д, J=12,6 Гц), 3,77-3,82 (3H, м), 4,19 (2H, м), 4,51-4,67 (6H, м), 5,26 (1H, д, J=12,6 Гц), 7,22-7,37 (15H, м)

Пример 39

(1)

10 мл этилацетата и 0,19 мл метансульфонилхлорида добавляли к раствору 0,99 г (2R,3R,4S)-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-1,3,4-триилтрибензоата и затем к смеси добавляли по каплям 0,39 мл триэтиламина при охлаждении на льду. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 0,19 мл триэтиламина и 0,39 мл метансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем оставляли при комнатной температуре на 2 суток. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, затем органический слой отделяли, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 3/1) с получением 1,02 г (2R,3S,4S)-5-(метоксиимино)-2-((метилсульфонил)окси)пентан-1,3,4-триилтрибензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,11-8,00 (6H, м), 7,64-7,41 (9,75H, м), 6,92 (0,25H, д, J=5,9 Гц), 6,55 (0,25H, дд, J=5,3, 4,0 Гц), 6,11 (0,25H, дд, J=5,9, 4,0 Гц), 6,08-6,02 (1,5H, м), 5,53-5,46 (1H, м), 5,01-4,91 (1H, м), 4,59-4,47 (1H, м), 3,97 (0,75H, с), 3,88 (2,25H, с), 3,17 (2,25H, с), 3,13 (0,75H, с)

(2)

1,8 мл 50% водного раствора глиоксиловой кислоты добавляли к раствору 1,02 г (2R,3S,4S)-5-(метоксиимино)-2-((метилсульфонил)окси)пентан-1,3,4-триилтрибензоата в 3,0 мл ацетонитрила и затем полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли этилацетат и воду и затем водный слой удаляли. Органический слой последовательно промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия и водой, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 1/1) с получением 317 мг бесцветного маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт представлял смесь (2R,3S,4R)-2-((метилсульфонил)окси)-5-оксопентан-1,3,4-триилтрибензоата и его водного аддукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,74 (1H, с), 8,20-7,96 (6H, м), 7,66-7,42 (9H, м), 6,12 (1H, дд, J=7,9, 2,6 Гц), 5,87 (1H, д, J=2,6 Гц), 5,64-5,58 (1H, м), 4,96 (1H, дд, J=13,2, 2,6 Гц), 4,49 (1H, дд, J=13,2, 5,3 Гц), 3,13 (3H, с)

(3)

0,27 мл 15-18% водного раствора гидросульфида натрия добавляли к раствору 317 мг бесцветного маслянистого продукта, полученного в примере 39(2), в 1,5 мл N,N-диметилформамида при температуре от 0°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 10 мл этилацетата и полученную смесь три промывали 10 мл 10% водного раствора хлорида натрия с получением раствора в этилацетате 2,3,5-три-О-бензоил-4-тио-D-ликсозы.

К полученному этилацетатому раствору добавляли 0,4 мг 4-диметиламинопиридина и 0,061 мл уксусного ангидрида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем оставляли при комнатной температуре на ночь. После этого реакционную смесь промывали водой и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 1/0 до 3/1) с получением 107 мг 1-О-ацетил-три-2,3,5-О-бензоил-4-тио-L-ликсозы в виде бесцветного маслянистого продукта. Полученное соединение представляло единичный аномер.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,05-8,01 (2H, м), 7,96-7,92 (2H, м), 7,90-7,87 (2H, м), 7,64-7,31 (9H, м), 6,20 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,09 (1H, дд, J=5,9, 4,0 Гц), 5,94 (1H, т, J=3,6 Гц), 4,77 (1H, дд, J=11,2, 7,3 Гц), 4,61 (1H, дд, J=11,2, 7,3 Гц), 4,37 (1H, кв., J=6,8 Гц), 2,15 (3H, с)

Пример 40

(1)

720 мл ацетилхлорида добавляли по каплям к 1200 мл метанольного раствора 12,0 кг (2R,3R,4S)-3,4,5-тригидрокси-2-гидроксиметилоксолана при температуре 15°С или ниже в течение 30 минут и затем полученную смесь перемешивали при температуре от 20°С до 30°С в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 2100 мл 28% раствора метилята натрия/метанола и 1000 мл толуола и затем метанол выпаривали при пониженном давлении с получением 4500 мл раствора в толуоле (2R,3R,4S)-3,4-дигидрокси-2-гидроксиметил-5-метоксиоксолана.

2400 мл 50% водного раствора гидроксида натрия, 6000 мл толуола и 72,0 г хлорида тетрабутиламмония добавляли к 4500 мл полученного толуольного раствора при температуре 30°С или ниже и после этого к смеси добавляли по каплям 3290 мл 4-метилбензоилхлорида при температуре 15°С или ниже в течение 1 часа. Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 3 часов. Затем водный слой отбрасывали и органический слой последовательно промывали 3000 мл воды и 3000 мл 10% водного раствора хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 3,94 кг ((2R,3S,4S)-3,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси-5-метоксиоксиран-2-ил)метил-4-метилбензоата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,33-2,45 (9H, м), 3,49 (3H, с), 4,53-4,57 (1H, м), 4,60-4,76 (1H, м), 4,82 (1H, дд, J=3,2, 12,0 Гц), 5,16 (1H, с), 5,44-5,48 (1H, м), 5,55 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,08-7,26 (6H, м), 7,86-7,97 (6H, м)

(2)

50 мл 30% раствора бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты добавляли к смешанному раствору 50,0 г ((2R,3S,4S)-3,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси-5-метоксиоксиран-2-ил)метил-4-метилбензоата в 50 мл уксусной кислоты и 25 мл толуола при 25°С и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 100 мл гексана, и затем твердое вещество собирали фильтрованием с получением 37,7 г ((2R,3S,4S)-5-бром-3,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси)оксиран-2-ил)метил-4-метилбензоата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,44 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,37 (3H, с), 4,72-4,92 (3H, м), 5,59 (1H, д, J=4,4 Гц), 5,92 (1H, с), 6,19 (1H, с), 7,08-7,30 (6H, м), 7,82-8,03 (6H, м)

(3)

71,0 г бикарбоната натрия добавляли к смешанному раствору 400 г ((2R,3S,4S)-5-бром-3,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси)оксиран-2-ил)метил-4-метилбензоата в 950 мл толуола, 480 мл воды и 600 мл ацетонитрила при 25°С и затем полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 6 часов 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 500 мл 10% водного раствора бикарбоната натрия и водный слой отбрасывали. Органический слой промывали 3 л 10% водного раствора хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 361 г ((2R,3S,4S)-3,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси)-5-гидроксиоксиран-2-ил)метил-4-метилбензоата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,37-2,45 (9H, м), 4,73-4,92 (3H, м), 5,59 (1H, д, J=4,4 Гц), 5,92 (1H, с), 6,59 (1H, с), 7,04-7,26 (6H, м), 7,83-8,03 (6H, м)

(4)

360 мл пиридина, 180 г дигидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 106 мл гидрохлорида О-метилгидроксиламина добавляли к раствору 361 г ((2R,3S,4S)-3,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси)-5-гидроксиоксиран-2-ил)метил-4-метилбензоата в 1080 мл метанола и затем к смеси добавляли по каплям 176 мл триэтиламина при 25°С. Полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 8 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и водный слой отбрасывали. Органический слой последовательно промывали 10% раствором хлорида натрия, дважды соляной кислотой, один раз раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным водным раствором натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 394 г (2R,3R,4R)-1,3-ди((4-метилфенил)карбонилокси)-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-4-ил-4-метилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 75:25.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,37-2,43 (9H, м), 3,40 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,79 (2,25H, с), 4,11 (0,75H, с), 4,36-4,40 (1H, м), 4,53-4,59 (1H, м), 5,66 (0,75H, дд, J=3,2, 8,4 Гц), 5,84 (0,25H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 6,17 (0,75H, дд, J=3,2, 6,0 Гц)6,57 (0,25H, дд, J=2,8, 5,2 Гц), 6,76 (0,25H, д, J=5,2 Гц), 7,06-7,29 (6H, м), 7,45 (0,75H, д, J=6,0 Гц), 7,89-8,03 (6H, м)

(5)

195 г (2,4,5-трихлорбензол)сульфонилхлорида добавляли к раствору 338 г (2R,3R,4R)-1,3-ди((4-метилфенил)карбонилокси)-2-гидрокси-5-(метоксиимино)пентан-4-ил-4-метилбензоата в 1200 мл ацетонитрила при 25°С и затем к смеси добавляли по каплям 130 мл N-метилимидазола при температуре от 0°С до 10°С в течение 40 мин. Полученную смесь перемешивали при температуре 10°С в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1500 мл этилацетата и 1000 мл воды, и водный слой отбрасывали. Органический слой последовательно дважды промывали 10% водным раствором хлорида натрия, один раз соляной кислотой, один раз раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным раствором хлорида натрия, и затем его высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением (2R,3R,4R)-1-(метоксиимино)-2,5-ди((4-метилфенил)карбонилокси)-4-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-3-ил-4-метилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 75:25.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,37-2,49 (9H, м), 3,82 (2,25H, с), 3,96 (0,75H, с), 4,62-4,80 (2H, м), 5,35-5,51 (1H, м), 5,90-6,05 (1,75H, м), 6,30-6,38 (0,25H, м), 6,74-6,76 (0,25H, м), 7,15-7,35 (7H, м), 7,44-7,49 (0,75H, м), 7,75-7,99 (7H, м)

(6)

В атмосфере азота 110 г бромида лития добавляли к смешанному раствору (2R,3R,4R)-1-(метоксиимино)-2,5-ди((4-метилфенил)карбонилокси)-4-(((2,4,5-трихлорбензол)сульфонил)окси)пентан-3-ил-4-метилбензоата в 450 мл тетрагидрофурана и 370 мл 1,2-диметилимидазола при температуре 10°С или ниже и затем полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 800 мл этилацетата и 800 мл воды, и водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением (2S,3S,4R)-2-бром-1,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси)-5-(метоксиимино)пентан-3-ил-4-метилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

Снимали 1Н-ЯМР спектр. В результате было установлено, что соотношение син/анти-изомеров составляло 79:21.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,34-2,41 (9H, м), 3,38 (2,37H, с), 3,88 (0,63H, с), 4,44-4,75 (3H, м), 6,04-6,11 (1,79H, м), 6,41-6,44 (0,21H, м), 6,75 (0,21H, д, J=5,6 Гц), 7,11-7,26 (6H, м), 7,53 (0,79H, д, J=5,2 Гц), 7,78-7,96 (6H, м)

(7)

420 мл 50% водного раствора глиоксиловой кислоты добавляли к раствору (2S,3S,4R)-2-бром-1,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси)-5-(метоксиимино)пентан-3-ил-4-метилбензоата в 900 мл ацетонитрила и затем полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли 600 мл этилацетата и 200 мл воды. После этого водный слой отбрасывали. Органический слой последовательно промывали 10% водным раствором хлорида натрия и смешанным раствором из водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного водного раствора хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 337 г коричневого маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт представлял смесь (2S,3S,4S)-2-бром-1,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси)-5-оксопентан-3-ил-4-метилбензоата и его водного аддукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,34-2,45 (9H, м), 4,55-4,85 (3H, м), 5,78-5,80 (1H, м), 5,95-6,00 (1H, м), 7,18-7,26 (6H, м), 7,89-7,96 (6H, м), 9,72 (1H, с)

(8)

584 мг 25% водного раствора гидросульфида натрия добавляли по каплям к раствору 337 г маслянистого продукта, полученного в примере 40(7), в 1000 мл N,N-диметилформамида при температуре -10°С в течение 30 минут и затем полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли 1000 мл этилацетата и насыщенный водный раствор хлорида натрия, и водный слой отбрасывали. Органический слой три раза промывали водным раствором бикарбоната натрия и затем высушивали над сульфатом магния с получением этилацетатного раствора ((2R,3S,4S)-3,4-ди((4-метилфенил)каронилокси)-5-гидрокситиолан-2-ил)метил-4-метилбензоата.

К полученному этилацетатному раствору добавляли 15,0 г N,N-диметил-4-аминопиридина, и затем к смеси четырьмя порциями добавляли 180 мл уксусного ангидрида при 0°С. Полученную смесь оставляли при комнатной температуре на 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 400 мл воды, и водный слой отбрасывали. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовали из метанола с получением 167 г ((2R,3S,4S)-5-(ацетилокси)-3,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метилбензоата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 1,99 (1,50H, с), 2,04 (1,50H, с), 2,31-2,45 (9H, м), 3,78-3,87 (1H, м), 4,46-4,53 (1H, м), 4,64-4,71 (1H, м), 5,66-5,73 (1H, м), 6,08-6,21 (1H, м), 6,31 (0,50H, д, J=4,4 Гц), 6,40 (0,50H, д, J=4,4 Гц), 6,96-7,28 (6H, м), 7,76-7,96 (6H, м)

(9)

25 мл триэтилсилана добавляли к раствору 25 г ((2R,3S,4S)-5-(ацетилокси)-3,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метилбензоата в 75 мл трифторуксусной кислоты и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов 30 минут. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток перекристаллизовали из метанола с получением 167 мг ((2R,3S,4S)-5-(ацетилокси)-3,4-ди((4-метилфенил)карбонилокси)тиолан-2-ил)метил-4-метилбензоата в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 2,31-2,45 (9H, м), 3,18 (1H, дд, J=5,6, 16,0 Гц), 3,52 (1H, д, J=4,8, 16,0 Гц), 3,92 (1H, ддд, J=4,8, 9,2, 10,8 Гц), 4,57 (1H, дд, J=9,2, 14,8 Гц), 4,67 (1H, дд, J=10,8, 14,8), 5,72-5,77 (1H, м), 5,85-5,88 (1H, м), 7,15-7,26 (6H, м), 7,88-7,96 (6H, м)

Пример 41

(1)

92 мл 1 моль/л раствора бромида метилмагния/тетрагидрофурана и 23 мл 3 моль/л раствора бромида метилмагния/диэтилового эфира добавляли по каплям к раствору 23,2 г (2S,4R,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2-метоксиоксолан-3-она в 100 мл тетрагидрофурана при -40°С и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 30 мин. После этого температуру реакционной смеси повышали до 0°С в течение 1 часа и затем к смеси добавляли 500 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 500 мл этилацетата. Органический слой отделяли и его промывали 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 12,0 г (2S,3R,4R,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2-метокси-3-метилоксолан-3-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,37-7,24 (10H, м), 4,80-4,48 (5H, м), 4,12 (1H, м), 3,53-3,42 (2H, м), 3,44 (3H, с), 3,38 (1H, д, J=0,6 Гц), 3,34 (1H, д, J=4,2 Гц), 1,31 (3H, с),

(2)

1,2 г гидрида натрия добавляли к раствору в N,N-диметилформамиде 7,2 г (2S,3R,4R,3R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2-метокси-3-метилоксолан-3-ола и затем к смеси добавляли по каплям 5,1 г бензилбромида при температуре 15°С или ниже. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли 200 мл воды и 200 мл этилацетата. Органический слой отделяли и затем его последовательно промывали 200 мл 1 моль/л соляной кислоты и 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 9,0 г (2S,3R,4R,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2-метокси-3-метилоксолана в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,44-7,22 (15H, м), 4,82-4,46 (6H, м), 4,70 (1H, с), 4,27 (1H, кв., J=3,9 Гц), 3,59-3,43 (3H, м), 3,46 (3H, с), 1,34 (3H, с).

(3)

4,9 г концентрированной серной кислоты добавляли по каплям к 9,0 г (2S,3R,4R,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2-метокси-3-метилоксолана в 80 мл уксусной кислоты и 20 мл воды при комнатной температуре, и затем полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до 30°С и к смеси добавляли 200 мл воды и 200 мл этилацетата. Органический слой отделяли и его последовательно промывали 200 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л и 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 5,5 г (2S,3R,4R,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-метилоксолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(ДМСО-d6)δ: 7,38-7,24 (15H, м), 6,56 (0,64H, д, J=4,8 Гц), 5,84 (0,36H, д, J=6,9 Гц), 5,01 (0,64H, д, J=4,8 Гц), 4,99 (0,36H, д, J=6,9), 4,75-4,47 (6H, м), 4,17 (0,36H, м), 4,03 (0,64H, м), 3,79 (0,64H, д, J=7,5 Гц), 3,66 (0,36H, д, J=6,0 Гц), 3,61-3,49 (2H, м), 1,34 (1,92H, с), 1,33 (1,08H, с),

(4)

0,69 г Гидрохлорида О-метилгидроксиламина добавляли к смеси 2,0 г (2S,3R,4R,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-метилоксолан-2-ола и 10 мл метанола и затем к смеси добавляли по каплям 0,56 г триэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли 20 мл этилацетата и 20 мл воды. Органический слой отделяли и затем дважды промывали водой. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 2,0 г (2R,3R,4S)-1,3,4-трис(бензилокси)-4-((метоксиимино)метил)пентан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,42 (с, (1H), 7,35-18 (15H, м), 4,64-4,39 (6H, м), 4,06 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,76-3,68 (4H, м), 1,58 (3H, с),

(5)

0,66 г триэтиламина и 0,53 г N-метилимидазола добавляли к раствору 2,0 г (2R,3R,4S)-1,3,4-трис(бензилокси)-4-(метоксиимино)метил)пентан-2-ола в 1,0 мл ацетонитрила и затем к смеси добавляли по каплям 0,75 г метансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 30 мл воды и 50 мл этилацетата. Органический слой отделяли. Полученный органический слой дважды промывали 20 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л и затем последовательно промывали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,7 г (2R,3R,4S)-1,3,4-трис(бензилокси)-5-(метоксиимино)-4-метилпентан-2-илметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,35 (1H, с), 7,34-7,22 (15H, м), 5,23 (1H, м), 4,81-3,39 (6H, м), 3,96 (1H, д, J=1,8 Гц), 3,89-3,79 (2H, м), 3,87 (3H, с), 2,96 (3H, с), 1,48 (3H, с),

(6)

В атмосфере азота 3,5 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л и 1,12 г 35% водного раствора формальдегида добавляли к раствору 0,7 г (2R,3R,4S)-1,3,4-трис(бензилокси)-5-(метоксиимино)-4-метилпентан-2-илметансульфоната в 14 мл ацетона и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1,2 г 35% водного раствора формальдегида и 2 мл ацетона и затем полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 часов. После этого к реакционной смеси добавляли 15 мл воды и 20 мл этилацетата. Органический слой отделяли и его последовательно промывали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 0,31 г (2R,3R,4R)-1,3,4-трис(бензилокси)-4-метил-5-оксопентан-2-илметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,51 (1H, с), 7,38-7,24 (15H, м), 5,09 (1H, м), 4,77-4,43 (6H, м), 4,09 (1H, д, J=4,5 Гц), 3,96-3,77 (2H, м), 2,93 (3H, с), 1,43 (3H, с),

(7)

0,035 г гидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору в N,N-диметилформамиде 0,12 г (2R,3R,4R)-1,3,4-трис(бензилокси)-4-метил-5-оксопентан-2-илметансульфоната и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду и 5 мл этилацетата. Органический слой отделяли и затем его промывали 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 0,05 г (3R,4S,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-(бензилокси)метил-3-метилтиолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,37-7,22 (15H, м), 5,29 (1H, д, J=6,0 Гц), 4,75-4,37 (6H, м), 4,02 (1H, д, J=6,3 Гц), 3,94 (1H, дд, J=9,3, 4,8 Гц), 3,80 (1H, м), 3,70 (1H, дд, J=9,3, 8,1 Гц), 1,95 (1H, д, J=6,3 Гц), 1,48 (3H, с),

Пример 42

(1)

190 мг (2R,3R)-2-((бензилокси)метил)-4,4-дифтор-5-гидроксиоксолан-3-илбензоата растворяли в 4 мл смешанного растворителя ацетонитрил/вода (3/1) и затем к полученному раствору добавляли 83,5 мл гидрохлорида О-метилгидроксиламина и 0,09 мл триэтиламина. Затем полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли 82 мг п-толуолсульфоната пиридиния и полученную смесь перемешивали в течение 69 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и водный слой отбрасывали. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой объединяли с экстрактом. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого продукта. К раствору данного маслянистого продукта в 3 мл тетрагидрофурана добавляли 0,42 мл триэтиламина и затем к смеси добавляли 0,12 мл метансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и затем водный слой отбрасывали. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и затем органический слой объединяли с экстрактом. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 202 мг (2R,3R,5Е)-3-бензоилокси-4,4-дифтор-2-(метилсульфонилокси)-5-(метоксиимино)пентилбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,10-8,05 (4H, м), 7,67-7,40 (7H, м), 6,17 (1H, ддд, 12,9 Гц, 10,8 Гц, 3,0 Гц), 5,62 (1H, ддд, 8,4 Гц, 3,0 Гц, 2,7 Гц), 4,89 (1H, дд, 12,6 Гц, 2,7 Гц), 4,60 (1H, дд, 12,6 Гц, 8,4 Гц), 3,90 (3H, с), 3,06 (3H, с) м.д.

(2)

Соляную кислоту с концентрацией 1 моль/л и 35% водный раствор формальдегида добавляли к раствору 202 мг (2R,3R,5Е)-3-бензоилокси-4,4-дифтор-2-(метилсульфонилокси)-5-(метоксиимино)пентилбензоата в 4 мл ацетона и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и затем водный слой отбрасывали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 2/3 до 1/4) с получением 70,5 мг (3R,4R)-5-бензоилокси-2,2-дифтор-1,1-дигидрокси-4-(метилсульфонилокси)пентан-3-илбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,08-8,02 (4H, м), 7,64-7,36 (6H, м), 6,19 (1H, ддд, 12,9 Гц, 12,9 Гц, 2,7 Гц), 5,70 (1H, ддд, 8,7 Гц, 2,4 Гц, 2,4 Гц), 5,30 (1H, шир.), 4,93 (1H, шир.), 4,92 (1H, дд, 12,6 Гц, 2,4 Гц), 4,59 (1H, дд, 12,6 Гц, 8,7 Гц), 3,10 (1H, шир.), 3,08 (3H, с) м.д.

(3)

17 мг гидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору 70,5 мг (3R,4R)-5-бензоилокси-2,2-дифтор-1,1-дигидрокси-4-(метилсульфонилокси)пентан-3-илбензоата в 1 мл N,N-диметилформамида и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и затем водный слой отбрасывали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 5/1 до 0/1) с получением 26,5 мг (2R,3R)-2-((бензоилокси)метил)-4,4-дифтор-5-гидрокситиолан-3-илбензоата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,04 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,90 (0,6H, д, J=7,2 Гц), 7,82 (1,4H, д, J=7,2 Гц), 7,27-7,65 (6H, м), 5,98 (1H, м), 5,36-5,54, (1H, м), 4,62 (0,6H, д, J=7,5 Гц), 4,55 (0,7H, дд, J=11,4, 8,1 Гц), 4,44 (0,7H, д, J=11,4, 6,1 Гц), 4,28 (0,7H, ддд, J=8,1 Гц, 6,1 Гц, 6,6 Гц), 2,80-3,15 (1H, шир.).

Пример 43

(1)

В атмосфере азота 0,64 г тетрагидробората натрия добавляли к раствору 1,2 г 5-метил-4-фенилоксолан-2-она в 2 мл этанола и 20 мл тетрагидрофурана при температуре от 5°С до 10°С, и затем к смеси добавляли по каплям 2,0 г хлорида кальция в 8 мл этанола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 200 мин. После этого к смеси добавляли 30 мл этилацетата и затем к смеси добавляли по каплям 20 мл 3 моль/л соляной кислоты. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и затем его высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1,05 мг 3-фенилпентан-1,4-диола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,35-7,15 (5H, м), 3,95 (1H, дкв.шир., J=6,9 Гц, 6,3H), 3,70-3,61 (1H, м), 3,57-3,46 (1H, м), 2,69 (1H, ддд, J=8,3 Гц, 8,3 Гц, 5,1 Гц), 2,28-2,15 (1H, м), 2,00-1,80 (1H, м), 1,04 (3H, д, J=6,3 Гц).

(2)

В атмосфере азота 1,25 мл триизопропилсилилхлорида добавляли по каплям к раствору 1,0 г 3-фенилпентан-1,4-диола и 0,45 г имидазола в 20 мл N,N-диметилформамида при температуре от 5°С до 10°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 1/19 до 1/10) с получением 1,2 г 3-фенил-5-((трис(пропан-2-ил)силил)окси)пентан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,33-7,12 (5H, м), 4,00-3,89 (1H, м), 3,76-3,68 (1H, м), 3,63-3,53 (1H, м), 2,81-2,78 (1H, м), 2,75-2,67 (1H, м), 2,20-2,08 (1H, м), 1,99-1,88 (1, м), 1,15-1,00 (24H, м).

(3)

0,46 мл метансульфонилхлорида добавляли по каплям к раствору 1,0 г 3-фенил-5-((трис(пропан-2-ил)силил)окси)пентан-2-ола и 1,67 мл триэтиламина в 10 мл этилацетата при температуре от 5°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1,2 г 3-фенил-5-((трис(пропан-2-ил)силил)окси)пентан-2-илметансульфоната в виде желтого маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,35-7,15 (5H, м), 4,90 (1H, дкв., J=6,3 Гц, 6,8 Гц), 3,66-3,58 (1H, м), 3,46-3,35 (1H, м), 3,10-3,02 (1H, м), 2,85 (3H, с), 2,27-2,14 (1H, м), 1,94-1,81 (1H, м), 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,09-0,95 (21H, м).

(4)

0,24 г п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата добавляли к раствору 1,05 г 3-фенил-5-((трис(пропан-2-ил)силил)окси)пентан-2-илметансульфоната в 15 мл метанола и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и его последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 1/4 до 1/1) с получением 0,56 г 5-гидрокси-3-фенилпентан-2-илметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,38-7,16 (5H, м), 4,92 (1H, дкв., J=7,8 Гц, 6,3 Гц), 3,62-3,53 (1H, м), 3,44-3,34 (1H, м), 3,05-2,95 (1H, м), 2,92 (3H, с), 2,29-2,16 (1H, м), 1,99-1,85 (1H, м), 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц).

(5)

1,2 г 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)она (периодинан Десс-Мартина) добавляли к раствору 490 мг 5-гидрокси-3-фенилпентан-2-илметансульфоната в 5 мл дихлорметана и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и его последовательно промывали водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем его высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 1/10 до 1/1) с получением 414 мг 5-оксо-3-фенилпентан-2-илметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,69 (1H, м), 7,38-7,18 (5H, м), 4,93-4,85 (1H, м), 3,50-3,43 (1H, м), 3,15-3,04 (1H, м), 2,93-2,80 (4H, м), 1,31 (3H, д, J=4,5 Гц).

(6)

240 мг гидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору 256 мг 5-оксо-3-фенилпентан-2-илметансульфоната в 3 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и его дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 1/19 до 1/9) с получением 80 мг 5-метил-4-фенилтиолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,38-7,17 (5H, м), 5,82-5,72 (0,17H, м), 5,63-5,58 (0,83H, м), 3,99-3,90 (0,83H, м), 3,82-3,51 (0,83H, м), 3,66-3,47 (0,34H, м), 2,75-2,68 (0,17H, м), 2,56-2,31 (1,83H, м), 1,10 (0,51H, д, J=6,9 Гц), 0,84 (2,49H, д, J=6,9 Гц).

Пример 44

(1)

В атмосфере азота 4,0 г тетрагидробората натрия добавляли к раствору 12,2 г (3aR,6R,6aR)-2,2,6-триметилтетрагидро-2Н-фуро(3,4-d)(1,3)диоксол-4-ола в 10 мл этанола и 120 мл тетрагидрофурана при температуре от 5°С до 10°С и затем к смеси добавляли по каплям раствор 10,3 г хлорида кальция в 50 мл этанола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого к реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата и 300 мл воды. Органический слой отделяли и затем водный слой экстрагировали шесть раз 200 мл этилацетата. Органический слой объединяли с экстрактом и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 1/4 до 1/1) с получением 7,4 г (1R)-1-((4R,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этан-1-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 4,34-4,27 (1H, м), 4,03-3,71 (4H, м), 2,73-2,62 (2H, м), 1,41 (3H, с), 1,36 (3H, с), 1,33 (3H, д, J=6,0 Гц).

(2)

В атмосфере азота 4,46 мл триизопропилсилилхлорида добавляли по каплям к раствору 3,5 г (1R)-1-((4R,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этан-1-ола и 1,63 г имидазола в 50 мл N,N-диметилформамида при температуре от 5°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и затем его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 7,1 г (1R)-1-((4R,5S)-2,2-диметил-5-(((трис(пропан-2-ил)силил)окси)метил)-1,3-диоксолан-4-ил)этан-1-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 4,29 (1H, ддд, J=3,6, 5,1, 10,2 Гц), 4,12 (1H, шир.), 4,02-3,94 (2H, м), 3,88 (1H, дд, J=10,2, 10,2 Гц), 3,67 (1H, дд, J=3,6, 10,2 Гц), 1,40-1,03 (30H, м).

(3)

0,75 мл метансульфонилхлорида добавляли по каплям к раствору 1,6 г (1R)-1-((4R,5S)-2,2-диметил-5-(((трис(пропан-2-ил)силил)окси)метил)-1,3-диоксолан-4-ил)этан-1-ола и 2,7 мл триэтиламина в 16 мл этилацетата при температуре от 5°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1,98 г (1R)-1-((4R,5S)-2,2-диметил-5-(((трис(пропан-2-ил)силил)окси)метил)-1,3-диоксолан-4-ил)этилметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 5,17 (1H, дкв., J=3,3, 6,6 Гц), 4,35-4,27 (2H, м), 3,94-3,82 (2H, м), 3,02 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,47 (3H, с), 1,37 (3H, с), 1,17-1,03 (21H, м).

(4)

5,8 мл раствора 1 моль/л хлорида тетрабутиламмония/тетрагидрофурана добавляли к раствору 1,98 г (1R)-1-((4R,5S)-2,2-диметил-5-(((трис(пропан-2-ил)силил)окси)метил)-1,3-диоксолан-4-ил)этилметансульфоната в 24 мл тетрагидрофурана при температуре от 5°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После этого к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли и его промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1,8 г (1R)-1-((4S,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этилметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт содержал фтортрис(пропан-2-ил)силан. Однако маслянистый продукт непосредственно использовали в последующей реакции.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 4,96 (1H, дкв., J=6,3, 6,3 Гц), 4,32 (1H, дт, J=4,5, 6,3 Гц), 4,17-4,11 (1H, м), 3,90-3,79 (2H, м), 3,75 (1H, шир.), 3,06 (3H, с), 1,53 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,47 (3H, с), 1,38 (3H, с).

(5)

3 г 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)она (периодинан Десс-Мартина) добавляли к раствору 1,8 г (1R)-1-((4S,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этилметансульфоната (который содержал фтортрис(пропан-2-ил)силан) и 1,16 мл пиридина в 20 мл дихлорметана при температуре от 5°С до 10°С, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия. Органический слой отделяли и его последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1,7 г (1R)-1-((4S,5R)-5-формил-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этилметансульфоната в виде желтого маслянистого продукта.

Полученный маслянистый продукт содержал фтортрис(пропан-2-ил)силан. Однако маслянистый продукт непосредственно использовали в последующей реакции.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,69 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,99 (1H, дкв., J=5,1, 6,6 Гц), 4,50-4,39 (2H, м), 3,02 (3H, с), 1,60 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,42 (3H, с).

(6)

0,38 г гидросульфида натрия н-гидрата добавляли к раствору 0,85 г (1R)-1-((4S,5R)-5-формил-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этилметансульфоната (который содержал фтортрис(пропан-2-ил)силан) в 8 мл N,N-диметилформамида при температуре от 5°С до 10°С, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и его дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = от 1/19 до 1/4) с получением 0,11 г (3aR,6S,6aS)-2,2,6-триметилтетрагидро-2Н-тиено(3,4-d)(1,3)диоксол-4-ола в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 5,21 (1H, с), 4,77-4,70 (2H, м), 3,82 (1H, дкв., J=3,3, 6,9 Гц), 1,76 (1H, шир.), 1,49 (3H, с), 1,38 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,33 (3H, с).

Пример 45

(1)

4,1 мл 1,5 моль/л раствора гидрида диизобутилалюминия/толуола добавляли к раствору 1,0 г 5-фенилоксолан-2-она в 12 мл толуола при температуре -60°С и затем полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 1 мл метанола и затем добавляли 40 мл 20% водного раствора тартрата натрия при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. После этого водный слой удаляли и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 0,98 г 5-фенилоксолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что полученный маслянистый продукт представлял смесь изомера А и изомера В, и соотношение А:В = 56:54.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,46-7,23 (5H+5H, м, A+B), 5,77-5,75 (1H, м, A), 5,64-5,62 (1H, м, B), 5,25 (1H, т, J=6,9 Гц, A), 5,04-4,98 (1H, м, B), 2,98-2,92 (1H, м, B), 2,90-2,83 (1H, м, B), 2,59-2,42 (1H, м, A), 2,36-2,02 (1H+4H, м, A+B), 2,21-1,91 (1H, м, A), 1,86-1,75 (1H, м, A).

(2)

12 мл ацетонитрила, 6 мл воды и 1,0 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина добавляли к 0,98 г 5-фенилоксолан-2-ола и затем к смеси добавляли по каплям 1,08 мл триэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли гексан, этилацетат и воду, и водный слой отбрасывали. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1,10 г 4-(метоксиимино)-1-фенилбутан-1-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что полученный маслянистый продукт представлял смесь изомера А и изомера В, и соотношение А:В = 60:40.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,41 (1H, т, J=5,9 Гц, A), 7,38-7,25 (5H+5H, м, A+B), 6,68 (1H, т, J=5,7 Гц, A), 4,77-4,71 (1H, м, A), 4,70-4,64 (1H, м, B), 3,87 (3H, с, B), 3,81 (3H, с, A), 2,54-2,25 (2H+2H, м, A+B), 2,20 (1H, д, J=3,6 Гц, A), 2,17 (1H, д, J=3,6 Гц, B), 2,06-1,80 (2H+2H, м, A+B).

(3)

0,24 мл N-метилимидазола добавляли к раствору 0,39 г 4-(метоксиимино)-1-фенилбутан-1-ола в 4 мл ацетонитрила. Затем к смеси добавляли по каплям 0,19 мл метансульфонилхлорида при температуре от 0°С до 10°С, и затем полученную смесь перемешивали при температуре 5°С или ниже в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 0,24 мл метансульфонилхлорида, к этой смеси добавляли этилацетат и воду, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 90/10 до 59/41) с получением 0,07 г (4-хлор-4-фенилбутилиден)(метокси)амина в виде светло-желтого маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что полученный маслянистый продукт представлял смесь изомера А и изомера В, и соотношение А:В = 58:42.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,41-7,30 (6H+5H, м, A+B), 6,63 (1H, т, J=5,4 Гц, B), 4,92 (1H, т, J=6,8 Гц, A), 4,84 (1H, дд, J=6,2, 8,0 Гц, B), 3,86 (3H, с, B), 3,82 (3H, с, A), 2,53-2,20 (4H+4H, м, A+B).

(4)

0,1 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л добавляли к раствору 82 мг (4-хлор-4-фенилбутилиден)(метокси)амина, 0,32 мл 36% водного раствора формалина и 4 мл ацетона, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли гексан и воду, и водный слой отбрасывали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 61 мг 4-хлор-4-фенилбутанала в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 9,78 (1H, т, J=0,9 Гц), 7,41-7,28 (5H, м), 4,94 (1H, дд, J=6,6, 7,5 Гц), 2,66 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,39 (2H, дд, J=6,6, 7,4 Гц), 3,86 (3H, с, B), 3,82 (3H, с, A), 2,53-2,20 (4H+4H, м, A+B).

(5)

32 мг безводного гидросульфида натрия добавляли к раствору 61 мг 4-хлор-4-фенилбутанала в 1 мл N,N-диметилформамида при температуре от 0°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой промывали водой и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 85/15 до 60/40) с получением 37 мг 5-фенилтиолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что полученный маслянистый продукт представлял смесь изомера А и изомера В, и соотношение А:В = 68:32.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,45 (2H, шир.д, J=7,8 Гц, A), 7,39-7,20 (3H+5H, м, A+B), 5,80 (1H, м, B), 5,64 (1H, т, J=4,2 Гц, A), 4,80 (1H, дд, J=5,0, 7,1 Гц, B), 4,56 (1H, дд, J=6,1, 10,5 Гц, A), 2,65-2,00 (4H+4H, м, A+B).

Пример 46

80 мг гидросульфида натрия х-гидрата добавляли к раствору 295 мг диэтил 2-бром-2-(3-оксопропил)малоната в 3 мл N,N-диметилформамида при температуре от 0°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 15 мин, и затем при комнатной температуре в течение 15 мин. После этого к реакционной смеси добавляли 10 мл этилацетата и 10 мл воды. Органический слой отделяли. Полученный органический слой последовательно промывали 10 мл соляной кислоты с концентрацией 1 моль/л, 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и затем его высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан = 5/1) с получением 29 мг диэтил 5-гидроксидигидротиофен-2,2(3Н)дикарбоксилата в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 1,23-1,31 (6H, м), 2,30 (2H, м), 2,58 (1H, м), 2,67 (1H, д, J=6,9 Гц), 2,77 (1H, м), 4,15-4,30 (4H, м), 5,62 (1H, дт, J=6,9 Гц, 3,3 Гц).

Пример 47

(1)

Смесь 10 г 3-бром-2-оксооксолана, 6,6 г бензиламина, 21 г карбоната калия и 200 мл ацетонитрила перемешивали при 70°С в течение 1 часа 30 минут. После этого к реакционной смеси добавляли по каплям 7,9 мл 4-метилбензоилхлорида при температуре от 5°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого к реакционной смеси добавляли 400 мл этилацетата и 200 мл воды. Органический слой отделяли. Полученный органический слой последовательно промывали 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и затем его высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в 100 мл этилацетата при нагревании. После этого к реакционной смеси добавляли по каплям 100 мл гексана при 50°С. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением 11,2 г N-бензил-4-метил-N-(2-оксооксолан-3-ил)бензамида.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,47-7,15 (9H, м), 4,85-4,50 (3H, м), 4,27-4,14 (1H, м), 4,06-3,89 (1H, м), 2,71-2,50 (1H, м), 2,34 (3H, с), 2,36-2,20 (1H, м)

(2)

4,4 мл 1,5 моль/л раствора гидрида диизобутилалюминия/толуола добавляли к раствору 2,0 г N-бензил-4-метил-N-(2-оксооксолан-3-ил)бензамида в 30 мл толуола и 10 мл метиленхлорида при температуре -60°С, и затем полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. После этого реакционную смесь подогревали до 15°С и к смеси добавляли 6,6 мл 1,5 моль/л раствора гидрида диизобутилалюминия/толуола при -60°С. Полученную смесь перемешивали в течение 25 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 1 мл метанола и затем к этой смеси добавляли 80 мл 20% водного раствора тартрата натрия при комнатной температуре. Водный слой удаляли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 60/40 до 35/65) с получением 0,89 г N-бензил-N-(2-гидроксиоксолан-3-ил)бензамида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что полученный маслянистый продукт представлял смесь изомера А и изомера В, и соотношение А:В = 61:39.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,40-7,10 (9H+9H, м, A+B), 5,47 (1H, шир.с, A), 5,24 (1H, дд, J=5,1, 7,8 Гц, B), 4,90-4,48 (2H+2H, м, A+B), 4,25-3,50 (3H+3H, м, A+B), 2,35 (3H, с, A), 2,32 (3H, с, B), 2,22-1,92 (2H+2H, м, A+B).

(3)

1,2 мл ацетонитрила, 0,6 мл воды и 0,1 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина добавляли к 0,2 г N-бензил-4-метил-N-(2-гидроксиоксолан-3-ил)бензамида и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь оставляли на ночь на 11 часов. После этого к реакционной смеси добавляли гексан, этилацетат и воду, и водный слой отбрасывали. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 60/40 до 30/70) с получением 99 мг N-бензил-N-(4-гидрокси-1-(метоксиимино)бутан-2-ил)-4-метилбензамида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что полученный маслянистый продукт представлял смесь изомера А и изомера В, и соотношение А:В = 80:20.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,38-7,15 (10H+10H, м, A+B), 5,14 (1H, кв., J=7,2 Гц, B), 4,86 (1H, кв., J=6,3 Гц, A), 4,70-4,50 (2H+2H, м, A+B), 3,85 (3H, с, B), 3,79 (3H, с, A), 3,58 (2H+2H, шир.с, A+B), 3,36 (3H, с, B), 3,35 (3H, с, A), 2,22-1,88 (2H+2H, м, A+B).

(4)

0,083 мл триэтиламина добавляли к раствору 99 мг N-бензил-N-(4-гидрокси-1-(метоксиимино)бутан-2-ил)-4-метилбензамида в 3 мл тетрагидрофурана, и затем к реакционной смеси добавляли по каплям 0,028 мл метансульфонилхлорида при температуре от 0°С до 10°С. Полученную смесь перемешивали при температуре 5°С или ниже в течение 105 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 0,28 мл метансульфонилхлорида. После этого к смеси добавляли этилацетат и воду и затем водный слой отбрасывали. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 3-(N-бензил-1-(4-метилфенил)формамид)-4-(метоксиимино)бутилметансульфоната.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра сигналы метансульфоната наблюдали при 2,90 м.д. и 2,93 м.д.

(5)

0,05 мл соляной кислоты концентрацией 2 моль/л добавляли к смеси полученного 3-(N-бензил-1-(4-метилфенил)формамид)-4-(метоксиимино)бутилметансульфоната, 0,23 мл 36% водного раствора формалина и 3 мл ацетона, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин. Затем к реакционной смеси добавляли гексан, этилацетат и воду, и водный слой отбрасывали. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 3-(N-бензил-1-(4-метилфенил)формамид)-4-оксобутилметансульфоната.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра сигнал альдегида наблюдали при 9,42 м.д.

(6)

29 мг безводного гидросульфида натрия добавляли к раствору 3-(N-бензил-1-(4-метилфенил)формамид)-4-оксобутилметансульфоната в 3 мл N,N-диметилформамида при температуре от 0°С до 10°С, и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой промывали водой и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 70/30 до 50/50) с получением 46 мг N-бензил-N-(2-гидрокситиолан-3-ил)-4-метилбензамида в виде бесцветного маслянистого продукта.

В результате снятия 1Н-ЯМР спектра было установлено, что полученный маслянистый продукт представлял смесь изомера А и изомера В, и соотношение А:В = 57:43.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 7,40-7,14 (9H+9H, м, A+B), 5,56 (1H, шир.с, B), 5,42 (1H, шир.с, A), 4,95-4,80 (1H, м, B), 4,80-4,54 (2H+2H, м, A+B), 4,16-4,07 (1H, м, A), 3,10-2,95 (1H+1H, м, A+B), 2,77-2,64 (1H, м, A), 2,36 (3H, с, B), 2,34 (3H, с, A), 2,28-2,04 (2H+2H, м, A+B).

Пример 48

(1)

16,4 мл 1,5 моль/л раствора гидрида диизобутилалюминия/толуола добавляли по каплям к раствору 4,3 г 5-метил-3-(пиридин-2-илсульфанил)оксолан-2-она в 100 мл тетрагидрофурана при температуре -78°С и затем полученную смесь перемешивали в течение 7,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли 15 мл метанола и затем добавляли 100 мл насыщенного водного раствора тартрата натрия при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем водный слой отбрасывали. Водный слой экстрагировали 100 мл этилацетата. Органический слой объединяли с экстрактом и затем полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 4/1) с получением 2,8 г 5-метил-3-(пиридин-2-илсульфанил)оксолан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,36-8,43 (1H, м), 7,47-7,57 (1H, м), 7,20-7,32 (1H, м), 6,99-7,09 (1H, м), 5,61 (0,18H, т, J=5,1 Гц), 5,43-5,55 (0,73H, м), 5,35 (0,28H, с), 5,16 (0,27H, д, J=2,1 Гц), 5,04 (0,39H, с), 4,86 (0,15H, д, J=5,7 Гц), 4,31-4,58 (1H, м), 4,01-4,28 (1H, м), 2,49-2,60 (0,40H, м), 2,37-2,47 (0,16H, м), 1,74-2,27 (1,02H, м), 1,49-1,62 (0,42H, м), 1,23-1,42 (3H, м)

(2)

8,0 мл метанола и 712 мг О-метилгидроксиламина гидрохлорида добавляли к 1,5 г 5-метил-3-(пиридин-2-илсульфанил)оксолан-2-ола и затем к смеси добавляли по каплям 1,1 мл триэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 50 мл этилацетата и 50 мл воды, и водный слой отбрасывали. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/ацетон = 4/1) с получением 1,74 г 5-(метоксиимино)-4-(пиридин-2-илсульфанил)пентан-2-ола в виде бесцветного маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,37-8,45 (1H, м), 7,48-7,58 (1,76H, м), 7,14-7,30 (1H, м), 6,99-7,10 (1H, м), 6,76-6,82 (0,24H, м), 5,06-5,19 (0,88H, м), 4,69-4,79 (0,79H, м), 3,97-4,12 (1H, м), 3,82-3,87 (3H, м), 2,91-3,05 (0,33H, м), 1,76-2,22 (2H, м), 1,21-1,29 (3H, м)

(3)

1,2 мл триэтиламина добавляли к раствору 1,7 г 5-(метоксиимино)-4-(пиридин-2-илсульфанил)пентан-2-ола в 7,0 мл тетрагидрофурана и затем к смеси добавляли по каплям 602 мкл метансульфонилхлорида при температуре от 0°С до 10°С. Полученную смесь перемешивали при температуре 15°С или ниже в течение 1,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли 50 мл этилацетата и 50 мл воды, и затем водный слой отбрасывали. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 2,12 г 5-(метоксиимино)-4-(пиридин-2-илсульфанил)пентан-2-илметансульфоната в виде коричневого маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,39-8,45 (1H, м), 7,47-7,57 (1,8H, м), 7,16-7,23 (1H, м), 7,00-7,07 (1H, м), 6,89 (0,2H, д, J=7,5 Гц), 4,95-5,16 (1H, м), 4,67-4,78 (1H, м), 3,79-3,91 (3H, м), 3,07 (0,87H, с), 3,01-3,04 (0,59H, м), 2,97 (1,54H, с), 2,39-2,51 (0,54H, м), 2,05-2,35 (1,46H, м), 1,48-1,55 (3H, м)

(4)

14 мл соляной кислоты с концентрацией 2 моль/л добавляли к смеси 2,1 г 5-(метоксиимино)-4-(пиридин-2-илсульфанил)пентан-2-илметансульфоната, 4,7 мл 36% водного раствора формалина и 60 мл ацетона и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем при 50°С в течение 3 часов. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, затем к остатку добавляли 100 мл этилацетата и 100 мл воды и водный слой отбрасывали. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (смесь гексан/ацетон = 3/1) с получением 0,90 г 5-оксо-4-(пиридин-2-илсульфанил)пентан-2-илметансульфоната в виде бесцветного маслянистого продукта.

(5)

0,74 г гидросульфида натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к раствору 0,60 г 5-оксо-4-(пиридин-2-илсульфанил)пентан-2-илметансульфоната в 10 мл N,N-диметилформамида при температуре от 0°С до 10°С и затем полученную смесь перемешивали при той же температуре, указанной выше, в течение 1,5 часа. После этого к реакционной смеси добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и водный слой отбрасывали. Органический слой последовательно промывали 30 мл воды и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 5/1) с получением 120 мг 5-метил-3-(пиридин-2-илсульфанил)тиолан-2-ола в виде светло-желтого маслянистого продукта.

1Н-ЯМР(CDCl3)δ: 8,33-8,43 (1H, м), 7,48-7,58 (1H, м), 7,20-7,34 (1H, м), 6,99-7,09 (1H, м), 5,62-5,70 (0,37H, м), 5,50-5,59 (0,63H, м), 4,41-4,53 (0,36H, м), 4,22-4,30 (0,24H, м), 4,14-4,21 (0,20H, м), 3,85-3,94 (0,20H, м), 3,54-3,80 (1H, м), 2,45-2,68 (0,80H, м), 2,33-2,42 (0,31H, м), 2,22-2,30 (0,28H, м), 1,99-2,11 (0,42H, м), 1,77-1,88 (0,19H, м), 1,50 (0,97H, д, J=6,8 Гц), 1,44 (0,89H, д, J=6,4 Гц), 1,33-1,40 (1,14H, м)

[Промышленная применимость]

Соединение по настоящему изобретению является пригодным в качестве промежуточного соединения для получения тионуклеозида, и способ по настоящему изобретению является пригодным для получения тионуклеозида.

1. Способ получения соединения следующей формулы [1Е]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A и R3B имеют такие же значения, как приведены ниже),

включающий взаимодействие соединения следующей формулы [1D]:

(где R1A и R1B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, необязательно защищенный карбоксил, необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероциклическую группу, при этом по меньшей мере один из R1A и R1B представляет группу, отличную от атома водорода; R2A и R2B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, циано, азид, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенный карбоксил, группу следующей формулы [15]:

(где R2a представляет гидроксил-защитную группу), необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный C1-6 алкокси, необязательно замещенный C1-6 алкилтио, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую оксигруппу или необязательно замещенную гетероциклическую тиогруппу; или R2A и R2B, взятые вместе, могут образовать необязательно замещенный C1-6 алкилиден; R3A и R3B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, циано, азид, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенный карбоксил, группу следующей формулы [16]:

(где R3a представляет гидроксил-защитную группу), необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный C1-6 алкокси, необязательно замещенный C1-6 алкилтио, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую оксигруппу или необязательно замещенную гетероциклическую тиогруппу; или R3A и R3B, взятые вместе, могут образовать необязательно замещенный C1-6 алкилиден; или R2A и R3A, взятые вместе, могут образовать группу следующей формулы [17]:

(где Y1 представляет необязательно замещенный C1-6 алкилен или необязательно замещенный силоксан и связь слева связана с атомом углерода, связанным с R2A) или связь; и X представляет уходящую группу) с серосодержащим соединением,

где арил выбирают из фенила или нафтила и гетероциклическую группу выбирают из азетидинила, пирролидинила, пирролинила, пирролила, пиперидила, тетрагидропиридила, пиридила, гомопиперидинила, октагидроазоцинила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиперазинила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, гомопиперазинила, триазолила, тетразолила, тетрагидрофуранила, фуранила, тетрагидропиранила, пиранила, тиенила, оксазолила, изооксазолила, оксадиазолила, морфолинила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, тиоморфолинила, 1-окситиоморфолинила, 1,1-диоксидотиоморфолинила, индолинила, индолила, изоиндолинила, изоиндолила, бензимидазолила, индазолила, бензотриазолила, хинолила, тетрагидрохинолинила, хинолила, тетрагидроизохинолинила, изохинолинила, хинолизинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, дигидрохиноксалинила, хиноксалинила, нафтиридинила, пуринила, птеридинила, хинуклидинила, 2,3-дигидробензофуранила, бензофуранила, изобензофуранила, хроманила, хроменила, изохроманила, 1,3-бензодиоксолила, 1,3-бензодиоксанила, 1,4-бензодиоксанила, 2,3-дигидробензотиенила, бензотиенила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензоксадиазолила, бензоморфолинила, дигидропиранопиридила, дигидродиоксинопиридила, дигидропиридоксазинила, бензотиазолила, бензизотиазолила или бензотиадиазолила,

где термин «необязательно замещенный» означает, что группа может быть необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из группы заместителя А;

где группа заместителя А: атом галогена, циано, нитро, необязательно защищенная аминогруппа, необязательно защищенная гидроксильная группа, необязательно защищенный карбоксил, карбамоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, сульфамоил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, C1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С2-6 алкенил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С2-6 алкинил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, арил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, C1-6 алкокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, арилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, ацил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, C1-6 ацилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, C1-6 алкоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, арилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, C1-6 алкоксикарбонилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, C1-6 алкиламино, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, ди(С1-6 алкил)амино, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, C1-6 алкилтио, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, C1-6 алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, C1-6 алкилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, С1-12 силил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, гетероциклическая группа, необязательно замещенная одной или более группами, выбранными из группы заместителя В, и оксогруппа;

группа заместителя В: атом галогена, циано, нитро, необязательно защищенная аминогруппа, необязательно защищенная гидроксильная группа, необязательно защищенная карбоксильная группа, C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси, гетероциклическая группа и оксогруппа.

2. Способ получения соединения следующей формулы [1Еа]:

(где R1A, R1B, R2A, R2B, R3A и R3B имеют такие же значения, как приведены ниже),

включающий взаимодействие соединения следующей формулы [1Da]:

(где R1A и R1B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, необязательно защищенный карбоксил, необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероциклическую группу, при этом по меньшей мере один из R1A и R1B представляет группу, отличную от атома водорода; R2A и R2B, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, циано, азид, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенный карбоксил, группу следующей формулы [15]:

(где R2a представляет гидроксил-защитную группу), необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательн