Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, способу получения фармацевтической композиции и ее применению. Предложена фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию грамицидина С дигидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную. Осуществление изобретения позволяет разработать эффективное средство с повышенной терапевтической эффективностью и безопасностью. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 5 пр.
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности.
Инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и глотки (фарингит, глоссит, стоматит и гингивит) относятся к наиболее частым причинам обращаемости пациентов к участковым терапевтам, оториноларингологам, педиатрам, что связано с высоким уровнем заболеваемости среди людей молодого, трудоспособного возраста и детей, терапевтическая тактика при инфекционно-воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта и глотки включает в себя назначение лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным, аналгезирующим, иммунокорригирующим действием, локальных антисептиков, противоотечных и гипосенсибилизирующих препаратов (Морозова С.В. Боль в глотке: причины и возможности медикаментозной терапии. РМЖ, том 13, №21, 2005, с. 1447-1452).
Известен спрей для местного применения дозированный анти-ангин, содержащий хлоргексидина глюконат в виде 20% раствора, тетракаина гидрохлорид и вспомогательные вещества: глицерол 85% - 60,00 мг/30,00 г, этанол 96% - 80,00 мг/40,00 г, аспартам - 0,20 мг/0,10 г, ароматизатор мятный - 2,00 мг/1,00 г, пропилпарагидроксибензоат - 0,20 мг/0,10 г, кислота лимонная безводная - 0,02 мг/0,01 г, вода очищенная - до 200 мг/до 100 г. (http://medi.ru/doc/a2901s.htm).
Известна композиция для лечения и профилактики респираторных инфекций в виде раствора, содержащая от около 0,01% до около 1% цетилпиридиния хлорида; от около 1% до около 3,4% натрия хлорида, для вдыхания или полоскания ротоглотки. Могут также быть добавлены, при желании, другие активные вещества, например муколитики, антигистаминные препараты, антибиотики, противогрибковые препараты и тому подобное (WO 2010054083 (А2) - 2010-05-14).
Для лечения инфекционных заболеваний горла и полости рта успешно применяется уже не одно десятилетие грамицидин С.
Грамицидин С- первый оригинальный отечественный антибиотик-полипептид тиротрициновой группы, выделенный из культуры Bacillus brevis Г.Ф. Гаузе и М.Г. Бражниковой в 1942 г., предназначенный исключительно для местного применения, не имеет аналогов для системного использования.
Препарат обладает выраженным бактерицидным действием в отношении патогенных грамположительных и грамотрицательных бактерий, которые в большинстве случаев либо непосредственно являются причиной заболеваний горла и полости рта, либо присоединяются вторично при изначально вирусной инфекции, Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, нейссерий, анаэробов и др. Препарат обладает также некоторой фунгистатической и противовирусной активностью. Согласно современным представлениям о рациональной антибиотикотерапии, с целью профилактики возникновения и распространения устойчивых штаммов микроорганизмов во всех случаях, когда с высокой степенью вероятности можно предсказать возбудителя инфекции, предпочтение рекомендуется отдавать именно таким препаратам. Устойчивость к полипептидам развивается достаточно редко. В литературе имеется очень мало сообщений о выделении резистентных к грамицидину штаммов микроорганизмов от больных или из природных источников. Очень трудно получить устойчивые к этому антибиотику штаммы и в лабораторных условиях [Полин А.Н., Егоров Н.С. Структурно-функциональные особенности грамицидина С в связи с его антибиотической активностью // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - №48(12). - С. 29-32]. Благодаря оригинальности химической структуры и механизма действия грамицидина резистентность к нему не должна сопровождаться повышением уровня устойчивости к антибиотикам для системного применения.
В настоящее время выпускается комбинированный препарат в виде таблеток для рассасывания для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глотки и полости рта, в состав которого входит противомикробное средство грамицидин С и антисептическое средство - цетилпиридиния хлорид (http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg.aspx?idReg=10625&t=&isOld=1). Таблетки для рассасывания оказывают кратковременное локальное воздействие. Считается, что гораздо эффективнее действуют спреи за счет более высокой концентрации активных компонентов в зоне патологического процесса.
Известна фармацевтическая композиция, которая может быть выполнена в форме спрея, содержащая неомицин, грамицидин, четвертичную аммониевую соль томзиламина, фенилэфрин, консервант (смесь бензоата р-гидрокси метила и бензоата р-гидрокси пропила) 0,01%, фосфатный буфер и воду (US 2730483). Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога-прототипа. Раствор может вызвать снижение эффекта за счет возникновения резистентоустойчивости из-за входящего в состав антибиотика неомицина. Кроме того, возможно возникновение побочных эффектов, таких как головокружение, тахикардия, снижение слуха.
Задачей является разработка нового более эффективного средства на основе пептидных антибиотиков, обладающего повышенной терапевтической эффективностью и безопасностью.
Задача решается созданием фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, которая содержит:
| Пептидный антибиотик | 0,027-0,200 |
| Антисептик | 0,045-0,200 |
| Вспомогательные вещества, | |
| включая воду очищенную | 99,6-99,928 |
причем указанная композиция имеет pH от 4 до 8.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, что пептидный антибиотик выбран из группы, включающей грамицидин, тиротрицин, полимиксины В, Е и М, циклосерин, пенициллин, валиномицин, аланозин, бацитрацин А, дистамицин.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, что антисептик выбран из группы, включающей цетилпиридиний, бензалконий, бензетоний, цеталкония хлорид, цетримония хлорид, цетримид, хлоргексидин, дидецилдиметиламмония хлорид, домифен бромид, дофания хлорид, тетраэтиламмония бромид.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, что содержит по меньшей мере один ароматизатор, и/или увлажнитель, и/или растворитель, и/или подсластитель, и/или консервант, и/или солюбилизатор, и/или буферный агент.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, что выполнена в форме спрея.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию грамицидина С, цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную, при следующем содержании компонентов, масс. %:
| Грамицидин С | 0,027-0,2 |
| Цетилпиридиния хлорид | 0,045-0,2 |
| Метилпарабен | 0,0736-0,1104 |
| Пропилпарабен | 0,0080-0,0120 |
| Этанол | 7,3-10,9 |
| Сукралоза | 0,09-0,11 |
| Глицерол | 14,9-18,2 |
| Ароматизатор мятный | 0,37-0,44 |
| Лимонной кислоты моногидрат | 0,026-0,032 |
| Натрия цитрат | 0,0099-0,012 |
| Полисорбат 80 | 0,18-0,22 |
| Вода очищенная | остальное |
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию грамицидина С, цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную, при следующем содержании компонентов, масс. %:
| Грамицидин С | 0,0319 |
| Цетилпиридиния хлорид | 0,050 |
| Метилпарабен | 0,092 |
| Пропилпарабен | 0,01 |
| Этанол | 9,5 |
| Сукралоза | 0,1 |
| Глицерол | 16,6 |
| Ароматизатор мятный | 0,41 |
| Лимонной кислоты моногидрат | 0,029 |
| Натрия цитрат | 0,011 |
| Полисорбат 80 | 0,2 |
| Вода очищенная | остальное |
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний для местного применения, характеризующемуся тем, что готовят первый раствор путем внесения в воду очищенную цетилпиридиния хлорида, перемешивания до полного растворения, прибавления глицерола и перемешивания, с последующим прибавлением лимонной кислоты моногидрата, натрия цитрата и сукралозы и перемешиванием до полного растворения, отдельно готовят второй раствор путем перемешивания воды очищенной, этанола 96% и полисорбата 80, прибавления грамицидина С дигидрохлорида, метилпарабена, пропилпарабена и перемешивания до полного растворения с последующим добавлением ароматизатора мятного и перемешивания, затем смешивают первый и второй растворы, перемешивают до полной гомогенизации и фильтруют.
В другом варианте изобретение относится к применению фармацевтической композиции для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта и горла, выбранном из группы: фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит, местно путем орошения или путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла.
Используемый в настоящем документе термин «пептидный антибиотик» означает циклические или линейные олиго- и полипептиды, содержащие заместители непептидной природы (остатки жирных кислот, алифатических аминов и спиртов, гидроксикислот, а также сахаров и гетероциклов). Например, грамицидины (А, В, С, S, и т.д.), тиротрицин, полимиксины В, Е и М, циклосерин, пенициллин, валиномицин, аланозин, бацитрацин А, дистамицин. Группа не исчерпывается данным списком.
Используемый в настоящем документе термин «антисептик» означает четвертичные аммониевые соли, а также другие соединения: цетилпиридиний, бензалконий, бензетоний, цеталкония хлорид, цетримония хлорид, цетримид, хлоргексидин, дидецилдиметиламмония хлорид, домифен бромид, дофания хлорид, тетраэтиламмония бромид.
Используемый в настоящем документе термин «ароматизатор» означает ароматические вещества, относящиеся к ароматизаторам искусственным, идентичным натуральным либо натурального происхождения.
Используемый в настоящем документе термин «увлажнитель» означает также загуститель для замедления гидролиза компонентов; в качестве увлажнителя можно использовать: пропиленгликоль, гексиленгликоль, бутиленгликоль, глицерил триацетат (он же триацетин), неоагаробиоза, сорбитол, ксилит, мальтитол, мальтол. Группа не исчерпывается данным списком.
Используемый в настоящем документе термин «растворитель» означает этанол.
Используемый в настоящем документе термин «подсластитель» означает сукралозу, ацесульфам калия, сахаринат натрия. Группа не исчерпывается данным списком.
Используемый в настоящем документе термин «консерванты» означает пропилпарабен, метилпарабен, бензойную кислоту, этилпарабен, бензоат натрия, калия. Группа не исчерпывается данным списком.
Используемый в настоящем документе термин «солюбилизатор» означает полисорбат, ПАВ, в присутствии которого лучше растворяются труднорастворимые антибиотики, плюроники, полиэтилгликоли. Группа не исчерпывается данным списком.
Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме раствора или предпочтительно в форме спрея.
Способ получения характеризуется тем, что готовят раствор цетилпиридиния хлорида путем прибавления цетилпиридиния хлорида в воду очищенную и перемешивания до полного растворения, затем прибавления глицерола и перемешивания, с последующим прибавлением лимонной кислоты моногидрата, натрия цитрата и сукралозы, перемешиванием до полного растворения, отдельно готовят раствор грамицидина С дигидрохлорида путем перемешивания воды очищенной, этанола 96% и полисорбата 80, добавлением грамицидина С дигидрохлорида, метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и перемешивания до полного растворения с последующим добавлением ароматизатора мятного и перемешивания, полученные растворы перемешивают до полной гомогенизации и фильтруют.
При необходимости готовый раствор расфасовывают во флаконы алюминиевые или стеклянные, покрытые пластиком, снабженные помпой и нажимным устройством со складывающейся канюлей с последующим вложением в картонную пачку. Данные виды упаковки обеспечивают сохранность в течение заявленного срока годности, что подтверждается результатами исследования стабильности препарата.
В состав препарата может входить противомикробное средство - грамицидин С, и антисептическое средство - цетилпиридиния хлорид. Механизм действия грамицидина С связан с повышением проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки, что нарушает ее устойчивость и вызывает гибель. Грамицидин С оказывает антибактериальное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цетилпиридиния хлорид относится к антисептическим средствам, подавляет рост и размножение возбудителей инфекционных заболеваний полости рта. Препарат оказывает противомикробное действие, уменьшает воспаление, смягчает неприятные ощущения в горле, облегчает глотание.
Показания к применению: инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и горла: фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит.
Применяется после еды, местно путем орошения или путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла.
Для максимального терапевтического эффекта в случае применения спрея следует хорошо прополоскать горло. Непосредственно после применения препарата следует воздержаться от приема пищи и напитков в течение 1 часа. Дозировка по 3-4 впрыска (1 впрыск = 200 мкл) на 1 применение, 3-4 раза в день в течение 3-7 дней.
В отличие от других антибактериальных средств возможно комбинирование с другими противомикробными средствами местного и системного действия с усилением их эффекта.
Хотя изобретение представлено в данном документе с учетом различных типичных практических способов применения, необходимо учитывать, что эти варианты практического применения представляют собой лишь описание принципов существующего изобретения и его применения. Специалисты, являющиеся экспертами в данной области знаний, могут видеть, что возможно существование множества модификаций типичных вариантов практического применения изобретения, не выходящих за область изобретения.
Кроме того, необходимо учитывать, что различные особенности и/или характеристики разных способов практического применения изобретения могут быть объединены. Следовательно, нужно понимать, что могут существовать многочисленные модификации в дополнение к описанным вариантам практического применения и могут быть разработаны другие способы использования, не выходящие за область изобретения.
Кроме того, специалисты в конкретной области специальных знаний могут увидеть другие варианты практического применения изобретения после ознакомления с представленным описанием к изобретению, а также после практического использования изобретения, представленного в данном документе. Предполагается, что разделы описания и примеры будут восприняты только как иллюстрация типичного применения, в соответствии с данной областью знания и указаниями данной заявки на изобретение.
Варианты композиций
Варианты 1-3
Варианты 4-6
Варианты 7-9
Варианты 10-12
Варианты 13-15
Варианты 16-18
Варианты 19-21
Варианты 22-24
Варианты 25-27
Варианты 28-30
Пример 1
| Активные вещества: | ||
| Грамицидина С дигидрохлорид | - 0,319 мг | НД фирмы |
| - 0,30 мг | ||
| Цетилпиридиния хлорид | - 0,50 мг | НД фирмы, Евр.Фарм. |
| Вспомогательные вещества: | ||
| Этанол 96% | - 95,00 мг | Брит.Фарм./Евр.Фарм. |
| или Фарм.США-НФ | ||
| Сукралоза | - 1,00 мг | Брит.Фарм./Евр.Фарм. |
| или Фарм.США-НФ | ||
| Глицерол | - 166,00 мг | Брит.Фарм./Евр.Фарм. |
| или Фарм.США-НФ | ||
| Ароматизатор мятный | - 4,10 мг | НД фирмы |
| Лимонной кислоты моногидрат | - 0,29 мг | Брит.Фарм./Евр.Фарм. |
| или Фарм.США-НФ | ||
| Натрия цитрат | - 0,11 мг | Брит.Фарм./Евр.Фарм. |
| или Фарм.США-НФ | ||
| Полисорбат 80 | - 2,00 мг | Брит.Фарм./Евр.Фарм. |
| или Фарм.США-НФ | ||
| Метилпарагидроксибензоат | - 0,92 мг | Брит.Фарм./Евр.Фарм. |
| (метилпарабен) | или Фарм.США-НФ | |
| Пропилпарагидроксибензоат | - 0,10 мг | Брит.Фарм./Евр.Фарм. |
| (пропилпарабен) | или Фарм.США-НФ | |
| Вода очищенная | - до 1 мл | Брит.Фарм./Евр.Фарм. |
| или Фарм.США-НФ |
Пример 2. Способ получения
Этап 1: В производственный резервуар вносят воду очищенную.
Этап 2: В производственный резервуар прибавляют цетилпиридиния хлорид и перемешивают до полного растворения.
Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.
Этап 3: В производственный резервуар прибавляют глицерол и перемешивают.
Этап 4: В производственный резервуар прибавляют лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат и сукралозу и перемешивают до полного растворения.
Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.
Этап 5: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют воду очищенную, этанол 96% и полисорбат 80 и перемешивают.
Этап 6: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют грамицидина С гидрохлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и перемешивают до полного растворения.
Этап 7: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют ароматизатор мятный и перемешивают.
Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.
Этап 8: Переносят раствор, полученный на этапе 7, в производственный резервуар.
Этап 9: Конечный нерасфасованный продукт перемешивают в производственном резервуаре до полной гомогенизации.
Внутрипроизводственный контроль:
- характеристики
- pH
- плотность
Этап 10: Переносят в резервуар для временного хранения.
Этап 11: Фильтруют, заполняют и упаковывают.
Внутрипроизводственный контроль: контролируют объем заполнения (таблица 1).
Пример 3. Фармакологические исследования
Были проведены исследования общетоксического действия, а также специфической фармакологической активности и резорбтивного действия композиции в форме спрея для местного применения по примеру 1.
В экспериментах были использованы половозрелые аутбредные белые крысы. При однократном внутрижелудочковом введении установлено, что препарат является малотоксичным веществом. LD50 для крыс не была достигнута при введении максимально возможной дозы 25,0 мл/кг по лекарственной форме или 7,5+12,5 мг/кг по действующим веществам, что в 500 раз больше, чем терапевтическая доза (при использовании таблеток Граммидин Нео - в 350 раз).
Результаты изучения субхронической токсичности предложенной фармацевтической композиции на крысах показали, что многократное местное применение путем распыления в области ротовой полости и горла в эквитерапевтической дозе и превышающей терапевтическую дозу в течение 30 дней не вызывало нарушений функционального состояния основных органов и систем организма:
- в течение 30 дней отсутствовали изменения горизонтальной и вертикальной активности в тесте «открытое поле» по сравнению с группой контроля (распыление водой);
- высота и длительность QRS-комплекса, длительность интервала PQ в пределах видовой нормы, в то время как исследования прототипа показали изменения (см. таблица 5);
- данные по анализу мочи не выявили достоверных отличий по сравнению с контролем;
- содержание гемоглобина, эритроцитов, СОЭ не различалось с показателями в контрольной группе, в то время как исследования прототипа показали изменения (см. таблица 6);
- местное применение не вызывало изменения в показателях миелограммы у экспериментальных животных.
Длительное местное применение заявленной композиции не выявило местнораздражающего действия по данным гистологического исследования слизистых оболочек полости рта, пищевода и желудка.
Данные исследования слизистой полости рта при окраске гематоксилином и эозином представлены на фиг. 1, где А - срез контрольной группы, Б - заявленного раствора, В - прототип. В прототипе при длительном применении отмечается незначительное местнораздражающее действие. Резорбтивное действие изучалось на кроликах. Препарат наносили путем распыления на слизистую ротовой полости и горла кролика в терапевтической дозе 280 мкг/кролик (заявленная доза пересчитана с человека на кролика) однократно. Пробы крови забирались через 15, 45 и 90 минут после нанесения раствора. Анализ крови проводился с помощью прибора ВЭЖ хроматографа «LC-20 Prominance», Япония.
Раствор не обладает резорбтивным действием.
Пример 4
Антибактериальное действие композиций (варианты 1-21) исследовали на штаммах Streptococcus pyogenes, Escherichia coli. Определение чувствительности к препарату проводили методом серийных разведений. Было установлено, что раствор проявлял выраженное антибактериальное действие в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий (таблицы 2, 3, 4).
Распределение активного начала на поверхности гланд и в крови изучалось на модели Смирнова, Белашева, Демина и показала более высокую концентрацию в месте введения раствора по сравнению с таблетками.
Пример 5. Испытание на стабильность
Провели испытания на устойчивость фармацевтических композиций, варианты 22-30, в виде раствора по данному изобретению. Образцы препаратов в соответствии с вариантами 22-30 хранили при 25°C, влажности 60±5%. На 7 и 14 сутки отбирали порцию каждого образца, чистоту и концентрацию грамицидина С в каждой порции измеряли посредством HPLC с обращенной фазой.
Количества грамицидина С, измеренные на седьмой и четырнадцатый день в соответствии с испытаниями на стабильность, показаны в таблице 7.
Результаты, показанные в таблице 7, подтверждают, что стабильность грамицидина С сохранялась в композициях вариантов 22-30 и в композициях в соответствии со сравнительными примерами.
Указанные выше результаты показывают, что композиции по данному изобретению устойчивы в течение периода по крайней мере двух недель даже при хранении при температуре окружающей среды.
1. Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию грамицидина С, цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную, при следующем содержании компонентов, масс. %:
| Грамицидин С | 0,027-0,2 |
| Цетилпиридиния хлорид | 0,045-0,2 |
| Метилпарабен | 0,0736-0,1104 |
| Пропилпарабен | 0,0080-0,0120 |
| Этанол | 7,3-10,9 |
| Сукралоза | 0,09-0,11 |
| Глицерол | 14,9-18,2 |
| Ароматизатор мятный | 0,37-0,44 |
| Лимонной кислоты моногидрат | 0,026-0,032 |
| Натрия цитрат | 0,0099-0,012 |
| Полисорбат 80 | 0,18-0,22 |
| Вода очищенная | остальное |
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что выполнена в форме спрея.
3. Способ получения фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний для местного применения по п. 1, характеризующийся тем, что готовят первый раствор путем внесения в воду очищенную цетилпиридиния хлорида, перемешивания до полного растворения, прибавления глицерола и перемешивания, с последующим прибавлением лимонной кислоты моногидрата, натрия цитрата и сукралозы и перемешиванием до полного растворения, отдельно готовят второй раствор путем перемешивания воды очищенной, этанола 96% и полисорбата 80, прибавления грамицидина С дигидрохлорида, метилпарабена, пропилпарабена и перемешивания до полного растворения с последующим добавлением ароматизатора мятного и перемешивания, затем смешивают первый и второй растворы, перемешивают до полной гомогенизации и фильтруют.
4. Применение фармацевтической композиции по пп. 1, 2 для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта и горла, выбранном из группы: фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит, местно путем орошения или путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла.
