Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана

Авторы патента:

Макаров Антон Сергеевич (RU)

Трушков Игорь Викторович (RU)

Учускин Максим Григорьевич (RU)

Сороцкая Людмила Назаровна (RU)

Меркушев Антон Андреевич (RU)

C07D307/78 - бензо фураны; гидрированные бензо фураны

Владельцы патента RU 2633998:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии – способу получения новых гетероциклических соединений - производных (Е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана формулы I a-k, представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза веществ фармацевтического назначения, который заключается во взаимодействии 2-гидроксибензиловых спиртов с N-тозил-фурфуриламином в ледяной уксусной кислоте в присутствии стехиометрических количеств соляной кислоты при температуре 120°С. 2 табл., 10 пр.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных (E)-2-(2-ацилвинил)бензофурана, представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза веществ фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных (E)-2-(2-ацилвинил)бензофурана общей формулы Ia-к, которые являются привлекательными объектами для медицинской химии, поскольку могут быть использованы в синтезе (E)-3-(бензофуран-2-ил)-3-фенилакриловых кислот, являющихся аллостерическими активаторами протеинкиназы PDK1, потенциальными противоопухолевыми, противовоспалительными и противодиабетическими лекарственными средствами [A. Stroba, F. Schaeffer, V. Hindie, L. Lopez-Garcia, I. Adrian, W. Frohner, R.W. Hartmann, R.M. Biondi, M. Engel J. Med. Chem. 2009, 52, 4683-4693].

Все известные методы синтеза производных (E)-2-(2-ацилвинил)бензофурана основаны на использовании исходных соединений, содержащих уже готовый бензофурановый каркас. В частности, (E)-2-(2-ацилвинил)бензофураны получают конденсацией бензофуран-2-карбальдегида с ацетоном [Н.М. Hassan, J. Wojtanis Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Inch Med. Chem. 1985, 24, 188-192], силиловыми эфирами енолов [V.R. Chintareddy, К. Wadhwa, J.G. Verkade J. Org. Chem. 2009, 74, 8118-8132] или илидами фосфора [J. L. Shih, T. S. Nguyen, J. A. May Ang. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 9931-9935], а также конденсацией литиевой соли диэтил(дифторметил)фосфоната с 3-(2-бензофурил)акрилатом [К. Panigrahi, G.A. Applegate, G. Malik, D.В. Berkowitz J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3600-3609]. Кроме того, производные (Е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана получают палладий-катализируемым кросс-сочетанием бензофурана и метилвинилкетона [С. Jia, Т. Kitamura, Y. Fujiwara Org. Lett. 1999, 1, 2097-2100], бензофуран-2-илборной кислоты и 1-[(E)-3-оксобут-1-ен-1-ил]пиридиний тетрафторбората [K. Buszek, N. Brown Org. Lett. 2007, 9, 707-710]. Также описан метод, основанный на окислении 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-онов пербромидом бромида пиридиния [V.Т. Abaev, М.G. Kadieva, А.V. Butin, G.D. Krapivin, Е.Т. Oganesyan, V.Е. Zavodnik Chem. Heterocycl. Compd. 2000, 36, 1261-1271]. К недостаткам перечисленных методов необходимо отнести средние выходы целевых продуктов, необходимость использования труднодоступных исходных субстратов, токсичных реагентов и дорогостоящих катализаторов.

В основе заявляемого метода лежит описанный ранее способ получения производных 2-(2-ацилвинил)бензофурана взаимодействием соответствующего салицилового спирта с N-тозилфурфуриламином при кипячении в уксусной кислоте в присутствии ортофосфорной кислоты [А.V. Butin, S.К. Smirnov Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8443-8445]. Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта реакции. Следует отметить, что данным способом был получен только один целевой 2-(2-ацил-винил)бензофуран.

Задача изобретения - оптимизация реакционных условий способа получения замещенных 2-(2-ацилвинил)бензофуранов и расширение номенклатуры целевых бензофуранов.

Техническим результатом является повышение выходов целевых бензофуранов за счет изменения условий проведения реакции и расширение номенклатуры целевых бензофуранов.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных (E)-4-(1-бензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-она Ia-к смесь легкодоступных салициловых спиртов IIа-к [J. Fan, Z. Wang Chem. Commun. 2008, 5381-5383] и N-тозилфурфуриламина в ледяной уксусной кислоте нагревают при температуре 120°C в присутствии стехиометрических количеств HCl в течение 30 минут. Использование данных реакционных условий позволяет избежать осмоления реакционной смеси и повысить выходы целевых бензофуранов до 70%.

Полученный технический результат позволяет повысить выходы целевых (E)-4-(1-бензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-онов Ia-к на 30-60% по сравнению с описанным способом [А.V. Butin, S.К. Smirnov Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8443-8445] за счет изменения реакционных условий, а именно характера и количества кислотного инициатора. Кроме того, полученный технический результат существенно расширяет номенклатуру целевых (Е)-4-(1-бензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-онов.

Выходы продуктов реакции и спектральное характеристики 2-(2-ацил-винил)бензофуранов Iб-к приведены в таблице 1.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-она 1а

Пример 1

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилфенилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 50 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 56% (73 мг).

R_ƒ=0.46 этилацетат : петролейный эфир (1:4)

Спектр ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 2.29 (с, 3Н, СН₃), 6.85 (д, ³J=15.8 Гц, 1Н, =СН), 7.29-7.31 (м, 1Н, H_Ar), 7.36 (д, ³J=15.8 Гц, 1Н, =СН), 7.45-7.47 (м, 1Н, H_Ar), 7.49-7.52 (м, 1Н, Н_Ar), 7.54-7.60 (м, 4Н, Н_Ar), 7.62-7.65 (м, 2Н, Н_Ar)

Спектр ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆), (δ, м. д.): 28.2, 111.5, 120.7, 123.8, 125.8, 127.0, 127.0, 127.4, 127.5, 128.5, 129.2 (2С), 129.2 (2С), 130.2, 147.6, 154.2, 196.9

Пример 2

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилфенилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 100 мкл, 1 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 20% (26 мг).

Пример 3

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилфенилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 200 мкл, 2 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (Е)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки KCK (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 21% (28 мг).

Пример 4

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 50 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 130°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (Е)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 48% (63 мг).

Пример 5

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 50 мл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 140°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он ч очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 54% (71 мг).

Пример 6

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в толуоле (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 50 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 31% (41 мг).

Пример 7

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в 1,4-диоксане (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 50 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 37% (49 мг).

Пример 8

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют Н₃РО₄ (28 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 52% (68 мг).

Пример 9

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100.1 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (125.6 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (38 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 36% (47 мг).

Пример 10

Раствор 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он в данных условиях не образуется.

В таблице 2 приведены данные о влиянии условий проведения реакции на выход (Е)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-она (примеры 1-10).

Как видно из таблицы 2, результат, а именно получение (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-она, может быть достигнут при использовании стехиометрических количеств соляной кислоты в качестве кислотного инициатора. Увеличение количества кислотного инициатора приводит к снижению выхода целевого продукта. Оптимальная температура проведения реакции - 120°C, а оптимальным растворителем для проведения реакции является ледяная уксусная кислота.

Методом 1 получен ряд производных (E)-2-(2-ацилвинил)бензофурана 1a-к с выходами 35-70%.

Способ получения производных (E)-2-(2-ацилвинил)бензофурана общей формулы I,

характеризующийся тем, что смесь легкодоступных салициловых спиртов IIa-к и N-тозилфурфуриламина в ледяной уксусной кислоте нагревают при температуре 120°С в присутствии стехиометрических количеств HCl в течение 30 минут.

Изобретение относится к новым производным 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана, представленным общей формулой, где R - заместитель, R=СН2ОН, СН(СН3)ОН, СН2СН2ОН, СН2ОАс; X - функциональная группа, X=О, ОН, а также к применению этих соединений в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.

Новое производное гидроксамовой кислоты // 2575129

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Получение (3as, 7ar)-гексагидроизобензофуран-1(3н)-она путем каталитического биологического расщепления диметилциклогексан-1,2-дикарбоксилата // 2570635

Изобретение относится к биотехнологии. Предложен способ получения (3aS,7aR)-гексагидроизобензофуран-1(3Н)-она.

Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение // 2538982

Данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, содержащим пятичленные кольца, конденсированные с другими ядрами, только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, а именно к производным N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида общей формулы 1, где R - заместитель, R=Ph, пиридин-2-ил, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH2OAc, (CH2)8CO2Me или CH2N(CH2CH3)2, а также к их применению в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства.

Соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии // 2492163

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей формулой (I), и их фармацевтически приемлемым солям, где значения для групп R1, R4-R6 , Ra, m, n, Y, X определены в формуле изобретения.

Способ получения эфиров замещенных 5,6-дицианобензофуран-2-карбоновых кислот // 2446143

Изобретение относится к способу получения эфиров замещенных 5,6-дицианобензофуран-2-карбоновых кислот общей формулы где a) R=4-CH3C6H 4; b) R=4-СН3О-С6H4; с) R=2-тиенил; R1=СН3, С2Н 5, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для получения биологически активных веществ, флуоресцирующих материалов и для синтеза фталоцианинов.

Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств // 2339614

Новые производные простого пропаргилового эфира // 2237058

Изобретение относится к соединениям общей формулы I включая их оптические изомеры и смеси таких изомеров, где r1 обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или арил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначают водород или С1-С6алкил, R4 обозначает С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R5, R6, R7 и r8 каждый обозначает водород и , r10 обозначает арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, С1-С6алкилтио, С3-С6алкинилокси, нитро и С1-С6алкоксикарбонил или необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой ароматическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатома по крайней мере один атом кислорода или серы, r11 обозначает водород, С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R12 обозначает водород или С1-С6алкил, Z обозначает водород -CO-R16 или -CO-COOR16 и R16 обозначает С1-С6алкил, -СН2-СО- С1-С6алкил или фенил.

Производное карбоновой кислоты с конденсированными кольцами и фармацевтическая композиция на его основе // 2195448

Изобретение относится к производному карбоновой кислоты с конденсированными кольцами общей формулы (А), и его фармацевтически приемлемым солям, предназначенному для получения лекарственных средств, которые являются эффективными агонистами рецепторов ретиноевой кислоты.

Производные пиперидина и фармацевтический препарат на их основе // 2184112

Изобретение относится к новым производным 4-гидроксипиперидина формулы I где Х обозначает -О-, -NH-, -СН2-, -СН=, -СНОН- или -СО-; R1-R4 независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший) алкилсульфониламиногруппу или ацетамидогруппу; R5-R8 независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший)алкил, галоген, (низший)алкоксигруппу, трифторметил или трифторметилоксигруппу; a и b могут обозначать двойную связь при условии, что когда a обозначает двойную связь, b не может обозначать двойную связь; n = 0-2; m = 1-3; p = 0 или 1, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.