Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана



Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана
Способ получения производных (е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана

 


Владельцы патента RU 2633998:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии – способу получения новых гетероциклических соединений - производных (Е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана формулы I a-k, представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза веществ фармацевтического назначения, который заключается во взаимодействии 2-гидроксибензиловых спиртов с N-тозил-фурфуриламином в ледяной уксусной кислоте в присутствии стехиометрических количеств соляной кислоты при температуре 120°С. 2 табл., 10 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных (E)-2-(2-ацилвинил)бензофурана, представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза веществ фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных (E)-2-(2-ацилвинил)бензофурана общей формулы Ia-к, которые являются привлекательными объектами для медицинской химии, поскольку могут быть использованы в синтезе (E)-3-(бензофуран-2-ил)-3-фенилакриловых кислот, являющихся аллостерическими активаторами протеинкиназы PDK1, потенциальными противоопухолевыми, противовоспалительными и противодиабетическими лекарственными средствами [A. Stroba, F. Schaeffer, V. Hindie, L. Lopez-Garcia, I. Adrian, W. Frohner, R.W. Hartmann, R.M. Biondi, M. Engel J. Med. Chem. 2009, 52, 4683-4693].

Все известные методы синтеза производных (E)-2-(2-ацилвинил)бензофурана основаны на использовании исходных соединений, содержащих уже готовый бензофурановый каркас. В частности, (E)-2-(2-ацилвинил)бензофураны получают конденсацией бензофуран-2-карбальдегида с ацетоном [Н.М. Hassan, J. Wojtanis Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Inch Med. Chem. 1985, 24, 188-192], силиловыми эфирами енолов [V.R. Chintareddy, К. Wadhwa, J.G. Verkade J. Org. Chem. 2009, 74, 8118-8132] или илидами фосфора [J. L. Shih, T. S. Nguyen, J. A. May Ang. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 9931-9935], а также конденсацией литиевой соли диэтил(дифторметил)фосфоната с 3-(2-бензофурил)акрилатом [К. Panigrahi, G.A. Applegate, G. Malik, D.В. Berkowitz J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3600-3609]. Кроме того, производные (Е)-2-(2-ацилвинил)бензофурана получают палладий-катализируемым кросс-сочетанием бензофурана и метилвинилкетона [С. Jia, Т. Kitamura, Y. Fujiwara Org. Lett. 1999, 1, 2097-2100], бензофуран-2-илборной кислоты и 1-[(E)-3-оксобут-1-ен-1-ил]пиридиний тетрафторбората [K. Buszek, N. Brown Org. Lett. 2007, 9, 707-710]. Также описан метод, основанный на окислении 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-онов пербромидом бромида пиридиния [V.Т. Abaev, М.G. Kadieva, А.V. Butin, G.D. Krapivin, Е.Т. Oganesyan, V.Е. Zavodnik Chem. Heterocycl. Compd. 2000, 36, 1261-1271]. К недостаткам перечисленных методов необходимо отнести средние выходы целевых продуктов, необходимость использования труднодоступных исходных субстратов, токсичных реагентов и дорогостоящих катализаторов.

В основе заявляемого метода лежит описанный ранее способ получения производных 2-(2-ацилвинил)бензофурана взаимодействием соответствующего салицилового спирта с N-тозилфурфуриламином при кипячении в уксусной кислоте в присутствии ортофосфорной кислоты [А.V. Butin, S.К. Smirnov Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8443-8445]. Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта реакции. Следует отметить, что данным способом был получен только один целевой 2-(2-ацил-винил)бензофуран.

Задача изобретения - оптимизация реакционных условий способа получения замещенных 2-(2-ацилвинил)бензофуранов и расширение номенклатуры целевых бензофуранов.

Техническим результатом является повышение выходов целевых бензофуранов за счет изменения условий проведения реакции и расширение номенклатуры целевых бензофуранов.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных (E)-4-(1-бензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-она Ia-к смесь легкодоступных салициловых спиртов IIа-к [J. Fan, Z. Wang Chem. Commun. 2008, 5381-5383] и N-тозилфурфуриламина в ледяной уксусной кислоте нагревают при температуре 120°C в присутствии стехиометрических количеств HCl в течение 30 минут. Использование данных реакционных условий позволяет избежать осмоления реакционной смеси и повысить выходы целевых бензофуранов до 70%.

Полученный технический результат позволяет повысить выходы целевых (E)-4-(1-бензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-онов Ia-к на 30-60% по сравнению с описанным способом [А.V. Butin, S.К. Smirnov Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8443-8445] за счет изменения реакционных условий, а именно характера и количества кислотного инициатора. Кроме того, полученный технический результат существенно расширяет номенклатуру целевых (Е)-4-(1-бензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-онов.

Выходы продуктов реакции и спектральное характеристики 2-(2-ацил-винил)бензофуранов Iб-к приведены в таблице 1.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-она 1а

Пример 1

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилфенилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 50 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 56% (73 мг).

Rƒ=0.46 этилацетат : петролейный эфир (1:4)

Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 2.29 (с, 3Н, СН3), 6.85 (д, 3J=15.8 Гц, 1Н, =СН), 7.29-7.31 (м, 1Н, HAr), 7.36 (д, 3J=15.8 Гц, 1Н, =СН), 7.45-7.47 (м, 1Н, HAr), 7.49-7.52 (м, 1Н, НAr), 7.54-7.60 (м, 4Н, НAr), 7.62-7.65 (м, 2Н, НAr)

Спектр 13С ЯМР (ДМСО-d6), (δ, м. д.): 28.2, 111.5, 120.7, 123.8, 125.8, 127.0, 127.0, 127.4, 127.5, 128.5, 129.2 (2С), 129.2 (2С), 130.2, 147.6, 154.2, 196.9

Пример 2

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилфенилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 100 мкл, 1 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 20% (26 мг).

Пример 3

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилфенилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 200 мкл, 2 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (Е)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки KCK (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 21% (28 мг).

Пример 4

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 50 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 130°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (Е)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 48% (63 мг).

Пример 5

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 50 мл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 140°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он ч очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 54% (71 мг).

Пример 6

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в толуоле (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 50 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 31% (41 мг).

Пример 7

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в 1,4-диоксане (2.5 мл) добавляют соляную кислоту (10 М, 50 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 37% (49 мг).

Пример 8

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют Н3РО4 (28 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 52% (68 мг).

Пример 9

К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100.1 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (125.6 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (38 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:4). Выход 36% (47 мг).

Пример 10

Раствор 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида (126 мг, 0.5 ммоль) в АсОН (2.5 мл) перемешивают при температуре 120°C в течение 30 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-он в данных условиях не образуется.

В таблице 2 приведены данные о влиянии условий проведения реакции на выход (Е)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-она (примеры 1-10).

Как видно из таблицы 2, результат, а именно получение (E)-4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бут-3-ен-2-она, может быть достигнут при использовании стехиометрических количеств соляной кислоты в качестве кислотного инициатора. Увеличение количества кислотного инициатора приводит к снижению выхода целевого продукта. Оптимальная температура проведения реакции - 120°C, а оптимальным растворителем для проведения реакции является ледяная уксусная кислота.

Методом 1 получен ряд производных (E)-2-(2-ацилвинил)бензофурана 1a-к с выходами 35-70%.

Способ получения производных (E)-2-(2-ацилвинил)бензофурана общей формулы I,

характеризующийся тем, что смесь легкодоступных салициловых спиртов IIa-к и N-тозилфурфуриламина в ледяной уксусной кислоте нагревают при температуре 120°С в присутствии стехиометрических количеств HCl в течение 30 минут.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана, представленным общей формулой, где R - заместитель, R=СН2ОН, СН(СН3)ОН, СН2СН2ОН, СН2ОАс; X - функциональная группа, X=О, ОН, а также к применению этих соединений в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложен способ получения (3aS,7aR)-гексагидроизобензофуран-1(3Н)-она.

Данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, содержащим пятичленные кольца, конденсированные с другими ядрами, только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, а именно к производным N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида общей формулы 1, где R - заместитель, R=Ph, пиридин-2-ил, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH2OAc, (CH2)8CO2Me или CH2N(CH2CH3)2, а также к их применению в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства.

Изобретение относится к способу получения эфиров замещенных 5,6-дицианобензофуран-2-карбоновых кислот общей формулы где a) R=4-CH3C6H 4; b) R=4-СН3О-С6H4; с) R=2-тиенил; R1=СН3, С2Н 5, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для получения биологически активных веществ, флуоресцирующих материалов и для синтеза фталоцианинов.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I включая их оптические изомеры и смеси таких изомеров, где r1 обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или арил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначают водород или С1-С6алкил, R4 обозначает С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R5, R6, R7 и r8 каждый обозначает водород и , r10 обозначает арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, С1-С6алкилтио, С3-С6алкинилокси, нитро и С1-С6алкоксикарбонил или необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой ароматическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатома по крайней мере один атом кислорода или серы, r11 обозначает водород, С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R12 обозначает водород или С1-С6алкил, Z обозначает водород -CO-R16 или -CO-COOR16 и R16 обозначает С1-С6алкил, -СН2-СО- С1-С6алкил или фенил.

Изобретение относится к производному карбоновой кислоты с конденсированными кольцами общей формулы (А), и его фармацевтически приемлемым солям, предназначенному для получения лекарственных средств, которые являются эффективными агонистами рецепторов ретиноевой кислоты.

Изобретение относится к новым производным 4-гидроксипиперидина формулы I где Х обозначает -О-, -NH-, -СН2-, -СН=, -СНОН- или -СО-; R1-R4 независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший) алкилсульфониламиногруппу или ацетамидогруппу; R5-R8 независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший)алкил, галоген, (низший)алкоксигруппу, трифторметил или трифторметилоксигруппу; a и b могут обозначать двойную связь при условии, что когда a обозначает двойную связь, b не может обозначать двойную связь; n = 0-2; m = 1-3; p = 0 или 1, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.
Наверх