Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина



Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина

 


Владельцы патента RU 2634122:

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным фторхинолона общей формулы (I), где R1 = ; R2 = H; R3 = ; или R1 = C2H5; R2 = H; R3 = ; или R1 = C2H5; R2 = F; R3 = ; или R1 = ; R2 = OCH3; R3 = . Технический результат: получены новые производные фторхинолона, обладающие антибактериальной активностью. 2 табл., 6 пр.

 

Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно - к новым соединениям фторхинолонового ряда общей формулы (I), содержащих фрагмент 4-дезоксипиридоксина, проявляющих антибактериальные свойства. Соединения могут найти применение в медицине и ветеринарии.

,

где ; R2=H; ,

R1=C2H5; R2=H; ,

R12Н5; R2=F; ,

; R2=OCH3; .

Заболевания, вызываемые болезнетворными бактериями, являются одной из важнейших проблем современности. В последние годы в России и в мире растет число инфекций, вызываемых не чувствительными к антибиотикам штаммами бактерий. Подобный рост наблюдается как для внутрибольничных инфекций (ВБИ), возникающих в лечебно-профилактических учреждениях вследствие непосредственного распространения бактерий от пациента к пациенту, так и для внебольничных случаев заражения.

По данным официальной статистики ежегодно в России регистрируется от 50 до 60 тыс. случаев ВБИ, однако, по расчетным данным, эта цифра в 40-50 раз выше. При этом только в 2015 году от бактериальных инфекций в России умерло около 2500 человек [Федеральная служба государственной статистики. www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls]. В Европейском союзе резистентные инфекции также приводят к значительному увеличению нагрузки на экономику и здравоохранение: число пациентов, погибших в результате резистентных бактериальных внутрибольничных инфекций, ежегодно составляет там свыше 25 тыс. человек [Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности Возможные меры. Доклад ВОЗ: www.who.int/iris/bitstream/10665/44812/16/9789244503188_rus.pdf].

Одним из наиболее эффективных классов антибактериальных препаратов, использующихся в современной практике, являются фторхинолоны. Фторхинолоны отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для внутривенного введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.

Из препаратов группы фторхинолонов следует выделить: ципрофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, входящие в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ [Распоряжение правительства РФ №2724-р от 26.12.2015, с 56], а также норфлоксацин.

Ципрофлоксацин - антибактериальное средство группы фторхинолонов II поколения. Механизм его действия заключается в подавлении бактериальной ДНК-гиразы (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушении синтеза ДНК, роста и деления бактерий, что вызывает выраженные морфологические изменения (в том числе клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.

Ципрофлоксацин оказывает антибактериальное действие с наибольшей активностью в отношении ряда аэробных грамотрицательных и грамположительных бактерий, а именно: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Neisseria meningitidis, N. Gonorrhoeae, Staphylococcus spp. (продуцирующих и не продуцирующих пенициллиназу), некоторых штаммов Enterococcus spp., а также Campylobacter spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Mycobacterium spp [Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов // Рус. мед. журн. - 1997, Вып. 5 - С. 1405-1413].

Ципрофлоксацин применяют при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами, в т.ч. при заболеваниях дыхательных путей, брюшной полости и органов малого таза, костей, суставов, кожи, септицемии, тяжелых инфекциях ЛОР-органов и др. [ G. Quinolones: a class of antimicrobial agents // Vet. Med. - 2001 - V. 46 - P. 257-274].

Существенным недостатком ципрофлоксацина является ограничение приема по возрасту - противопоказано назначение этого препарата детям и подросткам, так как он вызывает нарушение роста [Белобородова Н.В., Падейская Е.Н., Бирюков А.В. Фторхинолоны в педиатрии - за и против // Педиатрия - 1996. Вып. 2. - С. 76-84].

Также к недостаткам ципрофлоксацина относят и довольно часто встречающиеся побочные проявления действия препарата - боль в животе, тошнота, дисбактериоз, бессонница, головокружение, проявление аллергических реакций (отек Квинке, крапивница, зуд). В последние годы отмечается значительный рост резистентности микроорганизмов ко всему классу фторхинолонов [Norrby S.R. Side-effects of quinolones: comparisons between quinolones and other antibiotics // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1991 - V. 10 - P. 378-383].

Ломефлоксацин - антибактериальное средство группы фторхинолонов II поколения. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию, образует комплекс с ее тетрамером (субъединицы гиразы А2В2) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, приводит к гибели микробной клетки. Активен в отношении широкого ряда грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Citrobacter diversus, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa (только для инфекций мочевыводящих путей) и др.; грамположительных аэробных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (включая метициллин-устойчивые штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-устойчивые штаммы). Также ломефлоксацин активен в отношении бактерий, которые продуцируют бета-лактамазы [Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов // Рус. мед. журн. - 1997, Вып. 5 - С. 1405-1413].

Ломефлоксацин применяют при инфекциях мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта (далее - ЖКТ) (дизентерия, брюшной тиф, сальмонеллез, холера) и желчевыводящих путей, инфекциях органов дыхания, гнойных инфекциях кожи и мягких тканей, инфицированных ранах, ожогах, гонорее, хламидиозе, простатите, остеомиелите, бактериальных инфекциях переднего отдела глаза: конъюнктивите, блефарите, блефароконъюнктивите, в т.ч. хламидийной этиологии [ G. Quinolones: a class of antimicrobial agents // Vet. Med - 2001 - V. 46 - P. 257-274].

К недостатком ломефлоксацина относится ограничение его приема по возрасту - противопоказано назначение этого препарата детям и подросткам, так как он вызывает нарушение роста [Белобородова Н.В., Падейская Е.Н., Бирюков А.В. Фторхинолоны в педиатрии - за и против // Педиатрия - 1996. Вып. 2. - С. 76-84].

Помимо этого, к недостаткам ломефлоксацина относят возникающие аллергические реакции (отек Квинке, крапивница, зуд), фототоксичность, а также запрет на его употребление в период беременности и лактации [Norrby S.R. Side-effects of quinolones: comparisons between quinolones and other antibiotics // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1991 - V. 10 - P. 378-383].

Норфлоксацин - антибактериальное средство группы фторхинолонов II поколения. Ингибирует бактериальную ДНК-гиразу, нарушает синтез ДНК белков, что приводит к гибели бактерий. Норфлоксацин активен в отношении большинства штаммов аэробных грамположительных бактерий - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, аэробные грамотрицательных бактерий - Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens [Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов // Рус. мед. журн. - 1997, Вып. 5 - С. 1405-1413].

Применяется норфлоксацин при острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей (неосложненных и осложненных), вызванных чувствительными к препарату возбудителями.

К недостатком норфлоксацина можно отнести побочные действия препарата - тошноту, понос, головную боль, чувство усталости, сонливость [Rubinstein Е. History of Quinolones and Their Side Effects // Chemotherapy - 2001 - V. 47 - P. 3-8].

Моксифлоксацин - антибактериальное средство группы фторхинолонов IV поколения. Ингибирует топоизомеразу II (ДНК-гираза) и топоизомеразу IV - ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Нарушает синтез ДНК микробной клетки, оказывает бактерицидное действие. Проявляет активность в отношении широкого спектра грамположительных (Staphylococcus aureus (включая штаммы, нечувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae) и грамотрицательных (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Enterobacter cloacae) микроорганизмов, анаэробных, кислотоустойчивых и атипичных бактерий: Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. Эффективен в отношении бактериальных штаммов, резистентных к бета-лактамным антибиотикам и макролидам [Keating G.M., Scott L.J. Moxifloxacin A Review of its Use in the Management of Bacterial Infections // Drugs - 2004 - V. 64. - P. 2347-2377].

Применяется моксифлоксацин при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей: остром синусите, обострениях хронического бронхита, внебольничной пневмонии; инфекциях кожи и мягких тканей.

Побочные эффекты у моксифлоксацина выражены редко, тем не менее иногда наблюдаются случаи тошноты, диареи и головокружения. Также необходимо отметить высокую (на порядок) стоимость моксифлоксацина в сравнении с фторхинолонами II поколения [Ball P., Stahlmann R., Kubin R., Choudhri S., Owens R. Safety profile of oral and intravenous moxifloxacin: Cumulative data from clinical trials and postmarketing studies // Clinical Therapeutics - 2004. - V. 26 - P. 940-950].

Исследование взаимоотношений структура-биологическая активность в ряду производных фторхинолонов выявило, что наибольшее влияние на их биологическое действие оказывает природа заместителя при атоме С-7. Наиболее часто в качестве таких заместителей оказываются пяти- и шестичленные азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперазин, пиримидин, 1,2,3-триазол, пирролидин и их замещенные производные [Emamia S., Shafiee A., Foroumadi A. Quinolones: Recent Structural and Clinical Developments // Iran. J. Pharm. Res. - 2005. - V. - P. 123-136].

В статье [Gamal El-Din А.А. Abuo-Rahma, Н.А. Sarhan, Gamal F.M. Gad. Design, synthesis, antibacterial activity and physicochemical parameters of novel N-4-piperazinyl derivatives of norfloxacin // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17 - P. 3879-3886] описаны производные норфлоксацина, модифицированные по атому азота пиперазинового кольца в реакции Манниха. Данные производные обладали существенно большей антибактериальной активностью по отношению к штаммам P. aeruginosa, Е. coli, K. pneumonia и S. aureus чем норфлоксацин.

В статье [J.С. McPherson III, R. Runner, Т.В. Buxton, J.F. Hartmann, D. Farcasiu, I. Bereczki, E. Roth, S. Tollas, E. , F. Rozgonyi, P. Herczegh. Synthesis of osteotropic hydroxybisphosphonate derivatives of fluoroquinolone antibacterials // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - V. 47. - P. 615-618] предложено эффективное использование бисфонатов фторхинолонов, полученных модификацией пиперазинового атома азота, показывающее возможность направленной доставки антимикробных агентов для лечения инфекций костной ткани.

В патенте [US 2012322766. Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections / Morphochem ag komb chemie - Опубл. - 20.12.2012] описаны «гибридные» фторхинолоны, модифицированные по атому С-7 хинолонового кольца фрагментами оксазалидинонов, эффективные в лечении сибирской язвы и других инфекционных заболеваний.

Следует обратить внимание на то, что существенным недостатком всех приведенных выше соединений является их высокая токсичность, которая не позволяет рассматривать их в качестве кандидатов в антибактериальные лекарственные средства.

Задачей заявленного технического решения является создание новых нетоксичных (безопасных) антибактериальных препаратов фторхинолонового ряда, обладающих высокой антибактериальной активностью, с целью расширения арсенала известных средств указанного назначения.

Техническим результатом заявленного технического решения является получение новых соединений общей формулы (I), содержащих в своем составе как фрагмент 4-дезоксипиридоксина, так и фрагмент антибактериального препарата фторхинолонового ряда.

Задача решается и указанный технический результат достигается получением заявленных новых соединений фторхинолонового ряда общей формулы (I):

согласно нижеприведенной схеме 1, где заявленные соединения обозначены номерами I-1 - I-4.

(a) N,N-Диметилформамид (далее - ДМФА), Ципрофлоксацин, KI, NaHCO3, 60°С, 48 ч;

(b) ДМФА, H2O, норфлоксацин гидрохлорид, KI, NaHCO3, 70°С, 72 ч;

(c) ДМФА, H2O, ломефлоксацин гидрохлорид, KI, NaHCO3, 60°С, 72 ч;

(d) ДМФА, H2O, моксифлоксацин гидрохлорид, KI, NaHCO3, 80°С, 4 ч;

(e) Н2О, HCl, 20°С.

Характеристики новых соединений, полученных в соответствии со схемой 1, приведены далее в примерах конкретного выполнения.

Структуры полученных соединений подтверждены методами масс-спектрометрии, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии.

Спектры ЯМР регистрируют на приборе Bruker AVANCE-400. Химический сдвиг определяют относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (1Н и 13С).

Температуры плавления определяют с помощью прибора Stanford Research Systems МРА-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводят методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates.

HRMS-эксперимент проводят с использованием масс-спектрометра TripleTOF 5600, АВ Sciex (Германия) из раствора в метаноле методом ионизации - турбоионный спрей (TIS) - при энергии столкновения с молекулами азота 10 еВ.

Примеры конкретного выполнения заявленного технического решения

Пример 1. Получение гидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((5-гидрокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (I-1)

К раствору 8.12 г (39.0 ммоль) 3-гидрокси-5-хлорометил-2,4-диметилпиридиний хлорида 1 [Штырлин Н.В. Синтез и биологическая активность четвертичных фосфониевых солей на основе 3-гидроксипиридина и 4-дезоксипиридоксина [Текст] / Н.В. Штырлин, P.M. Вафина, М.В. Пугачев, P.M. Хазиев, Е.В. Никитина, М.И. Зелди, А.Г. Иксанова, Ю.Г. Штырлин // Известия Академии наук. Серия химическая - 2016. - N. 2. - С. 537-545] в 200 мл смеси вода-ДМФА 1:1 добавляют 12.49 г (33.9 ммоль) ципрофлоксацина гидрохлорида и 8.98 г (106.9 ммоль) гидрокарбоната натрия. По окончанию активного выделения газа (~2 минуты) добавляют 1.40 г (8.4 ммоль) йодистого калия. Полученный раствор перемешивают в течение 48 ч при плюс 60°С. По окончании перемешивания растворитель удаляют в вакууме. К сухому остатку добавляют 150 мл дистиллированной воды и кипятят 30 минут. Нерастворившийся осадок отфильтровывают и кипятят в 100 мл ацетона 30 минут. Раствор охлаждают до 30°С и отфильтровывают нерастворившийся осадок в вакууме.

Осадок переносят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 50 мл дистиллированной воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH=2.56. Растворитель удаляют в вакууме. К сухому остатку добавляют 50 мл диметилформамида и перемешивают при 80°С на масляной бане 30 минут, после чего охлаждают до комнатной температуры. Нерастворившийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме.

Сухой остаток переносят в круглодонную колбу на 100 мл, заливают 60 мл воды и при перемешивании нейтрализуют добавлением NaHCO3 до pH=6.00. Выпавший осадок отфильтровывают, переносят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 100 мл дистиллированной воды и подкисляют 4 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, переносят в круглодонную колбу на 100 мл, заливают 60 мл воды и при перемешивании нейтрализуют добавлением NaHCO3 до pH=6.00.

Выпавший осадок отфильтровывают, переносят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 50 мл дистиллированной воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH=2.56. Раствор высушивают в вакууме. Далее кипятят в этаноле (на 1 г вещества берется 10 мл этанола) и порционно добавляют воду до полного растворения содержимого колбы. Выпавший осадок отфильтровывают, высушивают досуха. Выход соединения I-1 - 9.00 г (46%). Т.пл не ниже 190°С (разл.).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.18-1.20 м (2Н, СН2циклопропил), 1.30-1.31 м (2Н, СН2циклопропил), 2.56 с (3Н, СН3), 2.64 с (3Н, СН3), 3.56 уш.с (4Н, 2СН2пиперазин), 3.49-3.56 уш.с (4Н, 2СН2пиперазино + СНциклопропил), 4.63 с (2Н, CH2N), 7.60 д (1Н, 4JH-F=7.3 Гц, СНар), 7.97 д (1H, 3JH-F=13.0 Гц, СНар), 8.68 с (1Н, СНар), 8.72 с (1H, СНпир), 15.06 с (1Н, С(О)ОН).

Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 7.62 с (2СН2циклопропил), 14.24 с (СН3), 15.29 c (СН3), 35.97 c (СНциклопропил), 46.12 c (2СН2пиперазино), 50.57 с (2СН2пиперазино), 52.78 с (СН2), 106.85 с (Сар), 106.87 с (Сар), 111.21 д (2JC-F=22.7 Гц, Cap), 119.32 д (3JC-F=7.6 Гц, Сар), 126.24 с (Сар), 135.06 с (Cap), 139.08 с (Сар), 144.55 с (Cap), 143.66 д (2JC-F=10.3 Гц, Cap-N), 145.35 с (Сар), 148.26 с (Сар), 152.45 с (Сар), 152.83 д (1JC-F=250.0 Гц, Cap-F), 165.83 с (С(О)ОН), 176.38 с (C=O).

Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 467.2089, C25H28FN4O5. Вычислено [М-Cl]+ 467.2089.

Пример 2. Получение гидрохлорида 1-этил-6-фтор-7-(4-((5-гидлрокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (I-2)

2.00 г (9.6 ммоль) соединения 1, 2.97 г (8.4 ммоль) норфлоксацина гидрохлорида, 2.21 г (26.3 ммоль) бикарбоната натрия и 0.35 г (2.1 ммоль) йодида калия растворяют в 100 мл смеси ДМФА-вода (9:1). Реакционную смесь перемешивают 72 часа при 70°С. Растворитель удаляют в вакууме, сухой остаток суспензируют в воде и кипятят. Нерастворимую часть отфильтровывают, суспензируют в ацетоне и кипятят. Остаток заливают водой и добавляют концентрированную соляную кислоту до гомогенизации раствора. Полученный раствор высушивают досуха и заливают ДМФА. Нерастворившуюся часть отделяют, растворяют в воде и добавляют эквимольное количество бикарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, суспензируют в воде и добавляют, концентрированную соляную кислоту до гомогенизации раствора. Полученный раствор высушивают досуха. Выход соединения - I-2 1.80 г (47%), т.пл. 295-300°С (разл.).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.41 т (3Н, 3JH-H=6.9 Гц, СН2СН3), 2.56 с (3Н, СН3), 2.64 с (3Н, СН3), 3.32-3.62 м (8Н, 4СН2пиперазин), 4.61 с (2Н, CH2N), 4.62 кв (2Н, 4JH-F=6.9 Гц, СН2СН3), 7.26 д (1Н, 4JH-F=7.3 Гц, СНар), 7.97 д (1Н, 3JH-F=12.2 Гц, CHap), 8.69 с (1H, CHap), 8.97 с (1Н, СНпир).

Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 14.28 с (СН2СН3), 14.51 с (СН3), 15.33 с (СН3), 46.43 с (2СН2пиперазино), 49.22 с (CH2CH3), 50.52 с (2СН2пиперазино), 52.89 с (CH2N), 106.53 д (3JC-F=2.1 Гц, Сар), 107.22 с (Cap), 111.53 д (2JC-F=22.8 Гц, Сар), 120.04 д (4JC-F=7 Гц, Сар), 137.20 с (Сар), 141.49 с (Сар), 144.00 уш.с (Cap), 145.51 уш.с (Сар), 148.84 с (Сар), 152.73 с (Сар), 153.38 д (4JC-F=250.0 Гц, Сар), 166.11 с (С(О)ОН), 176.27 с (C=O).

Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [M-Cl]+ 455.2089, C24H28FN4O5. Вычислено [M-Cl]+ 455.2089.

Пример 3. Получение гидрохлорида 1-этил-6,8-дифтор-7-(4-((5-гидрокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (I-3)

0.50 г (2.4 ммоль) соединения 1, 0.81 г (2.1 ммоль) ломефлоксацина гидрохлорида, 0.55 г (6.6 ммоль) бикарбоната натрия и 0.07 г (0.4 ммоль) йодида калия растворяют в 60 мл смеси ДМФА-вода (9:1). Реакционную смесь перемешивают, например, 72 часа при 60°С. Растворитель удаляют в вакууме, сухой остаток суспензируют в воде и кипятят. Нерастворимую часть отфильтровывают, суспензируют в ацетоне и кипятят. Остаток заливают 5 мл воды, добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты, до выпадения осадка. Реакционную смесь упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-вода (10:1). Выпавший осадок отделяют, растворяют в воде и добавляют эквимольное количество бикарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, суспензируют в воде и добавляют концентрированную соляную кислоту до гомогенизации раствора. Содержимое колбы высушивают досуха. Выход соединения I-3 - 0.15 г (14%), бежевое кристаллическое вещество, т.пл. 230-250°С (разл.).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.45 т (3Н, 3JH-H=6.9 Гц, СН2СН3), 1.57 уш.с (3Н, СН3пиперазин), 2.56 с (3Н, СН3), 2.63 с (3Н, СН3), 3.23-3.71 м (9Н, СНпиперазин + 3СН2пиперазин + CH2N), 4.60 уш.с (2Н, CH2CH3), 7.91 д (1Н, 3JH-F=11.6 Гц, CHap), 8.71 уш.с (1Н, СНар), 8.95 с (1Н, СНпир), 10.90 уш.с (1H, ОН).

Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 14.18 с (СН2СН3), 15.36 с (СН3), 15.98 с (СН3), 16.03 с (СН3), 47.15 уш.с (СН2пиперазино), 50.03 уш.с (СН2пиперазино), 50.22 уш.с (СНпиперазино), 53.72 с (СН2), 53.87 с (СН2), 107.02 с (Cap), 107.18 с (Сар), 107.23 д (4JC-F=1.7 Гц, Сар), 121.48 уш.с (С), 127.18 д (JC-F=7 Гц, Сар), 141.56 с (Сар), 145.41 с (Сар), 151.44 с (Сар), 152.47 с (Cap), 154.12 дд (1JC-F=253.03 Гц, 3JC-F=3.8 Гц, Сар), 165.51 с (С(О)ОН), 175.57 с (С=O).

Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [M-Cl]+ 487.2151, C25H29F2N4O4. Вычислено [М-Cl]+ 487.2151.

Пример 4. Получение гидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-7-((4aS,7aS)-1-((5-гидрокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)октагидро-6Н-пиррол[3,4-b]пиридин-6-ил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (I-4)

16.30 г (78.3 ммоль) соединения 1, 29.7 г (68.1 ммоль) моксифлоксацина гидрохлорида, 18.00 г (214.6 ммоль) гидрокарбоната натрия и 2.26 г (13.6 ммоль) йодида калия растворяют в 500 мл смеси ДМФА-вода (9:1). Реакционную смесь перемешивают, например, 4 часа при 80°С. Растворитель удаляют в вакууме, сухой остаток суспензируют в воде и кипятят. Нерастворимую часть отфильтровывают, заливают водой и растворяют добавлением концентрированной соляной кислоты до гомогенизации раствора. Растворитель высушивают в вакууме. Сухой остаток промывают этанолом. Нерастворимую часть отделяют и высушивают досуха. Выход соединения I-4 - 19.50 г (50%), желтое кристаллическое вещество, т.пл. 230-250°С (разл.).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.92-1.14 уш.м (4Н, 2СН2циклопропил), 1.52 уш.с (1H, СН), 1.82 уш.с (3Н, СН3), 2.50 с (3Н, СН3), 2.60 с (3Н, СН3), 3.16 уш.с (1H, СНциклопропил), 3.30-3.58 уш.м (11Н, 2СН2пирролидин + 2СН + 3СН2пиперазин), 3.63 с (3Н, ОСН3), 4.15 с (2Н, CH2N), 4.51 уш.с (1H, ОН), 7.69 д (3JC-F=13.8 Гц, СНар), 8.61 уш.с (1H, СНар), 8.67 с (1H, СНар).

Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.61 с (СН2), 13.15 с (СН3), 14.96 с (СН3), 14.33 с (СН2), 19.48 с (СН2), 19.98 с (СН2), 20.03 с (СН2), 21.61 с (СН), 34.23 с (СН), 39.74 с (ОСН3), 51.57 с (СН2), 60.91 уш.с (СН2), 105.45 с (Сар), 107.5 с (Сар), 133.49 с (Сар), 135.48 д (Cap, 2JC-F=10.58 Гц, Cap-N), 140.42 с (Сар), 149.48 с (Сар), 151.43 с (Сар), 164.89 с (С(О)ОН), 175.08 д (4JC-F=2.3 Гц, С=O).

Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 537.2508, C29H34FN4O5. Вычислено [М-Cl]+ 537.2508.

Пример 5. Исследование антибактериальной активности заявленных соединений фторхинолонового ряда

Измерение антибактериальной активности заявленных соединений проводилось на штаммах Staphylococcus aureus АТСС 29213 (музейный штамм), Staphylococcus epidermidis (клинический изолят), Micrococcus luteus (клинический изолят), Bacillus subtilis 168 (музейный штамм), Escherichia coli АТСС 25922 (музейный штамм), Salmonella typhimurium ТА100 (музейный штамм). Сравнительная оценка спектра антибактериального действия на эталонных штаммах и клинических изолятах грамположительных микроорганизмов проводилась с использованием микрометода определения минимальной подавляющей концентрации (далее - МПК) методом серийных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон с использованием 96-луночных стерильных планшетов.

Минимальной подавляющей концентрацией (МПК) принято считать первую наименьшую концентрацию антибиотика (из серии последовательных разведений), где визуально не определяется бактериальный рост [Methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. Terminology. EUCAST Definitive Document. January 1998 // Clin. Microb. Infect. 1998. - V. 4. - №5. - P. 291-296].

Для приготовления инокулюма (инфекционного материала, используемого для искусственного заражения), предназначенного для исследования антибактериальной активности, используют чистую, суточную культуру бактерий, выросших на плотной питательной среде (агаризованная среда LB). В стерильном изотоническом растворе хлорида натрия готовят взвесь микроорганизмов, доводя плотность инокулюма до 0.5 по стандарту МакФарланда (1.5⋅108 КОЕ/мл). Затем полученный инокулят разводят до концентрации 107 КОЕ/мл LB-бульоном. Инокулюм используют в течение 15 минут после приготовления; чистоту бактериальных штаммов контролируют перед каждым экспериментом.

В лунки каждого планшета вносят по 100 мкл бульона Мюллера-Хинтон; в первую лунку вносят испытуемое соединение в концентрации 128 мкг/мл в объеме 100 мкл и последовательным двукратным разведением доводят его концентрацию до 0.25 мкг/мл. Затем в каждую лунку вносят приготовленный инокулюм, разводя тем самым вдвое концентрацию изучаемых соединений (до 64.0 мкг/мл). Каждый препарат в эксперименте титруют трижды. В качестве контроля включают лунки, не содержащие тестируемых препаратов (контроль роста культуры). Кроме того, ставят контроль чистоты питательных сред и растворителей. Планшеты инкубируют в термостате при 36°С в течение, например, 24 часов.

Оценку роста культур проводят визуально, сравнивая рост микроорганизмов в присутствии изучаемых тестируемых соединений и рост культуры без тестируемых соединений.

В качестве препаратов сравнения используют широко применяемые известные антибактериальные средства фторхинолонового ряда - ципрофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин и моксифлоксацин. Также в качестве препарата сравнения заявителем использован так называемый «антибиотик последней надежды» ванкомицин.

Как видно из представленных в таблице 1 данных, все заявленные соединения обладают выраженной антибактериальной активностью по отношению ко всем исследуемым штаммам микроорганизмов. При этом в отношении грамположительных бактерий соединения I-1 - I-4 оказались, в зависимости от штамма, сопоставимы или в 2-16 раз более активны, чем препараты сравнения. В отношении грамотрицательных бактерий соединения I-1 - I-4 существенно более активны, чем ломефлоксацин и ванкомицин, и сопоставимы по активности с моксифлоксацином, ципрофлоксацином и норфлоксацином.

Пример 6. Исследование общей острой токсичности соединения I-4 на крысах при внутрижелудочном введении

Острую токсичность соединения I-4 исследовали по методу фиксированной дозы на крысах линии Wistar (ООО «Питомник РАМНТ») обоего пола, по 6 голов в группе самок и группе самцов. Начальная доза для исследования соединения I-4 - 2000 мг/кг. Использовали внутрижелудочное (пероральное) введение соединения I-4 животным (<2.5 мл/100 г) с применением желудочного зонда.

При введении дозы 2000 мг/кг соединения I-4 крысам обоего пола наблюдалось небольшое угнетение активности, вызванное механическим воздействием на животных. Через 20-30 минут поведение животных нормализовалось. Через 1.5-2,0 часа животные начинали принимать корм и воду. На 2 и 3 сутки наблюдения был зафиксирован падеж среди самок - одна самка пала на вторые, а другая - на третьи сутки (Таблица 2).

На протяжении всего эксперимента все основные показатели жизнедеятельности у подопытных животных соответствовали норме и не отличались от нормы. У крыс отмечался хороший аппетит, блестящая шерсть, видимые слизистые оболочки были бледно-розового цвета, поведение соответствовало данному виду животного, никаких отклонений при наблюдении выявлено не было.

В конце эксперимента проводили эвтаназию и патоморфологическое вскрытие контрольных и подопытных животных. При вскрытии крыс никаких патологий не наблюдалось. Трупы животных правильного телосложения, средней упитанности. Естественные отверстия: рот - закрыт, язык находится в ротовой полости, слизистая оболочка губ, десен бледно-розовые гладкие, блестящие. Носовые отверстия - слизистая бледно-розовая, сухая, истечений нет, проходимость хорошая. Ушные раковины без изменений, наружный слуховой проход чистый. Анус - закрыт, слизистая оболочка бледно-розовая. Шерсть удерживается хорошо, шерстный покров блестящий. Кожа эластичная, подкожная клетчатка хорошо выражена, желтоватого цвета, эластичная. Мышцы красноватого цвета, хорошо развиты, сухожилия и связки белого цвета, эластичные, прочные. Конфигурация костей и суставов не нарушена. Положение органов грудной и брюшной полостей: анатомически правильное. Жидкости в грудной и брюшной полостях нет. Проходимость глотки и пищевода не нарушена. Сердце в объеме не изменено. В полостях сердца содержится незначительное количество несвернувшейся крови, эндокард гладкий, блестящий. Легкие от бледно-розового до красного цвета, неравномерно окрашенные, дольчатость выражена хорошо. Селезенка не увеличена в объеме, края острые, продолговатой формы, упругой консистенции, красно-коричневого цвета. Печень не увеличена в размере, края острые, форма не изменена, консистенция плотная, цвет вишневый. Желудок заполнен кормовыми массами. Слизистая оболочка желудка не гиперемирована, без кровоизлияний. Слизистая оболочка тонкого и толстого отделов кишечника без изменений. Почки бобовидной формы, темно-коричневого цвета, в околопочечной клетчатке содержится умеренное количество жира, капсула отделяется легко, граница между корковой и мозговой зонами выражена. Мочевой пузырь пустой или переполнен мочой светло-желтого цвета, слизистая оболочка бледно-розового цвета. Половые органы без отклонений. У самцов семенники упругой консистенции, находятся в полости мошонки, имеют эллиптическую форму. У самок яичники и матка в норме. Головной мозг не отечен, мозговое вещество упругой консистенции, без кровоизлияний.

Среднесмертельная доза (ЛД50) для соединения I-4 на крысах выявлена не была, поскольку при введении соединения I-4 в дозе 2000 мг/кг не наблюдалось 50% гибели животных. Таким образом, проведенные исследования показали, что соединение I-4 при внутрижелудочном введении в дозе 2000 мг/кг не вызывает никаких отклонений в основных показателях жизнедеятельности крыс и существенно менее токсично (минимум в 1.5 раза), чем моксифлоксацин, для которого величина ЛД50 на крысах при внутрижелудочном введении составляет 1320 мг/кг, причем для моксифлоксацина наблюдались ряд побочных эффектов, таких как, нарушение двигательных функций, одышка, понос [Е. von Keutz, G. . Preclinical safety evaluation of moxifloxacin, a novel fluoroquinolone // J. Antimicrob. Chemother. - 1999 - V. 43 - P. 91-100].

Таким образом, из описанных выше примеров конкретного осуществления заявленного технического решения можно сделать вывод, что заявителем получены новые фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина, обладающие высокой антибактериальной активностью и низкой токсичностью.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных технических результатов.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.

Соединения фторхинолонового ряда общей формулы (I), обладающие антибактериальной активностью,

,

где R1 = ; R2 = H; R3 = ,

R1 = C2H5; R2 = H; R3 = ,

R1 = C2H5; R2 = F; R3 = ,

R1 = ; R2 = OCH3; R3 = .



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к твердой дисперсии, пригодной для индукции апоптоза. Дисперсия включает соединение Формулы I где значение групп R0, R1, R2, R3, R4, A, В, R5, X, Y и R6 определено в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой S; Y представляет собой N; X представляет собой N; R1 выбран из (а) C1-С6 алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя амино, метиламино, диметиламино, C1-С6 алкокси или изоиндолил; (b) -NR8R7, -CH2NR7R8, где R7 и R8 соединены с образованием необязательно замещенного С3-С7 неароматического кольца, которое представляет собой пирролидин, морфолин, пиперазин, пиперидин, 1,4-диазепан, азепан, азетидин, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, и необязательно замещен одним или более C1-С6 алкилами, C1-С6 алкокси, метоксиэтилом, 1-метоксипропаном, изопропилоксиметилом, изопропилоксиэтилом, -С(O(СН2)-O-метилом, -С(O)(СН2)-O-изопропилом, C1-С6 галогеналкилом, -S(O)2-метилом, -S(O)2-изопропилом, оксо, -С(O)(С1-С2)алкил-N(метил)2, -С(O)(С2)алкил-(пирролидином), трет-бутил-С(О)- или фенилом; или (c) -O-(тетрагидро-2Н-пирана); каждый из R2, R3 и R5 представляют собой водород; R4 выбран из С3-С6 циклоалкила, C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и необязательно замещенного гетероарила, выбранного из пиридина, пиразола, пиридазина, пиримидина, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из C1-С6 алкила и CN.

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А выбирают из группы, включающей C(R1) и N; D выбирают из группы, включающей C(R2) и N; Е выбирают из группы, включающей C(R3) и N; L выбирают из группы, включающей C(R4); где по крайней мере один и не более двух из A, D, Е или L является N; G выбирают из группы, включающей R71-O-C(О)-; R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген; R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-С7)-алкил, Het2 и Ar-CsH2s-, где s равно 0; R3 выбирают из группы, включающей водород, Het2, R11-O-; R4 и R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген; при условии, что один из R2, R3 является циклическим заместителем; R11 выбирают из группы, включающей водород, R14; R12 и R13 представляют собой водород; R14 является (C1-С10)-алкилом, необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой оксо группу; R30 выбирают из группы, включающей R31, R32-CuH2u-, где u равно 0; R31 является (C1-С10)-алкилом; R32 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О-, CF3-; R40, R50, R60 и R71 представляют собой водород; Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, НО-(C1-С6)-алкил, Het4, (C1-С6)-алкил-О-, -CF3, -СО-(C1-С6)-алкил, -CO-NR12R13 и NC-; и где фенил может быть замещен -СН=СН-СН=СН-, -О-СН2-О-, -O-СН2-СН2-О-, -O-CF2-O- или -N((C1-С3)-алкил)-СН=СН-; Het2 является насыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het2 присоединена, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот и кислород; Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 5-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до трех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот и кислород, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-С4)-алкил, НО-, (С1-С4)-алкил-O-.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) в которой R1 означает где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы; R2 означает где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы; R3 означает атом водорода; R4 означает атом водорода; R5 означает атом водорода; R5a означает группу, выбираемую из (С1-С4)-алкокси-, галоид-(С1-С4)-алкокси-группы; R5b означает группу, выбираемую из -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-; R6 означает где * указывает место присоединения этой группы к остальной части молекулы; R7 означает (С1-С3)-алкильную группу; R8 означает атом водорода или (С1-С6)-алкильную группу, причем эта (С1-С6)-алкильная группа при необходимости замещена однократно или многократно атомом галоида; или R7 и R8 вместе с фрагментом молекулы, к которому они присоединены, представляют собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое при необходимости замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида; R9 означает группу, выбираемую из (С1-С3)-алкильной, гидрокси-(С1-С3)-алкильной группы, -N(H)R8; и Q означает СН.

Изобретение относится к соединению формулы III или его фармацевтически приемлемым солям, которое является новым ключевым промежуточным соединением в синтезе шистосомицидного средства празиквантела.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) у которого R представляет собой разветвленный бутил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей фосфодиэстеразу активностью, к применению соединения для получения фармацевтической композиции и к способу лечения или уменьшении интенсивности симптомов заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей PDE4 активности.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Cyc1 представляет собой имидазолил или триазолил; Cyc2 представляет собой фенил; Cyc3 представляет собой фенил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из S и N; R1 представляет собой галоген; s равно 0 или 1, R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, С1-8 алкил или С1-8 алкил, который замещен группой, выбранной из пиридила или -OC1-8 алкила; Y представляет собой N или C(R5); R4 представляет собой водород или С1-4 алкил; R5 представляет собой водород или галоген; или R3 и R4 могут быть взяты вместе с образованием С2 алкилена; где один углерод алкиленовой цепи может быть заменен серой; R6 представляет собой С1-8 алкил, Cyc10, галоген или Cyc10, замещенный галогеном или циано, где Cyc10 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 3-4 атома азота; m равно 2, где каждый R6 может быть одинаковым или различным; R7 представляет собой галоген, -NH2, -COOR48, -NHC(О)O-С1-8 алкил, -NHC(О)O-С1-4 алкилен-OC1-8 алкил; R48 представляет собой водород или С1-8 алкил; n равно 1 или 2, где n представляет собой целое число 2, каждый R7 может быть одинаковым или различным; и R62 представляет собой водород, их фармацевтически приемлемым солям или его сольватам.

Изобретение относится к соединению формулы которое проявляет активность в отношении протеинкиназ, а также к способам его получения и фармацевтическим коипозициям.

Группа изобретений относится к медицине. Описаны соединения и способы для визуализации перфузии миокарда, включающие введение пациенту соединения, связанного с фрагментом, обеспечивающим визуализацию, где указанное соединение связывается с митохондриальным комплексом I (МС-I), и сканирование пациента при помощи диагностической визуализации.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному 1,5- и 1,7-нафтиридина формул (I-A) или (I-B), а также к его таутомерной или изомерной форме, и фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой N и X2 представляет собой CR3a или X2 представляет собой N и X1 представляет собой CR3a; каждый R2 независимо выбран из галогена и С1-4алкокси; Y представляет собой -E-D; D представляет собой 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий один или два атома N, где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или двумя группами R1; Е представляет собой связь; R1 представляет собой C1-6алкил; R3a представляет собой водород или хлор; R3 представляет собой С2-6алкинил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -С(=O)-NR10R11, R13; R9 представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N или О, где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил необязательно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из =O, С1-4алкила, -S(=O)2-NR14R15 и фенилС1-6алкила; R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15; R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом N; R14 и R15, каждый независимо, представляет собой водород или С1-4алкил; n независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (II): n=0-2;A выбирается независимо и представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S; А содержит 0-2 заместителя R; R выбирается независимо и представляет собой метил или этил; B выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; B содержит 0-3 заместителя R1; C выбирается независимо и представляет собой фенил, -NH2, -NH-C1-3-алкил, -NH(С1-3-алкил)С1-3-алкил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; C содержит 0-3 заместителя R1; R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, галоген, фенил, -C5-7-гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S, -COOH, -CONH2, -NH2 или -NHR2; R2 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, -C(O)-C1-8-алкил; линкер X выбирается независимо и представляет собой -CH2-, -С(=O)-СН2- или -CH2-O-группу; линкер Q выбирается независимо и представляет собой -NH- или -NH-C(O)-группу; линкер Y выбирается независимо и представляет собой -O-(СН2)m или -С(O)-NH-(СН2)m, где m=1-3; Z выбирается независимо и представляет собой -СН2- группу или атом кислорода.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

Изобретение относится к соединению общей формулы [1]-(1): где R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы, R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами, R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C1-3 алкильной группы или C1-6 алкоксигруппы; R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу; R9a представляет собой C1-6 алкоксигруппу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C1-3 алкильной группы, или N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы, С3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильнойгруппы, C1-6 алкокси группы, или пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, или R15 и R16 могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группы, R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; аминогруппы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкиламиногруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы; Х2а представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C1-6 алкоксигруппы, и Х3а представляет собой С2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-С(=O), где R22 представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к кристаллической форме I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида, способу ее получения, фармацевтической композиции на ее основе и ее применению.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Cyc1 представляет собой имидазолил или триазолил; Cyc2 представляет собой фенил; Cyc3 представляет собой фенил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из S и N; R1 представляет собой галоген; s равно 0 или 1, R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, С1-8 алкил или С1-8 алкил, который замещен группой, выбранной из пиридила или -OC1-8 алкила; Y представляет собой N или C(R5); R4 представляет собой водород или С1-4 алкил; R5 представляет собой водород или галоген; или R3 и R4 могут быть взяты вместе с образованием С2 алкилена; где один углерод алкиленовой цепи может быть заменен серой; R6 представляет собой С1-8 алкил, Cyc10, галоген или Cyc10, замещенный галогеном или циано, где Cyc10 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 3-4 атома азота; m равно 2, где каждый R6 может быть одинаковым или различным; R7 представляет собой галоген, -NH2, -COOR48, -NHC(О)O-С1-8 алкил, -NHC(О)O-С1-4 алкилен-OC1-8 алкил; R48 представляет собой водород или С1-8 алкил; n равно 1 или 2, где n представляет собой целое число 2, каждый R7 может быть одинаковым или различным; и R62 представляет собой водород, их фармацевтически приемлемым солям или его сольватам.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ie) или его фармацевтически приемлемым солям: где Z представляет собой NR7R8 или S(O)aR7, где а имеет значение 0; R1 представляет собой Н или C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C1-С6 алкоксила; каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и Т1 представляет собой Н, С1-С3 алкил; R3 представляет собой Н или галоген; R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил; R6 представляет собой Н, галоген, -C(O)NRaRb или RS2, где RS2 представляет собой C1-С6 алкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от 0 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из О, N или S, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой Н, C1-С6 алкил или Ra и Rb вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4 алкильный линкер и Т4 представляет собой Н, C1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С(О)-C1-С6алкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O) или С1-С3 алкильный линкер, где Rk представляет собой Н или C1-С6 алкил, и Т5 представляет собой Н, C1-С6 алкил; R8 представляет собой Н, C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном или C1-С6 алкоксилом, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S; или R7 и R8 вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S или N, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-Т6, где Q6 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер и Т6 представляет собой Н, галоген, C1-С6 алкил; и R12 представляет собой галоген, C1-C6 алкоксил, С2-С6 алкенил или C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где один из А1 и А2 представляет собой -NR9-, а другой представляет собой -СН2-; R1 представляет собой галоген; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, галоген; R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил; R6 представляет собой галоген; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкокси, гало-С1-С6-алкокси или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пиридинил, пиразолил, где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила; и R9 представляет собой водород, С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, формил или С1-С6-алкоксикарбонил.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулой (I) или его N-оксиду, где X1, Х2, Х3 и Х4 независимо представляют собой CR4 или N, где 0 или 1 из X1-X4 может представлять собой N; Y1, Y2 и Y3 представляют собой водород; R1 выбран из водорода, , С6 арила, 6-членного гетероциклоалкила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N и О, и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где каждый из С6- арила, 6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; R2 выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; причем если Х5 представляет собой N, R2 выбирают из галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила, и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, циано, оксо, C1-6 алкокси, -C(O)OR5, -C(O)R5, C1-6 алкила, при этом C1-6 алкил может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена и циано; R5 представляет собой C1-6 алкил; и где центральная структура Формулы I, ограниченная Х5, Х6, Х7 и Х8, представляет собой: или Также изобретение относится к конкретным соединениям, способу ингибирования секреции передачи сигналов WNT в клетке, применению соединения формулы (I), способу лечения расстройства, опосредованного путем WNT.

Изобретение относится к производным индолин-2-она, формулы A, которые представляют собой ингибиторы протеинкиназ, предназначенные для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак легких, колоректальный рак, рак печени и острый миеломоноцитарный лейкоз.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство для вагинального применения, обладающее противовирусным, противомикробным, противогрибковым, противопротозойным, противоинфекционным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, в виде мази, геля, суппозитория, содержащее активные вещества, вспомогательные вещества и консистентно-образующую основу, отличающееся тем, что в качестве активных веществ средство содержит флуконазол, метронидазол, альфа- или бета-, или гамма-рекомбинантный интерферон, в качестве вспомогательных веществ средство содержит динатрия эдетат и борную кислоту, а в качестве консистентно-образующей основы содержит вещества, выбранные из группы: макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 4000, витепсол, глицерин, какао-масло, парафин, ланолин, вазелин, ацетилфталилцеллюлоза, твердый жир типа ГЛ, причем компоненты в лекарственном средстве находятся в определенном соотношении в г на 1 г средства.
Наверх